Vozík

VAROVÁNÍ

Toxicita embryo-fetální a hepatotoxicita

Toxicita embryo-fetální

Arava je kontraindikována pro použití u těhotných žen kvůli potenciálu poškození plodu. U zvířat podávaných leflunomidů v dávkách nižších než úroveň expozice člověka podávaná leflunomid. Vyloučte těhotenství před zahájením léčby Aravou u žen reprodukčního potenciálu. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Arava a během zrychleného postupu eliminace léčiva po léčbě Arava. Zastavte Aravu a použijte zrychlený postup eliminace léčiva, pokud pacient otěhotní. [vidět Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití ve speciálních populacích a Klinická farmakologie ]

Hepatotoxicita

U pacientů léčených Aravou bylo hlášeno závažné poškození jater včetně fatálního selhání jater. Arava je kontraindikována u pacientů s těžkým poškozením jater. Současné použití Aravy s jinými potenciálně hepatotoxickými léky může zvýšit riziko poškození jater. Pacienti s již existujícím akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo pacienti se sérem alanin aminotransferázou (ALT)> 2xuln před zahájením léčby jsou vystaveni zvýšenému riziku a neměli by být léčeni Aravou. Monitorujte hladiny ALT nejméně měsíčně po dobu šesti měsíců po zahájení Aravy a poté každých 6-8 týdnů. Pokud je podezření, že poškození jater indukované leflunomidem začne léčba Arava, spusťte zrychlený postup eliminace léčiva a monitorujte testy jater týdně, dokud není normalizován. [vidět Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití ve speciálních populacích ]

Popis pro Arava

Arava® (leflunomid) je inhibitor syntézy pyrimidinu. Chemický název leflunomidu je N- (4´-trifluoromethylfenyl) -5-methylisoxazol-4-karboxamid. Má empirický vzorec C ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ molekulová hmotnost 270.2 a následující strukturální vzorec:

Arava je k dispozici pro perorální podávání jako tablety obsahující 10 20 nebo 100 mg aktivního léčiva. V kombinaci s leflunomidem jsou následující neaktivní složky: Koloidní křemíkový oxid oxid Crospovidon hypromelóza laktóza monohydrát hořčík Stearát polyethylenglykol povidon škrobový mask mazlíček titanium oxid a žlutý oxid ferric oxid).

Použití pro Arava

Arava je indikována pro léčbu dospělých s aktivní revmatoidní artritidou (RA).

Dávkování pro Aravu

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Arava je 20 mg jednou denně. Léčba může být iniciována s nebo bez zatížení dávky v závislosti na riziku pacienta asociované s hepatotoxicitou Arava a myelosupresi spojenou s Aravou. Dávka zatížení poskytuje rychleji koncentrace v ustáleném stavu.

• U pacientů, kteří jsou vystaveni nízkému riziku hepatotoxicity spojené s Aravou a myelosupresí spojenou s Aravou, je doporučená dávka načítání Arava 100 mg jednou denně po dobu 3 dnů. Následně podávejte 20 mg jednou denně.
• U pacientů s vysokým rizikem hepatotoxicity spojené s Aravou (např. Pacienti, kteří užívají doprovodný methotrexát) nebo Arava spojenou s myelosupresí (např. Pacienti, kteří užívají souběžné imunosupresivy) VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Maximální doporučená denní dávka je 20 mg jednou denně. Zvažte redukci dávky na 10 mg jednou denně u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat 20 mg denně (tj. U pacientů, kteří zažívají jakékoli nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1).

Po redukci dávkování pečlivě sledujte pacienty a po zastavení terapie s Aravou, protože aktivní metabolit teriflunomidu leflunomidu je pomalu eliminován z plazmy [viz viz Klinická farmakologie ]. After stopping Vozík treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Vozík [vidět Klinická farmakologie ].

Hodnocení a testování před zahájením Aravy

Před zahájením ošetření Arava se doporučuje následující hodnocení a testy:

• Vyhodnoťte pacienty na aktivní tuberkulózu a pacienty s obrazovkou pro infekci latentní tuberkulózy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Laboratorní testy včetně alanin aminotransferázy v séru (ALT); a počty hemoglobinu nebo hematokritu a destiček bílých krvinek [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pro ženy reprodukčního potenciálu testování těhotenství [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zkontrolujte krevní tlak [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Vozík Tablety jsou k dispozici ve třech silných stránkách:

• Tablety : 10 mg dodávaných jako bílý kulatý filmový tableta vyražený se ZBN na jedné straně
• Tablety : 20 mg dodávaných jako světle žlutý trojúhelníkový tablet potažený filmem na jedné straně
• Tablety : 100 mg dodávaných jako bílý kulatý filmový tableta vyražený se ZBP na jedné straně

Skladování a manipulace

Vozík (Leflunomide) tablety

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP]. Chránit před světlem.

Výroba: Sanofi-Aventis U.S. U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A SANOFI Company. Revidováno: červen 2024.

Vedlejší účinky for Arava

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Hepatotoxicita [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Imunosuprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Potlačení kostní dřeně [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vážné infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza a reakce na léky s eozinofilií a systémovými příznaky [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vředy kůže [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Periferní neuropatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Intersticiální onemocnění plic [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V klinických studiích (studie 1 2 a 3) bylo 1865 pacientů léčeno Arava podávanou jako monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem nebo sulfasalazinem. Pacienti se pohybovali ve věku od 19 do 85 let s celkovým průměrným věkem 58 let. Průměrná doba trvání RA byla 6 let v rozmezí od 0 do 45 let.

Zvýšení jaterních enzymů

Léčba Aravou byla spojena se zvýšením jaterních enzymů primárně ALT a AST u významného počtu pacientů; Tyto účinky byly obecně reverzibilní. Většina zvýšení transaminázy byla mírná (≤ 2-násobná ULN) a obvykle vyřešena při pokračující léčbě. Výrazné zvýšení (> 3-násobné ULN) se objevilo zřídka a zvráceno s redukcí dávky nebo přerušením léčby. Tabulka 1 ukazuje zvýšení enzymu jaterního enzymu pozorovaného při měsíčním monitorování v klinických studiích 1 a pokusu 2. Bylo pozoruhodné, že absence použití folátu v pokusu 3 byla spojena s výrazně větším výskytem zvýšení enzymu jaterního na methotrexátu.

