Ammita

Popis pro amitizu

Amitiza (lubiproston) je aktivátor chloridového kanálu pro perorální použití.

Chemický název pro lubiproston je (-)-7-[(2R4AR5R7AR) -2- (11-difluoropentyl) -2-hydroxy6-oxooctahydrocyklopenta [b] pyran-5-yl] kyselina. Molekulární vzorec lubiprostonu je C ₂₀ H ₃₂ F ₂ O ₅ s molekulovou hmotností 390,46 a chemickou strukturou následujícím způsobem:

Lákak na lubiprostonu se vyskytuje, protože bílé krystaly bez zápachu nebo krystalického prášku jsou velmi rozpustné v etheru a ethanolu a je prakticky nerozpustné v hexanu a vodě. Amitiza je k dispozici jako potištěná oválná měkká želatinová tobolka ve dvou silných stránkách. Růžové tobolky obsahují 8 mcg lubiprostonu a následující neaktivní ingredience: triglyceridy oxidu se středním řetězcem oxidu železitého čištěného sorbitolu a oxidu titaničitého. Oranžové tobolky obsahují 24 mcg lubiprostonu a následující neaktivní složky: D

• • nevolnost
  • bolest žaludku
  • průjem
  • plyn
  • Bloating a
  • bolest hlavy

Použití pro amitizu

Chronická idiopatická zácpa u dospělých

Ammita ^® je indikována pro léčbu chronické idiopatické zácpy (CIC) u dospělých.

Opioid-indukovaná zácpa u dospělých pacientů s chronickou nerakovinnou bolestí

Ammita is indicated for the treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adult patients with chronic non-cancer pain including patients with chronic pain related to prior cancer or its treatment who do not require frequent (e.g. weekly) opioid dosage escalation.

Omezení použití

Účinnost amitizy při léčbě zácpy vyvolané opioidy u pacientů užívajících difenylheptanové opioidy (např. Metadon) nebyla stanovena. [vidět Klinické studie ]

Syndrom dráždivého tračníku se zácpou

Ammita is indicated for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) in women at least 18 years old.

Dávkování for Ammita

Doporučené dávkování

Doporučená perorální dávka amitizy indikací a úpravami u pacientů se středním (dětským pughovým třídou B) a těžkým (dětským pughovým třídou C) je v tabulce 1 uvedeno.

Tabulka 1. Doporučený režim dávkování

Pokyny pro správu

• Vezměte amitizu ústně s jídlem a vodou.
• Polykání tobolek celé a nerozpadne se ani žvýká.
• Lékaři a pacienti by měli pravidelně posoudit potřebu pokračující terapie.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Ammita is available as an oval gelatin capsule containing 8 mcg or 24 mcg of lubiprostone.

• 8 mcg tobolek je růžové a jsou vytištěny „SPI“ na jedné straně
• 24 mcg tobolek jsou oranžové a jsou vytištěny s 'SPI' na jedné straně

Skladování a manipulace

Ammita je k dispozici jako oválná měkká želatinová tobolka obsahující 8 mcg nebo 24 mcg lubiprostonu s „SPI“ vytištěným na jedné straně. Amitiza je k dispozici následovně:

8 mcg růžová kapsle

• Lahve 60 ( NDC 64764-080-60)

24 mcg oranžová tobolka

• Lahve 60 ( NDC 64764-240-60)

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze jsou povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F).

Chránit před světlem a extrémními teplotami.

Prodáno: Sucampo Pharma Americas LLC Bedminster NJ 07921. Revidováno: Novemebr 2020
a
Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 0242. Revidováno: listopad 2020

Nežádoucí účinky pro amitizu

Následující nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Nevolnost [viz Varování a preventivní opatření ]
• Průjem [viz Varování a preventivní opatření ]
• Synkopa a hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Dyspnea [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Během klinického vývoje amitiza pro CIC OIC a IBS-C 1648 byli léčeni amitiza po dobu 6 měsíců a 710 pacientů bylo léčeno po dobu 1 roku (ne vzájemně se vylučující).

Chronická idiopatická zácpa

Nežádoucí účinky účinnosti hledání dávky dospělých a dlouhodobých klinických studií

Níže popsaná údaje odrážejí expozici amitize 24 MCG dvakrát denně u 1113 pacientů s CIC po dobu 3 nebo 4 týdnů 6 měsíců a 12měsíční léčebné období; a od 316 pacientů, kteří dostávali placebo během krátkodobé expozice (≤ 4 týdny). Populace placeba (n = 316) měla průměrný věk 48 (rozmezí 21 až 81) let; byla 87% žena; 81% Kavkazský 10% africký Američan 7% hispánských 1% asijských a 12% starších osob (≥ 65 let). Z těchto pacientů léčených amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 1113) byl průměrný věk 50 (rozmezí 19-86) let; 87% byly ženy; 86% Kavkazský 8% africký Američan 5% hispánských 1% asijských a 17% starších osob (≥ 65 let).

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 4%) v CIC byly nevolní průjem bolesti hlavy břicha břicha břicha a nadýmání.

