Avycaz

Popis pro avycaz

Avycaz je antibakteriální kombinovaný produkt sestávající z semisyntetického cefalosporinu ceftazidime pentahydrát a inhibitor beta-laktamázy avibactam sodík pro intravenózní podání.

Ceftazidime

Ceftazidime is a semisynthetic beta-lactam Antibakteriální drug. It is the pentahydrate of (6 R 7 R Z ) -7- (2- (2 aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxypropan-2-yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyridinium-1-allmethyl) -5-thia-1za-bicyclo [4.2.0] Oct-2-ene-2-karboxylát. Jeho molekulová hmotnost je 636,6. Empirický vzorec je C ₂₂ H ₃₂ N ₆ O ₁₂ S ₂ .

Obrázek 1.. Chemická struktura ceftazidime pentahydrátu

Avibacta

Avibacta sodium chemical name is sodium [(2S5R)-2-carbamoyl-7-oxo-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate. Its molecular weight is 287.23. The empirical formula is C ₇ H ₁₀ N ₃ O ₆ V nich.

Obrázek 2. chemická struktura sodíku Avibactam

Avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime a Avibactam) pro injekci je bílý až žlutý sterilní prášek pro ústavu sestávající z ceftazidimu pentahydrátu a avibactam sodíku zabalené ve skleněných lahvičkách. Formulace také obsahuje uhličitan sodný.

Každý avycaz 2,5 gramů jednodávkové lahvičky obsahuje ceftazidime 2 gramy (ekvivalent 2,635 gramů sterilní ceftazidime pentahydrát/uhličitan sodný) a avibactam 0,5 gramů (ekvivalent 0,551 gramu sterilního avibaktamu). Obsah uhličitanu sodného ve směsi je 239,6 mg/lahvička. Celkový obsah sodíku ve směsi je přibližně 146 mg (NULL,4 meq)/lahvička.

Použití pro avycaz

Komplikované intraabdominální infekce (CIAI)

Avycaz (Ceftazidime a Avibactam) v kombinaci s metronidazolem je indikován pro léčbu komplikovaných intraabdominálních infekcí (CIAI) u dospělých a dětských pacientů (nejméně 31 týdnů gestační věk) způsobené následujícími citlivými gram-negativními mikroorganismy: Escherichia coli klebsiella pneumoniae proteus mirabilis enterobacter cloacae klebsiella oxytoca citrobacter freundii komplexní a Pseudomonas aeruginosa.

Komplikované infekce močových cest (Cuti) včetně pyelonefritidy

Avycaz (Ceftazidime a Avibactam) je indikován pro léčbu komplikovaných infekcí močových cest (CUTI) včetně pyelonefritidy u dospělých a dětských pacientů (nejméně 31 týdnů gestační věk) způsobené následujícími vnímavými mikroorganismy gram-negativních: Escherichia coli klebsiella pneumoniae enterobacter cloacae citrobacter freundii komplex Proteus mirabilis a Pseudomonas aeruginosa .

Bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem získaná v nemocnici (HABP/VABP)

Avycaz (Ceftazidime a Avibactam) je indikován pro léčbu bakteriální pneumonie získané v nemocnici a bakteriální pneumonii spojené s ventilátorem (HABP/VABP) u dospělých a pediatrických pacientů (nejméně 31 týdnů gestační věk)) způsobené následujícím nesmírnou mikroorganismy:: Klebsiella pneumoniae enterobacter kanalizační escherichia coli serratia marcescens proteus mirabilis pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenzae.

Používání

Pro snížení vývoje bakterií rezistentních na léčiva a udržení účinnosti avycaz a dalších antibakteriálních léčiv by měl být avycaz použit pouze k léčbě nebo prevenci infekcí, které jsou prokázány nebo silně podezřelé, že jsou způsobeny vnímavými bakteriemi. Pokud je k dispozici kultura a náchylnost k dispozici, měly by být zváženy při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie. Při absenci takových dat může místní epidemiologie a vzorce citlivosti přispět k empirickému výběru terapie.

Dávkování pro Avycaz

Doporučené dávkování u dospělých pacientů

Doporučené dávkování Avycaz je 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) podávané každé 8 hodin intravenózní (IV) infuzí po 2 hodiny u pacientů 18 let a starších s CRCL větší než 50 ml/min. Pro léčbu metronidazolu CIAI by měl být podáván souběžně. Pokyny pro dávkování avycaz u pacientů s kreatininovou clearance (CRCL) větší než 50 ml/min jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Dávkování avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) indikací u dospělých pacientů (věku 18 let a starší)

Doporučené dávkování u dětských pacientů

Doporučená dávka avycaz u pediatrických pacientů ve věku 2 let na méně než 18 let a odhadovaná míra glomerulární filtrace (EGFR) větší než 50 ml/min/1,73 m ² a in pediatric patients less than 2 years of age without renal impairment is described in Table 2. Avycaz is administered every 8 hours by intravenous infusion over 2 hours. For treatment of cIAI metronidazole should be given concurrently.

Tabulka 2. Dávkování Avycaz (Ceftazidime a Avibactam) u dětských pacientů

Dávkování Adjustments In Adult And Pediatričtí pacienti (Aged 2 Years And Older) With Poškození ledvin

Doporučená dávka Avycaz u dospělých a dětských pacientů ve věku 2 let a starších s různým stupněm funkce ledvin je uvedena v tabulce 3 a tabulce 4. U pacientů s měnícím se monitorem renálních funkcí CRCL u dospělých nebo EGFR u pediatrických pacientů nejméně denně upravujte dávkování avycaz [viz viz [viz [Viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ]. There is insufficient information to recommend a dosing regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Dospělí pacienti

Tabulka 3. Dávkování avycaz u dospělých pacientů s poškozením ledvin

Pediatričtí pacienti

Tabulka 4. Dávkování avycaz u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s poškozením ledvin ^a

Příprava řešení Avycaz pro podávání

Avycaz je dodáván jako suchý prášek, který musí být vytvořen a následně zředěn aseptickou technikou před intravenózní infuzí.

Tabulka 5. Příprava dávek avycaz pro dospělé a dětské pacienty (vážící 40 kg nebo více)

1. Představte prášek v Avycaz Vial s 10 ml jednoho z následujících řešení:
   • sterilní voda pro injekci USP
   • 0,9% injekce chloridu chloridu sodného (normální fyziologický roztok)
   • 5% injekce dextrózy USP
   • Všechny kombinace injekce dextrózy a injekce chloridu sodného obsahující až 2,5% dextróza USP a 0,45% chloridu sodného USP nebo
   • Injekce injekce Lactated Ringer USP
2. Jemně promíchejte a ujistěte se, že se obsah zcela rozpustí. Vytvořený roztok Avycaz bude mít přibližnou koncentraci ceftazidimu 167 mg/ml a přibližnou koncentraci Avibactam 42 mg/ml. Konečný objem je přibližně 12 ml. Ustanovaný roztok není pro přímou injekci. Ustanovaný roztok musí být zředěn před intravenózní infuzí.
3. Připravte požadovanou dávku pro intravenózní infuzi stažením vhodného objemu stanoveného z tabulky 5 z ustavené lahvičky. Pro přípravu dávek pro pediatrické pacienty o hmotnosti méně než 40 kg sledujte výše uvedenou instrukci ústavy, abyste získali roztok s konečnou koncentrací avycaz přibližně 209 mg/ml (koncentrace ceftazidimu 167 mg/ml a koncentraci avibaktamu 42 mg/ml). Použijte tyto koncentrace k výpočtu objemu avycaz potřebného k přípravě předepsané dávky.
4. Před infuzí zředí stahovaný objem vytvořeného roztoku avycaz dále se stejným ředidlem použitým pro ústavu prášku (s výjimkou sterilní vody pro injekci) k dosažení koncentrace ceftazidimu 8 až 40 mg/ml a koncentraci avibaktamu 2 až 10 mg/ml v infuzním sáčku. Pokud byla pro injekci použita sterilní voda pro injekci pro ústavu, použijte některou z dalších vhodných ústavních ředitelů pro ředění.
5. Jemně promíchejte a ujistěte se, že se obsah zcela rozpustí. Vizuálně zkontrolujte zředěný roztok Avycaz (pro podání) pro hmotu a zbarvení před podáním (barva infuzního roztoku Avycaz pro podávání se pohybuje od čisté po světle žlutou).
6. Při skladování při pokojové teplotě použijte zředěný roztok avycaz v infuzních sáčcích.
7. Zředěný roztok avycaz v infuzních sáčcích může být skladován při chlazení při 2 až 8 ° C (36 až 46 ° F) až 24 hodin po zředění a použit do 12 hodin po následném skladování při teplotě místnosti.

Kompatibilita léčiva

Roztok avycaz pro podání v rozsahu zředěných koncentrací ceftazidime 8 mg/ml a avibactam 2 mg/ml na ceftazidime 40 mg/ml a avibactam 10 mg/ml je kompatibilní s častěji používanými intravenózní infuzní tekutinou v infuzních sáčcích (včetně BAXTER® Plus).