Tabulka 1: Zvýšení enzymu jater> 3krát horní limity normálního (ULN) u pacientů s RA ve studiích 1 2 a 3*

V šestiměsíční studii 263 pacientů s přetrvávající aktivní revmatoidní artritidou navzdory terapii methotrexátu a s normálními LFT Arava byla podána skupině 130 pacientů začínajících 10 mg denně a podle potřeby se zvýšila na 20 mg. Zvýšení ALT větší než nebo rovné třikrát byl ULN pozorován u 3,8% pacientů ve srovnání s 0,8% u 133 pacientů pokračoval na methotrexátu s placebem.

Nejběžnější nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených Aravou s RA patří průjem zvýšené jaterní enzymy (ALT a AST) alopecie a vyrážku. Tabulka 2 zobrazuje nejčastější nežádoucí účinky v kontrolovaných studiích u pacientů s RA v jednom roce (≥ 5% v jakékoli léčebné skupině Arava).

Tabulka 2: Procento pacientů s nežádoucími účinky ≥ 5% ve všech skupinách léčených Arava ve všech RA studiích u pacientů s RA

Nežádoucí účinky během druhého roku léčby Aravou v klinických studiích byly v souladu s těmi, které byly pozorovány během prvního roku léčby a vyskytly se při podobném nebo nižším výskytu.

Méně běžné nežádoucí účinky

Kromě toho v kontrolovaných klinických studiích se následující nežádoucí účinky ve skupině léčené Arava vyskytly při vyšším výskytu než ve skupině s placebem. Tyto nežádoucí účinky byly považovány za možná související se studiem.

Krev a lymfatický systém: Leukocytóza trombocytopenie

Kardiovaskulární: bolest na hrudi palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Oko: Porucha rozmazaného vidění očí papilema poruchy sítnice na sítnici krvácení

Gastrointestinal: Alkalická fosfatáza zvýšila anorexie bilirubinémie nadýmání gama-gt zvýšená slinná žláza zvětšená bolest v krku zvracení sucho v ústech

Obecné poruchy: nevolnost

Imunitní systém: Anafylaktická reakce

Infekce: Absces chřipka syndrom vaginální moniliáza

Nervový systém: závrať bolest hlavy somnolence

Respirační systém: Dušnost

Zážitek z postmarketingu

Během používání Arava byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Krev a lymfatický systém: Agranulocytóza leukopenia neutropenia Pancytopenia

Infekce: oportunní infekce závažné infekce včetně sepse

Gastrointestinal: Akutní jaterní nekróza Kolitida včetně mikroskopické kolitidy žloutenka/cholestáza pankreatitida těžké poškození jater, jako je jaterní selhání

Imunitní systém: Angioedema

Nervový systém: Periferní neuropatie

Respirační: Intersticiální onemocnění plic včetně intersticiální pneumonitidy a plicní fibrózy, což může být fatální plicní hypertenze

Kůže a přílohy: Erythema Multiformní vaskulitida včetně kožní nekrotizující vaskulitidy kožní lupus erythematosus pustulární psoriáza nebo zhoršující se psoriáza

Lékové interakce for Arava

Po ústním podání je leflunomid metabolizován na aktivní metabolitový teriflunomid, který je zodpovědný za v podstatě všechny leflunomidy nadarmo aktivita. Byly provedeny studie interakce léčiva s Arava (leflunomid) a s aktivním metabolitem teriflunomidem, kde byl metabolit přímo podáván testovacím subjektům.

Vliv silných induktorů CYP a transportéru

Leflunomid je metabolizován pomocí enzymů metabolizujících CYP450. Současné použití Arava a rifampinu silného induktoru CYP a transportérů zvýšilo plazmatickou koncentraci teriflunomidu o 40%. Když však spolupracoval s metabolitem teriflunomidovým rifampinem, neovlivnil jeho farmakokinetiku. Pro Arava se nedoporučuje, když se podává s rifampinem, nedoporučuje se pro Arava. Vzhledem k tomu, že by se koncentrace Arava nadále zvyšovaly s více než dávkovací opatrností Klinická farmakologie ].

Účinek na substráty CYP2C8

Teriflunomid je inhibitorem CYP2C8 nadarmo . U pacientů užívajících expozici léčiv Arava metabolizované pomocí CYP2C8 (např. PACLITAXEL Pioglitazon Repaglinid Roniglitazon) může být zvýšena. Monitorujte tyto pacienty a upravte dávku doprovodného léčiva metabolizovaného pomocí CYP2C8 podle potřeby [Viz [Viz Klinická farmakologie ].

Efekt je warfarin

Společná podávání Arava s warfarinem vyžaduje pečlivé sledování mezinárodního normalizovaného poměru (INR), protože teriflunomid Aktivní metabolit Arava může snížit pík INR přibližně o 25%.

Vliv na orální antikoncepční prostředky

Teriflunomid může zvýšit systémové expozice etinylestradiolu a levonorgestrelu. Mělo by být zváženo typu nebo dávce antikoncepčních prostředků používaných v kombinaci s Arava [viz Klinická farmakologie ].

Účinek na substráty CYP1A2

Teriflunomid Aktivní metabolit Arava může být slabý induktor CYP1A2 nadarmo . U pacientů užívajících Arava expozici léků metabolizovaných pomocí CYP1A2 (např. Alosetron duloxetin theofylin Tizanidin) může být snížena. Monitorujte tyto pacienty a upravte dávku doprovodného léčiva metabolizovaného pomocí CYP1A2 podle potřeby [Viz [Viz Klinická farmakologie ].

Účinek na substráty organických aniontových transportér 3 (OAT3)

Teriflunomid inhibuje aktivitu OAT3 nadarmo . U pacientů užívajících Arava expozici léků, které jsou substráty OAT3 (např. CEFACLOR CIMETIDINEM CIPROFLOXACIN PERICICININ G KETOPROFEN FOROSEMIDE METHOTREXATE ZIDOVUDINE). Sledujte tyto pacienty a upravte dávku doprovodných léčiv, které jsou podle potřeby substráty OAT3 [viz [viz [viz Klinická farmakologie ].

Účinek na substráty BCRP a Organic Anion transportující polypeptid B1 a B3 (OATP1B1/1B3)

Teriflunomid inhibuje aktivitu BCRP a OATP1B1/1B3 nadarmo . U pacienta užívajícího Aravu by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně. For other substrates of BCRP (e.g. mitoxantrone) and drugs in the OATP family (e.g. methotrexate rifampin) especially HMG-Co reductase inhibitors (e.g. atorvastatin nateglinide pravastatin repaglinide and simvastatin) consider reducing the dose of these drugs and monitor patients closely for signs and symptoms of increased exposures to the drugs while patients are Vezměte si Arava [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Aravu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Arava

Toxicita embryo-fetální

Vozík may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity a embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Vozík is contraindicated for use in pregnant women [vidět Kontraindikace ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Vozík in females of reproductive potential [vidět Dávkování a podávání ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Vozík treatment a during an accelerated drug elimination procedure after Vozík treatment [vidět Použití v konkrétních populacích ]. If a woman becomes pregnant while taking Vozík stop treatment with Vozík apprise the patient of the potential risk to a fetus a perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [vidět Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ].

bermudské ubytovny

Po ukončení Aravy se doporučuje, aby všechny ženy reprodukčního potenciálu podstoupily zrychlený postup eliminace léčiva. Ženy, které dostávají léčbu Arava, které si přejí otěhotnět, musí Aravu přerušit a podstoupit zrychlený postup eliminace léčiva, který zahrnuje ověření, že plazmatické koncentrace aktivního metabolitu leflunomidového teriflunomidu jsou menší než 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml). Na základě údajů o zvířatech se očekává, že lidské plazmatické koncentrace teriflunomidu menší než 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) bude mít minimální embryo-fetální riziko [viz viz Kontraindikace Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit a Použití v konkrétních populacích ].

Hepatotoxicita

U některých pacientů léčených Aravou bylo hlášeno závažné poškození jater včetně fatálního selhání jater. Pacienti s již existujícím akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo pacienti se sérovou alanin aminotransferázou (ALT) větší než dvojnásobné horní limity normální (> 2 x ULN) před zahájením léčby by neměly být léčeny Arava. Upozorněte opatrně, když je Arava podávána s jinými potenciálně hepatotoxickými léky. Monitorování hladin ALT se doporučuje nejméně měsíčně po dobu šesti měsíců po zahájení Aravy a poté každých 6 až 8 týdnů. Pokud dojde k výšce ALT> dojde k 3-násobnému ULN, přerušuje Arava terapii a prozkoumá příčinu. Pokud je pravděpodobné, že Arava-indukovaný proveďte postup zrychleného eliminace léčiva a monitorujte testy jater každý týden, dokud není normalizován [viz viz Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ]. If Vozík-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Vozík therapy may be considered.

Pokud jsou Arava a methotrexát podány souběžně, sledují pokyny pro monitorování toxicity jater methotrexátu a testováním albuminu v séru a sérovém albuminu.

Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit

Aktivní metabolit teriflunomidu leflunomidu je odstraněn pomalu z plazmy [viz viz Klinická farmakologie ].

Použití zrychleného postupu eliminace léčiva rychle sníží plazmatické koncentrace leflunomidu a jeho aktivního metabolitového teriflunomidu. Zrychlený eliminační postup by proto měl být zvažován kdykoli po přerušení Aravy, a zejména pokud pacient zažil závažnou nežádoucí reakci (např. Hepatotoxicita závažná infekce kostní dřeně, Stevens-Johnson-Johnson Syndrom toxická epidermální nekrolýza nekrotózy neuropatická neuropatická interstitická onemocnění) nebo se stala těhotenstvím. Doporučuje se po zastavení léčby Arava podstoupit zrychlený eliminační postup.

Bez použití postupu eliminace léčiva zrychleného může trvat až 2 roky, než dosáhne koncentrací teriflunomidů v plazmě menší než 0,02 mg/l plazmatické koncentrace, která není spojena s embryo-fetální toxicitou u zvířat.

Eliminace lze zrychlit následujícími postupy:

1. Podávejte cholestyramin 8 gramů orálně 3krát denně po dobu 11 dnů.
2. Alternativně podávejte 50 gramů aktivovaného prášku na uhlí (vyrobené v suspenzi) perorálně každých 12 hodin po dobu 11 dnů.

Ověřte koncentrace teriflunomidu v plazmě menší než 0,02 mg/l (NULL,02 μg/ml) dvěma samostatnými testy nejméně 14 dní od sebe. Pokud jsou koncentrace teriflunomidu v plazmě vyšší než 0,02 mg/l opakující se cholestyramin a/nebo aktivované ošetření uhlí.

Doba trvání zrychlené léčby léčiva může být modifikována na základě klinického stavu a snášenlivosti eliminačního postupu. Postup může být podle potřeby opakován na základě koncentrací teriflunomidů a klinického stavu.

Použití postupu zrychleného eliminace léčiva může potenciálně vést k návazu aktivity onemocnění, pokud pacient reagoval na léčbu Arava.

Imunosuprese potlačení kostní dřeně a riziko vážných infekcí

Vozík is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Vozík therapy a initiating the accelerated drug elimination procedure [vidět Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ]. Medications like Vozík that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii Tuberkulóza pneumonie (včetně extra-plicní tuberkulózy) a aspergilóza. U pacientů, kteří dostávají Arava, byly hlášeny závažné infekce včetně sepse, které mohou být fatální Pneumocystis jirovecii Pneumonie a aspergilóza. Většina zpráv byla zmatena souběžnou imunosupresivní terapií a/nebo komorbidní onemocněním, které kromě revmatoidní artritidy může pacienty předisponovat k infekci.

Případy tuberkulózy byly pozorovány v klinických studiích s teriflunomidem metabolit Arava. Před zahájením Aravy by měli být všichni pacienti prověřeni na aktivní a neaktivní (latentní) infekci tuberkulózy podle běžně používaných diagnostických testů. Arava nebyl studován u pacientů s pozitivní obrazovkou tuberkulózy a bezpečnost Arava u jedinců s latentní infekcí tuberkulózy není známa. Pacienti, kteří testovali pozitivní při screeningu tuberkulózy, by měl být léčen standardní lékařskou praxí před terapií Aravou a během léčby Arava pečlivě sledován pro možnou reaktivaci infekce.

U pacientů, kteří dostávali Arava samotnou, byly hlášeny agranulocytóza a trombocytopenie a trombocytopenie a trombocytopenie. Tyto události byly hlášeny nejčastěji u pacientů, kteří byli dostupné léčby methotrexátem nebo jinými imunosupresivními látkami nebo kteří tyto terapie nedávno přerušili; V některých případech měli pacienti předchozí anamnézu významné hematologické abnormality.

Pacienti, kteří užívají Aravu, by měli mít počet bílých krvinek destiček a hemoglobin nebo hematokrit monitorovaní na začátku a měsíčně po dobu šesti měsíců po zahájení terapie a poté každých 6 až 8 týdnů. Pokud se používá s doprovodným methotrexátem a/nebo jinými potenciálními imunosupresivními činidly, chronické monitorování by mělo být měsíčně. Pokud dojde k důkazu o potlačení kostní dřeně u pacienta, který Arava zastaví léčbu s Aravou a proveďte zrychlený postup eliminace léčiva ke snížení plazmatické koncentrace Arava aktivního metabolitu teriflunomidu [viz Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ].

V jakékoli situaci, kdy je rozhodnuto o přechodu z Aravy na jiné antirheumatické činidlo se známým potenciálem pro hematologické potlačení, by bylo rozumné sledovat hematologickou toxicitu, protože dojde k překrývání systémové expozice oběma sloučeninám.

Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza a reakce na drogy s eozinofilií a systémovými příznaky

U pacientů, kteří dostávají Arava, byly hlášeny vzácné případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy a reakce léčiva s eozinofilií a systémové symptomy (šaty). Pokud se pacient s Aravou vyvine některou z těchto podmínek, zastaví léčbu Arava a provede postup zrychleného eliminace léčiva [viz viz Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ].

Vředy kůže

Vředy kůže se mohou objevit u pacientů během terapie leflunomidem. Pokud je podezření na kožní vřed asociované s leflunomidem nebo pokud by vředy kožních vředů přetrvávaly navzdory vhodné léčbě ukončení leflunomidu a postup zrychleného eliminace léku [viz viz Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Maligní a lymfoproliferativní poruchy

Riziko malignity, zejména lymfoproliferativní poruchy, se zvyšuje s použitím některých imunosuprese. Existuje potenciál pro imunosupresi s Aravou. V klinických studiích Arava nebylo hlášeno žádné zjevné zvýšení výskytu malignit a lymfoproliferativních poruch, ale k určení, zda existuje zvýšené riziko malignity nebo lymfoproliferativních poruch s Arava.

Periferní neuropatie

Případy periferní neuropatie byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Arava a v klinických studiích s teriflunomidem, aktivní metabolit leflunomidu. Většina pacientů se zotavila po přerušení léčby, ale někteří pacienti měli přetrvávající příznaky. Věk starší než 60 let Současné neurotoxické léky a diabetes mohou zvýšit riziko periferní neuropatie. Pokud pacient užívající Arava vyvine periferní neuropatii, zvažte přerušení terapie Arava a provedení zrychleného postupu eliminace léku [viz viz Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ].

Intersticiální onemocnění plic

Intersticiální onemocnění plic a zhoršení již existujícího intersticiálního plicního onemocnění bylo hlášeno během léčby Aravou a bylo spojeno s fatálními výsledky [viz viz Nežádoucí účinky ]. The risk of Vozík-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy a has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as kašel a Dušnost with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Vozík therapy a for further investigation as appropriate. If discontinuation of Vozík is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [vidět Postup pro zrychlené odstranění Aravy a jeho aktivní metabolit ].

Očkování

Během léčby Arava nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkování. Očkování živými vakcínami se však nedoporučuje. Dlouhý poločas aktivního metabolitu Aravy by měl být zvážen při uvažování o podávání podávání živé vakcíny po zastavení Aravy.

Monitorování krevního tlaku

V placebem kontrolovaných studiích s aktivním metabolitem Arava teriflunomidových zvýšení krevního tlaku byly u některých subjektů pozorovány. Krevní tlak by měl být zkontrolován před zahájením léčby Aravou a poté pravidelně sledován [viz viz Nežádoucí účinky ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve dvouletém biologickém testu u potkanů ​​v perorálních dávkách leflunomidu do maximálně tolerované dávky 6 mg/kg (přibližně 1/40 maximální lidský teriflunomidová expozice na základě AUC na základě AUC nebyl pozorován žádný důkaz karcinogenity. Muži myši ve dvouletém biologickém testu však vykazovaly zvýšený výskyt lymfomu při perorální dávce 15 mg/kg nejvyšší studovanou dávku (NULL,7násobek expozice lidského teriflunomidu na základě AUC). Samice ve stejné studii ve stejné studii vykazovaly zvýšený výskyt bronchoalveolárních adenomů a karcinomů spojených s dávkou a kombinoval se počínaje 1,5 mg/kg (přibližně 1/10 expozice lidského teriflunomidu na základě AUC). Význam nálezů u myší vzhledem k klinickému použití Aravy není znám.

Leflunomid nebyl v testu AMES mutagenní neplánovaný test syntézy DNA nebo v testu mutace genu HGPRT. Navíc leflunomid nebyl klastogenní v nadarmo myší mikronukleus test nebo v nadarmo Cytogenní test čínského křečka kostní dřeně. Avšak 4-trifluoromethylanilin (TFMA) menší metabolit leflunomidu byl mutagenní v testu Ames a v testu mutace genu HGPRT a byl klastogenní v in vitro Chromozomální aberační test čínských křečků. TFMA nebyl v nadarmo myší mikronukleus test nebo v nadarmo Cytogenní test čínského křečka kostní dřeně.

