Antisol

Antizol® (fomepizol) injekce je konkurenčním inhibitorem alkoholu dehydrogenázy.

Chemický název fomepizolu je 4-methylpyrazol. Má molekulární vzorec C ₄ H ₆ N ₂ a molekulová hmotnost 82,1. Strukturální vzorec je:

Je to jasná až žlutá kapalina při teplotě místnosti. Jeho bod tání je 25 ° C (77 ° F) a může se přítomen v pevné formě při teplotě místnosti. Fomepizol je rozpustný ve vodě a velmi rozpustný v ethanolu diethylether a chloroformu. Každá lahvička obsahuje 1,5 ml (1 g/ml) fomepizolu.

Použití pro antizol

Antizol® je označen jako antidota pro ethylenglykol (jako je nemrznoucí směs) nebo otrava methanolem nebo pro použití v podezření na požití ethylenglykolu nebo methanolu buď samostatně nebo v kombinaci s hemodialýzou (viz viz (viz Dávkování a podávání ).

Dávkování pro antizol

Při zředění nebo podávání antizolu nepoužívejte polykarbonátové stříkačky nebo jehly obsahující polykarbonát (včetně polykarbonátových filtrů). Fomepizol může interagovat s polykarbonátem ohrožujícím integritu stříkačky a/nebo jehlové složky obsahující polykarbonát.

Pokyny pro léčbu

Pokud je otrava ethylenglykolem nebo methanolem ponecháno, neléčí se přirozená progrese otravy vede k akumulaci toxických metabolitů včetně kyseliny glykolové a kyseliny oxalové (intoxikace ethylenglykolu) a kyseliny mravenčí (intoxikace methanolu). Tyto metabolity mohou indukovat metabolickou acidózu nevolnost/ zvracení záchvatů Stupor Coma vápenaté oxaluria akutní tubulární nekrózní slepota a smrt. Diagnóza těchto otrav může být obtížná, protože koncentrace ethylenglykolu a methanolu se v krvi snižují, protože jsou metabolizovány na příslušné metabolity. Koncentrace ethylenglykolu i methanolu a rovnováhy kyselé báze, jak je stanoveno pomocí sérového elektrolytu (aniontová mezera) a/nebo analýza arteriálního krevního plynu, by měly být často monitorovány a použity k vedení léčby.

Léčba spočívá v blokování tvorby toxických metabolitů pomocí inhibitorů alkoholu dehydrogenázy, jako je antizol® a korekce metabolických abnormalit. U pacientů s vysokými koncentracemi ethylenglykolu nebo methanolu (≥ 50 mg/dl) by měla být zvážena významná metabolická acidóza nebo hemodialýza ledvin při odstraňování ethylenglykolu nebo methanolu a příslušných toxických metabolitů těchto alkoholů.

Ošetření antizolem®

Začněte ošetření antizol® ihned po podezření na požití ethylenglykolu nebo methanolu na základě anamnézy pacienta a/nebo metabolické acidózy aniontových metabolií zvýšily poruchy vizuální mezery nebo krystaly oxalátu v moči nebo zdokumentované sérové ​​ethylenglykolu nebo koncentraci methanolu větší než 20 mg/dl.

Hemodialýza

Hemodialýza should be considered in addition to Antisol® in the case of renal failure significant or worsening metabolic acidosis or a measured ethylene glycol or methanol concentration of greater than or equal to 50 mg/dL. Patients should be dialyzed to correct metabolic abnormalities and to lower the ethylene glycol concentrations below 50 mg/dL.

Přerušení léčby Antizol®

Léčba antizolem® může být přerušena, když jsou koncentrace ethylenglykolu nebo methanolu nedetekovatelné nebo byly sníženy pod 20 mg/dl a pacient je asymptomatický při normálním pH.

