Avapro

VAROVÁNÍ

Fetální toxicita

• Když je těhotenství detekováno, avapro co nejdříve.
• Drogy, které působí přímo na renin-angiotens v systému, mohou způsobit vývoj plodu zranění a smrt [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Avapro

Avapro (Irbesartan) je antagonista receptoru angiotensinu II (AT1 podtypu).

Irbesartan je nepeptidová sloučenina chemicky popsaná jako 2-butyl-3- [p- (O-1H-tetrazol-5-ylfenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] non-en-4-one.

Jeho empirický vzorec je C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O a strukturální vzorec:

Irbesartan je bílý až bílý krystalický prášek s molekulovou hmotností 428,5. Jedná se o nepolární sloučeninu s rozdělovacím koeficientem (oktanol/voda) 10,1 při pH 7,4. Irbesartan je mírně rozpustný v alkoholu a methylenchloridu a prakticky nerozpustný ve vodě.

Avapro je k dispozici pro perorální podávání v netvořených tabletách obsahujících 75 mg 150 mg nebo 300 mg Irbesartanu. Neaktivní složky zahrnují: laktózová mikrokrystalická celulóza pregelatinizovaná škrobová croscarmellosa sodný poloxamer 188 oxid křemičitý a stearát hořčíku.

Použití pro avapro

Hypertenze

Avapro® je indikován pro léčbu hypertenze ke snížení krevního tlaku. Snížení krevního tlaku snižuje riziko fatálních a nefatálních kardiovaskulárních (CV) událostí především mrtvice a infarktu myokardu. Tyto výhody byly pozorovány v kontrolovaných studiích antihypertenziv z široké škály farmakologických tříd včetně tohoto léčiva.

Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního léčby kardiovaskulárních rizik, včetně vhodné kontroly lipidů Diabetes Management Antitrombotic Therapy Cvičení kouření a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude k dosažení cílů krevního tlaku vyžadovat více než 1 lék. Konkrétní rady o cílech a managementu viz zveřejněné pokyny, jako jsou pokyny, jako jsou pokyny Národního programu pro vysoký krevní tlak, společný národní výbor pro detekci prevence a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC).

V randomizovaných kontrolovaných studiích byla prokázána četná antihypertenziva z různých farmakologických tříd as různými mechanismy účinku, aby se snížila kardiovaskulární morbidita a úmrtnost a lze dojít k závěru, že se jedná o snížení krevního tlaku a nikoli jiná farmakologická vlastnost léků, která za tyto přínosy jsou do značné míry odpovědné. Největším a nejkonzistentnějším přínosem pro kardiovaskulární výsledky bylo snížení rizika mrtvice, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení mrtvice, ale také snížení infarktu myokardu a kardiovaskulární úmrtnosti.

Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené kardiovaskulární riziko a absolutní zvýšení rizika na mmHg je vyšší při vyšších krevních tlacích, takže i mírné snížení těžké hypertenze může poskytnout značné přínosy. Relativní snížení rizika ze snižování krevního tlaku je napříč populacemi podobné s různým absolutním rizikem, takže absolutní přínos je větší u pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetem nebo hyperlipidemií) a očekává se, že tito pacienti budou mít prospěch z agresivnější léčby k nižším cíli krevního tlaku.

Některá antihypertenzivní léčiva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černých pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. Na srdeční selhání anginy nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést výběr terapie.

Avapro lze použít samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivními látkami.

Nefropatie u diabetických pacientů typu 2

Avapro je indikováno pro léčbu diabetické nefropatie u pacientů s diabetem typu 2 a hypertenzí zvýšenou sérovou kreatinin a proteinurii (> 300 mg/den). V této populaci Avapro snižuje míru progrese nefropatie, měřeno výskytem zdvojnásobení sérového kreatininu nebo konečného onemocnění ledvin (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin) [viz viz Klinické studie ].

Dávkování pro Avapro

Obecné úvahy

Avapro může být podáván s jinými antihypertenzivními látkami a s jídlem nebo bez jídla.

Hypertenze

Doporučená počáteční dávka Avapro je 150 mg jednou denně. Dávkování lze zvýšit na maximální dávku 300 mg jednou denně podle potřeby pro kontrolu krevního tlaku [viz viz Klinické studie ].

Nefropatie u diabetických pacientů typu 2

Doporučená dávka je 300 mg jednou denně [viz Klinické studie ].