Tabulka 2 uvádí údaje o nežádoucích účincích, ke kterým došlo u nejméně 1% pacientů a k nimž došlo častěji u amitiza než placebo.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky* V klinických studiích u dospělých s CIC

Nevolnost

Přibližně 29% pacientů, kteří dostali amitizu, zažili nevolnost; 4% pacientů mělo závažnou nevolnost a 9% pacientů ukončilo léčbu v důsledku nevolnosti. Míra nevolnosti byla nižší u mužů (8%) a starších (19%) pacientů. Žádní pacienti v klinických studiích nebyli hospitalizováni kvůli nevolnosti.

Průjem

Přibližně 12% pacientů, kteří dostávali amitizu, zaznamenalo průjem; 2% pacientů mělo vážný průjem a 2% pacientů ukončilo léčbu v důsledku průjmu.

Elektrolyty

V klinických studiích nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nerovnováhy elektrolytu a u pacientů s amitizami nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny.

Méně běžné nežádoucí účinky ( <1%):

Fekální inkontinence svalové křečové defekace naléhavost Časté pohyby střev Hyperhidróza faryngolaryngeální bolest střevní funkční funkční porucha úzkost na studený pot potní zácpa zácpa kašle erukce chřipkového kloubu kloub myalgie synkopový tremor.

Zácpa vyvolaná opioidy

Nežádoucí účinky účinnosti dospělých a dlouhodobých klinických studií

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Amitize 24 MCG dvakrát denně u 860 pacientů s OIC po dobu až 12 měsíců a u 632 pacientů, kteří dostávali placebo dvakrát denně po dobu až 12 týdnů. Celková populace (n = 1492) měla průměrný věk 50 (rozmezí 20–89) let; bylo 63% žen; 83% Kavkazský 14% africký Američan 1% indiánský/Aljaška rodák 1% Asian; 5% bylo hispánské etnicity a 9% bylo starších (≥ 65 let).

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 4%) v OIC byly nevolnost a průjem.

Tabulka 3 uvádí údaje o nežádoucích účincích, ke kterým došlo u nejméně 1% pacientů a k tomu došlo častěji u studijního léčiva než placebo.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky* V klinických studiích u dospělých s OIC

Nevolnost

Přibližně 11% pacientů, kteří dostávali amitizu, zažili nevolnost; 1% pacientů mělo závažnou nevolnost a 2% pacientů ukončilo léčbu v důsledku nevolnosti.

Průjem

Přibližně 8% pacientů, kteří dostávali amitizu, došlo k průjmu; 2% pacientů mělo vážný průjem a 1% pacientů ukončilo léčbu v důsledku průjmu.

Méně běžné nežádoucí účinky ( <1%)

Fekální inkontinence krevní draslík se snížil.

Syndrom dráždivého tračníku se zácpou

Nežádoucí účinky účinnosti hledání dávky dospělých a dlouhodobých klinických studií:

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Amitize 8 MCG dvakrát denně u 1011 pacientů s IBS-C po dobu až 12 měsíců a u 435 pacientů, kteří dostávají placebo dvakrát denně po dobu až 16 týdnů. Celková populace (n = 1267) měla průměrný věk 47 let (rozmezí 18–85) let; byla 92% žena; 78% kavkazského 13% afrického Američana 9% hispánských 0,4% asijských a 8% starších osob (≥ 65 let).

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 4%) v IBS-C byly nevolní průjem a bolest břicha.

Tabulka 4 uvádí údaje o nežádoucích účincích, ke kterým došlo u nejméně 1% pacientů a k tomu došlo častěji u studijního léčiva než placebo.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky* V klinických studiích u dospělých s IBS-C b>

Nevolnost

Přibližně 8% pacientů, kteří dostávali Amitiza 8 MCG dvakrát denně, zažili nevolnost; 1% pacientů mělo závažnou nevolnost a 1% pacientů ukončilo léčbu v důsledku nevolnosti.

Průjem

Přibližně 7% pacientů, kteří dostávali Amitiza 8 MCG dvakrát denně, došlo k průjmu; <1% of patients had Těžká průjem a <1% of patients discontinued treatment due to průjem.

Méně běžné nežádoucí účinky ( <1%)

Dyspepsia volná stolička zvracení Únava sucho Ústa Edém Zvýšení alanin aminotransferázy zvýšené aspartát aminotransferázové zácpy erukce gastroezofageální reflux onemocnění FIBROMYALGICE Hně Pollakiuria.

Zážitek z postmarketingu

Během použití amitizy byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Kardiovaskulární: synkopa a/nebo hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ] Tachykardie

Gastrointestinal: Ischemická kolitida

Generál: Astenia

Imunitní systém: Hypersenzitivní reakce včetně otoku vyrážky a těsnosti krku

Muskoskeletální: svalové křeče nebo svalové křeče.

Interakce drog pro amitizu

Metadon

Difenylheptanové opioidy (např. Metadon) byly ukázány v neklinických studiích, aby se dávka v závislosti na dávce snížila aktivaci CLC-2 pomocí lubiprostonu v gastrointestinálním traktu. Existuje možnost snížení účinnosti amitizy závislé na dávce u pacientů používajících opioidy difenylheptanu. Žádný nadarmo Byly provedeny studie interakce.

Účinnost amitizy při léčbě OIC u pacientů užívajících difenylhepatanové opioidy (např. Metadon) nebyla stanovena [viz viz Indikace ].