Dávkování antizolu®

Měla by být podávána dávka zatížení 15 mg/kg, po nichž by se následovala dávky 10 mg/kg každých 12 hodin pro 4 dávky, poté 15 mg/kg každých 12 hodin poté, až do konce koncentrací ethylenglykolu nebo methanolu není snížena nebo byla snížena pod 20 mg/dl a pacient je asymptomatický s normálním pH. Všechny dávky by měly být podávány jako pomalá intravenózní infuze po dobu 30 minut (viz Správa ).

Dávka s renální dialýzou

Injekce Antizol® (Fomepizole) je dialyzovatelná a frekvence dávkování by měla být během hemodialýzy zvýšena na každé 4 hodiny

Dávkování Antizol® u pacientů vyžadujících hemodialýzu

Správa

Antizol® ztuhne při teplotách menších než 25 ° C (77 ° F). Pokud se roztok antizolu® stal pevným v lahvičce, měl by být roztok zkapalněn spuštěním lahvičky pod teplou vodou nebo držením v ruce. Zlačení nemá vliv na bezpečnost účinnosti nebo stabilitu Antizol®. Pomocí sterilní techniky by měla být z lahvičky čerpána vhodná dávka Antizol® s a Nepolykarbonát obsahující injekční stříkačka Nejméně 100 ml sterilního 0,9% injekce chloridu sodného nebo injekce dextrózy 5%. Dobře promíchejte. Celý obsah výsledného roztoku by měl být infundován po dobu 30 minut. Antizol® jako všechny parenterální produkty by měly být před podáním vizuálně kontrolovány vizuálně na částice.

Stabilita

Antizol® zředěný v 0,9% injekci chloridu sodného nebo injekci dextrózy 5% zůstává stabilní a sterilní po dobu nejméně 24 hodin, když se uloží chlazená nebo při teplotě místnosti. Antizol® neobsahuje konzervační látky. Proto udržujte sterilní podmínky a po zředění se nepoužívají po 24 hodinách. Neměly by se používat roztoky ukazující, že se sráží na zbarvení nebo únik zbarvení částice nebezpečnosti.

Jak dodáno

Antisol ® je dodáván jako řešení bez sterilního konzervačního prostředku pro intravenózní použití jako:

Dodáváno v balíčcích čtyř lahviček nebo jedné lahvičky. Každá lahvička obsahuje 1,5 ml (1 g/ml) fomepizolu.

Vicodin vedlejší účinky dlouhodobé použití

NDC 46129-200-02 (čtyři lahvičky)
NDC 46129-200-01 (jedna lahvička)

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F)

Distribuováno: Jazz Pharmaceuticals Inc. Palo Alto CA 94304.

Vedlejší účinky pro antizol

Nejčastější nežádoucí účinky uváděné jako léčivo nebo neznámý vztah ke studiu léčiva u 78 pacientů a 63 normálních dobrovolníků, kteří dostávali injekci Antizol® (fomepizol), byla bolest hlavy (14%) nevolnost (11%) a závratě zvýšila ospalost a špatná chuť/kovová chuť (každý 6%). Všechny ostatní nežádoucí účinky v této populaci byly hlášeny přibližně u 3% nebo méně těch, kteří dostávali antizol (fomepizol) a byly následující:

Tělo jako celek: Bolest břicha horečka Multiorganská selhání bolesti během zánětu injekce antizolu (fomepizol) v místě injekce Lumbalgia/Bole Bole Boles Hangover

Kardiovaskulární: Sinus bradycardia/bradycardia fleboscleróza tachykardie flebitis šoková hypotenze

Gastrointestinal: Zvracení průjmu dyspepsie pálení žáhy snížilo přechodnou transaminitidu chuti k jídlu

Hemic/lymfatický: Eozinofilie /Hypereosinofilia lymfangitida diseminovaná intravaskulární koagulační anémie

Nervový: Lightheadedness záchvaty agitace Pocit opilého obličeje Flush Vertigo nystagmus úzkost 'cítil podivné'