• 0,9% injekce chloridu sodíku USP
• 5% injekce dextrózy USP
• Všechny kombinace injekce dextrózy a injekce chloridu sodíku obsahující až 2,5% dextróza USP a 0,45% chlorid sodný USP
• Lactated Ringerova injekce USP a
• Mini-Bag Plus ™ Baxter® obsahující injekci chloridu sodného nebo 5% injekci dextrózy 5%

Intravenózní kompatibilita linky

Simulovaná kompatibilita y-místa v avycaz přijata s jinými léčivými přípravky v poměru objemu 1: 1 při teplotě místnosti byla hodnocena vizuální kontrolou a měřením zákalu a částic po 0 1 a 4 hodiny po míchání. Ceftazidim a Avibactam byly testovány při koncentracích 20 mg/ml a 5 mg/ml, což lze získat zředěním vytvořeného avycaz roztoku ve 100 ml intravenózní infuzní vaku. Nejvyšší doporučená koncentrace (40 mg/ml ceftazidimu a 10 mg/ml Avibactamu) nebyla v této studii testována a neměla by být používána během společné podávání Avycaz s jinými léky prostřednictvím stejné intravenózní linie. Kompatibilní léky s odpovídající kompatibilní ředidlo (tj. 0,9 % injekce chloridu sodného 5 % injekce dextrózy nebo injekcí Lakted Ringer) jsou uvedeny v tabulkách 6 7 8 a 9 níže. Jakékoli léčivé přípravky, které nejsou uvedeny v níže uvedených tabulkách, by neměly být podávány spolu s Avycazem stejnou intravenózní linií (nebo kanylou).

Tabulka 6. Kompatibilní léčiva pro použití s ​​0,9% chloridem sodným 5% dextróza nebo injekcí Lakted Ringer jako ředidla

Tabulka 7. Kompatibilní léčiva pro použití s ​​0,9% chloridem sodným nebo 5% injekcí dextrózy jako diluenty

Tabulka 8. Kompatibilní léky pro použití s ​​5% dextróza nebo injekcí Laktated Ringer jako ředidla

Tabulka 9. Kompatibilní léky pro použití pouze s jedním kompatibilním ředitelem

Skladování ustavených řešení

Po ústavě s vhodným ředidlem může být ustanovaný roztok avycaz udržován po dobu delší než 30 minut před přenosem a zředěním ve vhodném infuzním sáčku.

Po zředění ustavených roztoků s příslušnými roztoky Avycaz v infuzních sáčcích jsou stabilní po dobu 12 hodin při skladování při teplotě místnosti.

Po zředění ustavených roztoků s příslušnými roztoky avycaz v infuzních sáčcích může být také chlazeno při 2 až 8 ° C (36 až 46 ° F) po dobu až 24 hodin; a poté by se měl použít do 12 hodin od následného skladování při teplotě místnosti.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime a Avibactam) pro injekci je dodáván jako bílý až žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednodávkové sterilní skelné lahvičce obsahující ceftazidime 2 gramy (ekvivalentní 2,635 gramů ceftazidimu pentahydrátu/sodního uhličitanu) a avibaktam 0,551 gramu).

Skladování a manipulace

Avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime a Avibactam) pro injekci je dodáván v jednodávkové skleněné lahvičce obsahující: Ceftazidime 2 gramy (ekvivalent 2,635 gramů pentahydrátu/uhličitanu sodíku) a avibactam 0,5 gramů (ekvivalent k 0,551 gramu avibaktam). Lahvičky jsou dodávány jako individuální lahvička ( NDC NDC

Avycaz lahvičky by měly být skladovány při 25 ° C (77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP]. Chránit před světlem. Uložte v kartonu až do doby použití.

Skladovací podmínky pro vytvořené a zředěné roztoky Avycaz pro injekci jsou popsány v jiné části označování [viz viz Dávkování a podávání ].

Vyrobeno: ACS DOBFAR SPA přes Alessandro Fleming 2 Verona 37135 Itálie. 2025. února

Vedlejší účinky for Avycaz

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v části varování a preventivní opatření:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Clostridioides difficile -Asociovaný průjem [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce centrálního nervového systému [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Zkušenosti z klinických studií In Dospělí pacienti

Avycaz was evaluated in six active-controlled clinical trials in patients with cIAI cUTI including pyelonephritis or HABP/VABP. These trials included two Phase 2 trials one in cIAI a one in cUTI as well as four Phase 3 trials one in cIAI one in cUTI (Trial 1) one in cIAI or cUTI due to ceftazidime non-susceptible pathogens (Trial 2) a one in HABP/VABP. Data from Zkušební dovolená 1 served as the primary dataset for Avycaz safety findings in cUTI as there was a single comparator. Zkušební dovolená 2 had an open-label design as well as multiple comparator regimens which prevented pooling but provided supportive information. The six clinical trials included a total of 1809 adult patients treated with Avycaz a 1809 patients treated with comparators.

Komplikované intraabdominální infekce

Studie CIAI fáze 3 zahrnovala 529 dospělých pacientů léčených avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) podávaných intravenózně během 120 minut každých 8 hodin plus 0,5 gramů metronidazolu podávané intravenózně během 60 minut a 529 pacientů léčených meropenem. Střední věk pacientů léčených avycaz byl 50 let (rozmezí 18 až 90 let) a 22,5% pacientů bylo ve věku 65 let nebo starší. Pacienti byli převážně mužský (62%) a kavkazský (NULL,6%).

K přerušení léčby v důsledku nežádoucí reakce došlo u 2,6% (14/529) pacientů, kteří dostávali avycaz plus metronidazol a 1,3% (7/529) pacientů, kteří dostávali meropenem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují při 5% nebo vyšší u pacientů, kteří dostávají avycaz plus metronidazol, byly nevolnost a zvracení.

Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1% nebo více pacientů, kteří dostávají avycaz plus metronidazol a s incidencemi většími než komparátor v klinické studii CIAI fáze 3.

Tabulka 11. Výskyt vybraných nežádoucích účinků, ke kterým dochází u 1% nebo více dospělých pacientů (18 let a starších), kteří dostávají Avycaz ve studii fáze 3 CIAI

Zvýšená úmrtnost

Ve fázi 3 se smrt CIAI pokusů došlo u 2,5% (13/529) u pacientů, kteří dostávali avycaz plus metronidazol a 1,5% (8/529) pacientů, kteří dostávali meropenem. Mezi podskupinou pacientů s výchozím linií CRCL 30 až méně nebo rovna 50 ml/min smrti došlo u 19,5% (8/41) pacientů, kteří dostávali avycaz plus metronidazol a 7,0% (3/43) pacientů, kteří dostávali meropenem. V rámci této podskupiny pacienti léčeni avycaz dostali 33% nižší denní dávku, než se v současné době doporučuje u pacientů s CRCL 30 až méně nebo rovna 50 ml/min [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ]. In patients with normal renal function or mild renal impairment (baseline CrCl greater than 50 Ml/min) death occurred in 1.0% (5/485) of patients who received Avycaz plus metronidazole a in 1.0% (5/484) of patients who received meropenem. The causes of death varied a contributing factors included progression of underlying infection baseline pathogens isolated that were unlikely to respond to the study drug a delayed surgical intervention.

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy

Studie CUTI fáze 3 CUTI 1 zahrnovala 511 dospělých pacientů léčených avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) podávaných intravenózně během 120 minut každých 8 hodin a 509 pacientů léčených doripenem; U některých pacientů následoval parenterální terapii přechod na perorální antimikrobiální činidlo [viz Klinické studie ]. Median age of patients treated with Avycaz was 54 years (range 18 to 89 years) a 30.7% of patients were 65 years of age or older. Patients were predominantly female (68.3%) a Caucasian (82.4%). Patients with CrCl less than 30 Ml/min were excluded.

V pokusu nebyly žádné úmrtí 1. ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků došlo u 1,4% (7/511) pacientů, kteří dostávali avycaz, a 1,2% (6/509) pacientů, kteří dostávali doripenem.

Nejběžnější nežádoucí účinky vyskytující se u 3% CUTI pacientů léčených avycazem byly nevolnost a průjem.

Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1% nebo více pacientů, kteří dostávají avycaz as incidenty větší než komparátor v pokusu 1.

Tabulka 12. Výskyt vybraných nepříznivých reakcí léčiv, ke kterým dochází u 1% nebo více dospělých pacientů (18 let a starších), kteří dostávají Avycaz ve studii fáze 3 Cuti 1

Bakteriální bakteriální pneumonie spojená s bakterií pneumonie/ventilátoru

Studie HABP/VABP fáze 3 zahrnovala 436 dospělých pacientů léčených avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů), které byly podávány intravenózně po 120 minutách a 434 pacientů léčených meropenemem. Střední věk pacientů léčených avycaz byl 66 let (rozmezí 18 až 89 let) a 54,1% pacientů bylo 65 let nebo starší. Pacienti byli převážně mužský (NULL,5%) a asijský (NULL,2%).

Smrt došlo u 9,6% (42/436) pacientů, kteří dostávali avycaz a 8,3% (36/434) pacientů, kteří dostávali meropenem. K přerušení léčby v důsledku nežádoucí reakce došlo u 3,7% (16/436) pacientů, kteří dostávali avycaz, a 3% (13/434) pacientů, kteří dostávali meropenem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují při 5% nebo vyšší u pacientů, kteří dostávali avycaz, byly průjem a zvracení.

Tabulka 13 uvádí vybrané nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1% nebo více pacientů, kteří dostávají avycaz, as incidenty větší než komparátor v klinické studii HABP/VABP fáze 3.

Tabulka 13. Výskyt vybraných nepříznivých reakcí léčiv, ke kterým dochází u 1% nebo více dospělých pacientů (18 let a starších), kteří přijímají Avycaz ve studii fáze 3 HABP/VABP

Další nežádoucí účinky Avycaz a Ceftazidime u dospělých

Sérokonverze přímého Coombs s avycaz

In the Phase 3 trials seroconversion from a negative to a positive direct Coombs’ test result among patients with an initial negative Coombs’ test and at least one follow up test occurred in 3% (cUTI) 12.9% (cIAI) and 21.4% (HABP/VABP) of patients receiving AVYCAZ and 0.9% (cUTI) 3% (cIAI) and 7% (HABP/VABP) of patients receiving a Srovnávač karbapenem.

