Ambisome

Popis pro Ambisome

Ambisome pro injekci je sterilní nepyrogenní lyofilizovaný produkt pro intravenózní infuzi. Každá lahvička obsahuje 50 mg amfotericinu B USP interkalovaného do liposomální membrány sestávající z přibližně 213 mg hydrogenovaného sójového fosfatidylcholinu; 52 mg cholesterolu NF; 84 mg distearoylfosfatidylglycerolu; 0,64 mg alfa tokoferol USP; spolu s 900 mg sacharózy NF; a 27 mg disodium sukcinátu hexahydrátu jako pufr. Po rekonstituci se sterilní vodou pro injekci USP je výsledné pH suspenze mezi 5-6.

Ambisome je skutečný dvouvrstvý systém dodávání liposomálních léčiv. Liposomy jsou uzavřené sférické vezikuly vytvořené smícháním specifických proporcí amfofilních látek, jako jsou fosfolipidy a cholesterol, takže se při hydrataci ve vodných roztocích uspořádají do několika soustředných dvojvrstvých membrán. Jednotlivé dvojvrstvé liposomy jsou pak tvořeny mikroemulzifikací multilamelárních vezikul pomocí homogenizátoru. Ambisome se skládá z těchto unilamelárních dvojvrstvých liposomů s amfotericinem B interkalovaným v membráně. Vzhledem k povaze a množství použitých amfofilních látek a lipofilní části v molekule amfotericinu B je léčivo nedílnou součástí celkové struktury ambisome liposomů. Ambisome obsahuje skutečné liposomy, které mají průměr menší než 100 nm. Níže je uvedeno schématické zobrazení liposomu.

Poznámka: Liposomální zapouzdření nebo začlenění do lipidového komplexu může podstatně ovlivnit funkční vlastnosti léčiva vzhledem k vlastnostem netapulovaného léčiva nebo nelipidského léčiva. Kromě toho se v chemickém složení a fyzické formě lipidové složky mohou lipozomální nebo lipidově komplexní produkty s běžnou účinnou složkou lišit. Takové rozdíly mohou ovlivnit funkční vlastnosti těchto léčivých přípravků.

Amfotericin B je makrocyklické polyenové antimykotické antibiotiky produkované z kmene Streptomyces nodosus . Amfotericin B je chemicky označen jako: [1R- (1R*3S*5R*6R*9R*11R*15S*16R*17R*18S*19E.21 E23E25E27E29E31 E33R*35S*)-33-[3-AMINO-36- Dideoxy-P-D-Mannopyranosyl) oxy] -13569111737-Octahydroxy-151618-trimethyl-13-oxo-1439-dioxabicyclo [33.3.1] notriconta-19212325272931-heptaene-kyselina (CAS. 1397-89-3).

Amfotericin B má molekulární vzorec C ₄₇ H ₇₃ ŽÁDNÝ ₁₇ a molekulová hmotnost 924,09.

Struktura amfotericinu B je uvedena níže:

Použití pro ambisome

Ambisome je uvedeno pro následující:

• Empirická terapie pro předpokládanou plísňovou infekci u febrilních neutropenických pacientů.
• Léčba kryptokokové meningitidy u pacientů infikovaných HIV (viz viz Popis klinických studií ).
• Léčba pacientů s Aspergillus druh Candida druh a/or Cryptococcus druh infections (see Nahoře pro léčbu kryptokokové meningitidy ) refrakterní na amfotericin B deoxycholát nebo u pacientů, kde poškození ledvin nebo nepřijatelná toxicita vylučuje použití amfotericinu B deoxycholátu.
• Léčba viscerální leishmaniózy. U imunokompromitovaných pacientů s viscerální leishmaniózou léčených ambisome relaps byl vysoký po počáteční vůli parazitů (viz viz Popis klinických studií ).

Vidět Dávkování a podávání Pro doporučené dávky indikací.

Dávkování pro ambisome

Ambisome není zaměnitelný ani nenahrazovatelný na mg na mg na bázi jiných produktů amfotericinu B. Různé produkty amfotericinu B nejsou ekvivalentní z hlediska farmakodynamiky farmakokinetiky a dávkování.

Ambisome by měla být podávána intravenózní infuzí za použití kontrolovaného infuzního zařízení po dobu přibližně 120 minut.

Pro intravenózní infuzi ambisome může být použit in-line membránový filtr Průměrný průměr pórů filtru není menší než 1,0 mikronu.

ŽÁDNÝTE: An existing intravenous line must be flushed with 5% Dextrose Injection prior to infusion of Ambisome. If this is not feasible Ambisome must be administered through a separate line.

Doba infuze může být zkrácena na přibližně 60 minut u pacientů, u nichž je léčba dobře tolerována. Pokud pacient zažívá nepohodlí během infuze, může být prodloužena doba infuze.

Doporučená počáteční dávka ambisome pro každou indikaci pro dospělé a dětské pacienty je následující:

Dávkování a rychlost infuze by měla být individualizována podle potřeb konkrétního pacienta, aby se zajistila maximální účinnost a zároveň minimalizovala systémové toxicity nebo nežádoucí účinky.

Níže jsou uvedeny dávky doporučené pro viscerální leishmaniózu:

U imunokompetentních pacientů kteří nedosáhnou parazitického odbavení s doporučenou dávkou, může být užitečný opakovaný průběh terapie.