Respirační: Škytavka faryngitida

Kůže/přílohy: Reakce na webu aplikace vyrážka

Speciální smysly: Abnormální vůně řeči/vizuální poruchy přechodné rozmazané vidění řev v uchu

Urogenital: Anurie

Lékové interakce pro antizol

Perorální dávky antizolu (fomepizol) (10-20 mg/kg) prostřednictvím inhibice alkoholu dehydrogenázy významně snížily rychlost eliminace ethanolu (přibližně o 40%), která byla dána zdravým dobrovolníkům v mírných dávkách. Podobně ethanol snížil rychlost eliminace antizolu (fomepizol) (přibližně o 50%) stejným mechanismem.

Reciproční interakce se mohou objevit se souběžným používáním antizolu (fomepizol) a léků, které zvyšují nebo inhibují systém cytochromu P450 (např. Fenytoin karbamazepin cimetidin ketoconazol), ačkoli to nebylo studováno.

Varování pro antizol

Žádné informace

Opatření pro antizol

Generál

Antisol® should not be given undiluted or by bolus injection. Žilní podráždění a fleboscleróza byla zaznamenána u dvou ze šesti normálních dobrovolníků vzhledem k bolusovým injekcím (více než 5 minut) Antizol® v koncentraci 25 mg/ml.

Při zředění nebo podávání antizolu nepoužívejte polykarbonátové stříkačky nebo jehly obsahující polykarbonát (včetně polykarbonátových filtrů). Fomepizol může interagovat s polykarbonátem ohrožujícím integritu stříkačky a/nebo jehlové složky obsahující polykarbonát.

U několika pacientů dostávajících Antizol® byly hlášeny drobné alergické reakce (mírná eosinofilie Eosinophilia) (viz viz Nežádoucí účinky ). Therefore patients should be monitored for signs of allergic reactions.

Laboratorní testy

Kromě specifické léčby antidoty s pacienty Antizol® musí být intoxikována ethylenglykolem nebo methanolem pro metabolickou acidózu Akutní selhání ledvin (ethylenglykol) Narušení vizuálního syndromu respirační tísně dospělých (methanol) a hypokalcemie. Terapie tekutin a podávání hydrogenuhličitanu sodného jsou potenciální podpůrné terapie. Kromě toho je obvykle nutné suplementace draslíku a vápníku a podávání kyslíku. Hemodialýza je nezbytná u anurického pacienta nebo u pacientů s těžkou metabolickou acidózou nebo azotemií (viz viz Dávkování a podávání ). Treatment success should be assessed by frequent measurements of blood gases pH electrolytes BUN creatinine and urinalysis in addition to other laboratory tests as indicated by individual patient conditions. At frequent intervals throughout the treatment patients poisoned with ethylene glycol should be monitored for ethylene glycol concentrations in serum and urine and the presence of urinary oxalate crystals. Similarly serum methanol concentrations should be monitored in patients poisoned with methanol. Electrocardiography should be performed because acidosis and electrolyte imbalances can affect the cardiovascular system. In the comatose patient electroencephalography may also be required. In addition hepatic enzymes and white blood cell counts should be monitored during treatment as transient increases in serum transaminase concentrations and eosinophilia have been noted with repeated Antisol® dosing.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

U zvířat nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie pro hodnocení karcinogenního potenciálu.

Výsledek testu byl pozitivní v kmeni testeru Escherichia coli WP2UVRA a Salmonella typhimurium Tester kmen TA102 v nepřítomnosti metabolické aktivace.

Nebyl důkaz o klastogenním účinku v testu in vivo myší mikronukleus.

U potkanů ​​fomepizol (110 mg/kg) podávaný perorálně po dobu 40 až 42 dnů vedl ke snížení hmotnosti varlat (přibližně 8% snížení). Tato dávka je přibližně 0,6násobek lidské maximální denní expozice na základě povrchové plochy (mg/m²). Tato redukce byla podobná u potkanů ​​ošetřených samotným ethanolem nebo fomepizolem. Když byl fomepizol podáván v kombinaci s ethanolem, byl pokles testikulární hmoty výrazně větší (přibližně 30% snížení) ve srovnání s krysy léčenými výhradně fomepizolem nebo ethanolem.

Těhotenství

Těhotenství Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with fomepizole. It is also not known whether Antisol® can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity. Antisol® should be given to pregnant women only if clearly needed.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je fomepizol vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce opatrnosti, by mělo být posíleno, když je Antizol® podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Bezpečnost a účinnost u geriatrických pacientů nebyla stanovena.

Informace o předávkování antizolu

Nevolnost závratě a závratě byly zaznamenány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 50 a 100 mg/kg dávky antizolu® (při plazmatických koncentracích 290-520 μmol/L 23,8-42,6 mg/l). Tyto dávky jsou 3-6násobek doporučené dávky. Tento účinek CNS závislý na dávce byl u většiny subjektů krátký a trval až 30 hodin u jednoho subjektu.

Antisol® is dialyzable and hemodialysis may be useful in treating cases of overdosage.

Kontraindikace pro antizol

Antisol® should not be administered to patients with a documented serious hypersensitivity reaction to Antisol® or other pyrazoles.

Klinická farmakologie for Antisol

Mechanismus působení

Antisol (fomepizole) is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites.

Ethylenglykol Hlavní složka většiny nemrznoucích a chladičů je metabolizována na glykoaldehyd, který podléhá následné sekvenční oxidaci za vzniku glykolátu glyoxylátu a oxalátu. Glykolát a oxalát jsou metabolické vedlejší produkty primárně zodpovědné za metabolickou acidózu a poškození ledvin pozorované u ethylenglykolu toxické. Letální dávka ethylenglykolu u lidí je přibližně 1,4 ml/kg.

toprol xl 50 mg pro úzkost

Methanol Hlavní složka tekutiny stěrače čelního skla se pomalu metabolizuje prostřednictvím alkoholu dehydrogenázy na formaldehyd s následnou oxidací pomocí formaldehyd dehydrogenázy za vzniku kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí je primárně zodpovědná za metabolickou acidózu a poruchy vizuálního vizuálního (např. Snížená zraková ostrost a potenciální slepota) spojená s otravou methanolem. Letální dávka methanolu u lidí je přibližně 1-2 ml/kg.

Fomepizol byl zobrazen in vitro Blokovat aktivitu enzymu alkoholu dehydrogenázy u psí opice a lidské játra. Koncentrace fomepizolu, při kterém je alkohol dehydrogenáza inhibována o 50% in vitro je přibližně 0,1 µmol/l.

Ve studii psů podřízených smrtící dávkou ethylenglykolu tři zvířata byla podána ethanol fomepizolu nebo ponechána neléčená (kontrolní skupina). Tři zvířata v neošetřené skupině se progresivně stala obdivována Moribund a zemřela. Při pitvě měli všichni tři psi vážné poškození ledvin. Fomepizol nebo ethanol podávaný 3 hodiny po požití ethylenglykolu zmírnilo metabolickou acidózu a zabránilo poškození renálních tubulárních poškození spojené s intoxikací ethylenglykolu.

Několik studií prokázalo, že antizol (fomepizol) plazmatické koncentrace přibližně 10 umol/l (NULL,82 mg/l) u opic jsou dostatečné k inhibici metabolismu methanolu, který je také zprostředkován alkoholem dehydrogenázou. Na základě těchto výsledků koncentrace antizolu (fomepizol) u lidí v rozmezí 100 až 300 µmol/l (NULL,6-24,6 mg/l) byly zaměřeny na zajištění přiměřených plazmatických koncentrací pro účinnou inhibici alkoholu dehydrogenázy.