Varování pro amitizu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro amitizu

Nevolnost

Pacienti, kteří užívají amitizu, mohou zažít nevolnost. Současné podávání jídla s amitiza může snížit příznaky nevolnosti [viz Nežádoucí účinky ].

Průjem

Vyvarujte se používání amitiza u pacientů s těžkým průjmem. Pacienti by si měli být vědomi možného výskytu průjmu během léčby. Poskytněte pacientům, aby přerušili amitizu a kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k závažnému průjmu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Synkopa a hypotenze

Sykopa a hypotenze byla hlášena s amitiza v postmarketingovém prostředí a několik z těchto nežádoucích účinků vedlo k hospitalizaci. Většina případů se vyskytla u pacientů užívajících 24 mcg dvakrát denně a některé se vyskytly během hodiny po první dávce nebo následné dávky amitiza. Někteří pacienti měli před vývojem nežádoucí reakce souběžný průjem nebo zvracení. Synkopa a hypotenze se obecně rozlišovaly po přerušení amitizy nebo před další dávkou, ale recidiva byla hlášena s následujícími dávkami. Několik případů uvádělo souběžné užívání léků, o nichž je známo, že snižují krevní tlak, což může zvýšit riziko rozvoje synkopy nebo hypotenze.

Pacienti by si měli být vědomi rizika synkopy a hypotenze během léčby a že jiné nežádoucí účinky mohou zvýšit toto riziko, jako je průjem nebo zvracení.

Dušnost

V klinických studiích byla dušnost hlášena o 3% 1% a <1% of the treated CIC OIC a IBS-C populations receiving Ammita respectively compared to 0% 1% a < 1% of placebo-treated patients. There have been postmarketing reports of dyspnea when using Ammita 24 mcg dvakrát denně. Some patients have discontinued treatment because of dyspnea. These events have usually been described as a sensation of chest tightness a difficulty taking in a breath a generally have an acute onset within 30 to 60 minutes after taking the first dose. They generally resolve within a few hours after taking the dose but recurrence has been frequently reported with subsequent doses. Instruct patients to contact their healthcare provider if dyspnea occurs.

Obstrukce střev

U pacientů s příznaky naznačujícími mechanickou gastrointestinální obstrukci provádějí důkladné hodnocení k potvrzení absence překážky před zahájením terapie amitiza [viz viz Kontraindikace ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

S lubiprostonem byly provedeny dvě dvouleté perorální studie karcinogenity (jeden u myší CRL: B6C3F1 a jeden u potkanů ​​Sprague-Dawley). Ve dvouleté studii karcinogenity u myší lubiprostonových dávek 25 75 200 a 500 mcg/kg/den (přibližně 2 6 17 a 42krát vyšší doporučená lidská dávka na základě povrchu těla (mg/m ² ) byly použity. Ve dvouleté studii karcinogenity potkana LUBIPROSTONE dávky 20 100 a 400 mcg/kg/den (přibližně 3 17 a 68krát vyšší než maximální doporučená dávka lidské lidské plochy (mg/m ² ) byly použity. Ve studii myší karcinogenity nedošlo k významnému nárůstu incidentů nádoru. Došlo k významnému zvýšení výskytu adenomu intersticiálních buněk varlat u samců potkanů ​​v dávce 400 mcg/kg/den. U léčby ženských potkanů ​​vytvořila hepatocelulární adenom při dávce 400 mcg/kg/kg/den.

Mutageneze

Lubiproston nebyl genotoxický v in vitro Ames reverzní mutace test in vitro Myší lymfom (L5178Y TK ^{/ -} ) test mutace dopředu in vitro Chromozomální aberační test čínského křečka (Chl/IU) a nadarmo Test myší kostní dřeně mikronukleus.

Poškození plodnosti

Lubiproston při perorálních dávkách až 1 000 mcg/kg/den neměl žádný účinek na plodnost a reprodukční funkci samců a ženských potkanů. Počet implantačních míst a živých embryí však byl u potkanů ​​významně snížen při dávce 1000 mcg/kg/den ve srovnání s kontrolou. Počet mrtvých nebo resorbovaných embryí ve skupině 1000 mcg/kg/den byl vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou, ale nebyl statisticky významný. Dávka 1000 mcg/kg/den u potkanů ​​je přibližně 169krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka 48 mcg/den na základě plochy povrchu těla (mg/m).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Po koncentraci orálního podání lubiprostonu v plazmě jsou pod úrovní kvantifikace; Jeden z metabolitů M3 má však měřitelné systémové koncentrace [viz Klinická farmakologie ]. Limited available data with lubiprostone use in pregnant women are insufficient to inform a drug associated risk of adverse developmental outcomes. Animal reproduction studies did not show an increase in structural malformations. Although a dose dependent increase in fetal loss was observed in pregnant guinea pigs that received lubiprostone (doses equivalent to 0.2 to 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (mg/m ² )) tyto účinky byly pravděpodobně sekundární k toxicitě matek a vyskytly se po období organogeneze (viz viz Data ).