U imunokompromitovaných pacientů Doporučují se, kteří nevyjasňují parazity nebo kteří zažívají relapsy odborné rady ohledně dalšího zacházení. Další informace viz Popis klinických studií .

Pokyny pro filtraci a ředění rekonstituce

Před zahájením rekonstituce si pečlivě přečtěte celou tuto sekci

Ambisome musí být rekonstituován pomocí sterilní vody pro injekční USP (bez bakteriostatického činidla). Vials ambisome obsahující 50 mg amfotericinu B jsou připraveny takto:

Rekonstituce

1. Asepticky přidejte 12 ml sterilní vody pro injekční USP do každé ambisome lahvičky za účelem přípravy obsahujícího 4 mg amfotericinu B/ml. UPOZORNĚNÍ: Nepřekonávejte se fyziologickým roztokem ani nepřidávejte fyziologický roztok do rekonstituované koncentrace nebo promíchejte s jinými léky. Použití jakéhokoli jiného roztoku, než je doporučené nebo přítomnost bakteriostatického činidla v roztoku, může způsobit srážení ambisome.
2. Bezprostředně po přidání vody protřepejte lahvičku intenzivně po dobu 30 sekund, aby se ambisome úplně rozptýlilo. Ambisome tvoří žluté průsvitné zavěšení. Vizuálně zkontrolujte lahvičku na částice a pokračujte v třesení, dokud se zcela rozptýlí.

Filtrace a zředění

3. Vypočítejte množství rekonstituované (4 mg/ml) ambisome, které má být dále zředěno.
4. Získejte toto množství rekonstituované ambisome do sterilní stříkačky.
5. Připojte 5 mikronový filtr poskytnutý na stříkačku. Vložte obsah injekční stříkačky filtrem do vhodného množství 5% injekce dextrózy (použijte pouze jeden filtr na lahvičku ambisome).
6. Ambisome musí být zředěna 5% injekcí dextrózy do konečné koncentrace 1 až 2 mg/ml před podáním. Nižší koncentrace (NULL,2 až 0,5 mg/ml) mohou být vhodné pro kojence a malé děti, aby poskytovaly dostatečný objem pro infuzi. Vyhoďte částečně použité lahvičky.

Skladování ambisome

Neotevřené lahvičky lyofilizovaného materiálu musí být uloženy při teplotách až do 25 ° C (77 ° F).

Skladování rekonstituovaného koncentrátu produktu

Rekonstituovaný koncentrát produktu může být uložen po dobu až 24 hodin při 2 °-8 ° C (36 °-46 ° F) po rekonstituci se sterilní vodou pro injekční USP. Ne zmrazení.

Skladování zředěného produktu

Injekce ambisome by měla začít do 6 hodin po zředění 5% injekcí dextrózy.

Stejně jako u všech parenterálních léčivých přípravků by měl být rekonstituovaný ambisome vizuálně zkontrolován na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to povolí roztok a nádoby. Nepoužívejte materiál, pokud existují nějaké důkazy o srážení nebo cizích hmotách. Aseptická technika musí být přísně pozorována ve všech manipulacích, protože v ambisome nebo v materiálech určených pro rekonstituci a zředění není přítomno žádné konzervační nebo bakteriostatické činidlo.

Jak dodáno

Ambisome pro injekci je k dispozici jako jednotlivá karton ( NDC 0469-3051-30).

Každý karton obsahuje jeden předem zabalený jednorázový sterilní 5 mikronový filtr.

Market by: Astellas Pharma Us Inc. Northbrook IL 60062.

Vedlejší účinky for Ambisome

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na zkušenostech 592 dospělých pacientů (295 léčených ambisome a 297 léčených amfotericinem B deoxycholátem) a 95 pediatrických pacientů (48 léčených ambisome a 47 léčených amfotericinem B deoxycholátem) ve studii 94-0-002 ve studii pacienta. Ambisome a amfotericin B byly naplněny po dobu dvou hodin.

Výskyt běžných nežádoucích účinků (výskyt 10% nebo vyšší), ke kterým dochází s ambisome ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem bez ohledu na vztah ke studiu léčiva, je uvedena v následující tabulce:

Studie empirické terapie 94-0-002 běžné nežádoucí účinky

Ambisome was well tolerated. Ambisome had a lower incidence of zimnice hypertension hypotension tachycardia hypoxia hypokalemia a various events related to decreased kidney function as compared to amphotericin B deoxycholate.

U pediatrických pacientů (16 let nebo méně) v této dvojitě slepé studii ambisome ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem měl nižší výskyt hypokalémie (37% oproti 55%) zimnici (29% oproti 68%) zvracení (27% oproti 55%) a hypertenzi (10% oproti 21%). Podobné trendy, i když s poněkud nižším výskytem byly pozorovány v otevřené randomizované studii 104-14 zahrnující 205 febrilních neutropenických pediatrických pacientů (141 léčených ambisome a 64 léčených amfotericinem B deoxycholátem). Zdá se, že pediatričtí pacienti mají větší toleranci než starší jedinci pro nefrotoxické účinky amfotericinu B deoxycholátu.