U zdravých dobrovolníků orální dávky antizolu (fomepizol) (10-20 mg/kg) významně snížily rychlost eliminace mírných dávek ethanolu, která je také metabolizována působením alkoholu dehydrogenázy (viz viz alkohol (viz OPATŘENÍ: Lékové interakce ).

Farmakokinetika

Plazmatický poločas antizolu (fomepizol) se liší s dávkou i u pacientů s normální funkcí ledvin a nebyl vypočítán.

Rozdělení : Po intravenózní infuzi antizolu (fomepizol) se rychle distribuuje na celkovou tělesnou vodu. Distribuční objem je mezi 0,6 l/kg a 1,02 l/kg.

Metabolismus : U zdravých dobrovolníků se pouze 1-3,5% podávané dávky antizolu (fomepizol) (7-20 mg/kg perorálně a IV) vylučováno v moči nezměněno, což naznačuje, že metabolismus je hlavní cestou eliminace. U lidí je primární metabolit antizolu (fomepizol) 4-karboxypyryzol (přibližně 80-85% podávané dávky), který se vylučuje močí. Další metabolity antizolu (fomepizol) pozorované v moči jsou 4-hydroxymethylpyrazol a n-glukuronidové konjugáty 4-karboxypyryzolu a 4-hydroxymethylpyrazolu.

Vylučování : Eliminace antizolu (fomepizol) je nejlépe charakterizována kinetikou Michaelis-Menten po akutních dávkách s nasycenou eliminací, ke kterým dochází při koncentracích terapeutických krve [100-300 µmol/L 8,2-24,6 mg/l].

S více dávkami antizol (fomepizol) rychle indukuje svůj vlastní metabolismus prostřednictvím cytochromu p450 smíšené funkce oxidázy, který způsobuje významné zvýšení rychlosti eliminace po asi 30-40 hodinách. Po eliminaci indukce enzymu sleduje kinetiku prvního řádu.

Speciální populace

Geriatric: Antisol® (fomepizole) Injection has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a geriatric population.

Pediatric: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a pediatric population.

Pohlaví: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ between the genders.

Renální nedostatečnost: Metabolity antizolu (fomepizol) jsou vylučovány lenní. Definitivní farmakokinetické studie nebyly provedeny pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s poruchou ledvin.

Jaterní nedostatečnost: Antisol (fomepizole) is metabolized through the liver but no definitive pharmacokinetic studies have been done in subjects with hepatic disease. Clinical Studies: The efficacy of Antisol (fomepizole) in the treatment of ethylene glycol and methanol intoxication was studied in two prospective U.S. clinical trials without concomitant control groups. Fourteen of 16 patients in the ethylene glycol trial and 7 of 11 patients in the methanol trial underwent hemodialysis because of severe intoxication (see Dávkování a podávání ). All patients received Antisol (fomepizole) shortly after admission.

Výsledky těchto dvou studií poskytují důkaz, že antizol (fomepizol) blokuje metabolismus ethylenglykolu a methanolu zprostředkovaného alkohol dehydrogenázou v klinickém prostředí. V obou studiích plazmatické koncentrace toxických metabolitů ethylenglykolu a methanolu se v počátečních fázích léčby nezvýšily. Vztah k terapii antizolu (fomepizol) však byl zmaten hemodialýzou a významnými koncentrací krevního ethanolu u mnoha pacientů. Přesto v období po dialýze (období), kdy byly koncentrace ethanolu nevýznamné a koncentrace ethylenglykolu nebo methanolu byly> 20 mg/dl podávání antizolu (fomepizol) samotné blokovaly jakýkoli nárůst glykolátu nebo formátových koncentrací.

V samostatné francouzské studii 5 pacientů s koncentrací ethylenglykolu v rozmezí od 46,5 do 345 mg/dl nevýznamných koncentrací ethanolu a normální funkce ledvin. Tito pacienti byli léčeni samotným fomepizolem bez hemodialýzy a žádný z nich se nevyvinul známky poškození ledvin.

Informace o pacientovi pro antizol

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.