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývojové toxicity těhotné potkani a králíci dostávali perorální lubiproston během organogeneze v dávkách až přibližně 338krát (potkanů) a přibližně 34krát (králíci) maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) na základě povrchu těla (Mg/M) ² ). Maximal animal doses were 2000 mcg/kg/day (rats) a 100 mcg/kg/day (rabbits). In rats there were increased incidences of early resorptions a soft tissue malformations ( Inverser webů rozštěp patra) při dávce mcg/kg/kg 2000; Tyto účinky však byly pravděpodobně sekundární k toxicitě matek. Zvýšení ztráty plodu závislého na dávce došlo, když morčata obdržela lubiproston po období organogeneze ve dnech 40 až 53 těhotenství v denních orálních dávkách 1 10 a 25 mcg/kg/den (přibližně 0,2 2 a 6krát MRHD na základě plochy těla (mg/m mg/m ² )); Tyto účinky však byly pravděpodobně sekundární k toxicitě matek. Potenciál lubiprostonu způsobit ztrátu plodu byl také zkoumán u těhotných opic rhesus. Opice obdržely po organogenezi lubiprostonu v den těhotenství 110 až 130 při denních perorálních dávkách 10 a 30 mcg/kg/den (přibližně 3 a 10násobek MRHD na základě povrchu těla (mg/m ² )). Ztráta plodu byla zaznamenána u jedné opice ze skupiny dávky 10 mcg/kg, která je u tohoto druhu v rámci normální historické rychlosti. U opic nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek související s drogami.

Laktace

Shrnutí rizika

O přítomnosti lubiprostonu v lidském mléce nebo vlivu lubiprostonu na produkci mléka nejsou k dispozici žádná data. K dispozici jsou omezené údaje o vlivu lubiprostonu na kojené dítě. V mléce laktačních potkanů ​​nebyl přítomen ani lubiproston ani jeho aktivní metabolit (M3). Pokud lék není přítomen v zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék nebude přítomen v lidském mléce. Pokud současný lubiproston může způsobit průjem u kojeného dítěte (viz Klinické úvahy ). The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Ammita a any potential adverse effects on the breastfed infant from Ammita or from the underlying maternal condition.

Klinické úvahy

Kojenci ošetřovatelských matek léčených amitizami by měli být sledováni na průjem.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u pediatrických pacientů s pediatrickou funkční zácpou IBS-C (PFC) a OIC.

Účinnost nebyla prokázána při léčbě PFC u pacientů ve věku 6 let a starších ve 12týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii provedené u 606 pacientů 6 až 17 let s PFC porovnáním Amitiza s placebem. Koncovým bodem primární účinnosti byla celková odpověď založená na spontánní frekvenci pohybu střeva po dobu trvání pokusu; Rozdíl léčby od placeba nebyl statisticky významný. V této věkové skupině byly nežádoucí účinky na amitizu podobné těm, které byly uvedeny u dospělých. V 36týdenním dlouhodobém pokusu o prodloužení bezpečnosti po přibližně 9 měsících léčby s amitiza byl u dítěte pozorován jediný případ reverzibilního zvýšeného zvýšeného zvýšeného hodnoty (17-times horní hranice normálního [ULN]) (13-times ULN) a GGT (9krát [ULN]).

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Ve 13týdenní studii orální toxicity u juvenilních potkanů ​​bylo u ženských mláďat pozorováno významné snížení celkové hustoty minerálů v kostech při 0,5 mg/kg/den; U samců štěňat byla pozorována výrazně nižší kortikální tloušťka na tibiální diafýze při 0,5 mg/kg. Dávka 0,5 mg/kg/den je přibližně 101násobek maximální doporučené dávky dospělých 48 mcg/den na základě povrchu těla (mg/m ² ).

Geriatrické použití

Chronická idiopatická zácpa

Účinnost amitizy 24 MCG dvakrát denně u starších (nejméně 65 let věku) subpopulace s CIC byla v souladu s účinností v celkové studijní populaci. Z celkového počtu pacientů léčených v účinnosti hledání dávky a dlouhodobých studiích amitiza 16% bylo nejméně 65 let a 4% bylo nejméně 75 let. Starší pacienti užívající amitizu zažili nižší míru přidružené nevolnosti ve srovnání s celkovou populací studie, která užívá amitizu (19% vs. 29%).

Zácpa vyvolaná opioidy

Bezpečnostní profil amitizy u starších osob (nejméně 65 let) subpopulace s OIC (9% bylo nejméně 65 let a 2% bylo nejméně 75 let) byl v souladu s bezpečnostním profilem v celkové studijní populaci. Klinické studie amitizy nezahrnuly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Syndrom dráždivého tračníku se zácpou

Bezpečnostní profil amitizy u starších osob (nejméně 65 let) subpopulace IBS-C (8% bylo nejméně 65 let a 2% bylo nejméně 75 let) byl v souladu s bezpečnostním profilem v celkové studijní populaci. Klinické studie amitizy nezahrnuly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Poškození jater

Pacienti se středním jaterním poškozením (třída B Child-Pugh třída B) a těžká jaterní poškození (Child-Pugh třída C) zažili výrazně vyšší systémovou expozici lubiprostonu aktivního metabolitu M3 ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí [viz viz [viz funkci [viz normální funkce jaterních Klinická farmakologie ]. Clinical safety results demonstrated an increased incidence a severity of adverse events in subjects with greater severity of hepatic impairment.

Upravte dávkování amitizy u pacientů se závažným poškozením jater pro všechny indikace. Úpravy dávkování je také nutné u pacientů se středním poškozením jater léčených pro CIC a OIC [viz Dávkování a podávání ]. No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).