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na zkušenostech 244 pacientů (202 dospělých a 42 pediatrických pacientů), z nichž 85 pacientů bylo léčeno ambisome 3 mg/kg 81 pacientů s ambisome 5 mg/kg a 78 pacientů bylo léčeno amfotericinem B lipidovým komplexem 5 mg/kg ve studii 97-034 studie s multililním neutronem u fenorovaného neutroponu u fenorového neutroponu. Ambisome a amfotericin B lipidový komplex byl infundován po dobu dvou hodin. Výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytují u více než 10% subjektů v jedné nebo více zbraních bez ohledu na vztah ke studiu léčiva, je shrnut v následující tabulce:

Studie empirické terapie 97-0-034 běžné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na zkušenostech 267 pacientů (266 dospělých pacientů a 1 dětského pacienta), z nichž 86 pacientů bylo léčeno ambisomem 3 mg/kg 94 pacientů bylo léčeno ambisome 6 mg/kg a 87 pacientů bylo léčeno amfotericinem B deoxycholátem ve studii 94-0-013 a randomizovanou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou multifinickou léčbou. kryptokoková meningitida u pacientů s HIV pozitivními. Výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytují u více než 10% subjektů v jedné nebo více zbraních bez ohledu na vztah ke studiu léčiva, je shrnut v následující tabulce:

Studie terapie kryptokokovou meningitidou 94-0-013 Běžné nežádoucí účinky

Reakce související s infuzí

Ve studii 94-0-002 byla před první dávkou studijního léčiva (den 1) podána velká dvojitě slepá studie pediatrických a dospělých febrilních neutropenických pacientů. Pacienti ošetření ambisomem měli nižší výskyt horečky související s infuzí (17% oproti 44%) zimnici/přísnosti (18% oproti 54%) a zvracení (6% oproti 8%) v den 1 ve srovnání s pacienty s amfotericinem B deoxycholátem.

Výskyt reakcí souvisejících s infuzí v den 1 u dětských a dospělých pacientů je shrnut v následující tabulce:

Incidence 1 denní infuze (IRR) podle věku pacienta

Kardiorespirační příhody s výjimkou vazodilatace (spláchnutí) během všech studijních infuzí léčiv byly častější u pacientů léčených amfotericinem B, jak je shrnuto v následující tabulce:

Výskyt kardiorespiračních událostí souvisejících s infuzí

Procento pacientů, kteří dostávali léčiva buď za léčbu, nebo prevenci reakcí souvisejících s infuzí (např. Acetaminofen difenhydramin meperidin a hydrokortizon) bylo u pacientů s amfotericinem B deoxycholátem nižší.

Ve studii empirické terapie 97-0-034 v den 1, kde nebyla provedena žádná premedikace Celkový výskyt infúzních událostí Chills/Rigors byl významně nižší u pacientů podávaných ambisome ve srovnání s amfotericinem B lipidovým komplexem. Chills/přísnost a hypoxie horečky byly významně nižší pro každou skupinu Ambisome ve srovnání se skupinou amfotericin B lipidového komplexu. Hypoxie události související s infuzí byla hlášena u 11,5% pacientů léčených lipidovým komplexem amfotericinem B ve srovnání s 0% pacientů podávaných 3 mg/kg za den ambisome a 1,2% pacientů léčených 5 mg/kg za den ambisome.

Incidence 1 denní infuzní reakce (IRR) Chills/Rigors Empirical Therapy Studie 97-0-034

Den 1 tělesná teplota se zvýšila nad teplotou odebranou do 1 hodiny před infuzí (teplota preinfuze) nebo nad nejnižší infuzní hodnotou (žádná zaznamenaná teplota předinfuze). Pacienti nebyli podávány předběžné premedikace, aby se zabránilo reakcím souvisejícím s infuzí před infuzí léčiva 1.

Ve studii 94-0-013 byla povolena randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie srovnávající ambisome a amfotericin B deoxycholát jako počáteční terapie kryptokokové meningitidy, aby se zabránilo reakcím souvisejícím s infuzí. Pacienti ošetření ambisome měli nižší výskyt zimnice/přísnosti horečky a nežádoucích účinků respiračních cest, jak je shrnuto v následující tabulce:

Výskyt reakcí souvisejících s infuzí Studie 94-0-013

Bylo několik zpráv o propláchnutí bolesti zad s těsností na hrudi nebo bez bolesti na hrudi spojené s ambisome podáváním; Příležitostně to bylo závažné. Tam, kde byly tyto příznaky zaznamenány, se reakce vyvinula během několika minut po zahájení infuze a rychle zmizela, když byla infuze zastavena. Příznaky se nevyskytují s každou dávkou a obvykle se neopakují při následných správách, když je míra infuze zpomalena.

Toxicita a přerušení dávkování

Ve studii 94-0-002 byl ve skupině Ambisome pozorován výrazně nižší výskyt toxicity třídy 3 nebo 4 ve srovnání se skupinou amfotericinu B. Kromě toho téměř třikrát, co mnoho pacientů podávaných amfotericin B vyžadovalo snížení dávky v důsledku toxicity nebo přerušení studijního léčiva v důsledku reakce související s infuzí ve srovnání s těmi, které byly podány ambisome.

Ve studii empirické terapie 97-0-034 větší podíl pacientů ve skupině amfotericin B lipidové komplex uložil studijní lék kvůli nežádoucí události než ve skupinách ambisome.

