Amaryl

Popis pro tablety Amaryl

Amaryl je perorální sulfonylurea, která obsahuje glimepirid aktivní složky. Chemicky glimepirid je identifikován jako 1-[[P- [2- (3-ethyl-4-methyl-2-ox-3-pyrrolin-1-karboxamido) ethyl] fenyl] sulfonyl] -3- (trans-4-methylcyklohexyl) urea (C (C (C C (C (C C (C C (C C (C (C-4-Methylcyclohexyl) ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S) s molekulovou hmotností 490,62. Glimepiride je bílá až nažloutlá bílá krystalická animor bez zápachu prakticky bez zápachu a je prakticky nerozpustná ve vodě. Strukturální vzorec je:

Tablety Amaryl obsahují aktivní složku glimepirid a následující neaktivní složky: laktóza (hydros) sodný škrob glykolát povidon mikrokrystalická celulóza a stearát hořčíku. Kromě toho amaryl 1 mg tablety obsahují oxid železitý amaryl 2 mg tablety obsahují oxid železitý žlutý a FD

Použití pro tablety Amaryl

Amaryl je označen jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu [viz viz Klinické studie ].

Důležitá omezení použití

Amaryl by neměl být používán k léčbě diabetes mellitus typu 1 nebo diabetické ketoacidózy, protože by v těchto prostředích nebyla účinná.

Dávkování pro Amaryl Tablets

Doporučené dávkování

Amaryl by měl být podáván se snídaní nebo prvním hlavním jídlem dne.

Doporučená počáteční dávka amarylu je 1 mg nebo 2 mg jednou denně. Pacienti se zvýšeným rizikem hypoglykémie (např. Starší lidé nebo pacienti se snížením poruchy ledvin) by měli být zahájeni na 1 mg jednou denně [viz viz Varování a OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Po dosažení denní dávky 2 mg lze provést další zvýšení dávky v přírůstcích 1 mg nebo 2 mg na základě glykemické odpovědi pacienta. Uptitration by se neměla vyskytovat častěji než každých 1-2 týdny. Konzervativní titrační schéma se doporučuje u pacientů se zvýšeným rizikem hypoglykémie [viz Varování a OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Maximální doporučená dávka je 8 mg jednou denně.

Pacienti, kteří jsou přenášeni do amarylu z delšího poločasu sulfonylmočoviny (např. Chlorpropamid), mohou mít překrývající se léčivý účinek po dobu 1-2 týdnů a měli by být náležitě sledováni na hypoglykémii.

Když je Colesevelam podváděn s maximální koncentrací plazmy glimepiridu a snížení celkové expozice glimepiridu. Proto by měl být Amaryl podáván nejméně 4 hodiny před Colesevelamem.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Amaryl je formulován jako tablety:

• 1 mg (růžový plochý obložený oblouk se zářezovými stranami při dvojitém bisect potištěném Ama Rylem na jedné straně)
• 2 mg (zelené ploché obložení se zářezovými stranami při dvojitém bisect potištěném Ama Rylem na jedné straně)
• 4 mg (modrá plochá tvář podloubená s vroubkovanými stranami při dvojitém bisektu potištěném Ama Rylem na jedné straně)

Skladování a manipulace

Amaryl Tablety jsou k dispozici v následujících silných stránkách a velikostech balíků:

1 mg (Růžová plochá tvář podlouhlá s vroubkovanými stranami při dvojitém bisect potištěném Ama Rylem na jedné straně) V lahvích 100 ( NDC 0039-0221-10)

2 mg (Zelený plochý obložený oblouk se vroubkovanými stranami při dvojitém bisect potištěném Ama Rylem na jedné straně) v lahvích 100 ( NDC 0039-0222-10)

4 mg (Modrá plochá tvář podlouhlý se vroubkovanými stranami při dvojitém bisect potištěném Ama Rylem na jedné straně) v lahvích 100 ( NDC 0039-0223-10)

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 20 - 25 ° C (68 - 77 ° F) (viz Teplota místnosti s kontrolou USP ).

Vydejte se v dobře uzavřených kontejnerech s uzavřením bezpečnosti.

SANOFI-AVENTIS US LLC Bridgewater NJ 08807 A SANOFI COMPANY. Revidováno prosince 2016

Vedlejší účinky for Amaryl Tablets

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány níže a jinde ve označování:

• Hypoglykémie [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Hemolytická anémie [viz Varování a OPATŘENÍ ]

V klinických studiích byly nejběžnějšími nežádoucími účinky s amarylem hypoglykémii závratě astenií bolesti hlavy a nevolnost.

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V kontrolovaných klinických studiích bylo léčeno přibližně 2800 pacientů s diabetem 2. typu. V těchto studiích bylo přibližně 1700 pacientů léčeno Amarylem po dobu nejméně 1 roku.

Tabulka 1 shrnuje jiné nežádoucí účinky než hypoglykémie, které byly hlášeny v 11 sdružených placebokontrolních pokusech, zda se považuje za pravděpodobně nebo pravděpodobně související se studiem. Doba léčby se pohybovala od 13 týdnů do 12 měsíců. Vykazované pojmy představují termíny, ke kterým došlo při výskytu ≥ 5% u pacientů ošetřených amaryl a častěji než u pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 1: Jedenáct sdružených placebem kontrolovaných studií v rozmezí od 13 týdnů do 12 měsíců: nežádoucí účinky (s výjimkou hypoglykémie) vyskytující se u ≥ 5% pacientů ošetřených amaryl a při větší výskyt než u placeba*

Hypoglykémie

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované monoterapeutické studii u 14 týdnů pacientů již na terapii sulfonylmočoviny podstoupila 3týdenní období vymytí poté, co bylo randomizováno na amaryl 1 mg 4 mg 8 mg nebo placebo. Pacienti randomizováni na amaryl 4 mg nebo 8 mg podstoupili nucenou titraci z počáteční dávky 1 mg na tyto konečné dávky, jak je tolerováno [viz Klinické studie ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for Amaryl 1 mg 17% for Amaryl 4 mg 16% for Amaryl 8 mg a 0% for placebo. All of these events were self-treated.

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované monoterapeutické studii u 22 týdnů pacientům dostávala počáteční dávku 1 mg amarylu nebo placeba denně. Dávka Amaryl byla titrována na glukózu na půstu na půstu 90-150 mg/dl. Konečné denní dávky amarylu byly 1 2 3 4 6 nebo 8 mg [viz Klinické studie ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for Amaryl vs. placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were selftreated.

Přibývání na váze : Amaryl like all sulfonylureas can cause weight gain [see Klinické studie ].

Dělá vám Flomax více čůrat

Alergické reakce : V klinických studiích se alergické reakce, jako je svědění erythema a morbilliform nebo makulopapulární erupce, vyskytly u méně než 1% pacientů ošetřených amaryl. Mohou to vyřešit i přes pokračující léčbu amarylem. Existují poštovní zprávy o závažnějších alergických reakcích (např. Hypotenzní šok dušnosti) [Viz Varování a OPATŘENÍ ].

Laboratorní testy

Zvýšená séra alanin aminotransferáza (ALT) : V 11 sdružených placebem kontrolovaných studiích s amaryl 1,9% pacientů ošetřených amaryl a 0,8% pacientů ošetřených placebem se vyvinulo sérum alt větší než 2krát horní hranici referenčního rozmezí.

Zážitek z postmarketingu

Během použití amarylu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Vážné reakce přecitlivělosti včetně Anafylaxe Angioedema a Stevens-Johnsona syndromu [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Hemolytická anémie u pacientů s nedostatkem G6PD a bez něj [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Zhoršení funkce jater (např. U cholestázy a žloutenky), jakož i hepatitidy, které mohou postupovat k selhání jater.
• Reakce fotosenzitivity Porphyria Cutanea tarda a alergická vaskulitida
• Leukopenia Agranulocytóza Aplastická anémie a Pancytopenia
• Trombocytopenie (včetně závažných případů s počtem destiček méně než 10000/μl) a trombocytopenická purpura
• Jaterní porfyrie reakce a reakce podobné disulfiramu
• Hyponatrémie a syndrom nevhodné antidiuretické hormonální sekrece (SIADH) nejčastěji u pacientů, kteří jsou na jiných lécích nebo kteří mají zdravotní stav, o kterém je známo, že způsobují hyponatrémii nebo zvyšují uvolňování antidiuretického hormonu
• Dysgeusia
• Alopecie

Lékové interakce for Amaryl Tablets

Léky ovlivňující metabolismus glukózy

Řada léků ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky amaryl a zvláště blízké monitorování hypoglykémie nebo zhoršení glykemické kontroly.

Následující jsou příklady léků, které mohou zvýšit účinek sulfonylmocí snižujících glukózu, včetně amarylu, což zvyšuje náchylnost k a/nebo intenzitě hypoglykémie: perorální anti-diabetické léky pramlintidové octanu anginen angiotensin inhibitory h2 inhibice h2 receptoru receptoru h2 receptoru receptoru h2 receptoru receptoru receptoru receptoru pentifiatu pentine pentiphinu Anabolické steroidy a androgeny cyklofosfamid fenyramidol guanethidin flukonazol sulfinpyrazon tetracykliny klaritromycin disopyramid chinolony a ty léky, které jsou vysoce proteinem vázány, jako jsou fluoxetidní anti-inframitační léky na sulfonamidy chlorAmphen. Inhibitory monoamin oxidázy. Když jsou tyto léky podávány pacientovi, který dostává amaryl monitoroval, pacienta pečlivě pro hypoglykémii. Když jsou tyto léky staženy z pacienta, který dostává amaryl monitoroval, pacienta úzce pro zhoršení glykemické kontroly.

Následující jsou příklady léků, které mohou snížit účinek sulfonylmocí snižujících glukózu, včetně amarylu, což vede ke zhoršení glykemické kontroly: Danazol glukagon sohatropinové proteázy atypické antipsychotické léky (např. Olanzapin a klozapin) barbiturují laxitážita thiazidy a jindy dieurikát CORITOSITICES CORITICIDES CORITICETICETID Fenothiaziny hormony štítné žlázy estrogeny Orální antikoncepční prostředky fenytoin sympatomimetika kyseliny nikotinové (např. Epinefrin albuterol terbutalinu) a isoniazid. Pokud jsou tyto léky podávány pacientovi, který dostává amaryl monitoroval, pacienta pečlivě pro zhoršení glykemické kontroly. Když jsou tyto léky staženy z pacienta, který dostává amaryl monitoru, pacienta pečlivě pro hypoglykémii.

Klonidin a reserpin beta-blokátory mohou vést k potenciaci nebo oslabení účinku snižujícího glukózu amaryl.

Akutní i chronický příjem alkoholu může potenciálním způsobem snižovat glukózu amaryl nepředvídatelným způsobem.

Příznaky hypoglykémie mohou být sníženy nebo nepřítomné u pacientů užívajících sympalytická léčiva, jako jsou beta-blokátory klonidin guanethidin a reserpin.

Miconazole

Byla popsána potenciální interakce mezi perorálním mikronazolem a sulfonylmočovým prostředkem vedoucí k těžké hypoglykémii. To, zda k této interakci dochází také u jiných dávkovacích forem miconazolu, není známo.

Interakce cytochromu P450 2C9

Může dojít k interakci mezi glimepiridem a inhibitory (např. Flukonazol) a induktory (např. Rifampin) cytochromu P450 2C9. Flukonazol může inhibovat metabolismus glimepiridu, což způsobuje zvýšené plazmatické koncentrace glimepiridu, což může vést k hypoglykémii. Rifampin může indukovat metabolismus glimepiridu, což způsobuje snížené plazmatické koncentrace glimepiridu, což může vést ke zhoršení glykemické kontroly.

Současné podávání Colesevelamu

Colesevelam může snížit maximální koncentraci v plazmě a celkovou expozici glimepiridu, když jsou oba podávány. Absorpce se však nesníží, když je glimepirid podáván 4 hodiny před Colesevelamem. Proto by měl být Amaryl podáván nejméně 4 hodiny před Colesevelamem.

Varování pro tablety Amaryl

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro tablety Amaryl

Hypoglykémie

Všechny sulfonylureus včetně amarylu mohou způsobit těžkou hypoglykémii [viz Nežádoucí účinky ]. The patient's ability to concentrate a react may be impaired as a result of hypoglycemia. These impairments may present a risk in situations where these abilities are especially important such as driving or operating other machinery. Severe hypoglycemia can lead to unconsciousness or convulsions a may result in temporary or permanent impairment of brain function or death.

Pacienti musí být vzděláváni, aby rozpoznali a řídili hypoglykémii. Při zahájení a zvyšování amaryl dávek u pacientů, kteří mohou být predisponováni k hypoglykémii (např. Starší pacienty s pacienty s poruchou ledvin na jiných antidiabetických lécích). Vysilněné nebo podvyživené pacienti a pacienti s hypofýzami nadledvin nebo poškozením jater jsou zvláště náchylní k hypoglykemickému účinku léků snižujících glukózu. Hypoglykémie je také pravděpodobnější, že dojde k tomu, že kalorický příjem je nedostatečný po závažném nebo prodlouženém cvičení nebo při požití alkoholu.

Příznaky hypoglykémie včasného varování se mohou lišit nebo méně výrazné u pacientů s autonomní neuropatií seniory a u pacientů, kteří užívají beta-adrenergní blokující léky nebo jiná sympatická látka. Tyto situace mohou vést k závažné hypoglykémii, než si pacient bude vědom hypoglykémie.

Reakce přecitlivělosti

U pacientů léčených amarylem se objevily zprávy o reakcích přecitlivělosti na přecitlivělost, včetně závažných reakcí, jako je anafylaxní angioedém a Stevens-Johnson syndrom. Pokud je předpokládána, že reakce přecitlivělosti rychle předurkuje amaryl posouzení pro další potenciální příčiny reakce a alternativní léčby za ústav pro diabetes.

Hemolytická anémie

Sulfonylureus může způsobit hemolytickou anémii u pacientů s nedostatkem glukózy 6-fosfát dehydrogenázy (G6PD). Protože amaryl je sulfonylmočovina opatrně u pacientů s nedostatkem G6PD a zvažte použití alternativy ne-sulfonylreau. U pacientů přijímajících amaryl, kteří nevěděli nedostatek G6PD, existují také poštovní zprávy o hemolytické anémii [viz viz Nežádoucí účinky ].

Zvýšené riziko kardiovaskulární úmrtnosti na sulfonylmočoviny

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP) a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2-½ times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality thus limiting the opportunity for the study to show an increase in overall mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of AMARYL and of alternative modes of therapy. Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Makrovaskulární výsledky

Neexistovaly žádné klinické studie, které by prokázaly přesvědčivé důkazy o redukci makrovaskulárního rizika u amarylu nebo jakéhokoli jiného antidiabetického léčiva.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Studie u potkanů ​​v dávkách až 5 000 dílů na milion (ppm) v úplném krmivu (přibližně 340násobek maximální doporučené dávky lidské dávky na základě povrchové plochy) po dobu 30 měsíců neprokázaly žádný důkaz karcinogeneze. U myší podávání glimepiridu po dobu 24 měsíců vedlo ke zvýšení tvorby benigního adenomu pankreatu, která byla související s dávkou a byla považována za výsledek chronické stimulace pankreatu. Žádná tvorba adenomu u myší nebyla pozorována při dávce 320 ppm v úplném krmivu nebo 46-54 mg/kg tělesné hmotnosti/den. To je asi 35násobek maximálního člověka doporučené dávky 8 mg jednou denně na základě povrchové plochy.

Glimepirid byl v baterii nemutagenní in vitro a nadarmo Studie mutagenity (AMES testuje chromozomální aberaci mutací somatických buněk neplánovaná syntéza DNA a myší mikronukleus test).

Jak často můžete vzít kolchicinu

Nebyl žádný účinek glimepiridu na plodnost mužů u zvířat vystavených až 2500 mg/kg tělesné hmotnosti (> 1700krát vyšší doporučená lidská dávka na základě povrchové plochy). Glimepirid neměl žádný účinek na plodnost samců a ženských potkanů ​​podávaných až 4000 mg/kg tělesné hmotnosti (přibližně 4000krát vyšší doporučená lidská dávka na základě povrchové plochy).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C

U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie amarylu. Ve studiích na zvířatech nedošlo k nárůstu vrozených anomálií, ale u potkanů ​​a králíků v dávkách glimepiridu došlo 50krát (potkanů) a 0,1krát (králíci) k nárůstu maximální doporučené dávky lidské dávky (na základě plochy těla). Tato fetotoxicita pozorovaná pouze v dávkách indukujících mateřskou hypoglykémii je považována za přímo související s farmakologickým (hypoglykemickým) působením glimepiridu a byla podobně zaznamenána u jiných sulfonylmocí. Amaryl by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. Protože údaje naznačují, že abnormální glukóza krve během těhotenství je spojena s vyšším výskytem vrozených abnormalit léčby diabetes během těhotenství by měla udržovat co nejbližší glukózu v krvi co nejbližší.

Neteratogenní účinky

U novorozenců narozených matkám, které dostávaly sulfonylmočovi v době porodu, byla hlášena prodloužená těžká hypoglykémie (4 až 10 dní).

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je amaryl vylučován v lidském mléce. Během pre- a postnatálních studií u potkanů ​​byly významné koncentrace glimepiridu přítomny v mateřském mléce a v séru štěňat. Potomci potkanů ​​vystavených vysokým hladinám glimepiridu během těhotenství a laktace se vyvinuly kosterní deformity sestávající ze zkrácení zesílení a ohýbání humeru během postnatálního období. Tyto kosterní deformace byly stanoveny jako výsledek ošetřovatelství od matek vystavených glimepiride. Na základě těchto údajů o zvířatech a potenciálu hypoglykémie u kojeneckého dítěte by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit amaryl s přihlédnutím k důležitosti amarylu pro matku.

Dětské použití

Farmakokinetika účinnost a bezpečnost amarylu byla hodnocena u pediatrických pacientů s diabetem 2. typu, jak je popsáno níže. Amaryl se nedoporučuje u pediatrických pacientů kvůli svým nepříznivým účinkům na tělesnou hmotnost a hypoglykémii.

Farmakokinetika 1 mg jediné dávky amarylu byla hodnocena u 30 pacientů s diabetem 2. typu (muž = 7; žena = 23) ve věku 10 až 17 let. The mean (± SD) AUC (339±203 ng·hr/mL) Cmax (102±48 ng/mL) and t½ (3.1±1.7 hours) for glimepiride were comparable to historical data from adults (AUC(0-last) 315±96 ng·hr/mL Cmax 103±34 ng/mL and t½ 5,3 ± 4,1 hodiny).

Bezpečnost a účinnost amarylu u pediatrických pacientů byla hodnocena v jedno-slepé 24týdenní studii, která randomizovala 272 pacientů (8-17 let) s diabetem 2. typu na amaryl (n = 135) nebo metforminu (n = 137). Oba pacienti s narušením léčby (pacienti léčeni pouze dietou a cvičením po dobu nejméně 2 týdnů před randomizací), tak byli dříve léčeni pacienty (u pacientů, kteří byli dříve léčeni nebo v současné době léčeni jinými perorálními antidiabetickými léky po dobu nejméně 3 měsíců) se zúčastnili. Pacienti, kteří dostávali perorální antidiabetická činidla v době vstupu do studie, tyto léky přerušili před randomizací bez doby vymývání. Amaryl byl iniciován při 1 mg a poté titrován až 2 4 nebo 8 mg (průměrná poslední dávka 4 mg) až 12. týdne zaměřené na samosperované prdel hlavy nalačno Glukózu <126 mg/dL. Metformin was initiated at 500 mg twice daily a titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

Po 24 týdnech byl celkový průměrný rozdíl v léčbě HbA1c mezi amaryl a metformin 0,2% upřednostňoval metformin (95% interval spolehlivosti -0,3% až 0,6%). Na základě těchto výsledků se pokus nesplňoval svůj primární cíl vykazovat podobné snížení HbA1c s amarylem ve srovnání s metforminem.

Tabulka 2: Změna ze základní linie u HBA a tělesné hmotnosti u dětských pacientů užívajících amaryl nebo metformin

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů léčených amarylem byl podobný profilu pozorovaný u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ].

Hypoglykemické události dokumentované hodnotami glukózy v krvi <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with Amaryl a in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs a symptoms).

Geriatrické použití

V klinických studiích s Amaryl 1053 z 3491 pacientů (30%) bylo ve věku> 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve farmakokinetice glimepiride mezi pacienty s diabetem 2. typu ≤ 65 let (n = 49) a pacienty> 65 let (n = 42) [Viz Klinická farmakologie ].

Glimepirid je ledvinami podstatně vylučován. Starší pacienti mají větší pravděpodobnost poškození ledvin. Hypoglykémie navíc může být obtížné rozpoznat u starších osob [viz Dávkování a podávání a Varování a OPATŘENÍ ]. Use caution when initiating Amaryl a increasing the dose of Amaryl in this patient population.

Poškození ledvin

Pro minimalizaci rizika hypoglykémie je doporučená počáteční dávka amarylu 1 mg denně pro všechny pacienty s diabetem 2. typu a poškozením ledvin [viz viz Dávkování a podávání a Varování a OPATŘENÍ ].

Studie titrace s více dávkami byla provedena u 16 pacientů s diabetem 2. typu a poškozením ledvin za použití dávek v rozmezí od 1 mg do 8 mg denně po dobu 3 měsíců. Základní kreatininová clearance se pohybovala od 10 do 60 ml/min. Farmakokinetika Amarylu byla hodnocena ve studii titrací s více dávkami a výsledky byly konzistentní s výsledky pozorovanými u pacientů zařazených do jednodádánské studie. V obou studiích se relativní celková clearance amarylu zvýšila, když byla funkce ledvin narušena. Obě studie také prokázaly, že eliminace dvou hlavních metabolitů bylo sníženo u pacientů s poruchou ledvin [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování tabletům Amaryl

Předávkování amarylu jako u jiných sulfonylmocí může způsobit těžkou hypoglykémii. Mírné epizody hypoglykémie lze léčit perorální glukózou. Těžké hypoglykemické reakce představují lékařské mimořádné události vyžadující okamžitou léčbu. Těžkou hypoglykémii se záchůdkem kómatu nebo neurologické poškození lze léčit glukagonem nebo intravenózní glukózou. Pokračující pozorování a další příjem uhlohydrátů může být nezbytný, protože hypoglykémie se může znovu objevit po zjevném klinickém zotavení [Viz Varování a OPATŘENÍ ].

Kontraindikace pro tablety Amaryl

Amaryl is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to:

• Glimepiride nebo některá ze složek produktu [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Sulfonamidové deriváty: Pacienti, kteří si vyvinuli alergickou reakci na sulfonamidové deriváty, se mohou vyvinout alergická reakce na amaryl. Nepoužívejte amaryl u pacientů, kteří mají anamnézu alergické reakce na sulfonamidové deriváty.

Hlášené hypersenzitivní reakce zahrnují kožní erupce s nebo bez pruritu, jakož i vážnější reakce (např. Anafylaxe angioedema Stevens-Johnson Syndrome Dyspnea) [viz viz Varování a OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Amaryl Tablets

Mechanismus působení

Glimepirid primárně snižuje glukózu v krvi stimulací uvolňování inzulínu z pankreatických beta buněk. Sulfonylureus se váže na receptor sulfonylurea v plazmatické membráně pankreatické beta-buněčné buněky, což vede k uzavření draselného kanálu citlivého na ATP, čímž stimuluje uvolňování inzulínu.

Farmakodynamika

U zdravých subjektů byl čas dosáhnout maximálního účinku (minimální koncentrace glukózy v krvi) přibližně 2-3 hodiny po jednotlivých perorálních dávkách amarylu. Účinky amarylu na plazmatickou glukózu nalačno HbA1C byly v klinických studiích hodnoceny [viz viz Klinické studie ].

Farmakokinetika

Vstřebávání

Studie s jednotlivými perorálními dávkami glimepiridu u zdravých subjektů a s více perorálními dávkami u pacientů s diabetem 2. typu prokázaly maximální koncentrace léčiva (CMAX) 2 až 3 hodiny po dávce. Když byl glimepirid podáván s jídlem, průměrný CMAX a AUC (plocha pod křivkou) byly sníženy o 8% a 9%.

Glimepirid se v séru po vícenásobném dávkování nehromadí. Farmakokinetika glimepiridu se neliší mezi zdravými subjekty a pacienty s diabetem 2. typu. Clearance glimepiridu po perorálním podání se nemění během rozmezí dávky 1 mg až 8 mg, což ukazuje na lineární farmakokinetiku.

U zdravých subjektů činila intra- a meziindividuální variabilita farmakokinetických parametrů glimepiridových farmakokinetických parametrů 15-23% a 24-29%.

za co berete meloxikam

Rozdělení

Po intravenózním dávkování u zdravých subjektů byl distribuční objem (VD) 8,8 l (113 ml/kg) a celková vůle těla (CL) byla 47,8 ml/min. Vazba proteinu byla vyšší než 99,5%.

Metabolismus

Glimepirid je zcela metabolizován oxidační biotransformací po intravenózní nebo perorální dávce. Hlavní metabolity jsou cyklohexylhydroxy methyl derivát (M1) a karboxylový derivát (M2). Cytochrom P450 2C9 je zapojen do biotransformace glimepiridu na M1. M1 je dále metabolizován na M2 jedním nebo několika cytosolickými enzymy. M2 je neaktivní. U zvířat má M1 asi třetinu farmakologické aktivity glimepiridu, ale není jasné, zda M1 vede k klinicky smysluplným účinkům na glukózu v krvi u lidí.

Vylučování

Když ¹⁴ C-glimepirid byl podáván orálně 3 zdravým mužským subjektům přibližně 60% celkové radioaktivity bylo získáno v moči za 7 dní. M1 a M2 představovaly 80-90% radioaktivity získané v moči. Poměr M1 k M2 v moči byl přibližně 3: 2 u dvou subjektů a 4: 1 u jednoho subjektu. Přibližně 40% z celkové radioaktivity bylo získáno ve stolici. M1 a M2 představovaly asi 70% (poměr M1 k M2 byl 1: 3) radioaktivity získané ve stolici. Z moči nebo stolicí nebyl získán žádný rodičovský lék. Po intravenózním dávkování u pacientů nebylo pozorováno žádné významné biliární vylučování glimepiridu nebo jeho metabolit M1.

Geriatričtí pacienti

Porovnání farmakokinetiky glimepiridu u pacientů s diabetem 2. typu ≤ 65 let a těch> 65 let bylo hodnoceno ve studii s více dávkami pomocí amaryl 6 mg denně. Mezi oběma věkovými skupinami nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice glimepiride. Průměrná AUC v ustáleném stavu pro starší pacienty byl přibližně o 13% nižší než u mladších pacientů; Průměrná clearance upravená na hmotnosti u starších pacientů byla přibližně o 11% vyšší než u mladších pacientů.

Pohlaví

Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi muži a ženami ve farmakokinetice glimepiridu, když bylo provedeno úpravy pro rozdíly v tělesné hmotnosti.

Rasa

Nebyly provedeny žádné studie k posouzení účinků rasy na farmakokinetiku glimepiridu, ale v placebem kontrolovaných studiích s amaryl u pacientů s diabetem typu 2 bylo snížení HBA srovnatelné u Kavkazanů (n = 536) černochů (n = 63) a hispáncích (n = 63).

Poškození ledvin

Studie s otevřenou dávkou s jednou dávkou Amaryl 3 mg byla podávána pacientům s mírným středním a závažným poškozením ledvin, jak bylo odhadováno podle clearance kreatininu (CLCR): Skupina I se skládala z 5 pacientů s mírnou renálním poškozením (CLCR> 50 ml/min) Skupina II sestávala ze 3 pacientů s mírnou renálovou zhoršování (Clcr = 20-50 ml) a skupiny IIS se skládaly ze 7 pacientů s 7 ​​pacienty s 7 pacientem 7 pacientů s 7 ​​pacienty s 7 pacientem 7 pacientů se 7 pacienty s 7 pacientem 7 pacientů se 7 pacienty se 7 pacientem s 7 pacienty se 7 pacienty s 7 pacienty s repurtivem. (Clcr <20 mL/min). Although glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 a an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The apparent terminal half-life (T½) for glimepiride did not change while the half-lives for M1 a M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II a 9.3% for Group III.

Poškození jater

Není známo, zda existuje účinek narušení jater na amaryl farmakokinetiku, protože farmakokinetika Amaryl nebyla u pacientů s jaterním poškozením dostatečně hodnocena.

Obézní pacienti

Farmakokinetika glimepiridu a jeho metabolitů byla měřena ve studii singledózy zahrnující 28 pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli buď normální tělesnou hmotnost nebo byli morbidně obézní. Zatímco clearance a objem distribuce glimepiridu u morbidně obézních pacientů byla podobná těm v normální hmotnostní skupině, morbidně obézní měl nižší CMAX a AUC než u normální tělesné hmotnosti. Průměrné hodnoty CMAX AUC0-24 AUC0-∞ Glimepiridu u normálních vs. morbidně obézních pacientů byly 547 ± 218 ng/ml vs. 410 ± 124 ng/ml 3210 ± 1030 hodin · ng/ml vs. 2820 ± 1110 hodin/ml a 4000 ± 1320 hodin · ng/ml vs. 3280 ° VS. Hodiny · ng/ml.

Lékové interakce

Aspirin : V randomizované dvojitě zaslepené dvou-období byly zdravé subjekty podávány buď placebo nebo aspirin 1 gram třikrát denně po dobu celkového ošetření 5 dnů. 4. den každé studijní období byla podána jedna 1 mg dávka amarylu. Dávky Amaryl byly odděleny 14denním vymývacím obdobím. Společné podávání aspirinu a amarylu vedlo k 34% poklesu průměrného Glimepiride AUC a 4% pokles průměrného glimepiridového CMAX.

Colesevelam : Současné podávání Colesevelam a Glimepiride mělo za následek snížení glimepiride AUC0-∞ a CMAX 18%, respektive 8%. Když byl Glimepiride podáván 4 hodiny před Colesevelamem, nedošlo k žádné významné změně v Glimepiride AUC0 -∞ a CMAX -6%, respektive 3% [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Cimetidin a ranitidin : V randomizované otevřené třísém crossoveru dostávaly zdravé subjekty buď jedinou 4 mg dávku samotného amarylu s ranitidinem (150 mg dvakrát denně po dobu 4 dnů; amaryl byl podáván v den 3) nebo amaryl s cimetidinem (800 mg denně po dobu 4 dnů byl podáván v den 3). Společné podávání cimetidinu nebo ranitidinu s jedinou 4 mg perorální dávkou amarylu významně nezměnilo absorpci a dispozice glimepiridu.

Propranolol : V randomizované dvojitě zaslepené dvou-období byly zdravé subjekty podány buď placebo nebo propranolol 40 mg třikrát denně po dobu celkového období léčby 5 dnů. Ve 4. den nebo každé studijní období byla podána jedna 2 mg dávka amarylu. Dávky Amaryl byly odděleny 14denním vymývacím obdobím. Současné podávání propranololu a amarylu významně zvýšilo glimepirid CMAX AUC a T½ o 23% 22% a 15% a snížilo glimepirid Cl/F o 18%. Obnovení M1 a M2 z moči se nezměnilo.

Warfarin : Ve studii obousměrné obousměrné crossoveru v otevřené štítku dostávali zdravé subjekty 4 mg amaryl denně po dobu 10 dnů. Jednotlivé 25 mg dávky warfarinu byly podávány 6 dní před zahájením amarylu a 4. den amaryl podávání. Současné podávání amarylu nezměnilo farmakokinetiku enantiomerů r- a s-warfarinu. Při vazbě proteinu warfarinu nebyly pozorovány žádné změny. Amaryl vyústil ve statisticky významné snížení farmakodynamické reakce na warfarin. Snížení průměrné plochy za křivky protrombinu (PT) a maximální hodnoty PT během léčby amaryl byly 3,3% a 9,9% a je nepravděpodobné, že by byly klinicky relevantní.

Klinické studie

Monoterapie

Celkem 304 pacientů s diabetem 2. typu již léčeného sulfonylmorovou terapií se zúčastnilo 14týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie hodnotící bezpečnost a účinnost amaryl monoterapie. Pacienti ukončili jejich terapii sulfonylmočoviny a poté vstoupili do 3-týdenní periody placeba následovanou randomizací do 1 ze 4 léčebných skupin: placebo (n = 74) amaryl 1 mg (n = 78) amaryl 4 mg (n = 76) a amaryl 8 mg (n = 76). Všichni pacienti randomizovaní do amarylu začali 1 mg denně. Pacienti randomizovaní na amaryl 4 mg nebo 8 mg měli oslepenou nucenou titraci dávky amaryl v týdenních intervalech nejprve na 4 mg a poté do 8 mg, pokud byla dávka tolerována, dokud nebyla dosažena randomizovaná dávka. Patients randomized to the 4 mg dose reached the assigned dose at Week 2. Patients randomized to the 8 mg dose reached the assigned dose at Week 3. Once the randomized dose level was reached patients were to be maintained at that dose until Week 14. Approximately 66% of the placebo-treated patients completed the trial compared to 81% of patients treated with glimepiride 1 mg and 92% of patients treated with glimepiride 4 mg or 8 mg. Ve srovnání s léčbou placebem s amaryl 1 mg 4 mg a 8 mg denně poskytlo statisticky významné zlepšení HbA1c ve srovnání s placebem (tabulka 3).

Tabulka 3: 14týdenní studie monoterapie porovnávající amaryl s placebem u pacientů dříve léčených terapií sulfonylurea*

Celkem 249 pacientů, kteří byli léčeni, nebo kteří byli v minulosti podrobili omezenou léčbu antidiabetickou terapií, bylo randomizováno, aby bylo v amarylu (n = 123) nebo placebu (n = 126) v multicentrizovaném randomizovaném průchodu titrační titrační studii. Počáteční dávka amarylu byla 1 mg denně a ve 2týdenních intervalech byla titrována nahoru nebo dolů na cíl FPG 90-150 mg/dl. Hladiny glukózy v krvi pro FPG i PPG byly analyzovány v laboratoři. Po 10 týdnech pacientů s úpravou dávky byli udržováni v jejich optimální dávce (1 2 3 4 6 nebo 8 mg) po pro zbývajících 12 týdnů pokusu. Léčba amaryl poskytla statisticky významná zlepšení v HbA1c a FPG ve srovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4: 22týdenní studie monoterapie porovnávající amaryl s placebem u pacientů, kteří byli dosud neléčeni, nebo kteří neměli nedávnou léčbu antidiabetickou terapií*

Informace o pacientech pro tablety Amaryl

Informujte pacienty o důležitosti dodržování dietních pokynů pravidelného cvičebního programu a pravidelného testování glukózy v krvi.

Informujte pacienty o možných vedlejších účincích amarylu, včetně hypoglykémie a přírůstku hmotnosti.

Vysvětlete příznaky a léčbu hypoglykémie a podmínky, které predisponují k hypoglykémii. Pacienti by měli být informováni, že schopnost soustředit se a reagovat může být narušena v důsledku hypoglykémie. To může představovat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvláště důležité, jako je řízení nebo provoz jiných strojů.

Pacienti s diabetem by měli být doporučeni, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud jsou těhotné, že uvažují o kojení těhotenství nebo uvažují o kojení.