Informace o předávkování pro amitizu

Během klinického vývoje došlo k šesti zprávám o předávkách s Amitiza. Z těchto šesti případů pouze dva subjekty hlásily nežádoucí účinky: jeden hlásil zvracení průjmu a bolí žaludku poté, co vzali 168 až 192 mcg amitiza a další hlásili průjem a poranění kloubů v den předávkování po převzetí 36 MCG amitizy. Adverse reactions that occurred in at least 1% of healthy subjects given a single oral dose of 144 mcg of Amitiza (6 times the highest recommended dose) in a cardiac repolarization study included nausea (45%) diarrhea (35%) vomiting (27%) dizziness (14%) headache (12%) abdominal pain (8%) flushing/hot flash (8%) retching (8%) Dyspnea (4%) bledlo (4%) žaludeční nepohodlí (4%) anorexie (2%) asthenia (2%) nepohodlí hrudníku (2%) sucho v ústech (2%) hyperhidróza (2%) a synkopu (2%).

Kontraindikace pro amitizu

Ammita is contraindicated in patients with known or suspected mechanical plyntrointestinal obstruction [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Ammita

Mechanismus působení

Lubiproston je aktivátor lokálně působícího chloridového kanálu, který zvyšuje sekreci střevní tekutiny bohaté na chloridy, aniž by v séru změnil koncentrace sodíku a draslíku. Lubiproston působí specificky aktivací CLC-2, což je normální složkou apikální membrány lidského střeva v proteinové kináze A-nezávislé módě.

Zvýšením sekrece střevní tekutiny lubiproston zvyšuje motilitu ve střevě, čímž usnadňuje průchod stolice a zmírňující příznaky spojené s chronickou idiopatickou zácpou. Studie upínacích buněk v lidských buněčných liniích naznačily, že většina prospěšné biologické aktivity lubiprostonu a jeho metabolitů je pozorována pouze na apikální (luminální) části gastrointestinálního epitelu.

Lubiproston prostřednictvím aktivace apikálních kanálů CLC-2 ve střevních epiteliálních buňkách obchází antiserecretory účinek opiátů, který vyplývá z potlačení excitability sekretomotorického neuronu.

Bylo také prokázáno, že aktivace CLC-2 pomocí lubiprostonu stimuluje regeneraci funkce mukózní bariéry a snižuje propustnost střeva obnovením těsných spojovacích proteinových komplexů v bývalý život Studie ischemického prasečího střeva.

Farmakodynamika

Ačkoli farmakologické účinky lubiprostonu u lidí nebyly plně vyhodnoceny studie na zvířatech ukázaly, že perorální podávání lubiprostonu zvyšuje transport chloridu iontů do střevního lumenu do střev a zlepšuje fekální tranzit.

Farmakokinetika

Po perorálních podávacích koncentracích lubiprostonu v plazmě jsou pod hladinou kvantifikace (10 pg/ml). Proto standardní farmakokinetické parametry, jako je plocha pod křivkou (AUC) maximální koncentrace (CMAX) a poločas (T _1/2 ) nelze spolehlivě vypočítat. Byly však charakterizovány farmakokinetické parametry M3 (pouze měřitelný aktivní metabolit lubiprostonu).

Vstřebávání

Vrcholové plazmatické koncentrace M3 po jedné perorální dávce 24 mcg lubiprostonu se objevily přibližně 1,1 hodiny. CMAX byl 41,5 pg/ml a průměrný AUC0-T byl 57,1 pg · HR/ml. AUC0-T M3 zvyšuje dávku proporcionálně po jednom 24-mcg a 144-mcg dávkách lubiprostonu (šestkrát maximální doporučená 24 mcg dávka).

Efekt potravy

Studie byla provedena s jedinou dávkou 72 mcg ³ Lubiproston označené H (3-časy maximální doporučené 24 mcg dávky) k vyhodnocení potenciálu potravinového účinku na metabolismus a vylučování absorpce lubiprostonu. Farmakokinetické parametry celkové radioaktivity prokázaly, že CMAX se snížil o 55%, zatímco AUC0-ty se nezměnil, když byl lubiproston podáván s vysokým obsahem tuku. Klinický význam účinku potravy na farmakokinetiku lubiprostonu není jasný. Lubiproston však byl podáván s potravinami a vodou ve většině klinických hodnocení.

Rozdělení

In vitro Studie vazby proteinu ukazují, že lubiproston je přibližně 94% vázán na lidské plazmatické proteiny.

Odstranění

Metabolismus

Lubiproston je rychle a rozsáhle metabolizován 15-polohovou redukcí β-oxidace a řetězce Ω-oxidace. In vitro Studie využívající mikrozomy lidských jater ukazují, že izoenzymy cytochromu P450 nejsou zapojeny do metabolismu lubiprostonu. Další in vitro Studie naznačují, že M3 metabolit lubiprostonu je tvořen redukcí 15-karbonylové skupiny na hydroxy skupinu mikrosomální karbonyl reduktázou. M3 tvoří méně než 10% dávky radioaktivně značeného lubiprostonu. Studie na zvířatech ukázaly, že metabolismus lubiprostonu se rychle vyskytuje v žaludku a jejunu s největší pravděpodobností v nepřítomnosti jakékoli systémové absorpce.