Méně běžné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny u 2% až 10% pacientů ošetřených ambisome, kteří dostávali chemoterapii nebo transplantaci kostní dřeně nebo kteří měli onemocnění HIV v šesti srovnávacích klinických studiích:

Tělo jako celek

Imunologická reakce zprostředkovaná břicha zvětšená alergická reakce celulitidy zprostředkovaná buňka obličej edému Edému štěpu proti hostiteli Malářská bolest krku a procedurální komplikace.

Kardiovaskulární systém

ARHYTHMIA FIBRILACE FIBRILACE BRADYCARDIE Srdeční zástava Kardiomegalie krvácení posturální hypotenze chlopří srdeční onemocnění Vaskulární porucha a vazodilatace (propláchnutí).

Trávicí systém

Anorexie constipation dry mouth/nose dyspepsia dysphagia eructation fecal incontinence flatulence hemorrhoids gum/oral hemorrhage hematemesis hepatocellular damage hepatomegaly liver function test abnormal ileus mucositis rectal disorder stomatitis ulcerative stomatitis a veno-occlusive liver disease.

Hemic

Anémie coagulation disorder ecchymosis fluid overload petechia prothrombin decreased prothrombin increased a thrombocytopenia.

Metabolický

Acidóza amylázy zvýšila hyperchlomie hyperkalémie hypermagnesiemie hyperfosfatémie hyponatrémie hypofosfatémie hypoproteinémie laktát dehydrogenázy dehydrogenáza zvýšila neprotein dusík (NPN) a respirační alkalóza.

Muskuloskeletální systém

Artralgia Bone Pain Dystonia Myalgia a přísnost.

Nervový systém

Agitační kóma křečecího kašla Deprese Dysestezie závratě halucinace nervozity parestezie Somnolence Thinking Abnormalita and Tremor.

Respirační systém

Astma atelektáza hemoptysis hiccup hyperventilační influenza podobná symptomy plicní edém faryngitida pneumonia respirační nedostatečnost respirační selhání a sinusitida.

Kůže

Alopecie suchá kůže herpes simplex injekce zánět makulopapulární vyrážka purpura kůže zbarvení kožní poruchy vřed kožních vředů a vesiculobulous vyrážky.

Speciální smysly

Konjunktivitida suché oči a krvácení očí.

Urogenitální systém

Abnormální funkce ledvin Akutní selhání ledvin Akutní selhání ledvin Selhání ledvin Dysurie Toxická nefropatie Inkontinence a vaginální krvácení.

Post-Marketing Experience

Následující vzácné nepříznivé zážitky byly hlášeny v dohledu nad marketingem kromě výše uvedených: angioedema erytém věcárie bronchospasm cyanóza/hypoventilační plicní edém Agranulocytóza hemoragická cystitida a rabdomylýza.

Klinické laboratorní hodnoty

Účinek ambisome na funkci ledvin a jater a na sérové ​​elektrolyty byl hodnocen z laboratorních hodnot měřených opakovaně ve studii 94-0-002. Frekvence a velikost abnormalit jaterních testů byla podobná ve skupinách Ambisome a Amfotericin B. Nefrotoxicita byla definována jako hodnoty kreatininu, které zvyšují 100% nebo více nad úrovní předúpravy u pediatrických pacientů a hodnoty kreatininu, které se zvyšují o 100% nebo více nad úrovní předúpravy u dospělých pacientů, pokud byla koncentrace kreatininu> 1,2 mg/dl. Hypokalémie byla definována jako hladiny draslíku ≤ 2,5 mmol/l kdykoli během léčby.

Incidence nefrotoxicity průměrná maximální koncentrace séra kreatininu znamená změnu z výchozí hodnoty v sérovém kreatininu a incidence hypokalémie v dvojitě zaslepené randomizované studii byl ve skupině ambisome nižší, jak je shrnuto v následující tabulce:

Studie 94-0-002 Laboratorní důkaz nefrotoxicity

Účinek ambisome (3 mg/kg/den) vs. amfotericin B (NULL,6 mg/kg/den) na funkci ledvin u dospělých pacientů zapsaných do této studie je znázorněn na následujícím obrázku:

Ve studii empirické terapie 97-0-034 byl výskyt nefrotoxicity měřen zvýšením kreatininu v séru ze základní linie u pacientů podávaných ambisome (jednotlivé dávkové skupiny a kombinované) ve srovnání s lipidovým komplexem amfotericinu B.

Výskyt studie nefrotoxicity Empirická terapie 97-0-034

Následující graf ukazuje průměrné koncentrace kreatininu v séru ve studii soucitného použití a ukazuje, že došlo k poklesu koncentrací před léčbou pro všechny pacienty, zejména pacientů se zvýšenými (většími než 1,7 mg/dl) koncentraci předúpravy.

Výskyt nefrotoxicity ve studii 94-0-013 Srovnávací studie v kryptokokové meningitidě byl ve skupinách ambisome nižší, jak je uvedeno v následující tabulce:

Laboratorní důkazy o studii nefrotoxicity 94-0-013

Lékové interakce for Ambisome

S ambisome nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí; Je však známo, že následující léky interagují s amfotericinem B a mohou interagovat s ambisome:

Antineoplastická činidla

Souběžné použití antineoplastických látek může zvýšit potenciál bronchospasmu a hypotenze renální toxicity. Antineoplastická činidla by měla být podávána souběžně s opatrností.