Nastavení dávky u pacientů s objemem a soli

Doporučená počáteční dávka je 75 mg jednou denně u pacientů s vyčerpáním intravaskulárního objemu nebo soli (např. Pacienti s intenzivně léčeni diuretiky nebo na hemodialýze) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Avapro 75 mg je bílá až bílá biconvex oválná filmová tableta, která byla odnikána se srdcem na jedné straně a 2871 na straně druhé.

Avapro 150 mg je bílá až bílá biconvex oválná filmová tableta odnikána se srdcem na jedné straně a 2872 na straně druhé.

Avapro 300 mg je bílá až bílá biconvexová oválná filmová tableta, která byla odnikána se srdcem na jedné straně a 2873 na straně druhé.

Skladování a manipulace

Avapro (Irbesartan) je k dispozici jako bílá až off-bílá biconvex oválná filmová tablety odsunutá se srdečním tvarem na jedné straně a kódem na straně druhé (viz tabulka níže). Lahve s jednotkou používání obsahují 30 nebo 90 tablet na filmové potažení následujícím filmem:

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° C 30 ° C (59 ° F - 86 ° F) [Viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

SANOFI-AVENTIS US LLC Bridgewater NJ 08807 A SANOFI COMPANY. Revidováno: září 2021

Vedlejší účinky for Avapro

Následující důležité nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Hypotenze v objemu nebo pacientů s deplecí soli [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Narušená funkce ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi. Informace o nepříznivých reakcích z klinických studií však poskytují základ pro identifikaci nežádoucích účinků, které se zdají být spojeny s užíváním léčiva a pro přibližné rychlosti.

Hypertenze

Avapro byla hodnocena z hlediska bezpečnosti u více než 4300 pacientů s hypertenzí a celkově asi 5000 subjektů. Tato zkušenost zahrnuje 1303 pacientů léčených po dobu více než 6 měsíců a 407 pacientů po dobu 1 roku nebo více.

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly hlášeny následující nežádoucí účinky nejméně 1% pacientů léčených avapro (n = 1965) a při vyšším incidenci versus placebo (n = 641) vyloučení příliš obecných, aby byly příliš obecné, a pacienty, kteří nebyli přiměřeně spojeni s užíváním léčiva, protože byli spojeni s podmínkou nebo jsou velmi běžné v léčené populaci (demontaci (3% vs vss 2%) Dyspepsia/pálení žáhy (2% vs. 1%) a únava (4% vs 3%).

Použití Irbesartanu nebylo spojeno se zvýšeným výskytem suchého kašle, jak je obvykle spojeno s používáním inhibitoru ACE. V placebem kontrolovaných studiích byl výskyt kašle u pacientů ošetřených Irbesartanem 2,8% oproti 2,7% u pacientů, kteří dostávali placebo.

Nefropatie u diabetických pacientů typu 2

Hyperkalémie

Ve studii irbesartanové diabetické nefropatie (IDNT) (proteinurie ≥ 900 mg/den a sérový kreatinin v rozmezí od 1,0 do 3,0 mg/dl) procento pacientů s draslíkem> 6 meq/l bylo 18,6% ve skupině avapro oproti skupině placebo. Diskontinuace v důsledku hyperkalémie ve skupině Avapro byla 2,1% oproti 0,4% ve skupině s placebem.

U IDNT byly nežádoucí účinky podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s hypertenzí, s výjimkou zvýšeného výskytu ortostatických symptomů, které se častěji vyskytovaly ve skupině Avapro versus placebo: závratě (NULL,2% vs. 6,0%) Ortostatické závratě (NULL,4% vs. 2,7%) a orthostatic).

Zážitek z postmarketingu

Během používání Avapro byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Urticaria; Angioedema (zahrnující otok obličejových rtů hltanx a/nebo jazyk); Anafylaktická reakce včetně anafylaktického šoku; Zvýšené testy jaterních funkcí; žloutenka; hepatitida; hyperkalémie; anémie; trombocytopenie; zvýšený CPK; tinnitus; a hypoglykémie u diabetických pacientů.

Lékové interakce for Avapro

Látky zvyšující sérový draslík

Společná podávání Avapro s jinými léky, které zvyšují hladiny draslíku v séru, může mít za následek, že hyperkalémie někdy závažná. U těchto pacientů monitorujte draslík v séru.

Lithium

Při současném použití irbesartanu a lithia bylo hlášeno zvýšení koncentrací lithia v séru a toxicitě lithia. Monitorujte hladiny lithia u pacientů, kteří dostávají irbesartan a lithium.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2)

U pacientů, kteří jsou seniory depletováni (včetně pacientů na diuretické terapii) nebo s kompromitovanou renální funkcí, může podávání NSAID včetně selektivního inhibitorů COX-2 antagonisty receptoru angiotensinu II (včetně irbesartanu), včetně možného akutního selhání renejte. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Pravidelně monitorujte renální funkci u pacientů, kteří dostávají terapii Irbesartan a NSAID.

Antihypertenzivní účinek antagonistů receptoru angiotensinu II, včetně Irbesartanu, může být oslaben NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2.

Duální blokáda systému renin-angiotensin (RAS)

Duální blokáda RAS s blokátory angiotensinového receptoru ACE inhibitory nebo aliskiren je spojena se zvýšeným rizikem hypotenze hyperkalémie a změnami funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s monoterapií. Většina pacientů, kteří dostávají kombinaci dvou inhibitorů RAS, nezískává ve srovnání s monoterapií žádný další přínos. Obecně se vyhněte kombinovanému používání inhibitorů RAS. Pečlivě sledujte funkci ledvin a elektrolytů krevního tlaku u pacientů na Avapro a dalších činidlech, které ovlivňují RAS.

Nepovazujte aliskiren s Avapro u pacientů s diabetem. Vyvarujte se používání aliskiren s Avapro u pacientů s poškozením ledvin (GFR <60 mL/min).

Varování pro Avapro

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Avapro

Fetální toxicita

Avapro může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Použití léčiv, které působí na reninalingiotensinový systém během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt. Výsledné oligohydramnios mohou být spojeny s plicní hypoplasií a kosterní deformace. Mezi potenciální novorozenecké nepříznivé účinky patří hypotenzi lebky a hypotenze lebky a smrt. Když je těhotenství detekováno, avapro co nejdříve ukončete [viz Použití v konkrétních populacích ].

Hypotenze u pacientů s objemem nebo odolných vůči soli

U pacientů s aktivovaným systémem renin-angiotensinu, jako je objem nebo pacienti odolných vůči soli (např. Pacienti léčeni vysokými dávkami diuretiky), může dojít k symptomatické hypotenzi po inicializaci léčby avapro. Správný objem nebo vyčerpání soli před podáváním Avapro nebo použijte nižší počáteční dávku [viz Dávkování a podávání ].

Zhoršená funkce ledvin

Změny ve funkci ledvin včetně akutního selhání ledvin mohou být způsobeny léky, které inhibují systém renin-angiotensin. Pacienti, jejichž funkce ledvin může částečně záviset na aktivitě systému renin-angiotensinu (např. Pacienti se stenózou renální tepny chronické onemocnění ledvin Silné srdeční selhání nebo vyčerpání objemu) mohou být zvláště riziko vzniku akutního selhání ledvin nebo smrt při avapro. U těchto pacientů pravidelně monitorujte renální funkci. Zvažte zadržení nebo ukončení terapie u pacientů, u nichž se vyvine klinicky významný pokles funkce ledvin na Avapro [viz viz Lékové interakce ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyl pozorován žádný důkaz karcinogenity, když byl Irbesartan podáván v dávkách až 500/1000 mg/kg/den (muži/ženy) u potkanů ​​a 1000 mg/kg/den u myší po dobu 2 let. U samců a samic potkanů ​​500 mg/kg/den poskytlo průměrnou systémovou expozici irbesartanu (AUC 0 - 24 hodin svázané plus nevázané) asi 3 a 11krát respektive průměrná systémová expozice u lidí, která dostává maximální doporučenou expozici (Mrhd), přičemž průměrná systémová dávka (Mrhd), přičemž je za předpokladu, že je průměrná, pouze za to, že je za předpokladu, že je za předpokladu, že je za předpokladu, že je průměrně výstavu (MRHD), přičemž je za předpokladu, že je průměrná systémová dávka (Mrhd), přičemž je za předpokladu, že je průměrná. hlášeno pro lidi na MRHD. U samců a samic myší 1000 mg/kg/den poskytl expozici irbesartanu asi 3 a 5krát, respektive lidská expozice při 300 mg/den.

Irbesartan nebyl mutagenní v baterii testů in vitro (test AMES mikrobiální testovací test hepatocytového testu hepatocytů DNA v79 savčí buněk vpřed-mutace testu). Irbesartan byl negativní v několika testech na indukci chromozomálních aberací (in vitro - test lidských lymfocytů; in vivo - myší mikronukleus studie).

Irbesartan neměl žádné nepříznivé účinky na plodnost nebo páření mužských nebo ženských potkanů ​​při perorálních dávkách ≤ 650 mg/kg/den nejvyšší dávka poskytující systémovou expozici irbesartanu (AUC 0 - 24 hodin vázané plus nevázané) asi 5krát, které se objevily u lidí, které přijímaly MRHD 300 mg/den.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Avapro může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Použití léků, které působí na systém reninangiotensinu během druhého a třetího trimestru těhotenství, snižuje funkci ledvin plodu a zvyšuje fetální a novorozeneckou morbiditu a smrt [viz viz Klinické úvahy ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Když je těhotenství detekováno, avapro co nejdříve.

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků bez ohledu na expozici léčiva. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Hypertenze in pregnancy increases the maternal risk for preeclampsia gestational diabetes premature delivery a delivery complications (e.g. need for cesarean section a postpartum hemorrhage). Hypertenze increases the fetal risk for intrauterine growth restriction a intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored a managed accordingly.

cestovní plán do Paříže

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Oligohydramnios u těhotných žen, které užívají drogy ovlivňující systém renin-angiotensin ve druhém a třetím trimestru těhotenství, může vést k následujícímu: snížená funkce ledviny fetálního ledviny vedoucí k anurii a selhání renálních plicních plicních hypoplázií kosterních deformací a smrti.

V neobvyklém případě, že neexistuje žádná vhodná alternativa k terapii léků ovlivňujícími systém renin-angiotensinu pro konkrétní pacient, který uveďte matku potenciálního rizika pro plod.

Proveďte sériové ultrazvukové zkoušky k posouzení intra-amniotického prostředí. Testování plodu může být vhodné na základě týdne těhotenství. Pacienti a lékaři by si však měli být vědomi toho, že oligohydramnios se nemusí objevit, dokud plod utrpěl nevratné zranění. Pokud je pozorována oligohydramnios, zvažte alternativní léčbu. Úzce pozorujte kojence s historií v expozici dělohy avapro pro oligurii a hyperkalémii a další příznaky poškození ledvin. U novorozenců s anamnézou v expozici dělohy Avapro, pokud dojde k oligurii nebo hypotenzi přímou pozornost na podporu krevního tlaku a renální perfuze. Výměnná transfúze nebo dialýza může být vyžadována jako prostředek k zvrácení hypotenze a/nebo nahrazení zakořeněné funkci ledvin.

Data

Údaje o zvířatech

Irbesartan překračuje placentu u potkanů ​​a králíků. U samic potkanů ​​podávaný irbesartan před pářením těhotenstvím a laktací při perorálních dávkách 50 180 nebo 650 mg/kg/den (NULL,6 až 21,1krát více doporučené dávky člověka (MRHD) na základě povrchu povrchu těla) Plodivo vykazovaly zvýšené incidenty hydrouru a renálových pelvic a/nebo nepřítomnosti renativních pamilů v renálových platářských papičkách v renálových platářských papičkách na všech irbových platářských platářských platářských platářských papičkách v republice a/nepřítomnosti renálových petálů v oblasti republiky a nepřítomnosti renalní petály na pestránkovém dni v denním denním denním den. skupiny. Subkutánní edém se také vyskytl u plodů v dávkách matek ≥ 180 mg/kg/den (NULL,8krát větší než MRHD). K těmto anomáliím došlo, když samice potkanů ​​obdržely irbesartan před pářením do 20. dne těhotenství, ale nebyly pozorovány u štěňat postnatálně ve stejné studii nebo když Irbesartan byl podáván těhotným potkanům pouze během organogeneze (den těhotenství 6. den) v ústním dnu) v perorálních dávkách od Mrhd). Kromě toho nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj ledvin u mláďat z přehrad podávaných Irbesartanem od 15. dne do dne do 24. dne v den 24 v dávkách 50 180 nebo 650 mg/kg/den (až 21,1krát MRHD). Pozorované účinky jsou považovány za pozdní gestační účinky léčiva. Těhotné králíci podávané perorální dávky irbesartanu 30 mg/kg/den (NULL,9krát MRHD založené na povrchu těla) zaznamenaly vysokou míru úmrtnosti a potratu matek. Přežívající ženy měly mírný nárůst časných resorpcí a odpovídající snížení živých plodů.

Radioaktivita byla přítomna na plodech potkanů ​​a králíků během pozdního těhotenství po perorálních dávkách radioaktivně značeného irbesartanu.

Laktace

Neexistují žádné dostupné údaje o přítomnosti irbesartanu v účincích lidského mléka na produkci mléka nebo kojeného dítěte. Irbesartan nebo nějaký metabolit Irbesartanu je vylučován v mléce kojených potkanů ​​[viz Klinická farmakologie ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Dětské použití

Irbesartan ve studii při dávce až 4,5 mg/kg/den jednou denně se nezdál, že by krevní tlak účinně snižoval u pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let.

Avapro nebyl studován u pediatrických pacientů mladších 6 let.

Geriatrické použití

Ze 4925 subjektů, které dostávaly Avapro v kontrolovaných klinických studiích hypertenze 911 (NULL,5%), bylo 65 let a více, zatímco 150 (NULL,0%) bylo 75 let a více. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. [Vidět Klinická farmakologie a Klinické studie ]

Informace o předávkování pro Avapro

Pokud jde o předávání u lidí, nejsou k dispozici žádná data. Denní dávky 900 mg po dobu 8 týdnů však byly dobře tolerovány. Očekává se, že nejpravděpodobnější projevy nadměrné vyděšení budou hypotenze a tachykardie; Bradycardia by se mohla také vyskytnout z předávkování. Irbesartan není hemodialýzou odstraněn.

Studie akutní perorální toxicity s irbesartanem u myší a potkanů ​​naznačují, že akutní smrtící dávky byly vyšší než 2000 mg/kg asi 25krát a 50krát MRHD (300 mg) na základě povrchu těla.

Kontraindikace pro avapro

Avapro je kontraindikován u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na jakoukoli složku tohoto produktu.

Nepovazujte aliskiren s Avapro u pacientů s diabetem.

Klinická farmakologie for Avapro

Mechanismus působení

Angiotensin II je silný vazokonstriktor tvořený angiotensinem I v reakci katalyzované angiotensinconvertingovým enzymem (ACE Kinináza II). Angiotensin II je primární vazoaktivní hormon reninangiotensinového systému a důležitou součástí patofyziologie hypertenze. Stimuluje také sekreci aldosteronu pomocí kůry nadledvin. Irbesartan blokuje účinky angiotensinu II vylučujícího vazokonstrikční a aldosteron selektivně vazbou na receptor AT1 angiotensin II nalezeného v mnoha tkáních (např. Vaskulární hladké svaly nadledvinky). V mnoha tkáních je také receptor AT2, ale není zapojen do kardiovaskulární homeostázy.

Irbesartan je specifický konkurenční antagonista receptorů AT1 s mnohem větší afinitou (více než 8500-záhybu) pro receptor AT1 než pro receptor AT2 a žádnou agonistickou aktivitu.

Blokáda receptoru AT1 odstraňuje negativní zpětnou vazbu angiotensinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená aktivita reninu v plazmě a cirkulující angiotensin II nepřekonává účinky irbesartanu na krevní tlak.

Irbesartan neinhibuje eso nebo renin ani neovlivňuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou zapojeny do kardiovaskulární regulace krevního tlaku a homeostázy sodíku.

Farmakodynamika

U zdravých subjektů vytvořily jednotlivé perorální dávky irbesartanu až 300 mg inhibice výtisky závislé na dávce závislé účinky infuze angiotensinu II. Inhibice byla dokončena (100%) 4 hodiny po perorálních dávkách 150 mg nebo 300 mg a částečná inhibice byla udržována po dobu 24 hodin (60% a 40% při 300 mg a 150 mg).

U hypertenzních pacientů inhibice receptoru angiotensinu II po chronickém podávání Irbesartanu způsobuje 1,5krát až 2násobné zvýšení plazmatické koncentrace angiotensinu II a dvojnásobné až 3násobné zvýšení hladin reninu v plazmě. Koncentrace aldosteronu v plazmě obecně klesají po podání irbesartanu, ale hladiny draslíku v séru nejsou významně ovlivněny při doporučených dávkách.

U hypertenzních pacientů chronické perorální dávky Irbesartanu (až 300 mg) neměly žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace renální plazmy nebo filtrační frakci. U více studií dávky u hypertenzních pacientů neexistovaly klinicky důležité účinky na koncentrace cholesterolu nebo HDL-cholesterolu na hlasování na půstu. Během chronického ústního podání a žádný urikosurický účinek nebyl žádný účinek na kyselinu močové sérové.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Orální absorpce Irbesartanu je rychlá a kompletní s průměrnou absolutní biologickou dostupností 60% až 80%. Po perorálním podávání plazmatických koncentrací Irbesartanu Avapro Peak jsou dosaženy 1,5 až 2 hodiny po dávkování. Jídlo nemá vliv na biologickou dostupnost Irbesartanu.

Irbesartan vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutické dávky.

Rozdělení

Irbesartan je 90% vázán na sérové ​​proteiny (primárně albumin a a -jacasový glykoprotein) se zanedbatelnou vazbou na buněčné složky krve. Průměrný objem distribuce je 53 až 93 litrů.

Studie u zvířat naznačují, že radioaktivně značený Irbesartan slabě protíná bariéru a placentu krva-chvění. Irbesartan je vylučován v mléce kočících potkanů.

Odstranění

Celkové plazmatické a ledvinové vůle jsou v rozmezí 157 až 176 ml/min a 3,0 až 3,5 ml/min. Průměrná eliminace terminálu Irbesartan je v průměru 11 až 15 hodin. Koncentrace v ustáleném stavu se dosahuje do 3 dnů. Omezená akumulace Irbesartanu ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing a is not clinically relevant.

Metabolismus

Seznam všech léků blokátorů beta

Irbesartan je perorálně aktivní činidlo, které nevyžaduje biotransformaci do aktivní formy. Irbesartan je metabolizován pomocí glukuronidové konjugace a oxidace. Po perorálním nebo intravenózním podáváním klíčového Irbesartanu více než 80% cirkulující plazmatické radioaktivity lze přičíst nezměněnému Irbesartanu. Primární cirkulující metabolit je neaktivní konjugát glukuronidu irbesartanu (přibližně 6%). Zbývající oxidační metabolity nepřispívají výrazně k farmakologické aktivitě Irbesartanu.

Studie in vitro ukazují, že irbesartan je oxidován primárně CYP2C9; Metabolismus CYP3A4 je zanedbatelný.

Vylučování

Irbesartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak biliárními, tak renálními trasami. Po ústním nebo intravenózním podání ¹⁴ Irbesartan C-označeného C Asi 20% radioaktivity se získává v moči a zbytek ve stolici jako Irbesartan nebo Irbesartan glukuronid.

Konkrétní populace

Sex

U zdravých starších osob (věk 65 let) nebo u zdravých mladých (věku 18 let) (věk 18 let) nejsou pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice související s pohlavím. Ve studiích hypertenzních pacientů neexistuje žádný rozdíl v pohlaví v poločasu nebo akumulaci, ale u žen jsou pozorovány poněkud vyšší plazmatické koncentrace Irbesartanu (11%-44%). Není nutné žádné úpravy dávkování související s pohlavím.

Geriatrie

U starších subjektů (věk 65 let 80 let) není Irbesartan eliminace poločas významně změněn, ale hodnoty AUC a CMAX jsou asi o 20% až 50% vyšší než u mladých subjektů (věk 18 let). U starších osob není nutné žádné úpravy dávkování.

Rasa/etnicita

U zdravých černých subjektů jsou hodnoty IRBESARTAN AUC přibližně o 25% větší než bílé; Neexistuje žádný rozdíl v hodnotách CMAX.

Poškození ledvin

Farmakokinetika Irbesartanu se nezmění u pacientů s poškozením ledvin nebo u pacientů na hemodialýze. Irbesartan není hemodialýzou odstraněn. U pacientů s mírným až závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky, pokud není také vyčerpána objem pacientů s poškozením ledvin [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Dávkování a podávání ].

Jaterní nedostatečnost

Farmakokinetika Irbesartanu po opakovaném ústním podání není významně ovlivněna u pacientů s mírnou až střední cirhózou jater. U pacientů s nedostatečností jater není nutné žádné úpravy dávky.

Interakce léčiva

Studie in vitro ukazují na významnou inhibici tvorby oxidovaných irbesartanových metabolitů se známými substráty/inhibitory/inhibitory cytochromu CYP2C9 sulfenazol tolbutamidu a nifedipinem. V klinických studiích však byly důsledky souběžného irbesartanu na farmakodynamiku warfarinu zanedbatelné. Na základě dat in vitro by nebyla očekávána žádná interakce u léků, jejichž metabolismus je závislý na izoenzymech cytochromu P450 1A1 1A6 2B6 2D6 2E1 nebo 3A4.

V samostatných studiích pacientů, kteří dostávali dávky udržovacích dávek warfarinu hydrochlorothiazidu nebo digoxinu irbesartanového podávání po dobu 7 dnů, nemá žádný vliv na farmakodynamiku warfarinu (čas protrombinu) nebo farmakokinetiku digoxinu. Farmakokinetika Irbesartanu není ovlivněna souběžným podáním nifedipinu nebo hydrochlorothiazidu.

Klinické studie

Hypertenze

Antihypertenzivní účinky Avapro byly zkoumány u 7 placebem kontrolovaných 8 až 12týdenních studií u pacientů s výchozím diastolickým krevním tlakem 95 až 110 mmhg. Do těchto pokusů byly zahrnuty dávky 1 až 900 mg, aby bylo možné plně prozkoumat rozsah dávky irbesartanu. Tyto studie umožnily srovnání režimů jednou nebo dvakrát denně při 150 mg/den porovnávání špičkových a korytových účinků a srovnání odpovědi podle věku a rasy. Dvě ze sedmi výše uvedených placebem kontrolovaných studií zkoumaly antihypertenzivní účinky irbesartanu a hydrochlorothiazidu v kombinaci.

7 studií monoterapie Irbesartanem zahrnovalo celkem 1915 pacientů randomizovaných na Irbesartan (1 € 900 mg) a 611 pacientů randomizovaných na placebo. Dávky jednou denně 150 mg a 300 mg poskytovaly statisticky a klinicky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku s účinky (24 hodin po dávce) po 6 až 12 týdnech léčby ve srovnání s placebem asi 8-5 € 6 mmhg a 8 €/5 €. Při dávkách vyšší než 300 mg nebylo pozorováno žádné další nárůst ve skutečnosti. Vztahy dávky-reakce pro účinky na systolický a diastolický tlak jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2.

Obrázek 1: Placebo odevzdané snížení koryto SESBP; Integrovaná analýza

Obrázek 2: Snížení placebem odebíraného SESBP; Integrovaná analýza

Jednou denně podávání terapeutických dávek irbesartanu vyvolalo maximální účinky přibližně 3 až 6 hodin a v jedné studii ambulantního monitorování krevního tlaku znovu kolem 14 hodin. To bylo vidět jak s dávkováním jednou denně, tak dvakrát denně. Poměry koryto-vrcholu pro systolickou a diastolickou odpověď byly obecně mezi 60% a 70%. V nepřetržité studii ambulantního monitorování krevního tlaku jednou denně dávkování s 150 mg poskytlo koryto a průměrné 24hodinové odpovědi podobné těm pozorovaným u pacientů, kteří dostávali dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

V kontrolovaných studiích přidání irbesartanu k dávkám hydrochlorothiazidu 6,25 mg 12,5 mg nebo 25 mg způsobilo další snížení krevního tlaku související s dávkou podobnou těm, které bylo dosaženo se stejnou dávkou monoterapie irbesartanu. HCTZ také měl přibližně aditivní účinek.

Analýza věkových pohlaví a rasových podskupin pacientů ukázala, že muži a ženy a pacienti ve věku 65 let měli obecně podobné reakce. Irbesartan byl účinný při snižování krevního tlaku bez ohledu na rasu, ačkoli účinek byl u černochů poněkud menší (obvykle populace s nízkým reminem).

Účinek irbesartanu je patrný po první dávce a je blízko svého plného pozorovaného účinku po 2 týdnech. Na konci 8týdenní expozice asi 2/3 antihypertenzivního účinku byl stále přítomen jeden týden po poslední dávce. Odrazová hypertenze nebyla pozorována. V kontrolovaných studiích v podstatě nedošlo k žádné změně průměrné srdeční frekvence u pacientů ošetřených Irbesartanem.

Nefropatie u diabetických pacientů typu 2

Studie diabetická nefropatie Irbesartan (IDNT) byla randomizovaná placebem a aktivní kontrolovaná dvojitá multicentrická studie prováděná po celém světě u 1715 pacientů s hypertenzí diabetes typu 2 (SESBP> 135 mmhg nebo sedbp> 85 mmhg) a nefropatií) a sérovým trestným činem nebo 1,0 mg/dl/mg/dl) u sérového kreatininu (SESBP> 135 mmHg nebo sedbp> 85 mmhg) a nefropatií (SESBP> 135 mmhg nebo sedm. 3,0 mg/dl u mužů a proteinurie ≥ 900 mg/den). Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Avapro 75 mg amlodipin 2,5 mg nebo odpovídající placebo jednou denně. Pacienti byli titrováni do udržovací dávky Avapro 300 mg nebo amlodipinu 10 mg, jak bylo tolerováno. Podle potřeby byla přidána další antihypertenzivní činidla (s výjimkou inhibitorů ACE angiotensin II receptoru a blokátory vápníkových kanálů) pro dosažení cíle krevního tlaku (≤ 135/85 nebo 10 mmHg snížení systolického krevního tlaku, pokud jsou vyšší než 160 mmHg).

Populace studie byla 66,5% muž 72,9% mladší 65 let a 72% bílá (asijský/tichomořský ostrovan 5,0% černá 13,3% hispánských 4,8%). Průměrné základní a diastolické krevní tlaky sedící základní linii byly 159 mmHg a 87 mmHg. Pacienti vstoupili do studie s průměrným sérovým kreatininem 1,7 mg/dl a průměrnou proteinurií 4144 mg/den.

Průměrný dosažený krevní tlak byl 142/77 mmHg pro Avapro 142/76 mmHg pro amlodipin a 145/79 mmHg pro placebo. Celkově 83,0% pacientů dostávalo cílovou dávku Irbesartanu více než 50% času. Pacienti byli sledováni po dobu průměrného trvání 2,6 let.

Primárním složeným koncovým bodem byl čas na výskyt kterékoli z následujících událostí: zdvojnásobení základního onemocnění ledvin v konečném stádiu sérového kreatininu (ESRD; definované kreatininem v séru ≥6 mg/dl dialýzy nebo transplantace ledvin) nebo smrt. Léčba Avapro vedla ke snížení rizika 20% oproti placebu (p = 0,0234) (viz obrázek 3 a tabulka 1). Léčba avapro také snížila výskyt trvalého zdvojnásobení kreatininu v séru jako samostatného koncového bodu (33%), ale neměla významný účinek na samotné ESRD a žádný účinek na celkovou úmrtnost (viz tabulka 1).

Obrázek 3: IDNT: Kaplan-Meier Odhady primárního koncového bodu (zdvojnásobení onemocnění ledvin v konečném stádiu sérového kreatininu nebo úmrtnosti na všechny příčiny)

Procento pacientů, kteří se zabývají událostí v průběhu studie, lze vidět v tabulce 1 níže:

Tabulka 1: IDNT: Komponenty primárního složeného koncového bodu

Sekundárním koncovým bodem studie byl složený z kardiovaskulární úmrtnosti a morbidity (hospitalizace infarktu myokardu pro mrtvici srdečního selhání s permanentní amputací neurologického deficitu). V těchto koncových bodech nebyly mezi léčebnými skupinami statisticky významné rozdíly. Ve srovnání s placebem avapro významně snížil proteinurii asi o 27% účinek, který byl patrný do 3 měsíců od počáteční terapie. Avapro významně snížil rychlost ztráty funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace), měřeno reciproční koncentrací sérového kreatininu o 18,2%.

Tabulka 2 uvádí výsledky pro demografické podskupiny. Analýzy podskupin jsou obtížné interpretovat a není známo, zda tato pozorování představují skutečné rozdíly nebo náhodné účinky. U primárního koncového bodu byly příznivé účinky Avapro pozorovány u pacientů, kteří také užívají jiné antihypertenzivní léky (angiotensin II receptorové antagonisté angiotensin-konvertující inhibitory a blokátory vápníkových kanálů nebyly povoleny) orální hypoglykemická látka a činidla pro lipidy.

Tabulka 2: IDNT: Výsledek primární účinnosti v podskupinách

Informace o pacientovi pro Avapro

Těhotenství

Poraďte se pacientům s porodem o důsledcích expozice Avapro během těhotenství. Diskutujte o možnostech léčby se ženami, které plánují otěhotnět. Pacienti by měli být požádáni, aby svým lékařům nahlásili těhotenství co nejdříve.

Doplňky draslíku

Doporučujte pacientům, kteří dostávají Avapro, aby nepoužívali doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík bez konzultace s jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz viz Lékové interakce ].