Vylučování

Lubiproston nemohl být detekován v plazmě; M3 však má T v rozmezí od 0,9 do 1,4 hodin. Po jediné perorální dávce 72 mcg lubiprostonu značeného H 60% celkové podávané radioaktivity bylo získáno v moči během 24 hodin a 30% z celkové podávané radioaktivity bylo získáno v stolech o 168 hodin. Lubiproston a M3 jsou detekovány pouze ve stopových množstvích v lidských výkalech.

Konkrétní populace

Pacienti s muži a ženy

Farmakokinetika M3 byla mezi muži a ženskými subjekty podobná.

Pacienti s poškozením ledvin

Šestnáct subjektů ve věku 34 až 47 let (8 závažných renálovaných narušených subjektů [clearance kreatininu (CRCL) menší než 20 ml/min], kteří vyžadovali hemodialýzu a 8 kontrolních subjektů s normální ledvinovou funkcí [CRCL nad 80 ml/min]) obdrželi jednu orální 24-mcg dávku amitiza. Po podávacím lubiprostonovém plazmatickém koncentracích byly pod hranicí kvantifikace (10 pg/ml). Plazmatické koncentrace M3 byly v rozsahu expozice z předchozích klinických zkušeností s amitiza.

Pacienti s poškozením jater

Dvacet pět subjektů ve věku 38 až 78 let (9 s těžkým jaterním poškozením [Child-Pugh Class C] 8 s mírným poškozením [Child-Pugh třída B] a 8 s normální funkcí jater) obdrželo buď 12 mcg nebo 24 mcg amitizy za podmínek půstu. Po podávacím magisterském magisterském magisterském magisterském lubiprostonu byly pod hranicí kvantifikace (10 pg/ml) s výjimkou dvou subjektů. U středně a vážně narušených subjektů byly zvýšeny CMAX a AUC0-T aktivního metabolitu M3 lubiprostonu, jak je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5. Farmakokinetické parametry metabolitu M3 pro subjekty s normální nebo zhoršenou funkcí jater po dávkování s amitiza

Tyto výsledky ukazují, že existuje korelace mezi zvýšenou expozicí M3 a závažností jaterního poškození. [vidět Použití v konkrétních populacích ]

Studie interakce léčiva

Na základě výsledků in vitro Lidské mikrozomové studie Existuje nízká pravděpodobnost farmakokinetických interakcí léčiva a léčiva s lubiprostonem. Navíc in vitro Studie v lidských jaterních mikrozomech ukazují, že lubiproston neinhibuje izoformy Cytochromu P450 3A4 2D6 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 nebo 2E1 a a in vitro Studie primárních kultur lidských hepatocytů nevykazují žádnou indukci izoforem cytochromu P450 1A2 2B6 2C9 a 3A4 pomocí lubiprostonu. Na základě dostupných informací se neočekávají žádné interakce léčiva zprostředkované proteinem klinického významu.

Klinické studie

Chronická idiopatická zácpa u dospělých

U pacientů s CIC byly provedeny dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie identického návrhu. CIC byla definována jako v průměru méně než 3 SBM týdně (SBM je pohyb střev, ke kterému dochází v nepřítomnosti laxativního použití) spolu s jedním nebo více z následujících příznaků zácpy po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací: 1) velmi tvrdé stolice pro alespoň čtvrtinu všech pohybů střeva; 2) pocit neúplné evakuace po alespoň čtvrtině všech pohybů střev; a 3) namáhání defekací alespoň čtvrtinu času.

Po dvoutýdenním období základní linie/vymývání bylo celkem 479 pacientů (průměrný věk 47 let [rozmezí 20 až 81] let; 89% žen; 81% kavkazské 10% africké americké 7% hispánských 2% asijských asijských 11% nejméně 65 let ve věku věku bylo přijato amitiza 24 mcg dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Primárním koncovým bodem studií byla frekvence SBM. Studie prokázaly, že pacienti léčeni amitiza měli během 1. týdne vyšší frekvenci SBM než pacienti s placebem. V obou studiích byly výsledky podobné výsledkům v 1. týdnu pozorovány také v týdnech 2 3 a 4 terapie (tabulka 6).

Tabulka 6. Míra frekvence pohybu střev pro dospělé* (studie účinnosti)

V obou studiích amitiza prokázala zvýšení procenta pacientů, kteří zažili SBM během prvních 24 hodin po podání ve srovnání s placebem (57% vs. 37% ve studii 1 a 63% vs. 32% ve studii 2). Podobně byl čas na první SBM kratší u pacientů, kteří dostávali amitizu, než u pacientů, kteří dostávali placebo.

místa k návštěvě v Kolumbii v Jižní Americe

U amitiza versus placeba byly také zlepšeny příznaky a příznaky související s zácpou, včetně břišního nadýmání břišního nepohodlí konzistence a namáhání, jakož i hodnocení závažnosti zácpy, a to. Výsledky byly konzistentní v analýzách subpopulace u genderové rasy a starších pacientů nejméně 65 let.

Během 7týdenní randomizované studie o stažení, kteří dostali amitizu během 4týdenního období léčby, byli poté randomizováni, aby byli dostáni buď placebo nebo pokračovali v léčbě amitiza. U pacientů léčených amitizami randomizovanými na frekvenci placebo SBM se vrátilo k výchozím linii do 1 týdne a nevedlo k zhoršení ve srovnání s výchozím stavem. Pacienti, kteří pokračovali na amitize, si udržovali svou reakci na terapii během dalších 3 týdnů léčby.

Zácpa vyvolaná opioidy In Adults With Chronic Non-Cancer Pain

Účinnost amitizy při léčbě OIC u pacientů, kteří dostávali opioidní terapii pro chronickou bolest související s rakovinou, byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích. Ve studii 1 byl střední věk 52 let (rozmezí 20 až 82) a 63% žen. Ve studii 2 byl střední věk 50 let (rozmezí 21 až 77) a 64% žen. Ve studii 3 byl střední věk 50 let (rozmezí 21 až 89) a 60% žen. Pacienti dostávali stabilní opioidní terapii po dobu nejméně 30 dnů před screeningem, který měl pokračovat během 12týdenního léčebného období. Na základě průměrných průměrných perorálních morfinů ekvivalentních denních dávek (MEDD) byly 99 mg a 130 mg pro pacienty ošetřené placebem a amitiza ošetřené respektive ve studii 1. Střední průměrné Medds byly 237 mg a 265 mg pro placebo ošetřené a amitizově ošetřené pacienty ve studii 2. Pacienti ošetřeni amitiza. Krátká dotazník pro forma inventarizace (BPI-SF) byl podáván pacientům na začátku a měsíčně během léčebného období, aby se posoudila kontrola bolesti. Pacienti zdokumentovali zácpu vyvolanou opioidy na začátku definované jako menší než 3 spontánní pohyby střev (SBM) týdně s nejméně 25% SBM spojených s jednou nebo více následujících podmínek: (1) těžko na velmi tvrdou konzistenci stolice; (2) mírné až velmi závažné namáhání; a/nebo (3) s pocitem neúplné evakuace. Projímavé použití bylo přerušeno na začátku období screeningu a během studie. S výjimkou 48hodinového období před první dávkou a po dobu nejméně 72 hodin (studie 1) nebo 1 týden (studie 2 a studie 3) po prvním použití záchranných léků bylo povoleno v případech, kdy nedošlo k pohybu střev za 3 dny. Střední týdenní frekvence SBM na začátku byly 1,5 u pacientů s placebem a 1,0 u pacientů s amitiza ve studii 1 a pro studii 2 a studie 3 střední týdenní frekvence SBM na začátku byly 1,5 pro obě léčebné skupiny.

Ve studii 1 byli pacienti, kteří dostávali nedifenylheptan (např. Ne-metadon) opioidy (n = 431), randomizováni, aby dostávali placebo (n = 217) nebo amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 214) po dobu 12 týdnů. Primární analýza účinnosti bylo srovnání podílu „celkových respondentů“ v každé léčebné rameni. Pacient byl považován za „celkový respondent“, pokud byly hlášeny ≥1 SBM zlepšení oproti základní linii za všechny týdny léčby, u nichž byla k dispozici údaje a ≥ 3 SBM/týden byly hlášeny po dobu nejméně 9 z 12 léčebných týdnů. Podíl pacientů ve studii 1 se kvalifikoval jako „celkový respondent“ ve skupině 27,1% ve skupině, která dostávala amitiza 24 mcg dvakrát denně ve srovnání s 18,9% pacientů, kteří dostávali placebo dvakrát denně (léčebná hodnota = 8,2%; p-hodnota = 0,03). Zkoumání podskupin pohlaví a rasy neidentifikovalo rozdíly v reakci na amitizu mezi těmito podskupinami. Bylo příliš málo starších pacientů (≥ 65 let věku), aby přiměřeně posoudili rozdíly v účincích v této populaci.

Ve studii 2 byli pacienti dostávající opioidy (n = 418) randomizováni, aby dostávali placebo (n = 208) nebo amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 210) po dobu 12 týdnů. Studie 2 nevylučovala pacienty, kteří dostávali difenylheptanové opioidy (např. Metadon). Koncovým bodem primární účinnosti byla průměrná změna z výchozí hodnoty ve frekvenci SBM v 8. týdnu; 3.3 vs. 2,4 pro pacienty ošetřené amitiza a placebem; Rozdíl léčby = 0,9; P-hodnota = 0,004. Podíl pacientů ve studii 2 se kvalifikuje jako „celkový respondent“, jak je předchůzený ve studii 1 ve skupině, která dostávala amitizu, ve srovnání s 15% pacientů dostávajících placebo. In the subgroup of patients in Study 2 taking diphenylheptane opioids (baseline mean [median] MEDDs of 691 [403] mg and 672 [450] mg for placebo and Amitiza patients respectively) the proportion of patients qualifying as an 'overall responder' was 20.5% (8/39) in the group receiving Amitiza compared to 6.3% (2/32) of patients receiving placebo. Zkoumání podskupin pohlaví a rasy neidentifikovalo rozdíly v reakci na amitizu mezi těmito podskupinami. Bylo příliš málo starších pacientů (≥ 65 let věku), aby přiměřeně posoudili rozdíly v účincích v této populaci.

Ve studii 3 pacienti, kteří dostávali opioidy (n = 451), byli randomizováni do placeba (n = 216) nebo amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 235) po dobu 12 týdnů. Studie 3 nevylučovala pacienty, kteří dostávali difenylheptanové opioidy (např. Metadon). Koncovým bodem primární účinnosti byla změna z výchozí hodnoty ve frekvenci SBM v 8. týdnu. Podíl pacientů ve studii 3 se kvalifikoval jako „celkový respondent“, jak je předchůzený ve studii 1, 15% u pacientů, kteří dostávali amitizu, ve srovnání s 13% pacientů dostávajících placebo. In the subgroup of patients in Study 3 taking diphenylheptane opioids (baseline mean [median] MEDDs of 730 [518] mg and 992 [480] mg for placebo and Amitiza patients respectively) the proportion of patients qualifying as an 'overall responder' was 2% (1/47) in the group receiving Amitiza compared to 12% (5/41) of patients receiving placebo.

Syndrom dráždivého tračníku se zácpou

U dospělých pacientů s IBS-C byly provedeny dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie podobného návrhu. IBS byla definována jako bolest břicha nebo nepohodlí, ke kterým dochází po dobu nejméně 6 měsíců, přičemž dva nebo více z následujících: 1) uvolněné defekací; 2) nástup spojený se změnou frekvence stolice; a 3) nástup spojený se změnou formy stolice. Pacienti byli podtypeni jako IBS-C, pokud také zažili dva ze tří z následujících: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week 2)> 25% tvrdých stolic a 3)> 25% SBMS spojených s namáhnutím.

Po 4týdenním období výchozího hodnoty/vymývání bylo celkem 1154 pacientů (průměrný věk 47 let [rozmezí 18 až 85] let; 92% žen; 77% bělošského 13% afrického Američana 9% hispánských 0,4% asijských; 8% nejméně 65 let věku) nebo přijato Amitiza 8 mcg dvakrát denně (16 mcg/den) po dobu 12 týdnů. Koncový bod primární účinnosti byl hodnocen každý týden s využitím odpovědi pacienta na globální úlevu od příznaků založené na 7-bodové vyvážené stupnici („výrazně horší“ až „výrazně ulevené“): „Jak byste ohodnotili úlevu k příznakům IBS (břišní nepohodlí/návyky střev a další příznaky IBS) v průběhu minulého týdne?“

Primární analýza účinnosti bylo srovnání podílu „celkových respondentů“ v každé paži. Pacient byl považován za „celkový respondent“, pokud byla kritéria pro označení „měsíční respondent“ splněna nejméně 2 ze 3 měsíců ve studii. „Měsíční respondent“ byl definován jako pacient, který hlásil „významně ulevený“ po dobu nejméně 2 týdnů měsíce nebo alespoň „mírně ulevený“ ve všech 4 týdnech tohoto měsíce. Během každého měsíčního hodnotícího období pacienti, kteří hlásí „mírně horší“ nebo „výrazně horší“ úlevu, byla zvýšení užívání záchranných léků nebo ti, kteří byli ukončeni kvůli nedostatku účinnosti, považovali za respondenty.

Procento pacientů ve studii 1 se kvalifikovalo jako „celkový respondent“ ve skupině 14% ve skupině, která dostávala Amitiza 8 MCG dvakrát denně ve srovnání s 8% pacientů, kteří dostávali placebo dvakrát denně. Ve studii 2 12% pacientů ve skupině Amitiza 8 MCG bylo „celkově respondenty“ oproti 6% pacientů ve skupině s placebem. V obou studiích byly rozdíly v léčbě mezi skupinami placeba a amitiza statisticky významné.

Výsledky u mužů: Dvě randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie zahrnovaly 97 (8%) mužských pacientů, což nestačí k určení, zda muži s IBS-C reagují odlišně na amitizu od žen.

Během čtyřtýdenního randomizovaného období stažení po studii 1 byli pacienti, kteří dostali amitizu během 12týdenního období léčby, znovu se randomizováni, aby obdrželi buď placebo nebo pokračovali v léčbě amitiza. U pacientů ošetřených Amitiza, kteří byli „celkovými respondenty“ během studie 1 a kteří byli znovu-radomizováni na frekvenci placebo SBM, nevedlo ve srovnání s výchozím hodnotou ke zhoršení.

Informace o pacientech pro amitizu

Pokyny pro správu

• Pokyn pacientům, aby si vzali amitizu ústně s jídlem a vodou, aby se snížil výskyt nevolnosti [viz Varování a preventivní opatření ].
• Polykání tobolek celé a nerozpadne se ani žvýká.
• Lékaři a pacienti by měli pravidelně posoudit potřebu pokračující terapie.

Průjem

Informujte pacienty, že během léčby s amitiza mohou zažít průjem. Poskytněte pacientům, aby přerušili amitizu a kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k závažnému průjmu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Synkopa a hypotenze

Informujte pacienty, že po přijetí první dávky nebo následných dávek amitizy mohou mít synkopu a hypotenzi. A Varování a preventivní opatření ]. Inform patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope a hypotension such as průjem or zvracení.

Dušnost

Informujte pacienty, že mohou zažít dušnost do hodiny od první dávky. Dyspnea se obecně řeší do 3 hodin, ale může se opakovat s opakovaným dávkováním. Poskytněte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k dušnosti [viz Varování a preventivní opatření ].

Laktace

Doporučujte kojí ženy, aby sledovaly své kojence s lidským mlékem na průjem při užívání amitiza [viz Použití v konkrétních populacích ].