Kortikosteroidy a kortikotropin (ACTH)

Souběžné použití kortikosteroidů a ACTH může zesílit hypokalémii, která by mohla pacienta předisponovat k srdeční dysfunkci. Pokud by se používaly současně sérové ​​elektrolyty a srdeční funkce, by měly být pečlivě sledovány.

Digitalis glykosidy

Souběžné použití může vyvolat hypokalémii a může zesílit digitalis toxicitu. Při současném podávání by měly být pečlivě sledovány hladiny draslíku v séru.

Flucytosin

Souběžné použití flucytosinu může zvýšit toxicitu flucytosinu možná zvýšením jeho buněčné absorpce a/nebo narušením jeho renálního vylučování.

Azoly

(např. ketokonazol mikronazol clotrimazol flukonazol atd.)

Studie na zvířatech in vitro a in vivo kombinace amfotericinu B a imidazolů naznačují, že imidazoly mohou indukovat plísňovou rezistenci vůči amfotericinu B. Kombinovaná terapie by měla být podávána s opatrností, zejména u imunokompromitovaných pacientů.

Transfuze leukocytů

Akutní plicní toxicita byla hlášena u pacientů současně dostávajících intravenózní transfuze amfotericinu B a leukocytů.

Další nefrotoxické léky

Souběžné použití amfotericinu B a dalších nefrotoxických léků může zvýšit potenciál renální toxicity vyvolané lékem. Intenzivní monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů vyžadujících jakoukoli kombinaci nefrotoxických léků.

Kosterní svalové relaxanty

B-induced hypokalemia may enhance the curariform effect of skeletal muscle relaxants (e.g. tubocurarine) due to hypokalemia. When administered concomitantly serum potassium levels should be closely monitored.

Varování pro Ambisome

Anafylaxe byla hlášena s amfotericinem B deoxycholátem a dalšími léky obsahujícími amfotericin B včetně ambisome. Pokud dojde k závažné anafylaktické reakci, měla by být infuze okamžitě přerušena a pacient by neměl dostávat další infuze ambisome.

Opatření pro ambisome

Generál

Stejně jako u jakéhokoli produktu obsahujícího B amfotericin B by měl být lék podáván lékařsky vyškoleným personálem. Během počátečního období dávkování by měli být pacienti pod pečlivým klinickým pozorováním. Ukázalo se, že ambisome je výrazně méně toxický než amfotericin B deoxycholát; Nežádoucí účinky však mohou stále vyskytnout.

Laboratorní testy

Řízení pacientů by mělo zahrnovat laboratorní hodnocení renálních jaterních a hematopoetických funkcí a sérových elektrolytů (zejména hořčíku a draslíku).

Interakce laboratorního laboratoře: falešné zvýšení fosfátu v séru

Může dojít k falešným zvýšením sérového fosfátu, když jsou vzorky od pacientů dostávajících ambisome analyzovány pomocí testu PhoSM (např. Používá se v analyzátorech Beckman Coulter včetně synchron LX20). Tento test je určen k kvantitativnímu stanovení anorganického fosforu ve vzorcích plazmy lidského séra nebo moči.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat pro vyhodnocení karcinogenního potenciálu ambisome. Ambisome nebyl testován na stanovení jeho mutagenního potenciálu. Reprodukční studie segmentu I u potkanů ​​zjistila abnormální estrální cyklus (prodloužený diestrus) a snížený počet lutea korpusů ve vysokodávkách (10 a 15 mg/kg dávek ekvivalentní lidským dávkám 1,6 a 2,4 mg/kg na základě úvah o povrchu těla). Ambisome neovlivnila plodnost ani dny na kopulaci. Na reprodukční funkci samce nebyly žádné účinky.

Těhotenství

U těhotných žen nedošlo k žádným přiměřeným a dobře kontrolovaným studiím Ambisome. Systémové plísňové infekce byly úspěšně léčeny u těhotných žen s amfotericinem B deoxycholátem, ale počet hlášených případů byl malý.

Studie segmentu II u potkanů ​​i králíků dospěly k závěru, že Ambisome nemá u těchto druhů teratogenní potenciál. U potkanů ​​byla odhadnuta netoxická dávka ambisome na 5 mg/kg (ekvivalentní 0,16 až 0,8násobku doporučeného rozsahu klinické dávky lidské klinické dávky) a u korekce povrchu těla) na základě korekce povrchu těla) na základě korekce povrchu těla. Králíci, kteří dostávají vyšší dávky (ekvivalentní k 0,5 až 2násobku doporučené lidské dávky) ambisome, zažili vyšší míru spontánních potratů než kontrolní skupiny. Ambisome by se mělo používat pouze během těhotenství, pokud by možné výhody, které mají být odvozeny, převažují nad potenciálními riziky.

Ošetřovatelské matky

Mnoho drog je vylučováno v lidském mléce; Není však známo, zda je ambisome vylučován v lidském mléce. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo zda ukončit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Pediatričtí pacienti ve věku 1 měsíce až 16 let s předpokládanou plísňovou infekcí (empirická terapie) potvrzené systémové plísňové infekce nebo viscerální leishmaniózou byly úspěšně léčeny ambisome. Ve studiích, které zahrnovaly 302 pediatrických pacientů s podáváním ambisome, neexistoval žádný důkaz o rozdílech v účinnosti nebo bezpečnosti ambisome ve srovnání s dospělými. Vzhledem k tomu, že pediatričtí pacienti dostali ambisome v dávkách srovnatelných s těmi, které se používají u dospělých na základě tělesné hmotnosti za kilogram, není v této populaci nutné úpravy dávkování. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších let nebyla zřízena (viz viz Popis klinických studií - Empirická terapie u febrilních neutropenických pacientů a dávkování a podávání ).