Méně běžné nežádoucí účinky s avycaz

Následující vybrané nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů ošetřených Avycaz rychlostí menší než 1% ve studiích fáze 3 a nejsou popsány jinde ve značce.

Krev a lymfatické poruchy - trombocytopenie trombocytóza leukopenie

Obecné poruchy a podmínky pro správu - Injekční místo flebitis

Infekces a infestations - Kandidóza

Vyšetřování -Zvýšená aspartát aminotransferáza Zvýšená alanin aminotransferáza zvýšená gama-glutamyl transferáza

Poruchy metabolismu a výživy - Hypokalémie

Poruchy nervového systému - Dysgeusia

Poruchy ledvin a moči - Akutní poškození ledvin ledvin Nefrolitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně - Vyrážka vyrážka bodové papulární urticaria

Psychiatrické poruchy - Úzkost

Nežádoucí účinky with Ceftazidime

Navíc nežádoucí účinky hlášené pouze u Ceftazidime, které nebyly hlášeny u pacientů ošetřených Avycaz ve studiích fáze 3, jsou uvedeny níže:

Krev a lymfatické poruchy – Agranulococytisis Hemolytická anémie lymfocytóza Neutropenie Eosinofilie

Obecné poruchy a podmínky pro správu - Místo injekce zánětu na infuzi hematom Trombóza injekce

Hepatobiliární poruchy – Žloutenka

Vyšetřování - Zvýšená krevní laktát dehydrogenáza prodloužený čas protrombinu

Poruchy nervového systému - Parostezie záchvaty encefalopatie Coma Asterixis Neuromuskulární excitabilita myoklonie

Poruchy ledvin a moči - Tubulointersticiální nefritida

Reprodukční a poruchy prsu - Vaginální zánět

Přecitlivělost - reakce Anafylaxe angioedém Erythema Multiforme Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza

Zkušenosti z klinických studií In Pediatričtí pacienti

Pediatričtí pacienti Aged 3 months to less than 18 years

Avycaz was evaluated in 128 pediatric patients aged 3 months to <18 years in two single-blind raomized active-controlled clinical trials one in patients with cUTI a the other in patients with cIAI. Safety data from the two studies were pooled. The Avycaz dosing regimen was the same in both of these trials [see Dávkování a podávání ] s průměrnou dobou trvání léčby 6 dní a maximálně 14 dní. Režim byl vybrán, aby vedl k expozici pediatrického léčiva srovnatelné s expozicí dospělých a ve zkušebním metronidazolu CIAI byl podáván souběžně s Avycazem. Pacienti byli randomizováni 3: 1 za účelem přijetí avycaz nebo komparátoru, který byl meropenem nebo cefepime v pokusech CIAI a Cuti. Střední věk pacientů léčených avycaz byl 8,6 let a ve skupině komparátorů 7,4 let. Většina pacientů léčených avycaz byla žena (57%) a kavkazské (80%). U pediatrických pacientů s HABP/VABP byla provedena farmakokinetická (PK) a bezpečnostní studie s jednou dávkou farmakokinetiky (PK) a zařazena čtyři pacienty ve věku 11,6 měsíců až 9,4 let [viz viz Klinická farmakologie ].

V pokusech s Cuti CIAI a HABP/VABP u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců a starších nebyly hlášeny žádné úmrtí. Ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků v pediatrických studiích CUTI a CIAI došlo u 2,3% (3/128) pacientů, kteří dostávali avycaz, a 0/50 pacientů, kteří dostávali léky na komparátor. Nejběžnější nežádoucí účinky, které se vyskytují u více než 3% dětských pacientů ve věku 3 měsíců <18 years treated with Avycaz were zvracení průjem rash a infusion site phlebitis.

Pediatričtí pacienti less than 3 months of Age

Avycaz byl také hodnocen ve studii, která zapisuje 46 dětských pacientů mladších tří měsíců: kojenci> 28 dní na <3 months (N=17) term neonates from birth to 28 days (N=13) pre-term neonates from birth (gestational age ≥ 31 weeks) to 28 days (N=16). The median age of patients treated with Avycaz was 24 days. In this single-arm trial 25 patients with a suspected or confirmed bacterial infection received a single-dose of Avycaz a 21 patients with suspected or confirmed serious gram-negative infections received multiple doses of Avycaz [see Dávkování a podávání ]. The demographics of patients treated with Avycaz were female (54%) male (46%); racial groups of White (78%) Asian (11%) Black or African American (9%); ethnicities of Not Hispanic or Latino (91.3%); Hispanic or Latino (4.3%). In patients treated with multiple doses of Avycaz [see Dávkování a podávání ] Průměrná doba léčby byla 6 dní a maximální doba léčby byla 12 dní.

Ve studii byla hlášena jedna smrt u pediatrických pacientů mladších 3 měsíců věku. Nebyly zjištěny žádné přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků. Nejběžnější nežádoucí účinky, které se vyskytují u více než 3% dětských pacientů mladších 3 měsíců věku, byly zvracení a zvýšené transaminázy.

Bezpečnostní profil avycaz u pediatrických pacientů byl podobný dospělým u CIAI Cuti a HABP/VABP léčených avycazem.

Zážitek z postmarketingu

The following adverse reactions and altered laboratory tests have been identified during post approval use of ceftazidime (a component of AVYCAZ) or other cephalosporin-class antibacterial drugs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Kolitida Toxická nefropatie jaterní dysfunkce včetně krvácení cholestasis Pancytopenie Aplastická anémie prodloužila protrombinový čas falešně pozitivní test na glukózu v moči. Akutní ischemie myokardu s infarktem myokardu nebo bez něj může dojít jako součást alergické reakce.

Lékové interakce

Probenecid

In vitro Avibactam je substrát transportérů OAT1 a OAT3, které by mohly přispět k aktivnímu absorpci z krevního kompartmentu, a tím i jeho vylučování. Jako silný inhibitor ovesného ovesů inhibuje absorpci ovesů Avibactam o 56% až 70% in vitro a therefore has the potential to decrease the elimination of avibactam when co-administered. Because a clinical interaction study of Avycaz or avibactam alone with probenecid has not been conducted co-administration of Avycaz with probenecid is not recommended [see Klinická farmakologie ].

Interakce léčiva/laboratorní testy

Podávání ceftazidimu může vést k falešně pozitivní reakci na glukózu v moči s určitými metodami. Doporučuje se, aby byly použity glukózové testy založené na enzymatických reakcích glukózy oxidázy.

Varování pro Avycaz

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Avycaz

Snížená klinická odpověď u dospělých pacientů s CIAI s výchozím čistící clearance kreatininu 30 až méně nebo rovna 50 ml/min

Ve studii CIAI ve fázi 3 byla u dospělých pacientů klinická léčba nižší u podskupiny pacientů s výchozím CRCL 30 až méně nebo rovnou 50 ml/min ve srovnání s pacienty s CRCL větší než 50 ml/min (tabulka 10). Snížení míry klinického vyléčení bylo výraznější u pacientů léčených avycaz plus metronidazolem ve srovnání s pacienty ošetřenými meropenem. V rámci této podskupiny léčené Avycaz dostali 33% nižší denní dávku, než se v současné době doporučuje u pacientů s CRCL 30 až méně nebo rovna 50 ml/min.

Snížená klinická odpověď nebyla pozorována u pacientů se středním poškozením ledvin na začátku studie (CRCL 30 až méně nebo rovna 50 ml/min) ve studiích CUTI fáze 3 nebo ve studii fáze 3 HABP/VABP.

Monitorujte CRCL alespoň denně u dospělých a dětských pacientů s měnící se funkcí ledvin a podle toho upravte dávkování avycaz [viz viz Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Tabulka 10. Míra klinického vyléčení při zkoušce léčby ve fázi 3 CIAI pokusu o základní renální funkci - populace MMITT ^a

Přecitlivělost Reactions

U pacientů, kteří dostávali beta-laktam antibakteriální léčiva, byly hlášeny vážné a občas fatální hypersenzitivita (anafylaktické) reakce a vážné kožní reakce. Před zavedením terapie s avycaz by mělo být provedeno pečlivé vyšetřování o předchozích hypersenzitivních reakcích na jiné peniciliny cefalosporinů nebo karbapenemy. Pozornost, pokud má být tento produkt věnován penicilinu nebo jinému beta-laktamo-alergickému pacientovi, protože byla stanovena křížová citlivost mezi antibakteriálními léky beta-laktamu. Pokud dojde k alergické reakci na avycaz, přerušte lék.

Průjem asociovaný s Clostridioides difficile

Clostridioides difficile -Asociovaný průjem (CDAD) byl hlášen pro téměř všechny systémové antibakteriální léky včetně avycaz a může se pohybovat v závažnosti od mírné průjem po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními drogami mění normální flóru tlustého střeva a může umožnit přerůstání C. obtížné.

C. obtížné produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny produkující hypertoxin C. obtížné Způsobují zvýšenou morbiditu a úmrtnost, protože tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální terapii a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD musí být zvažováno u všech pacientů, kteří vyskytují průjem po použití antibakteriálního použití. Pečlivá anamnéza je nezbytná, protože bylo hlášeno, že se CDAD vyskytuje více než 2 měsíce po podání antibakteriálních léků.

Pokud je podezřelý nebo potvrzený antibakteriální léčiva, která není namířena, proti C. obtížné možná bude nutné ukončit. Spravujte hladiny tekutiny a elektrolytů podle vhodného monitoru příjmu proteinu antibakteriální léčby C. obtížné a institute surgical evaluation as clinically indicated.

Reakce centrálního nervového systému

U pacientů léčených Ceftazidime byly hlášeny encefalopatie asterixy asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixis asterixy asterixy asterixy asterixy asterixy asterixy asterixy asterixy asterixy. Upravit dávkování na základě clearance kreatininu [viz Dávkování a podávání ].

Vývoj bakterií odolných vůči drogám

Předepisování Avycaz v nepřítomnosti prokázané nebo silně podezřelé bakteriální infekce nebo profylaktické indikace pravděpodobně poskytne pro pacienta výhodu a zvyšuje riziko rozvoje bakterií rezistentních na léky [viz viz Indikace ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ceftazidime a avibactam were each evaluated for mutagenic potential in several in vitro a nadarmo testy. Ceftazidim byl negativní pro mutagenicitu v myším mikronukleusovém testu a testu Ames. Avibactam byl negativní pro genotoxicitu v testu AMES neplánovaná syntéza DNA chromozomální aberace a studie potkana mikronukleus.

Avibacta had no adverse effects on fertility of male a female rats given up to 1 g/kg/day (approximately 20-fold higher than the recommended clinical dose on a body surface area basis). There was a dose-related increase in the percentage of pre- a post-implantation loss relative to controls resulting in a lower mean litter size at doses 0.5 g/kg a greater with intravenous administration to female rats beginning 2 weeks prior to mating.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie avycaz ceftazidime nebo avibactam. Ceftazidim ani avibactam nebyli teratogenní u potkanů ​​v dávkách 40 a 9krát vyšší než doporučená klinická dávka člověka. U králíka při dvojnásobku expozice, jak je vidět při klinické dávce člověka, neexistovaly žádné účinky na vývoj embryfetálu s Avibactamem.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 2-4% a potrat je 15-20% klinicky rozpoznaných těhotenství v běžné populaci. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči reakci na člověka, který by tento lék měl být použit v těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Data

Údaje o zvířatech

Ceftazidime

Reprodukční studie byly provedeny u myší a potkanů ​​v dávkách až 40násobek lidské dávky a nevykazovaly žádné důkazy o poškození plodu v důsledku ceftazidimu.

Avibacta

Avibacta was not teratogenic in rats or rabbits. In the rat intravenous studies with 0 250 500 a 1000 mg/kg/day avibactam during gestation days 6-17 showed no embryofetal toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day approximately 9 times the human dose based on exposure (AUC). In a rat pre-a post-natal study at up to 825 mg/kg/day intravenously (11 times the human exposure based on AUC) there were no effects on pup growth a viability. A dose-related increase in the incidence of renal pelvic a ureter dilatation was observed in female weaning pups that was not associated with pathological changes to renal parenchyma or renal function with renal pelvic dilatation persisting after female weaning pups became adults.

Králíci podávali intravenózní avibaktam ve dnech těhotenství 6-19 při 0 100 300 a 1000 mg/kg/den nevykazovali žádné účinky na vývoj embryfetálu v dávce 100 mg/kg dvakrát expozice člověka (AUC). Při vyšších dávkách zvýšila poimplantační ztráta nižší průměrná hmotnost plodu zpožděná osifikace několika kostí a dalších anomálií.

Laktace

Shrnutí rizika

Ceftazidime is excreted in human milk in low concentrations. It is not known whether avibactam is excreted into human milk although avibactam was shown to be excreted in the milk of rats. No information is available on the effects of ceftazidime a avibactam on the breast-fed child or on milk production.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro avycaz a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z avycaz nebo ze základních mateřských podmínek.

Data

V pre-a po-natální studii potkana v dávkách až 825 mg/kg/den intravenózně (11násobek expozice člověka založeného na AUC) byla expozice Avibactamu minimální ve štěňatech ve srovnání s přehradami. Expozice Avibactamu byla pozorována jak u štěňat, tak u mléka na PND 7.

Dětské použití

U pediatrických pacientů byla stanovena bezpečnost a účinnost avycaz při léčbě Cuti CIAI a HABP/VABP nejméně 31 týdnů gestační věk a starší. Použití avycaz je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií Avycaz u dospělých s Cuti CIAI a HABP/VABP a dalšími farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických pokusů [viz viz Klinická farmakologie Klinické studie a].

Bezpečnostní profil avycaz u pediatrických pacientů byl podobný dospělým s CIAI Cuti a HABP/VABP ošetřený avycazem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Bezpečnost a účinnost Avycaz při léčbě Cuti CIAI a HABP/VABP nebyla u pediatrických pacientů stanovena u pediatrických pacientů méně než 31 týdnů gestační věk.

Geriatrické použití

Z 1809 pacientů léčených avycaz v klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo 621 (NULL,5 %) ve věku 65 let a starších 302 (NULL,7 %) pacientů ve věku 75 let a starších.

Ve sdružené fázi 2 a fáze 3 CIAI Avycaz klinické studie 20% (126/630) pacientů léčených avycaz ve věku 65 let a starších, včetně 49 (NULL,8%) pacientů ve věku 75 let. Výskyt nežádoucích účinků v obou léčebných skupinách byl vyšší u starších pacientů (≥ 65 let věku) a podobný v obou léčených skupinách; Míra klinického vyléčení u pacientů ve věku 65 let nebo starší byla 73,0% (73/100) v rameni Avycaz plus metronidazol a 78,6% (77/98) v rameni meropenu.

Ve studii fáze 3 CUTI 30,7% (157/511) pacientů léčených avycaz bylo ve věku 65 let a starších 78 (NULL,3%) pacientů ve věku 75 let nebo starších. Výskyt nežádoucích účinků v obou léčených skupinách byl nižší u starších pacientů (≥ 65 let) a mezi léčebnými skupinami podobný. U pacientů ve věku 65 let ve věku ve studii fáze 3 CUTI 66,1% (82/124) pacientů léčených avycaz mělo symptomatické rozlišení v den 5 ve srovnání s 56,6% (77/136) pacientů léčených doripenemem. Kombinovaná odpověď (mikrobiologická léčba a symptomatická odpověď) pozorovaná při návštěvě testu léčby (TOC) u pacientů ve věku 65 let nebo starší byla 58,1% (72/124) v rameni Avycaz a 58,8% (80/136) v rameni Doripenem.

Ve studii HABP/VABP ve fázi 3 bylo 54,1% (236/436) pacientů léčených avycaz ve věku 65 let a starších 129 (NULL,6%) pacientů ve věku 75 let. Výskyt nežádoucích účinků u pacientů ≥ 65 let byl podobný pacientům <65 years of age. The 28-day all-cause mortality was similar between treatment groups for patients 65 years of age or older (12.7% [29/229] for patients in the Avycaz arm a 11.3% [26/230] for patients in the meropenem arm).

Ceftazidime a avibactam are known to be substantially excreted by the kidney; therefore the risk of adverse reactions to ceftazidime a avibactam may be greater in patients with decreased renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection a it may be useful to monitor renal function. Healthy elderly subjects had 17% greater exposure relative to healthy young subjects when administered the same single dose of avibactam which may have been related to decreased renal function in the elderly subjects. Dávkování adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Dávkování adjustment is required in adult patients with moderately or severely impaired renal function (CrCl 50 Ml/min or less). For patients with changing renal function CrCl should be monitored at least daily particularly early in treatment a dosage of Avycaz adjusted accordingly. Both ceftazidime a avibactam are hemodialyzable; thus Avycaz should be administered after hemodialysis on hemodialysis days [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Dávkování adjustment is also required in pediatric patients with renal impairment from 2 years to less than 18 years of age with eGFR 50 Ml/min/1.73 m ² nebo méně. Neexistují dostatečné informace, které doporučují režim dávkování pro pediatrické pacienty mladší než 2 roky s poškozením ledvin [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Avycaz

V případě předávkování předávkování avycaz a institutu obecné podpůrné léčby.

Ceftazidime a avibactam can be removed by hemodialysis. In subjects with end-stage renal disease (ESRD) administered 1 gram ceftazidime the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session was 55% of the administered dose. In subjects with ESRD administered 100 mg avibactam the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session started 1 hour after dosing was approximately 55% of the dose.

O použití hemodialýzy nejsou k dispozici žádné klinické informace k léčbě předávkování avycaz [viz Klinická farmakologie ].

Kontraindikace pro avycaz

Avycaz is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to the components of Avycaz (ceftazidime a avibactam) avibactam containing products or other members of the cephalosporin class [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Avycaz

Mechanismus působení

Avycaz is an Antibakteriální drug [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Stejně jako u jiných antimikrobiálních léčiv beta-laktamu byla prokázána, že nevázané plazmatické koncentrace ceftazidimu přesahují avycaz minimální inhibiční koncentraci (MIC) proti infikujícímu organismu, který nejlépe koreluje s účinností v neutropenickém infekčním infekci s modelem Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa . Byl stanoven čas nad prahovou koncentrací jako parametr, který nejlépe předpovídá účinnost Avibactamu v in vitro a nadarmo neklinické modely.

Srdeční elektrofyziologie

V důkladné studii QT byla zkoumána supratherapeutická dávka ceftazidimu (3 gramy) pro účinky QT v kombinaci s supraterapeutickou dávkou Avibactam (2 gramy) uvedené jako 30minutová jediná infuze. Žádný významný účinek na QT _c Interval F byl detekován při koncentraci v plazmě píku nebo kdykoli jindy. Největší 90% horní hranice pro placebo korigované průměrné změny z výchozí hodnoty bylo 5,9 ms. Nebyly tam žádné qt _c F intervaly větší než 450 ms ani neexistovaly žádné QT _c F interval se změní z výchozí hodnoty větší než 30 ms.

Farmakokinetika

Průměrné farmakokinetické parametry pro Ceftazidime a Avibactam u zdravých dospělých mužských subjektů s normální funkcí ledvin po jednom a více hodin intravenózní infuze avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime 2 gramy a Avibactam 0,5 gramů) jsou shrnuty v tabulce 14.

Farmakokinetické parametry Ceftazidime a Avibactamu byly podobné pro podávání Avycaz s jednou a vícenásobnou dávkou a byly podobné těm, které byly stanoveny, když byly ceftazidime nebo avibactam podávány samostatně.

Tabulka 14. Farmakokinetické parametry (geometrický průměr [%cv]) Ceftazidime a Avibactam po podání Avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime 2 gramy a Avibactam 0,5 gramů) u zdravých dospělých mužských subjektů)

CMAX a AUC ceftazidimu se zvyšují v poměru k dávce. Avibactam prokázal přibližně lineární farmakokinetiku napříč studovaným rozmezí dávky (50 mg až 2000 mg) pro jedno intravenózní podání. Nebyla pozorována žádná značná akumulace ceftazidimu nebo avibactamu po několika intravenózních infuzích Avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) podávaných každých 8 hodin po dobu až 11 dnů u zdravých dospělých s normální renální funkcí.

Rozdělení

Méně než 10% ceftazidimu bylo vázáno na protein. Stupeň vazby proteinu byl nezávislý na koncentraci. Vazba avibactamu na lidské plazmatické proteiny byla nízká (NULL,7% až 8,2%) a byla podobná v rozsahu testovaných koncentrací in vitro (NULL,5 až 50 mg/l).

Objemy distribuce Ceftazidime a Avibactamu v ustáleném stavu byly 17 l a 22,2 l u zdravých dospělých po několika dávkách avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) každých 8 hodin po dobu 2 hodin po dobu 11 dnů.

Po podání Avycaz 2,5 g (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) ke zdravým mužským subjektům každých 8 hodin jako 2hodinová infuze po dobu 3 dnů byla průměrná bronchiální epiteliální podšívka na plazma poměrů Avibactam CMAX a AUC0-TAU. Průměrné poměry bronchiální epiteliální podšívky tekutiny k plazmě CMAX a AUC0-tau byly 26% a 31%.

Metabolismus

Ceftazidime is mostly (80% to 90% of the dose) eliminated as unchanged drug. No metabolism of avibactam was observed in human liver preparations (microsomes a hepatocytes). Unchanged avibactam was the major drug-related component in human plasma a urine after a single intravenous dose of 0.5 grams ¹⁴ C-značené avibactam.

Vylučování

Jak Ceftazidime, tak avibactam jsou vylučovány hlavně ledvinami.

Přibližně 80% až 90% intravenózní dávky ceftazidimu je vylučováno ledvinami nezměněno po dobu 24 hodin. Po intravenózním podání jednotlivých 0,5 gramů nebo 1 gramových dávek se přibližně 50% dávky objevilo v moči během prvních 2 hodin. Dalších 20% bylo vylučováno mezi 2 a 4 hodinami po dávkování a přibližně dalších 12% dávky se objevilo v moči mezi 4 a 8 hodinami později. Eliminace ceftazidimu ledvinami vedla k vysokým terapeutickým koncentracím v moči. Průměrná renální clearance ceftazidimu byla přibližně 100 ml/min. Vypočítaná plazmatická clearance přibližně 115 ml/min naznačila téměř úplnou eliminaci ceftazidimu renální cestou.

Po podání jediné 0,5 gramů intravenózní dávky radioaktivně značeného Avibactamu bylo z moči získáno v průměru 97% podávané radioaktivity s více než 95% do 12 hodin od dávkování. Průměrně 0,20% podané celkové radioaktivity bylo získáno ve stolici do 96 hodin po dávkování. Průměrně 85% podaného Avibactamu bylo z moči získáno jako nezměněný lék do 96 hodin, přičemž více než 50% bylo získáno do 2 hodin od začátku infuze. Renální clearance byla 158 ml/min, což je větší než glomerulární filtrace, což naznačuje, že aktivní tubulární sekrece přispívá k vylučování avibaktamu kromě glomerulární filtrace.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Ceftazidime is eliminated almost solely by the kidneys; its serum half-life is significantly prolonged in patients with impaired renal function.

Clearance Avibactamu byla významně snížena u subjektů s mírným (CRCL větší než 50 až 80 ml/min n = 6) střední (CRCL 30 až méně nebo rovna 50 ml/min n = 6) a závažným (CRCL 30 ml/min nebo méně nevyžadující hemodialylysis; n = 6) ledvinového zhoršení s normálním zálivem (crcl je více než 80 ml/6) po dobu 40 ml/6) po dobu 40 ml/6) 100 mg intravenózní dávka Avibactamu. Pomalejší clearance vedla ke zvýšení systémové expozice (AUC) Avibactamu 2,6krát 3,8krát a 7krát u subjektů s mírným středním a těžkým poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s normální renální funkcí.

Jedna 100 mg dávka avibaktamu byla podána subjektům s ESRD (n = 6) buď 1 hodinu před nebo po hemodialýze. Avibactam AUC po infuzi po hemodialýze byla 19,5krát AUC zdravých subjektů s normální renální funkcí. Avibactam byl rozsáhle odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem 0,77 a průměrnou clearance hemodialýzy 9,0 l/h. Přibližně 55% dávky Avibactam bylo odstraněno během 4hodinové hemodialýzy.

Dávkování adjustment of Avycaz is recommended in adult a pediatric patients 2 years a older with moderate a severe renal impairment a end-stage renal disease. Population PK models for ceftazidime a avibactam were used to conduct simulations for patients with impaired renal function. Simulations demonstrated that the recommended dose adjustments [see Dávkování a podávání ] Poskytovat srovnatelné expozice Ceftazidime a Avibactamu u dospělých i dětských pacientů se středním a těžkým poškozením ledvin a onemocněním ledvin v konečném stádiu u pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírnou poruchou ledvin. Protože expozice Ceftazidime a Avibactam je vysoce závislá na funkci ledvinového monitoru renálních funkcí (tj. CRCL u dospělých pacientů a EGFR u pediatrických pacientů) alespoň denně a podle toho upraví dávkování avycaz [viz viz [viz [viz [viz [viz [ Dávkování a podávání ]. There is insufficient information to recommend a dosage regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Pacienti s poškozením jater

Přítomnost jaterní dysfunkce neměla žádný účinek na farmakokinetiku ceftazidimu u jedinců, které podávaly 2 gramy intravenózně každých 8 hodin po dobu 5 dnů.

Farmakokinetika Avibactamu u pacientů s jaterním poškozením nebyla stanovena. Nezdá se, že by Avibactam podléhal významnému metabolismu jater; Očekává se proto, že systémová clearance Avibactamu bude významně ovlivněna poškozením jater.

Dávka adjustments are not currently considered necessary for Avycaz in patients with impaired hepatic function.

Pediatričtí pacienti

Byly provedeny populační farmakokinetické analýzy a simulace cílového dosažení, které doporučily dávkování avycaz u pediatrických pacientů s CIAI Cuti a HABP/VABP. Doporučené režimy dávkování pediatrických dávkování pro pacienty od 2 do méně než 18 let s EGFR větší než 50 ml/min/1,73 m ² a for patients from birth (with gestational age 31 weeks a older) to less than 2 years without renal impairment are predicted to result in systemic exposures similar to that in adult patients given Avycaz 2,5 gramů.

Modelování populace PK včetně předpokladu proporcionálních účinků poškození ledvin u dospělých a pediatrických pacientů také předpovídalo, že doporučené úpravy dávky pro pacienty ve věku 2 let a starší s EGFR menší nebo rovnou 50 ml/min/1,73 m/1,73 m/1,73 m/1,73 m/1,73 m ² Výsledkem je systémová expozice podobná expozici u dospělých pacientů. Neexistují dostatečné informace, které by doporučily úpravu dávkování u pediatrických pacientů mladších 2 let s poruchou ledvin.

Geriatričtí pacienti

Po podávání jedné dávky 0,5 gramů Avibactam jako 30minutové infuze byla průměrná AUC pro Avibactam o 17% vyšší u zdravých starších osob (65 let a starší n = 16) než u zdravých mladých dospělých subjektů (18 až 45 let ve věku n = 17). Pro Avibactam CMAX nebyl statisticky významný věkový účinek.

Na základě věku se nedoporučuje žádná úprava dávky. Úpravy dávkování pro avycaz u starších pacientů by měly být založeny na funkci ledvin [viz Dávkování a podávání ].

Pohlaví

Po podávání jedné dávky 0,5 gramů Avibactam jako 30minutové infuze zdravých mužských subjektů (n = 17) mělo 18% nižší hodnoty Avibactam CMAX než zdravé ženy (n = 16). Pro parametry Avibactam AUC neexistoval genderový účinek.

Na základě pohlaví se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Lékové interakce

Avibacta at clinically relevant concentrations does not inhibit the cytochrome P450 isoforms CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 a CYP3A4/5 in vitro v lidských jaterních mikrozomech. Avibactam nevykazoval žádný potenciál pro in vitro Indukce Isoenzymů CYP1A2 2B6 2C9 a 3A4 v lidských hepatocytech. Proti CYP2E1 Avibactam vykazoval mírný indukční potenciál ve velmi vysokých koncentracích, které přesahují jakoukoli klinicky relevantní expozici. Ceftazidim byl hodnocen nezávisle v lidských hepatocytech a nevykazoval žádný indukční potenciál pro aktivitu nebo expresi mRNA CYP1A1/2 CYP2B6 a CYP3A4/5.

Nebylo zjištěno, že ani Ceftazidime, ani Avibactam jsou inhibitorem následujících jaterních a ledvinových transportérů in vitro Při klinicky relevantních koncentracích: MDR1 BCRP OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 BSEP MRP4 OCT1 a OCT2. Avibactam nebyl substrátem MDR1 BCRP MRP4 nebo OCT2, ale byl to substrát lidských ledvinářů OAT1 a OAT3 na základě výsledků generovaných v lidských embryonálních ledvinových buňkách exprimujících tyto transportéry. Probenecid inhibuje 56% až 70% absorpce Avibactamu OAT1 a OAT3 in vitro . Ceftazidim neinhibuje transport avibactam zprostředkovaného OAT1 a OAT3. Klinický dopad silných inhibitorů OATS na farmakokinetiku Avibactamu není znám. Společné podávání Avycaz s probenecidem se nedoporučuje [Viz Lékové interakce ].

Podávání avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) ke zdravým mužským subjektům (n = 28) jako dvouhodinová infuze po 1hodinové infuzi metronidazolu každých 8 hodin po dobu 3 dnů neovlivnila hodnoty CMAX a AUC pro avibactam nebo ceftazidime (ceftazidime 2 grams a AUC a AUC pro AVIBACTIME a AUC a AUC pro AVIBACTAM nebo CEFTAZIDIME (AVIBAZIDIME 2 GRAMIDIME a AVIBACTIME a AUC AUC a AUC a AUC a AUC a AUC a AUC a AUC a AUC a AUC AUC a AVIBAZIDIME. 0,5 gramů) samotné. Podávání 0,5 gramů metronidazolu pro zdravé mužské subjekty jako 1 hodinová infuze před dvouhodinovou infuzí avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) každých 8 hodin po dobu 3 dnů neovlivnilo CMAX a AUC metronidazolu samotného metronidazole.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Složka Ceftazidime Avycaz je cefalosporin antibakteriální lék s in vitro Aktivita proti určitým gramnegativním a grampozitivním bakteriím. Baktericidní účinek ceftazidimu je zprostředkován vazbou na základní proteiny vázající penicilin (PBP). Avibactam složka Avycaz je inhibitor beta-laktamázy bez betalaktamu, který inaktivuje určité beta-laktamázy, které degradují ceftazidim. Avibactam nesnižuje aktivitu ceftazidimu proti organismům citlivým na ceftazidime.

Avycaz demonstrated in vitro Aktivita proti Enterobacteriaceae v přítomnosti některých beta-laktamáz a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (ESBL) následujících skupin: TEM SHV CTX-M Klebsiella pneumoniae AMPC karbapenemázy (KPCS) a určité oxacillinázy (OXA). Avycaz také prokázal in vitro aktivita proti P. aeruginosa V přítomnosti některých ampc beta-laktamáz a některých kmenů postrádajících vnější membránový porin (OPRD). Avycaz není aktivní proti bakteriím, které produkují metallo-beta laktamázy a nemusí mít aktivitu proti gramnegativním bakteriím, které nadměrně exprimují efluxní čerpadla nebo mají mutace porinu.

Odpor

Nebyla identifikována žádná zkřížená rezistence s jinými třídami antimikrobiálních látek. Některé izoláty odolné vůči jiným cefalosporinům (včetně ceftazidimu) a karbapenemů mohou být náchylné k avycazu.

Můžete otěhotnět na Seasontique

Interakce s jinými antimikrobiálními látkami

In vitro Studie neprokázaly antagonismus mezi avycaz a kolistin levofloxacin linezolid metronidazol tigecyklin tobramycin nebo vankomycin.

Aktivita proti bakteriím pro ceftazidime v modelech infekce zvířat

Avibacta restored activity of ceftazidime in animal models of infection (e.g. thigh infection pyelonephritis systemic infection induced by intraperitoneal injection) caused by ceftazidime non-susceptible beta-lactamaseproducing (e.g. ESBL KPC a AmpC) gram-negative bacteriA.

Antimikrobiální aktivita

Avycaz has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro a in clinical infections [see Indikace ].

Komplikované intraabdominální infekce (CIAI)

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Citrobacter Freundii komplex
• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus úžasný
• Pseudomonas aeruginosa

Komplikované infekce močových cest (Cuti) včetně pyelonefritidy

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Citrobacter Freundii komplex
• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus úžasný
• Pseudomonas aeruginosa

Bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem získaná v nemocnici (HABP/VABP)

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus úžasný
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia Marcescens

Následující in vitro Data jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90 procent následujících bakterií vykazuje in vitro Minimální inhibiční koncentrace (MIC) menší nebo rovna jako vnímavý bod zlomu pro avycaz proti izolátům podobného rodu nebo organismu. Účinnost Avycaz při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Gram-negativní bakterie

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Aerogenes
• Morganella Morganies
• Rettgeri Providence
• Providencia Stuartii

Metody zkoušky citlivosti

Konkrétní informace týkající se metod testování citlivosti interpretační kritéria a související metody testování a standardy kontroly kvality rozpoznané FDA pro avycaz viz: https://www.fda.gov/stic.

Klinické studie

Komplikované intraabdominální infekce

Dospělí pacienti

Celkem 1058 dospělých hospitalizovaných s CIAI bylo randomizováno a přijato zkušební léky v nadnárodním vícecentrickém dvojitě slepé studii srovnávající avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) intravenózně každých 8 hodin) (NULL,5 gram) (intravenózně na 5 hodin) (intravenózně) (intravenózně) (intravenózně) (1 8 hodin) (intravenózně) (1 8 hodin) (NULL,5 hodiny) (NULL,18 hodin) (NULL,5 hodiny) (NULL,5 hodiny) (NULL,18 hodin) (NULL,5 hodiny) (NULL,5 Grams) (intravenózně) (NULL,5 Gram) terapie. Komplikované intraabdominální infekce zahrnovaly apendicitidu cholecystitis divertikulitida žaludeční/duodenální perforace perforace střeva a další příčiny intraabdominálních abscesů a peritonitidy.

Mikrobiologicky modifikovaná populace záměru k léčbě (MMITT), která zahrnovala všechny pacienty, kteří měli alespoň jeden základní intraabdominální patogen, sestával z 823 pacientů; Střední věk byl 51 let a 62,8% bylo mužů. Většina pacientů (NULL,9%) pocházela z východní Evropy; 7,5% pocházelo ze Spojených států. Méně než 1,0% pacientů bylo Pacific Island nebo African Descent. Nejběžnější primární diagnózou CIAI byla perforace s appendiceálním nebo peri-a-a-appendiceálním abscesem vyskytujícím se u 44,7% pacientů. Bakterémie na začátku byla přítomna u 4,3% pacientů.

Klinická léčba byla definována jako úplné rozlišení nebo významné zlepšení příznaků a příznaků indexové infekce při návštěvě testu léčby (TOC), ke kterému došlo 28 až 35 dní po randomizaci. Tabulka 15 uvádí klinickou léčbu v populaci MMITT a v mikrobiologicky hodnotící populaci (ME), která zahrnovala všechny pacienty s MMITT přidávajícími protokol. Avycaz plus metronidazol byl neinferior k meropenemu s ohledem na primární koncový bod (míra klinického vyléčení při návštěvě TOC v populaci MMITT). Míra klinických vyléčení při návštěvě TOC patogenem v populaci MMITT jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 15. Míra klinického vyléčení v TOC z fáze 3 CIAI pokusu

Z 823 pacientů v populaci Mmitt 14 (NULL,7%) mělo základní linii E. coli bakterémie; 7/10 (NULL,0%) pacientů v rameni Avycaz a 3/4 (NULL,0%) pacientů v rameni meropenu mělo klinický lék.

Tabulka 16. Míra klinického vyléčení v TOC základní linií patogenu z fáze 3 CIAI pokus MMITT Populace

Na začátku 111 pacientů v populaci MMITT mělo gramnegativní izoláty, které nebyly citlivé na Ceftazidime, včetně 61 pacientů s E. coli a 26 pacientů s K. pneumoniae Izoláty. Míra léčby byla 39/47 (NULL,0%) u pacientů, kteří dostávali avycaz a 55/64 (NULL,9%) pacientů, kteří dostávali meropenem.

V podskupině gram-negativních patogenů z obou ramen ve studii CIAI fáze 3, která splňovala kritéria fenotypového screeningu pro přítomnost beta-laktamázové genotypové testování, identifikovaly určité skupiny ESBL (např. TEM-1 SHV-M-15 CTX-M-15 OXA-48) a AMPC, které se očekávalo inhibovány od 102 pacientů v izolátech (NULL,83%), v izolátech 1023 (12. 823) (např. TEM-1 SHV-12 (NULL,8%) (např. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC) a AMPC v Izolaci (12. 823 (12. 8230), a AMPC) a AMPC (NULL,8. Populace Mmitt. Míra klinických léků v této podmnožině byla podobná celkovým výsledkům.

Pediatričtí pacienti

Pediatrická studie CIAI byla randomizovaná slepá slepá multicentrická aktivní kontrolovaná studie provedená u hospitalizovaných pacientů ve věku 3 měsíců do méně než 18 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 3: 1, aby dostali buď avycaz [viz Dávkování a podávání ] plus metronidazol (10 mg/kg IV během 20 až 30 minut každých 8 hodin) nebo meropenem (20 mg/kg IV každých 8 hodin). Pacienti podstoupili IV léčbu po dobu minimálně 72 hodin před volitelným přechodem na perorální terapii podle uvážení vyšetřovatele, aby dokončili celkem 7 až 15 dní antibakteriální terapie.