Leflunomid neměl žádný účinek na plodnost nebo reprodukční výkon u samců ani ženských potkanů ​​v perorálních dávkách až do 4,0 mg/kg (přibližně 1/30 expozice lidského teriflunomidu na základě AUC) [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Arava během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče a pacienti jsou povzbuzováni k tomu, aby nahlásili těhotenství voláním 1-877-311-8972 nebo navštívili https://www.pregnancystudies.org/particitate-ina-study/.

Shrnutí rizika

Vozík is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of a equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats a rabbits caused teratogenicity (rats a rabbits) a embryo-lethality (rats) [vidět Data ]. Těhotenství exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Vozík during pregnancy.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Riziko pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je 2% -4% a potrat je 15%-20% klinicky rozpoznaných těhotenství. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při této léčbě léčiva s Arava, Arava, pacienta o potenciálním nebezpečí pro plod a provede zrychlený postup eliminace léčiva k dosažení koncentrací teriflunomidu o méně než 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) [viz) [viz) [viz) [viz) [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu teriflunomidu zavedením procedury eliminace eliminace léčiva, jakmile je těhotenství detekováno, může snížit riziko plodu z Arava. Postup zrychleného eliminace léčiva zahrnuje ověření, že koncentrace teriflunomidu v plazmě je menší než 0,02 mg/l [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje, které těhotné potkany podávaly leflunomid během organogeneze od dnů těhotenství 7 až 19 v dávce přibližně 1/10 MRHD (na základě AUC v mateřské perorální dávce 15 mg/kg) byly pozorovány teratogenní účinky nebo mikrofthalmie a vnitřní hydrocephalus. Za těchto podmínek expozice způsobil Leflunomid také snížení tělesné hmotnosti matky a zvýšení embryolethality se snížením tělesné hmotnosti plodu u přežívajících plodů. Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje těhotné králíci podávali leflunomid během organogeneze z gestačních dnů 6 až 18 v dávce přibližně ekvivalentní MRHD (na bázi AUC v mateřské perorální dávce 10 mg/kg) byl pozorován teratogenní nález dychlastického dysplastického sternebry. Leflunomid nebyl teratogenní u potkanů ​​a králíků v dávkách přibližně 1/150 a 1/10 MRHD (na bázi AUC při perorální dávce 1 mg/kg u potkanů ​​i králíků).

Ve studii pre a postnatálního vývoje, kdy byly samice potkanů ​​léčeny leflunomidem v dávce, která byla přibližně 1/100 MRHD (na AUC na bázi mateřské dávky o 1,25 mg/kg), která začala 14 dní před pářením a pokračováním do konce laktace, která vykazovala označení (větší než 90%) snižováno v postiženém přežití.

Laktace

Shrnutí rizika

Klinické studie laktace nebyly provedeny za účelem posouzení přítomnosti Aravy v lidském mléce účinky Aravy na kojené dítě nebo účinky Aravy na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte z Aravy doporučuje ošetřovatelskou ženu, aby během léčby Aravou přerušila kojení.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Vozík may cause fetal harm if administered during pregnancy [vidět Těhotenství ].

Těhotenství Testing

Vyloučte těhotenství před zahájením léčby Aravou u žen reprodukčního potenciálu. Doporučujte ženám, aby okamžitě informovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k těhotenství nebo je podezřelé během léčby [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Těhotenství ].

místa, kam jít v Kolumbii

Antikoncepce

Ženy

Ženy of reproductive potential should use effective contraception while taking Vozík. If Vozík is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Ženy of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Vozík a undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Těhotenství ].

Muži

Teriflunomid Aktivní metabolit Arava je detekován v lidském spermatu. Studie na zvířatech pro konkrétně vyhodnocení rizika fetální toxicity zprostředkované mužům nebyly provedeny. Aby se minimalizovaly jakékoli možné riziko, kteří si nepřejí otce dítěte a jejich partneři by měli používat účinnou antikoncepci. Muži, kteří si přejí otci dítě, by měli přestat používat Arava a buď podstoupit zrychlený eliminační postup, nebo čekat do ověření, že koncentrace teriflunomidu v plazmě je menší než 0,02 mg/l (NULL,02 mcg/ml) [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Aravy u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

The safety and effectiveness of ARAVA in the treatment of polyarticular course juvenile idiopathic arthritis (JIA) was evaluated in a single multicenter double-blind active-controlled trial in 94 pediatric patients (1:1 randomization) with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis (JIA) as defined by the American College of Rheumatology (ACR). V této populaci bylo zjištěno, že léčba Arava není účinná.

Bezpečnost Aravy byla studována u 74 pacientů s polyartikulárním průběhem JIA ve věku od 3 do 17 let (47 pacientů z aktivní kontrolované studie a 27 z otevřené bezpečnosti a farmakokinetické studie). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily nevolnost proti břišní bolesti zvracení ústních vředů Infekce horních cest dýchacích cest alopecie a závratě. Méně běžné nežádoucí účinky zahrnovaly anémii hypertenze a hubnutí. Čtrnáct pediatrických pacientů zažilo ALT a/nebo AST zvýšení devět mezi 1,2 a 3krát horní hranice normální a pět mezi 3 a 8krát horní hranici normální.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v kontrolovaných klinických studiích (studie 1 2 a 3) subjektů Arava 234 bylo 65 let a více [viz viz Klinické studie ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects a younger subjects a other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly a younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Poškození jater

Vyhrazené studie účinku poškození jater na farmakokinetiku leflunomidu nebyly provedeny. Vzhledem k potřebě metabolizovat leflunomid do aktivního druhu role jater při eliminaci/recyklaci léčiva a možné riziko zvýšené toxicity jater se nedoporučuje používání Aravy u pacientů s poškozením jater.

Poškození ledvin

Vyhrazené studie účinku poškození ledvin na farmakokinetiku leflunomidu nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že ledvina hraje důležitou roli při eliminaci léčiva, by měla být použita, když je Arava podána těmto pacientům.

Informace o předávkování pro Arava

U pacientů užívajících Aravu se objevily zprávy o chronickém předávkování v denní dávce až pětkrát doporučenou denní dávku a zprávy o akutním předávkování u dospělých a dětí. Nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem pro Arava [viz Nežádoucí účinky ]. The most frequent adverse events observed were průjem abdominal pain leukopenia anemia a elevated liver function tests.

V případě významného předávkování nebo toxicity proveďte zrychlený postup eliminace léčiva k urychlení eliminace [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Studie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulantní peritoneální dialýza) naznačují, že teriflunomid primární metabolit leflunomidu není dialyzabilní [viz viz Klinická farmakologie ].

Kontraindikace pro Arava

Vozík is contraindicated in:

• Těhotné ženy. Arava může způsobit poškození plodu. Pokud žena otěhotní, když přijímá tento lék, Arava Arava Arava schválí pacienta o potenciálním riziku pro plod a zahájí postup eliminace léčiva [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti s těžkým poškozením jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pacienti se známou přecitlivělostí na leflunomid nebo některou z jiných složek Aravy. Mezi známé reakce patří anafylaxe [viz Nežádoucí účinky ].
• Pacienti léčeni teriflunomidem [viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Arava

Mechanismus působení

Leflunomid je isoxazol imunomodulační činidlo, které inhibuje dihydroorotate dehydrogenázu (mitochondriální enzym zapojený do syntézy de novo pyrimidinu) a má antiproliferativní aktivitu. Několik nadarmo a in vitro Experimentální modely prokázaly protizánětlivý účinek.

Farmakokinetika

Po ústním podání je leflunomid metabolizován na aktivní metabolitový teriflunomid, který je zodpovědný za v podstatě všechny leflunomidy nadarmo aktivita. Plazmatické koncentrace mateřského léčiva leflunomidu byly příležitostně pozorovány při velmi nízkých koncentracích. Studie farmakokinetiky leflunomidu primárně zkoumaly plazmatické koncentrace aktivního metabolitového teriflunomidu.

Vstřebávání

Po koncentracích teriflunomidu s maximálním podáváním došlo mezi 6 až 12 hodinami po dávkování. V důsledku velmi dlouhého poločasu teriflunomidu (18-19 dní) byla v klinických studiích použita zatížení 100 mg po dobu 3 dnů k usnadnění rychlého dosažení koncentrací teriflunomidů v ustáleném stavu. Bez dávky zatížení se odhaduje, že dosažení plazmatických koncentrací v ustáleném stavu by vyžadovalo asi dva měsíce dávkování. Výsledné plazmatické koncentrace po obou dávkách zatížení a pokračující klinické dávkování naznačují, že koncentrace teriflunomidu v plazmě jsou poměrné.

Účinek jídla

Souběžné podávání tablet leflunomidu s vysokým tukem nemělo významný dopad na koncentrace plazmy teriflunomidu.

Rozdělení

Teriflunomid je rozsáhle vázán na plazmatický protein (> 99%) a je distribuován hlavně v plazmě. Distribuční objem je 11 l po jedné intravenózní (IV) podání.

Odstranění

Teriflunomid Aktivní metabolit leflunomidu má u zdravých dobrovolníků střední poločas 18 až 19 dní. Eliminace teriflunomidu může být zrychlena podáním cholestyraminu nebo aktivovaného uhlí. Bez použití postupu zrychleného eliminace léčiva může trvat až 2 roky, než se dosáhne koncentrací teriflunomidů v plazmě menší než 0,02 mg/l v důsledku individuálních variací clearance léčiva [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Metabolismus

In vitro Inhibiční studie v lidských jaterních mikrozomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2 2C19 a 3A4 se podílí na metabolismu leflunomidu. Nadarmo Leflunomid je metabolizován na jeden primární (teriflunomid) a mnoho drobných metabolitů. In vitro Teriflunomid není metabolizován enzymy CYP450 nebo flavin monoamin oxidázy. Rodičová sloučenina je zřídka detekovatelná v plazmě.

Vylučování

Teriflunomid Aktivní metabolit leflunomidu je eliminován přímým biliárním vylučováním nezměněného léčiva a renálním vylučováním metabolitů. Více než 21 dní 60,1%podávané dávky se vylučuje skrze stolice (NULL,5%) a moči (NULL,6%). Po zrychleném eliminačním postupu s cholestyraminem bylo získáno dalších 23,1% (většinou ve stolici).

Studie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulantní peritoneální dialýza) naznačují, že teriflunomid není dialyzovatelný.

Konkrétní populace

Pohlaví

Pohlaví has not been shown to cause a consistent change in the nadarmo Farmakokinetika teriflunomidu.

Kouření

Farmakokinetická analýza údajů o klinickém hodnocení založená na populaci naznačuje, že kuřáci mají 38% nárůst clearance oproti nekuřákům; Mezi kuřáky a nekuřáky však nebyl pozorován žádný rozdíl v klinické účinnosti.

Studie interakce léčiva

Byly provedeny studie interakce léčiva s Arava (leflunomid) a s aktivním metabolitem teriflunomidem, kde byl metabolit přímo podáván testovacím subjektům.

hydrokodon acetaminofen 10-325 t

Potenciální účinek jiných drog na Aravu

• Silné induktory CYP a transportéru:

  Po souběžném podávání jedné dávky Aravy subjektům, které dostávaly více dávek rifampin teriflunomidových koncentrací, byly zvýšeny (~ 40%) oproti koncentám pozorovaným, když byl Arava podáván samostatně [viz viz Lékové interakce ].

• An nadarmo Studie interakce s Arava a cimetidinem (nespecifický slabý inhibitor CYP) prokázala nedostatek významného dopadu na expozici teriflunomidu.

Potenciální účinek Aravy na jiné drogy

Po opakovaných dávkách teriflunomidu a jediné dávce 0,25 mg repaglinidu, což naznačuje, že teriflunomid je inhibitorem CYP2C8, došlo ke zvýšení průměrného repaglinidu CMAX a AUC (NULL,7 a 2,4krát). nadarmo . Velikost interakce by mohla být vyšší při doporučené dávce repaglinidu [viz Lékové interakce ].

Opakované dávky teriflunomidu snížily průměrný CMAX a AUC kofeinu o 18% a 55%, což naznačuje, že teriflunomid může být slabým induktorem CYP1A2 nadarmo .

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné CMAX CMAX a AUC (NULL,43 a 1,54krát), což naznačuje, že teriflunomid je inhibitorem organických aniontových transportérů 3 (OAT3) nadarmo [vidět Lékové interakce ].

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo k nárůstu průměrného průměrného rosuvastatinu CMAX a AUC (NULL,65 a 2,51krát), což naznačuje, že teriflunomid je inhibitorem transportéru BCRP a organického anionu, který transportuje polypeptid 1B1 a 1B3 (OATP1B1/1B3) [viz) [Viz OATP1B1/1B3) [Viz OATP1B1/1B3) [viz OATP1B1/1B3) [viz OATP1B1/1B3) [viz OATP1B1/1B3) [viz OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [OATP1B1/1B3) [ Lékové interakce ].

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo k nárůstu průměrného průměrného ethinylestradiolu CMAX a AUC0-24 (NULL,58 a 1,54krát) a Levonorgestrel CMAX a AUC0-24 (NULL,33 a 1,41krát) [viz teriflunomid [viz viz teriflunomid [ Lékové interakce ].

• Substráty CYP2C8
• Substráty CYP1A2
• Substráty OAT3
• Substráty BCRP a OATP1B1/1B3
• Orální antikoncepční prostředky
• Teriflunomid neovlivnil farmakokinetiku bupropionu (substrát CYP2B6) midazolamu (substrát CYP3A4) S-Warfarin (substrát CYP2C9) Omeprazol (substrát CYP2C19) a metoprol).

Klinické studie

Účinnost Aravy při léčbě revmatoidní artritidy (RA) byla prokázána ve třech kontrolovaných studiích prokazujících snížení příznaků a symptomů a inhibici strukturálního poškození. Ve dvou placebem kontrolovaných pokusech byla prokázána účinnost pro zlepšení fyzické funkce. V těchto studiích byla účinnost hodnocena:

Snížení příznaků a příznaků

Reliéf příznaků a symptomů byl hodnocen pomocí indexu reamatologie American College of Rheumatology (ACR) 20, který byl složen z klinické laboratoře a funkčních opatření u revmatoidní artritidy. Respondent ACR20 je pacient, který měl ≥ 20% zlepšení jak v nabídce, tak oteklém počtu kloubů a ve 3 z následujících 5 kritérií: Globální hodnocení lékaře Globální hodnocení pacienta Globální hodnocení funkční schopnosti (dotazník pro hodnocení zdraví [MHAQ]) Scale Analog Pain Scale a Míra sedimentace erytrocytů nebo C-reakční protein. Respondent ACR20 v koncovém bodě je pacient, který studii dokončil a byl respondentem ACR20 po dokončení studie.

Inhibice strukturálního poškození

Inhibice strukturálního poškození ve srovnání s kontrolou byla hodnocena pomocí ostrého skóre složeného skóre rentgenových eroze a zúžením kloubního prostoru v rukou/zápěstích a předoberech.

Zlepšení fyzické funkce

Zlepšení fyzické funkce bylo hodnoceno pomocí dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ) a průzkumu lékařských výsledků krátké formy (SF-36).

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

Kritéria vyloučení zahrnovala pacienti s anamnézou přecitlivělosti na studijní léky; Ženy, které byly těhotné nebo kojení a muži nebo ženy s věkem a potenciálem dítěte, které nedostávaly antikoncepci po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie a byly udržovány během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby; Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění narušili funkci ledvin nebo poškozením jater vrozené nebo získané koagulaci imunodeficience nebo anamnézu nedávného hlavního traumatického poškození; a pacienti užívající intraartikulární nebo systémové doprovodné léky, které by mohly ovlivnit bezpečnost a/nebo účinnost studijního léku.

Pokus 1

Pokus 1 a 2-year study raomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Celkově 235 z 508 randomizovaných léčených pacientů (482 v analýze primárních dat a dalších 26 pacientů) pokračovalo do druhého 12 měsíců dvojitě slepé léčby (98 leflunomid 101 methotrexát 36 placeba). Leflunomidová dávka pokračovala ve 20 mg/den a dávka methotrexátu by mohla být zvýšena na maximálně 20 mg/týden. Celkem 190 pacientů (83 leflunomid 80 methotrexát 27 placebo) dokončilo 2 roky dvojitě slepé léčby.

Zkouška 2

Zkouška 2 raomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. An extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Zkouška 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide a sulfasalazine.

Ze 168 pacientů, kteří dokončili 12 měsíců léčby, 146 pacientů (87%) vstoupilo do jednoleté prodloužené studie dvojitě zaslepené aktivní léčby; (60 leflunomid 60 sulfasalazin 26 placebo/sulfasalazin). Pacienti pokračovali ve stejné denní dávce leflunomidu nebo sulfasalazinu, který přijali při dokončení pokusu 2. Celkem 121 pacientů (53 leflunomid 47 sulfasalazin 21 placebo/sulfasalazin) dokončilo 2 roky dvojitě slepé léčby.

Zkouška 3

Zkouška 3 raomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

Ze 736 pacientů, kteří dokončili 52 týdnů léčby ve studijním studii 3 612 (83%), vstoupili do dvojitě slepé 1leté prodloužené studie (292 leflunomid 320 methotrexát). Pacienti pokračovali ve stejné denní dávce leflunomidu nebo methotrexátu, který přijali při dokončení pokusu 3. Bylo tam 533 pacientů (256 leflunomidů 277 methotrexát), kteří dokončili 2 roky dvojitě zaslepené léčby.

Výsledky klinických studií

Klinická odpověď

Kde mohu získat pilulky progesteronu

Respondent ACR20 při koncových bodech je znázorněn na obrázku 1. Arava byla statisticky významně lepší než placebo při snižování příznaků a symptomů RA pomocí analýzy primární účinnosti ACR20 respondenta ve studované studii 1 (v koncovém bodu primárního 12 měsíců) a pokusu 2 (v 6-měsíčním koncovém koncovém bodě). Respondent ACR20 při koncových bodech s léčbou Arava byl konzistentní v 6 a 12měsíčních studiích (41%-49%). Nebyly prokázány žádné konzistentní rozdíly mezi leflunomidem a methotrexátem nebo mezi leflunomidem a sulfasalazinem. Účinek léčby Arava byl zřejmý o 1 měsíc stabilizován 3 až 6 měsíců a pokračoval v průběhu léčby, jak je znázorněno na obrázku 1.

Obrázek 1: Procento respondentů ACR20 v koncovém bodě u pacientů s aktivní RA v pokusech 1 2 a 3

Obrázek 2: ACR20 Respondenti v průběhu času u pacientů s aktivní RA v pokusu 1*

*Poslední pozorování přeneseno dopředu.

Respondenti ACR50 a ACR70 jsou definováni analogickým způsobem k respondentu ACR 20, ale používají zlepšení 50% nebo 70% (tabulka 3). Průměrná změna pro jednotlivé komponenty indexu ACR respondéru jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 3: Shrnutí míry odezvy ACR u pacientů s aktivní RA v pokusech 1 2 a 3*

Tabulka 4 ukazuje výsledky složek kritéria odezvy ACR pro pokus 1 pokus 2 a pokus 3. Arava byla významně lepší než placebo ve všech složkách kritérií odezvy ACR ve studijním studii 1 a pokusu 2. Kromě Arava byl navíc Arava významně lepší než placebo při zlepšování ranní tuhosti při aktivitě RA onemocnění, která nebyla zahrnuta do krmení ACR odezvy. Mezi Arava a aktivními komparátory nebyly prokázány žádné konzistentní rozdíly.

Tabulka 4: Průměrná změna v složkách indexu ACR respondéru u pacientů s aktivní RA v pokusech 1 2 a 3*

Údržba účinku

Po dokončení 12 měsíců léčby byli pacienti pokračující ve studijní léčbě hodnoceni po dobu dalších 12 měsíců dvojitě slepé léčby (celková doba léčby 2 roky). Míra respondéru ACR po 12 měsících byla udržována po dobu 2 let u většiny pacientů, kteří pokračovali ve druhém roce léčby.

Zlepšení ze základní linie v jednotlivých složkách kritérií ACR respondéru bylo také u většiny pacientů udržováno během druhého roku léčby Arava ve všech třech studiích.

Radiografická odezva

Změna z výchozí hodnoty na koncový bod v progresi strukturálního onemocnění měřeného ostrým rentgenovým skóre je zobrazena na obrázku 3. Arava byla statisticky výrazně lepší než placeba při inhibici progrese onemocnění ostrým skóre. Nebyly prokázány žádné konzistentní rozdíly mezi leflunomidem a methotrexátem nebo mezi leflunomidem a sulfasalazinem.

Obrázek 3: Změna ostrého skóre u pacientů s aktivní RA v pokusech 1 2 a 3

L = leflunomid; M = methotrexát; S = sulfasalazin; P = placebo

Reakce fyzické funkce

Dotazník o hodnocení zdraví (HAQ) hodnotí fyzickou funkci pacienta a stupeň postižení. Průměrná změna z výchozí hodnoty ve funkční schopnosti měřená indexem postižení HAQ (HAQ DI) v 6 a 12měsíčním placebu a aktivním kontrolovaném pokusech je znázorněna na obrázku 4. Arava byla statisticky významně lepší než placebo při zlepšování fyzické funkce. Nadřazenost placeba byla prokázána trvale napříč všemi osmi subškály Haq di (obvaz vzniklé stravování chůze hygieny dosahující přilnavost a aktivity) v obou studiích s kontrolou placebem.

Lékařské výsledky průzkumu krátký formulář 36 (SF-36) Obecný dotazník o kvalitě života související s zdravím dále řeší fyzickou funkci. V pokusu 1 ve 12 měsících Arava poskytla statisticky významná zlepšení ve srovnání s placebem ve skóre fyzické složky (PCS).

Obrázek 4: Změna měření funkčních schopností u pacientů s aktivní RA v pokusech 1 2 a 3*

*Naměřeno indexem postižení HAQ L = Leflunomid M = methotrexát P = placebo s = sulfasalazin

Údržba účinku

Zlepšení fyzické funkce prokázané po 6 a 12 měsících bylo udržováno po dobu dvou let. U těchto pacientů, kteří pokračují v terapii po druhý rok, bylo toto zlepšení fyzické funkce měřeno pomocí HAQ a SF-36 (PCS).

Informace o pacientovi pro Aravu

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu:

• Potenciálu poškození plodu, pokud je Arava odebrána během těhotenství.
• Pokud dojde k těhotenství nebo je podezřelé, okamžitě informujte svého poskytovatele zdravotní péče.
• Chcete -li použít účinnou antikoncepci během léčby Aravou a dokud není ověřena plazmatická koncentrace aktivního metabolitu (teriflunomid) jako menší než 0,02 mg/l [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Arava během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poraďte se ošetřovatelským ženám, aby během léčby s Aravou přerušily kojení [viz Použití v konkrétních populacích ].

Vážné reakce na kůži

Poraďte pacientům o možnosti vzácných vážných kožních reakcí. Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, pokud si vyvinou léze na vyrážku na kožní vyrážku nebo vředy na kůži.

Vyšetřování

• Poraďte pacientům o potenciálních hepatotoxických účincích Aravy a potřebě monitorování jaterních enzymů. Poskytněte pacientům, aby hlásili, zda se rozvíjejí příznaky, jako je neobvyklá únava břišní bolesti nebo žloutenka.
• Doporučují pacientům, že si mohou vyvinout snížení jejich krevního počtu a měly by mít časté hematologické monitorování. To je zvláště důležité pro pacienty, kteří dostávají jinou imunosupresivní terapii souběžně s Aravou, kteří nedávno ukončili takovou terapii před zahájením léčby Aravou nebo kteří měli v anamnéze významnou hematologickou abnormalitu. Poskytněte pacientům, aby okamžitě hlásili, zda si všimnou příznaků v souladu s pancytopenií, jako je snadná modřina nebo krvácení recidivující infekce horečka nebo neobvyklá únava.
• Informujte pacienty o včasných varovných příznacích intersticiálního plicního onemocnění a požádejte je, aby okamžitě kontaktovali svého lékaře, pokud se tyto příznaky během terapie objeví nebo zhoršují.