Starší pacienti

Zkušenosti s Ambisome u starších osob (65 let nebo starší) zahrnovaly 72 pacientů. Pro tuto populaci nebylo nutné změnit dávku ambisome. Stejně jako u většiny ostatních léků by měli být starší pacienti, kteří dostávají ambisome, pečlivě sledováni.

Informace o předávkování pro ambisome

Toxicita ambisome v důsledku předávkování nebyla definována. Opakované denní dávky až 10 mg/kg u pediatrických pacientů a 15 mg/kg u dospělých pacientů byly podávány v klinických studiích bez hlášené toxicity související s dávkou.

Řízení

Pokud by k předávkování mělo okamžitě dojít k přestaňování podávání. Měla by být zavedena symptomatická podpůrná opatření. Zvláštní pozornost by měla být věnována monitorování funkce ledvin. Zdá se, že hemodialýza nebo peritoneální dialýza významně ovlivňují eliminaci ambisome.

Kontraindikace pro ambisome

Ambisome is contraindicated in those patients who have demonstrated or have a known hypersensitivity to amphotericin B deoxycholate or any other constituents of the product unless in the opinion of the treating physician the benefit of therapy outweighs the risk.

Klinická farmakologie for Ambisome

Mikrobiologie

Mechanismus působení

B the active ingredient of Ambisome acts by binding to the sterol component ergosterol of the cell membrane of susceptible fungi. It forms transmembrane channels leading to alterations in cell permeability through which monovalent ions (NA+ K+ H+ a Cl-) leak out of the cell resulting in cell death. While amphotericin B has a higher affinity for the ergosterol component of the fungal cell membrane it can also bind to the cholesterol component of the mammalian cell leading to cytotoxicity. Ambisome the liposomal preparation of amphotericin B has been shown to penetrate the cell wall of both extracellular a intracellular forms of susceptible fungi.

Odpor

Mutanty se sníženou náchylností k amfotericinu B byly izolovány z několika plísňových druhů po sériovém průchodu v kultivačním médiu obsahujícím lék a od některých pacientů, kteří dostávali dlouhodobé terapii. Studie kombinování léčiv in vitro a in vivo naznačují, že imidazoly mohou indukovat rezistenci na amfotericin B; Klinický význam rezistence na léčiva však nebyl stanoven.

Antimikrobiální aktivita

Ambisome has shown in vitro activity comparable to amphotericin B against the following organisms: Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Candida albicans Candida krusei Candida lusitaniae Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans a Blastomyces dermatitidis.

Testování citlivosti

Konkrétní informace o interpretačních kritériích a souvisejících metodách testování a standardech kontroly kvality vyznačené FDA pro tento lék naleznete na adrese: https://www.fda.gov/stic.

Farmakokinetika

Test použitý k měření amfotericinu B v séru po podání ambisome nerozlišuje amfotericin B, který je komplexován s fosfolipidy ambisome z amfotericinu B, který je nekomplexovaný. Farmakokinetický profil amfotericinu B po podání ambisome je založen na celkových sérových koncentracích amfotericinu B. Farmakokinetický profil amfotericinu B byl stanoven v febrilním neutropenickém rakovině a transplantaci kostní dřeně, kteří dostávali 1-2 hodinu infuze 1 až 5 mg/kg/denně pro 3 až 20 dní.

Farmakokinetika amfotericinu B po podání ambisome je nelineární, takže existuje větší než proporcionální zvýšení koncentrací v séru se zvýšením dávky z 1 na 5 mg/kg/den. Farmakokinetické parametry celkového amfotericinu B (průměr ± SD) po první dávce a v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce níže.

Farmakokinetické parametry ambisome

Rozdělení

Na základě celkových koncentrací amfotericinu B měřeného v dávkovacím intervalu (24 hodin) po podání ambisome byl průměrný poločas 7-10 hodin. Na základě celkové koncentrace amfotericinu B však měřila až 49 dní po dávkování ambisomu průměrný poločas 100-153 hodin. Dlouhodobý eliminační poločas eliminace je pravděpodobně pomalým redistribucí z tkání. Koncentrace ustáleného stavu byly obecně dosaženy do 4 dnů od dávkování.

Ačkoli variabilní střední koncentrace koryta amfotericinu B zůstaly relativně konstantní s opakovaným podáváním stejné dávky v rozmezí 1 až 5 mg/kg/den, což naznačuje, že v séru není významné akumulaci léčiva.

Metabolismus

Metabolické dráhy amfotericinu B po podání ambisome nejsou známy.

Vylučování

Průměrná clearance v ustáleném stavu byla nezávislá na dávce. Vylučování amfotericinu B po podání ambisome nebylo studováno.

Farmakokinetika In Special Populations

Poškození ledvin

Účinek poškození ledvin na dispozice amfotericinu B po podání ambisome nebyl studován. Ambisome však byl úspěšně podáván pacientům s již existujícím poškozením ledvin (viz viz Popis klinických studií ).