Populace záměru k léčbě (ITT) se skládala z 83 pacientů (avycaz plus metronidazol n = 61 meropenem n = 22), kteří byli randomizováni k léčbě; 64% bylo mužů a střední věk byl 11,0 let ve skupině Avycaz plus metronidazol (rozmezí 3 až 17 let). Pediatrické věkové skupiny, které obdržely avycaz plus metronidazol, byly následující: 12 <18 years (n=22) 6 to < 12 years (n=33) 3 to < 6 years (n=6). No patients less than 2 years of age received Avycaz plus metronidazole. Most patients (87%) had a diagnosis of appendiceal perforation or peri-appendiceal abscess. The microbiological intent-to treat (micro-ZDE) population which included all patients who had at least one baseline intra-abdominal pathogen consisted of 69 patients (Avycaz plus metronidazole n=50; meropenem n=19). The predominant baseline pathogens were E. coli (79.7%) a P. aeruginosa (33.3%).

Primárním cílem studie bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost avycaz a nebyla poháněna statistickou analýzou účinnosti. Při návštěvě TOC, ke které došlo 8 až 15 dnů po poslední dávce léčiva, byla definována příznivá klinická odpověď jako rozlišení všech akutních příznaků a symptomů CIAI nebo zlepšení v takovém rozsahu, že není nutná žádná další antimikrobiální terapie. Míra klinického vyléčení pro studii na TOC jsou popsány v tabulce 17.

Tabulka 17. Míra klinického vyléčení v TOC z pediatrického pokusu CIAI

Míra klinických léků pro převládající patogeny E.Coli a P.Aeruginosa bylo 90,5% a 85,7% u pacientů léčených avycaz plus metronidazolem a 92,3% a 88,9% u pacientů léčených meropenem.

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy

Dospělí pacienti

Účinnost avycaz u pacientů s CUTI byla hodnocena ve dvou randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích (studie 1 a studie 2), jak je popsáno níže.

Zkušební dovolená 1

Celkem 1020 dospělých hospitalizovaných s CUTI bylo randomizováno a dostávalo zkušební léky v nadnárodním vícecentrickém dvojitě slepé studii srovnávající Avycaz 2,5 gramů (Ceftazidime 2 gramy a Avibactam 0,5 gramů) intravenózně každých 8 hodin do doripenem 0,5 gramů intravenózně každých 8 hodin pro 14 dní celkové terapie. Po 5 dnech intravenózního dávkování byl povolen přepínač na perorální antimikrobiální činidlo. Složité infekce močových cest zahrnovaly akutní pyelonefritidu a komplikované infekce dolních močových cest.

Populace MMITT, která zahrnovala všechny pacienty, kteří měli alespoň jeden uropatogen izolovanou na začátku (větší nebo rovna 10 ⁵ CFU/ML) se skládalo z 810 pacientů; Střední věk byl 55 let a 69,8% bylo ženy. Většina pacientů (NULL,4%) pocházela z východní Evropy; Méně než 1% pacientů bylo ze Spojených států. Většina pacientů byla bílá (83%) nebo asijská (NULL,8%); Každé jiné rasové podskupiny byly zastoupeny za méně než 1%. Nejběžnější diagnózou byla akutní pyelonefritida vyskytující se u 72% pacientů. Bakterémie byla přítomna na začátku u 8,8% pacientů.

Klinická účinnost byla stanovena porovnáním míry odezvy avycaz s doripenem v obou primárních koncových bodech; Míra odezvy symptomů v den 5 a kombinovaná mikrobiologická léčba a míra symptomové odezvy při návštěvě TOC (21 až 25 dní po randomizaci). Reakce symptomů byla založena na rozlišení symptomů CUTI hlášených pacientem definovaným jako frekvence/naléhavost/dysurie/suprapubická bolest a zlepšení bolesti boku u jedinců s akutní pyelonefritidou. Mikrobiologická léčba byla definována jako snížení všech základních uropatogenů na méně než 104 CFU/ml v moči.

Avycaz was non-inferior to doripenem with regard to both primary endpoints as presented in Table 18.

Tabulka 18. Klinické a mikrobiologické léčby z Cuti Trial 1 Mmitt populace

Míra mikrobiologického vyléčení patogenem je uvedena v tabulce 19. Mikrobiologické léčby u jedinců s bakterémií na začátku studie bylo dosaženo u 31/38 (NULL,6%) pacientů v Avycaz ARM a 24/33 (NULL,7%) pacientů v doripenemě v návštěvě MMITT v populaci MMITT. Nejběžnější patogen izolovaný z krve byl Vykazovali chill Pro 31/32 (NULL,9%) pacientů v rameni Avycaz byly mikrobiologické léky ve srovnání s 28/28 (100%) pacienty v doripenemě.

Tabulka 19. Míra mikrobiologického vyléčení na TOC po základní linii patogenu z Cuti pokusu 1 MMITT Populace

Na začátku 159 pacientů v populaci MMITT mělo gramnegativní izoláty, které nebyly citlivé na ceftazidim, včetně 75 pacientů v rameni Avycaz a 84 v doripenemě. Míra mikrobiologických a klinických vyléčení v TOC byla 47/75 (NULL,7%) a 67/75 (NULL,3%) u pacientů, kteří dostávali avycaz ve srovnání s 51/84 (NULL,7%) a 75/84 (NULL,3%) u pacientů, kteří dostávali Doripenem.

In a subset of Gram-negative pathogens from both arms of the Phase 3 cUTI trial that met phenotypic screening criteria for the presence of a beta-lactamase genotypic testing identified certain ESBL groups (e.g. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 OXA-48) and AmpC that were expected to be inhibited by avibactam in isolates from 176 (21.7%) of the 810 Pacienti v populaci MMITT. Míra mikrobiologických a klinických vyléčení v této podskupině byla podobná celkovým výsledkům studie.

Zkušební dovolená 2

V nadnárodních vícecentresových otevřených studiích u dospělých hospitalizovaných s ceftazidime nevyužívajícími (CAZN) gramnegativními infekcemi 305 pacientů s CUTI byli randomizováni a dostupné avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibactam 0,5 gramů) intravenózně nebo netopýry) za 5 let) intravenózně (netopýry) za 5 let). Nebyl žádný volitelný přechod na perorální terapii. Většina (NULL,1%) pacientů v rameni netopýrů dostávala monoterapii s karbapenemovým antibakteriálním lékem. Složité infekce močových cest zahrnovaly akutní pyelonefritidu a komplikované infekce dolních močových cest.

Populace MMITT se skládala z 281 pacientů s CUTI s nejméně jedním výchozím caz-ns uropatogenem (definovaným jako MIC větší nebo roven 8 mg/l pro Enterobacteriaceae a větší či roven 16 mg/l pro P. aeruginosa ). Střední věk byl 65 let a 54,8% bylo mužů. Většina pacientů s CUTI (NULL,2%) pocházela z východní Evropy; 2,8% pocházelo ze Spojených států. Většina pacientů (95%) byla bílá. Nejběžnější diagnózou byla cuti bez pyelonefritidy vyskytující se u 54,8% pacientů. Bakterémie na začátku byla přítomna u 3,6% pacientů.

Klinická účinnost byla založena na vyhodnocení klinického vyléčení (definovaného jako rozlišení nebo významné zlepšení základních příznaků a symptomů) a mikrobiologického vyléčení (všechny základní uropatogeny byly sníženy na méně než 10 ⁴ CFU/ML) míra při následné návštěvě (21 až 25 kalendářních dnů od randomizace) v populaci MMITT.

Míra klinické a mikrobiologické odezvy při následné návštěvě v populaci MMITT je uvedena v tabulce 20. Míra mikrobiologické odpovědi při následné návštěvě uropatogenu CAZ-NS v populaci MMITT je uvedena v tabulce 21.

Tabulka 20. Míra klinické a mikrobiologické odezvy v den 21 až 25 dnů navštívit pokus 2 (pacienty s CUTI) MMITT Populace

Tabulka 21. Míra mikrobiologické odezvy podle patogenu CAZ-NS v den 21 až 25 návštěva před zkouškou 2 (pacienty s CUTI) MMITT populace

Mezi gram-negativními uropatogeny z obou ramen pokusu 2 genotypové testování identifikovalo určité skupiny ESBL (např. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 KPC-2 KPC-3 OXA-48) a AMPC beta-laktázy, které se očekávají, že jsou inhibitovány avibaktem v avibaktam v avibaktam v avibaktam v izorování pacientů s Avibaktem. Míra klinických a mikrobiologických vyléčení v této podmnožině byla podobná celkovým výsledkům.

Pediatričtí pacienti

Pediatrická studie CUTI byla randomizovaná slepá slepá vícecentrická aktivní kontrolovaná studie provedená u hospitalizovaných pacientů ve věku 3 měsíců do méně než 18 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 3: 1, aby dostali buď avycaz [viz Dávkování a podávání ] nebo CEFEPIME (dávkované na místní standard péče a nepřesáhnout 2000 mg na infuzi). Pacienti podstoupili IV léčbu po dobu minimálně 72 hodin před volitelným přechodem na perorální terapii podle uvážení vyšetřovatele, aby dokončili celkem 7 až 14 dní antibakteriální terapie.

Populace studie 95 pacientů s CUTI dostávala studijní léky (avycaz n = 67 cefepime n = 28); 81% byly ženy a střední věk byl 4,2 roku ve skupině Avycaz (rozmezí 3,5 měsíce až 18 let). Dětské věkové skupiny, které obdržely avycaz, byly následující: 12 <18 years (n=13) 6 to < 12 years (n=17) 2 to < 6 years (n=11) 1 to < 2 years (n=12) a 3 months to < 1 year of age (n=14). Most patients had a diagnosis of acute pyelonephritis (83%). The micro-ZDE population consisted of 77 patients with at least one Gram-negative uropathogen at baseline (greater or equal to 10 ⁵ CFU/ML). Převládajícím výchozím patogenem byl E. coli (NULL,2%).