Poškození jater

Účinek jaterního poškození na dispozice amfotericinu B po podání ambisome není znám.

Pediatričtí a starší pacienti

Farmakokinetika amfotericinu B po podání ambisome u pediatrických a starších pacientů nebyla studována; Ambisome se však používá u pediatrických a starších pacientů (viz viz Popis klinických studií ).

Pohlaví a etnicita

Účinek pohlaví nebo etnicity na farmakokinetiku amfotericinu B po podání ambisome není znám.

Popis klinických studií

Bylo provedeno jedenáct klinických studií podporujících účinnost a bezpečnost ambisome. Tento klinický program zahrnoval kontrolované i nekontrolované studie.

Tyto studie, které zahrnovaly 2171 pacientů, zahrnovaly pacienty s potvrzenou systémovou empirickou terapií a viscerální leishmaniózou.

Devatenáct set a čtyřicet šest (1946) epizod bylo hodnotitelné pro účinnost, z nichž 1280 (302 pediatrických a 978 dospělých) bylo léčeno ambisome.

Tři kontrolované empirické terapeutické studie porovnávaly účinnost a bezpečnost ambisome s amfotericinem B. Jedna z těchto studií byla provedena v pediatrické populaci jeden u dospělých a třetí u pacientů ve věku 2 let a více let. U pacientů ve věku 2 let a více let byla provedena kontrolovaná empirická terapeutická studie srovnávající bezpečnost Ambisome s Abelcet® (lipidový komplex amfotericinu B).

Jedna kontrolovaná studie porovnávala účinnost a bezpečnost ambisome s amfotericinem B u pacientů s HIV s kryptokokovou meningitidou.

Jedna studie soucitného použití přihlásila pacienty, kteří selhali amfotericin B deoxycholátovou terapii nebo kteří nebyli schopni dostávat amfotericin B deoxycholát z důvodu nedostatečnosti ledvin.

Empirická terapie u febrilních neutropenických pacientů

Studie 94-0-002 Randomizovaná dvojitě zaslepená srovnávací multicentrická studie hodnotila účinnost ambisomu (NULL,5-6 mg/kg/den) ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem (NULL,3-1,2 mg/kg/den) v empirickém léčbě 687 dospělých a dětských neutropeniků, kteří byli přijati nejméně 96 hodin antibacial) terapie. Požaduje se terapeutický úspěch (a) Rozlišení horečky během neutropenického období (b) Absence vznikající plísňové infekce c) Přežití pacienta po dobu nejméně 7 dnů po terapii (d) Žádné přerušení terapie v důsledku toxicity nebo nedostatku účinnosti a (e) vyřešení jakékoli infekce studie-ústupu.

Celková míra terapeutického úspěšnosti pro ambisome a deoxycholát amfotericinu B byly ekvivalentní. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. Poznámka: níže uvedené kategorie se vzájemně nevylučují.

Empirická terapie u febrilních neutropenických pacientů: randomizovaná dvojitá slepá studie u 687 pacientů

Tato terapeutická ekvivalence neměla zjevný vztah k používání pretresté antimykotiky profylaxe nebo souběžné granulocytární kolonie stimulující faktory.

Incidence mykologicky potvrzených a klinicky diagnostikovaných vznikajících plísňových infekcí je uvedena v následující tabulce. Bylo zjištěno, že ambisome a amfotericin B jsou ekvivalentní s ohledem na celkový počet naléhavých plísňových infekcí.

Empirická terapie u febrilních neutropenických pacientů: vznikající plísňové infekce

Mykologicky potvrzená plísňová infekces at study entry were cured in 8 of 11 patients in the Ambisome group a 7 of 10 in the amphotericin B group.

Studie 97-0-034 Randomizovaná dvojitě zaslepená srovnávací multicentrická studie hodnotila bezpečnost ambisome (3 a 5 mg/kg/den) ve srovnání s amfotericinem B lipidovým komplexem (5 mg/kg/den) u empirické léčby 202 dospělých a 42 pacientů s neutropenickými neutropenickými. Sto šedesát šest (166) pacientů dostávalo ambisome (85 pacientů dostalo 3 mg/kg/den a 81 dostalo 5 mg/kg/den) a 78 pacientů dostávalo amfotericin B lipidový komplex. Pacienti studie byli febrilní, přestože dostali nejméně 72 hodin široké spektrální antibakteriální terapie. Primárním koncovým bodem této studie byla bezpečnost. Studie nebyla navržena tak, aby vyvodila statisticky smysluplné závěry týkající se srovnávací účinnosti a ve skutečnosti není pro tuto indikaci označena Abelcet.

Dvě podpůrné prospektivní randomizované otevřené srovnávací studie s více center zkoumaly účinnost dvou dávek ambisomu (1 a 3 mg/kg/den) ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem (1 mg/kg/den) při léčbě neutropenických pacientů s předpokládanými funkcemi. Tito pacienti podstoupili chemoterapii jako součást transplantace kostní dřeně nebo měli hematologické onemocnění. Studie 104-10 zapsaných dospělých pacientů (n = 134). Studie 104-14 Zapsali pediatrické pacienty (n = 214). Obě studie podporují ekvivalenci účinnosti ambisomu a amfotericinu B jako empirické terapie u febrilních neutropenických pacientů.