Primárním cílem studie bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost avycaz a nebyla poháněna statistickou analýzou účinnosti. Při návštěvě TOC, ke které došlo 8 až 15 dnů po poslední dávce léčiva, byla příznivá klinická odpověď definována jako rozlišení všech akutních příznaků a symptomů Cuti nebo zlepšení v takovém rozsahu, kdy nebyla nutná žádná další antimikrobiální terapie. Příznivá mikrobiologická odpověď na TOC byla definována jako eradikace výchozího uropatogenu z moči.

Shrnutí klinické mikrobiologické a kombinované reakce na TOC prostřednictvím léčebné skupiny pro populaci micro-OTT je uvedeno v tabulce 22.

Tabulka 22. Míra klinické a mikrobiologické odezvy z populace micro-itt pediatrické CUTI.

Míra mikrobiologické odezvy pro E.coli Nejběžnější uropatogen identifikovaný ve studii byl 79,6% u pacientů léčených avycaz a 59,1% u pacientů léčených CEFEPIME.

Bakteriální pneumonie získaná v nemocnici a bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem

Celkem 870 hospitalizovaných dospělých s HABP/VABP bylo randomizováno a přijato zkušební léky v nadnárodním vícecentrickém dvojitě slepé studii srovnávající avycaz 2,5 gramů (ceftazidime 2 gramy a avibaktam 0,5 gramů) intravenózně každých 8 hodin intravenózně každých 8 hodin terapie. Dávky studie léků byly upraveny na funkci ledvin. Protokol umožnil podávání předchozí a souběžné systémové antibakteriální terapie.

Klinická účinnost byla hodnocena v populaci záměru k léčbě (ITT), která zahrnovala všechny randomizované pacienty, kteří dostávali studijní lék. Střední věk byl 66 let a 74,1% bylo mužů. Střední skóre Apache II bylo 14. Většina pacientů pocházela z Číny (NULL,1%) a východní Evropy (NULL,5%). Ve Spojených státech nebyli zapsáni žádní pacienti. Méně než 1,0% pacientů bylo Pacific Island nebo African Descent. Celkově 379 (NULL,6%) pacientů bylo ventilováno při zápisu včetně 290 (NULL,3%) pacientů s VABP a 89 (NULL,2%) s ventilovaným HABP. Bakterémie na začátku byla přítomna u 4,8% pacientů.

Ve skupinách léčených avycaz a meropenem dostávali až 26% pacientů více než 24 hodin potenciálně účinné systémové gramnegativní antibakteriální terapie během 3 dnů před randomizací. Pacienti s infekcemi pouze v důsledku grampozitivních organismů byli vyloučeni ze studie, když to bylo možné určit před zápisem. Po randomizační pacienti v obou léčebných skupinách mohli dostávat empirický otevřený linezolid nebo vankomycin, aby pokryli grampozitivní patogeny při čekání na výsledky kultury. Léčba gram-pozitivním pokrytím pokračovala u pacientů s gram-pozitivními patogeny.

Pokud byla podezření na rezistenci vůči meropenu, byla povolena přídavná gramnegativní antibakteriální terapie amikacinem nebo jiným aminoglykosidem. Systémová gram-negativní antibakteriální terapie byla podávána 87% a 86% pacientů ve skupinách léčených avycaz a meropenema v kterémkoli okamžiku až do konce terapie. V obou léčebné skupině až do 36% pacientů dostávalo více než 72 hodin potenciálně účinné souběžné terapie.

Tabulka 23 představuje 28denní míru úmrtnosti na příčinu (28 až 32 dní po randomizaci). Výsledky jsou prezentovány pro populaci ITT a pro populaci mikrobiologického záměru (micro-titt), která zahrnovala všechny pacienty s výsledky pozitivní kultury, což ukazuje na přítomnost alespoň jednoho gram-negativního patogenu. Rovněž je představena klinická léčba při návštěvě TOC (21-25 dní od randomizace). Klinická léčba byla definována jako rozlišení nebo významné zlepšení příznaků a symptomů spojených s pneumonií a ukončení antibakteriální léčby HABP/VABP. Avycaz byl s ohledem na primární koncový bod (28denní úmrtnost v ITT v ITT populace). Míra úmrtnosti kontrolní skupiny byla nižší než míra pozorovaná v jiných studiích HABP/VABP, což může ovlivnit zobecnění výsledků. Přezkum charakteristik pacienta odrážející závažnost onemocnění však ukazuje, že studie zapsala reprezentativní populaci HABP/VABP.

Tabulka 23. 28denní úmrtnost na všechny příčiny a míry klinického vyléčení z fáze 3 HABP/VABP Trial ITT a Microitt Population

Podávání předchozí nebo souběžné gramnegativní antibakteriální terapie může zmást hodnocení výsledků pokusu. Analýza podskupiny 28denní úmrtnosti na všechny příčiny u subjektů, které obdržely 24 hodin nebo méně potenciálně účinné antibakteriální terapie před randomizací a 72 hodin nebo méně doprovodných potenciálně účinných antibakteriální terapie po randomizaci přinesly výsledky podobné celkové ITT populaci avycaz úmrtnosti 10,0% (20/200) [12/195) [rozdíly 3,8%; 95% CI: -1,6% až 9,5%]). U podskupiny pacientů, kteří dostávali více než 24 hodin potenciálně účinné antibakteriální terapie před randomizací nebo více než 72 hodinami doprovodných potenciálně účinných antibakteriální terapie po randomizačních výsledcích, byl podobný celkovému populaci ITT (avycaz 9,7% (25/258) Meropenem 10,5% (28/266) [rozdíl -08%; 95% CI: (((25/258) 10,5%; (28/266) [Rozdíl -08%; 95%; ((28/266) [28/266) [28/266) [28/266) [28/266) [28/266) [28/266) [28/266) [28/266; 4,4%)]).

Míra úmrtnosti na všechny příčiny patogenem je uvedena v tabulce 24. z 382 pacientů v populaci micro-itt 36 pacientů bylo bakteremických na začátku; 20/21 (NULL,2%) v rameni Avycaz a 13/15 (NULL,7%) v rameni Meropenema přežilo během následné návštěvy v den-28; 13/21 (NULL,9%) pacienti v rameni Avycaz a 9/15 (60%) pacientů v rameni meropenu měli při návštěvě TOC klinický lék.

28denní míra úmrtnosti na všechny příčiny patogenem v populaci micro-OTT je uvedena v tabulce 24. Míra klinického vyléčení v TOC patogenem v populaci Micro-OTT je uvedena v tabulce 25.

Tabulka 24. 28denní úmrtnost na všechny příčiny základního patogenu z fáze 3 HABP/VABP zkušební populace micro-itt populace

Tabulka 25. Míra klinického vyléčení v TOC základní linií patogenu z fáze 3 HABP/VABP Populace micro-itt populace

Na začátku 108/382 (NULL,3%) pacientů v populaci Micro-OTT měly gram-negativní izoláty, které nebyly citlivé na ceftazidime, včetně 53 pacientů s K. pneumoniae a 28 patients with P. aeruginosa Izoláty. 28denní úmrtnost na všechny příčiny u pacientů s nepoužitelnými gramnegativními izoláty ceftazidimu byla 8,2% (4/49) v rameni avycaz a 8,5% (5/59) v rameni meropenu. Míra klinického vyléčení v TOC byla 37/49 (NULL,5%) u pacientů, kteří dostávali avycaz a 42/59 (NULL,2%) u pacientů, kteří dostávali meropenem.

Informace o pacientovi pro avycaz

Vážné alergické reakce

Poraďte pacientům s jejich rodinami nebo pečovateli, že by mohly nastat alergické reakce včetně závažných alergických reakcí, které vyžadují okamžitou léčbu. Zeptejte se jich na jakékoli předchozí hypersenzitivní reakce na avycaz jiné beta-laktamy (včetně cefalosporinů) nebo jiných alergenů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Potenciálně vážný průjem

Poraďte pacientům jejich rodinám nebo pečovatelům, že průjem je běžným problémem způsobeným antibakteriálními léky. Někdy může dojít k častému vodnatému nebo krvavému průjmu a může být známkou vážnější střevní infekce. Pokud se vyvine těžká vodnatá nebo krvavá průjem, řekněte jim, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Reakce nervového systému

Poradí pacientům jejich rodinám nebo pečovatelům, že při použití avycaz mohou dojít k neurologickým nežádoucím účinkům. Instrujte pacienty svým rodinám nebo pečovatelům, aby najednou informovali poskytovatele zdravotní péče o neurologické příznaky a symptomy včetně encefalopatie (narušení vědomí včetně zmatení halucinace studoru a kómatu) myoclonus a záchvaty pro okamžitou úpravu dávky léčby nebo přerušení avycaz [viz [viz avycaz [viz [viz avycaz [viz avycaz [ Varování a preventivní opatření ].

Antibakteriální rezistence

Pacienti by měli být informováni o tom, že antibakteriální léčiva včetně avycaz by měla být používána pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Ne léčí virové infekce (např. Obecně nachlazení). Když je Avycaz předepsán k léčbě bakteriální infekce, pacientům by mělo být řečeno, že ačkoliv je běžné se v průběhu terapie cítit lépe v průběhu terapie, léčba by měla být považována přesně podle pokynů. Přeskočení dávek nebo nedokončení celé terapie může (1) snížit účinnost okamžité léčby a (2) zvýšit pravděpodobnost, že se bakterie v budoucnu vyvinou a nebudou v budoucnu léčitelné nebo jinými antibakteriálními léky [viz viz viz v budoucnu [viz viz Varování a preventivní opatření ].