Léčba kryptokokové meningitidy u pacientů infikovaných HIV

Study 94-0-013 a randomized double-blind comparative multi-center trial evaluated the efficacy of AmBisome at doses (3 and 6 mg/kg/day) compared with amphotericin B deoxycholate (0.7 mg/kg/day) for the treatment of cryptococcal meningitis in 266 adult and one pediatric HIV-positive patients (the pediatric patient received amphotericin B deoxycholát). Z 267 léčených pacientů 86 obdrželo ambisome 3 mg/kg/den 94 obdrženo 6 mg/kg/den a 87 dostávalo amfotericin B deoxycholát; Kryptokoková meningitida byla dokumentována pozitivní kulturou CSF na začátku u 73 85 a 76 pacientů. Pacienti dostávali studijní lék jednou denně po dobu indukčního období 11 až 21 dnů. Po indukci byli všichni pacienti přepnut na perorální flukonazol při 400 mg/den u dospělých a 200 mg/den u pacientů mladších 13 let, aby dokončili 10 týdnů terapie zaměřené na protokol. U mykologicky hodnotitelných pacientů definovaných jako všichni randomizovaní pacienti, kteří dostávali alespoň jednu dávku studie, měli pozitivní základní kulturu CSF a měli alespoň jeden následná kultivační úspěch hodnocena ve 2. týdnu (tj. 14 ± 4 dny) a byla definována jako přeměna kultury CSF. Míra úspěšnosti ve 2 týdnech u ambisome a amfotericinu B deoxycholát je shrnuta v následující tabulce:

Studie 74-0-013

Úspěch po 10 týdnech byl definován jako klinický úspěch v 10. týdnu plus přeměnu kultury CSF v nebo před 10. týdnem nebo před 10. týdnem u 10 týdnů u pacientů s pozitivní základní kulturou pro druhy kryptococcus je shrnuta v následující tabulce a ukazuje, že účinnost amfotericinu B deoxycholate. Tato data nepodporují závěr, že ambisome 3 mg/kg/den je srovnatelná účinnost jako amfotericin B deoxycholát. Tabulka také představuje 10týdenní míru přežití u pacientů léčených v této studii.

Míra úspěšnosti a míra přežití v 10. týdnu Studie 94-0-013 (definice viz text)

Výskyt kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků souvisejících s infuzí byl nižší u pacientů, kteří dostávali ambisome ve srovnání s amfotericinem B deoxycholátem (viz Nežádoucí účinky sekce pro podrobnosti); Při výběru režimu léčby pacienta by se proto měly brát v úvahu rizika a přínosy (výhody a nevýhody) různých formulací amfotericinu B.

Léčba pacientů s Aspergillus Druh Candida Druh a/or Cryptococcus Druh Infekces Refractory to B Deoxycholate or in Patients Where Poškození ledvin or Unacceptable Toxicity Precludes the Use of B Deoxycholate

Ambisome was evaluated in a compassionate use study in hospitalized patients with systemic fungal infections. These patients either had fungal infections refractory to amphotericin B deoxycholate were intolerant to the use of amphotericin B deoxycholate or had pre-existing renal insufficiency. Patient recruitment involved 140 infectious episodes in 133 patients with 53 episodes evaluable for mycological response a 91 episodes evaluable for clinical outcome. Clinical success a mycological eradication occurred in some patients with documented aspergillosis caidiasis a cryptococcosis.

Léčba viscerální leishmaniózy

Ambisome was studied in patients with visceral leishmaniasis who were infected in the Mediterranean basin with documented or presumed Leishmania infantum. Clinical studies have not provided conclusive data regarding efficacy against L. donovani or L. chagasi.

Ambisome achieved high rates of acute parasite clearance in immunocompetent patients when total doses of 12-30 mg/kg were administered. Most of these immunocompetent patients remained relapse-free during follow-up periods of 6 months or longer. While acute parasite clearance was achieved in most of the immunocompromised patients who received total doses of 30-40 mg/kg the majority of these patients were observed to relapse in the 6 months following the completion of therapy. Of the 21 immunocompromised patients studied 17 were coinfected with HIV; approximately half of the HIV-infected patients had AIDS. The following table presents a comparison of efficacy rates among immunocompetent a immunocompromised patients infected in the Mediterranean basin who had no prior treatment or remote prior treatment for visceral leishmaniasis. Efficacy is expressed as both acute parasite clearance at the end of therapy (EOT) a as overall success (clearance with no relapse) during the follow-up period (F/U) of greater than 6 months for immunocompetent a immunocompromised patients:

Ambisome Efficacy in Viscerální leishmaniasis

Když byla po léčbě sledována po dobu 6 měsíců nebo více, celková úspěšnost u imunokompetentních pacientů byla 96,5% a celková úspěšnost u imunokompromitovaných pacientů byla 11,8% kvůli relapsu u většiny pacientů. Zatímco případové zprávy naznačují, že pro dlouhodobou terapii může být role, která zabrání relapsům u pacientů s koinfikovaným HIV (Lopez-Dupla et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 657-659) Neexistují žádné údaje, které dokumentují účinnost nebo bezpečnost opakovaných kurzů průběhu ambisome nebo údržby u tohoto léčiva mezi imunokompromitou.

Informace o pacientovi pro ambisome

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekce.