Addyi

VAROVÁNÍ

Hypotenze a synkopa v určitých nastaveních

Kontraindikováno alkoholem

Použití Addyi a alkoholu zvyšuje riziko těžké hypotenze a synkopy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Proto je užívání alkoholu kontraindikováno u pacientů užívajících Addyi [viz Kontraindikace ]. Před předepisováním Addyi zhodnotí pravděpodobnost, že se pacient zdrží alkoholu s přihlédnutím k současnému a minulému chování pacienta a další relevantní sociální a lékařskou anamnézu. Poradenství pacientům, kterým je předepsán Addyi o důležitosti zdržení se užívání alkoholu. Vzhledem ke zvýšenému riziku hypotenze a synkopy v důsledku interakce s alkoholem je k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu v rámci hodnocení rizik a strategie zmírňování (REMS) s názvem Addyi REMS Program [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kontraindikováno silnými nebo mírnými inhibitory CYP3A4

Současné použití Addyi a střední nebo silné inhibitory CYP3A4 zvyšuje koncentrace flibanserinu, které mohou způsobit závažnou hypotenzi a synkopu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Therefore the use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors is contraindicated in patients taking Addyi [see Kontraindikace ].

Kontraindikováno u pacientů s poškozením jater

Použití Addyi u pacientů s poškozením jater zvyšuje koncentrace flibanserinu, které mohou způsobit závažnou hypotenzi a synkopu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Therefore Addyi is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Kontraindikace ].

Popis pro Addyi

Addyi (Flibanserin) je tablet pro ústní podávání. Chemický název flibanserinu je 2hbenzimidazol-2-one 13-dihydro-1- [2- [4- [3- (trifluoromethyl) fenyl] -1-piperazinyl] ethyl]. Jeho empirický vzorec je C ₂₀ H ₂₁ F ₃ N ₄ O a jeho molekulová hmotnost je 390,41.

Strukturální vzorec je:

Flibanserin je bílý až bílý prášek nerozpustný ve vodě střídmě rozpustné v acetonitrilu ethanolu a toluenu rozpustný v acetonu volně rozpustné v chloroformu a velmi rozpustné v methylenchloridu.

Každý tablet Addyi obsahuje 100 mg flibanserinu. Neaktivní ingredience se skládají z laktózy monohydrátu mikrokrystalické celulózy hypromelóza croscarmellose sodný hořčík Stearate Macrogol a omalovánky titaničité oxid a oxid železa.

Použití pro Addyi

Addyi je indikován pro léčbu premenopauzálních žen s získanou generalizovanou hypoaktivní poruchou sexuální touhy (HSDD), která je charakterizována nízkou sexuální touhou, která způsobuje výraznou úzkost nebo mezilidské potíže a není způsobeno:

• Koexistující lékařský nebo psychiatrický stav
• Problémy ve vztahu nebo
• Účinky léku nebo jiné léčivé látky.

Získaná HSDD se týká HSDD, která se vyvíjí u pacienta, který dříve neměl problémy se sexuální touhou. Generalizovaný HSDD se týká HSDD, ke kterému dochází bez ohledu na typ stimulační situace nebo partnera.

Omezení použití

• Addyi není indikován pro léčbu HSDD u postmenopauzálních žen nebo u mužů.
• Addyi není naznačeno, že zvyšuje sexuální výkon.

Dávkování pro Addyi

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Addyi je 100 mg podávána orálně jednou denně před spaním. Addyi je dávkováno před spaním, protože podávání během probuzení hodin zvyšuje rizika náhodného poškození hypotenze synkopy a deprese centrálního nervového systému (CNS) (jako je somnolence a sedace).

Zmeškaná dávka

Pokud je dávka Addyi vynechána před spaním, poučte pacienta, aby si další dávku před spaním příští den vzal. Pokyn pacientovi, aby nezměnil další dávku.

Přerušení Addyi

Po 8 týdnech přesahujte Addyi, pokud pacientka nenahlásí zlepšení jejích příznaků.

Zahájení Addyi po mírném nebo silném použití inhibitoru CYP3A4

Pokud iniciujete Addyi po mírném nebo silném používání inhibitoru CYP3A4, spusťte Addyi 2 týdny po poslední dávce inhibitoru CYP3A4.

Pokud zahájíte mírný nebo silný inhibitor CYP3A4 po použití Addyi, spusťte mírný nebo silný inhibitor CYP3A4 2 dny po poslední dávce Addyi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety : 100 mg oválných růžových odlišení na jedné straně s F100 a na druhé straně prázdné.

Skladování a manipulace

Addyi je k dispozici jako 100 mg oválný růžový filmový tableta odničený na jedné straně s F100 a na druhé straně prázdné. K dispozici v lahvích 30 tablet. ( NDC 58604-214-30)

Skladování

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Distribuováno: Sprout Pharmaceuticals Inc. Raleigh NC 27609 USA. Revidováno: září 2021

Vedlejší účinky for Addyi

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Hypotenze a synkopa [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• CNS deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

oranžová chůze belize

Schválené dávkování 100 mg Addyi před spaním bylo podáno 2997 premenopauzálním ženám s získanými generalizovanými HSDD v klinických studiích, o nichž 1672 byl léčen po dobu nejméně 6 měsíců 850 bylo léčeno po dobu nejméně 12 měsíců a 88 dostávalo léčbu po dobu nejméně 18 měsíců [viz viz viz [viz viz Klinické studie ].

Data z pěti 24týdenních randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných pokusů u premenopauzálních žen s HSDD

Níže uvedená data jsou odvozena z pěti 24týdenní randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií u premenopauzálních žen s získanými generalizovanými HSDD. V těchto pěti pokusech nebyla zaznamenána frekvence a množství užívání alkoholu. Tři z těchto studií (studie 1 až 3) také poskytly údaje o účinnosti [viz Klinické studie ]. One of these trials (Study 5) did not evaluate the 100 mg bedtime dose.

Ve čtyřech pokusech bylo 100 mg addyi před spaním podáno 1543 premenopauzálním ženám s HSDD, z nichž 1060 dokončilo 24 týdnů léčby. Populace klinického hodnocení byla obecně zdravá bez významných komorbidních zdravotních stavů nebo souběžných léků. Věkové rozmezí bylo ve věku 18-56 let s průměrným věkem 36 let a 88% bylo Kavkazských a 9% černých.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 0,9% a 0,5% pacientů ošetřených ADDYI a pacienty ošetřených placebem.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení

Míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků byla 13% u pacientů léčených 100 mg Addyi před spaním a 6% u pacientů léčených placebem. Tabulka 1 ukazuje nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení ve čtyřech pokusech premenopauzálních žen s HSDD.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky* Vedení k přerušení u randomizovaných dvojitě slepých placebocokontrolních studií u premenopauzálních žen s HSDD

Nejběžnější nežádoucí účinky

Tabulka 2 shrnuje nejčastější nežádoucí účinky uvedené ve čtyřech studiích premenopauzálních žen s HSDD. Tato tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené nejméně u 2% pacientů léčených Addyi a při vyšším výskytu než u placeba [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The majority of these adverse reactions began within the first 14 days of treatment.

Tabulka 2: Běžné nežádoucí účinky* U randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií u premenopauzálních žen s HSDD

Méně běžné nežádoucí účinky

Ve čtyřech pokusech u premenopauzálních žen s HSDD léčených 100 mg Addyi před spaním méně běžných nežádoucích účinků (uvedeno v ≥ 1%, ale ale ale ale ale ale ale ale ale ale i <2% of Addyi-treated patients a at a higher incidence than with placebo) included:

• Úzkost (Addyi 1.8%; placebo 1,0%)
• Zácpa (Addyi 1,6%; placebo 0,4%)
• Bolest břicha (Addyi 1,5%; placebo 0,9%)
• Metrorragia (Addyi 1,4%; placebo 1,4%)
• Vyrážka (Addyi 1,3%; placebo 0,8%)
• Sedace (Addyi 1,3%; placebo 0,2%) a
• Vertigo (Addyi 1%; placebo 0,3%).

Apendicitida

V pěti studiích s premenopauzálními ženami s appendicitidou HSDD byly hlášeny u pacientů ošetřených 6/3973 (NULL,2%) flibanserinu, zatímco u pacientů s placebem 1905 neexistovaly žádné zprávy o apendicitidě.

Náhodné zranění

V pěti studiích s premenopauzálními ženami s náhodným zraněním HSDD byla hlášena u 42/1543 (NULL,7%) pacientů léčených ADDYI a 47/1905 (NULL,5%) placebem ošetřených pacienty. Z těchto 89 pacientů, kteří uvedli zranění 9/42 (21%) pacientů ošetřených ADDYI a 3/47 (6%) pacientů ošetřených placebem, hlásili nežádoucí účinky konzistentní s depresí CNS (např. Únava nebo sedaci somnolence) v předchozích 24 hodinách.

Nežádoucí účinky u pacientů, kteří uváděli hormonální antikoncepční použití

Ve čtyřech studiích s premenopauzálními ženami s pacienty s HSDD 1466 (43%) vykázaly při zápisu do studie souběžné použití hormonálních antikoncepčních prostředků (HC). Tyto studie nebyly prospektivně navrženy tak, aby posoudily interakci mezi Addyi a HC. Pacienti ošetření Addyi, kteří hlásili HC použití, měli větší výskyt závratě a únavy ve srovnání s pacienty ošetřenými Addyi, kteří neuváděli použití HC (závratě 9,9% u HC neuživatelů 13,4% u uživatelů HC; u uživatelů HC ne, neselými u HC neuživatelé). Nebyly zjištěny žádné smysluplné rozdíly v incidenci těchto nežádoucích účinků u pacientů ošetřených placebem, kteří hlásili nebo nehlásili použití HC [Viz Lékové interakce ].

Data z jiných pokusů

Jedna smrt nastala u 54leté pomenopauzální ženy ošetřené 100 mg Addyi převzatým před spaním (Addyi není schválen pro léčbu postmenopauzálních žen s HSDD) [Viz viz Indikace a použití ]. This patient had a history of hypertension a hypercholesterolemia a baseline alcohol consumption of 1-3 drinks daily. She died of acute alcohol intoxication 14 days after starting Addyi. Blood alcohol concentration on autopsy was 0.289 g/dL. The autopsy report also noted coronary artery disease. A relationship between this patient's death a use of Addyi is unknown [see Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypotension Syncope a CNS deprese ve studiích zdravých subjektů

Synkop hypotenze a deprese CNS s alkoholem

Administrace alkoholu a addyi současně

První studie interakce alkoholu byla provedena u 25 zdravých subjektů (23 mužů a 2 premenopauzálních žen). Studie vyloučila subjekty, které pil méně než pět alkoholických nápojů týdně a subjekty s anamnézou ortostatické hypotenze nebo synkopy. Jedna dávka 100 mg addyi byla podána souběžně s 0,4 g/kg nebo 0,8 g/kg alkoholu ráno; Alkohol byl konzumován během 10 minut. Hypotenze nebo synkopa vyžadující terapeutický zásah (amoniakí soli a/nebo umístění v poloze vleže nebo trendelenberg) se vyskytly u 4 (17%) 23 subjektů, které byly podány 100 mg adodyi a 0,4 g/kg alkoholu (ekvivalentní dvě ounce plechovky s alkoholem nebo dvěma ouncemi s alkoholem nebo dvěma ouncemi s alkoholem nebo dvěma ouncemi nebo dvěma ouncemi alkoholu nebo dvě ounce alkoholu nebo dvě ounce s alkoholem nebo dvěma ouncem. 80-odolný duch u 70 kg osoby). U těchto čtyř subjektů byli všichni muži o velikosti redukce systolického krevního tlaku se pohybovala od 28 do 54 mmHg a velikost snížení diastolického krevního tlaku se pohybovala od 24 do 46 mmhg. Kromě toho 6 (25%) z 24 subjektů společně podávalo 100 mg Addyi a 0,8 g/kg alkoholu (ekvivalentní čtyř 12 uncí plechovek piva obsahujícího 5% obsah alkoholu čtyři 5 unce sklenic vína obsahující 12% obsah alkoholu nebo čtyři 1,5 unce výstřelů 80-odolných duch Velikost redukce systolického krevního tlaku u těchto 6 subjektů se pohybovala od 22 do 48 mmHg a snižování diastolického krevního tlaku se pohybovalo od 0 do 27 mmHg. Jeden z těchto subjektů vyžadoval terapeutický zásah (amoniake soli a umístění vleže se zvýšenou nohou postele). Nebyly vybírány žádné události vyžadující terapeutické intervence, když byly Addyi nebo alkohol podávány samostatně.

V této studii byla somnolence hlášena u 67% 74% a 92% subjektů, které obdržely Addyi Addyi v kombinaci s 0,4 g/kg alkoholu a Addyi v kombinaci s alkoholem 0,8 g/kg. [vidět Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ve druhé studii interakce s alkoholem 96 Zdravé premenopauzální ženy obdržely současně jednu dávku 100 mg addyi s 0,2 g/kg 0,4 g/kg nebo 0,6 g/kg alkoholu (ekvivalentní jedné dvě nebo třem alkoholickým nápojům v 70 kg osobě). Studie vyloučila subjekty s anamnézou synkopy ortostatických hypotenzí hypotenzních událostí a závratě a osoby s klidovým systolickým krevním tlakem menším než 110 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem menším než 60 mmHg.

V této studii žádné subjekty nezaznamenaly synkopu nebo hypotenzi vyžadující terapeutický zásah. Subjekty, které již byly hypotenzní (krevní tlak pod 90/60 mmHg) nebo symptomatické (např. Závratě), však v polopřístné poloze nebyly povoleny v položce, aby se nezohlednily, a subjekty s krevním tlakem pod 90/40 mmhg, zatímco v polopřísném poloze byly opakovány, aby se považovaly za bezpečné pro jejich změnu, aby změnily polohu. Více subjektů chybělo nebo zpožděno ortostatická měření (obecně kvůli hypotenzi nebo závratě), když přijímala Addyi a alkohol ve srovnání s těmi, kteří dostávali alkohol samostatně nebo samostatně Addyi. Tento vzorec chybějících nebo zpožděných ortostatických měření se týká rizika hypotenze a synkopy, pokud by těmto subjektům bylo dovoleno stát.

V této studii byla zaznamenána somnolence u 81–89% subjektů spravovaných Addyi s alkoholem ve srovnání s 25-41% subjektů samotných alkoholu a 84% subjektů, které Addyi berou samostatně. Závratě byla hlášena u 27-40% subjektů spravovaných Addyi s alkoholem ve srovnání s 6-20% subjektů s podávaným alkoholem samotným a 31% subjektů, které Addyi samy. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Užívání alkoholu v různých časových intervalech před administrací

Ve třetí studii interakce s alkoholem 64 Zdravé premenopauzální ženy konzumovalo alkohol 0,4 g/kg (odpovídá 2 alkoholickým nápojům u 70 kg osoby) dvě čtyři nebo šest hodin před přijetím Addyi 100 mg nebo placeba odpoledne. Studie vyloučila subjekty s historií nebo přítomností ortostatické hypotenze anamnézy synkopy hypotenze nebo závratě. Před přijetím alkoholu vzali subjekty v Addyi paži Addyi tři dny, než dosáhli ustáleného stavu. Sykopa se vyskytla u jednoho subjektu, který obdržel alkohol sám. Incidence ortostatické hypotenze a hypotenze (krevní tlak pod 90/60 mmHg) ve všech časových bodech byly mezi subjekty podobné u subjektů podávané alkohol před podáním alkoholu samostatně a subjekty samotné Addyi. Tři subjekty nebyly schopny stát kvůli pocitu závratě nebo hypotenze; Dva následující alkohol a Addyi se oddělili 2 a 6 hodinami a jeden subjekt, který obdržel Addyi sám.

V této studii byla zaznamenána somnolence u 35–53% subjektů spravovaných Addyi a alkoholu ve srovnání s 5-8% subjektů, které užívají alkohol samostatně, a 50% subjektů, které Addyi berou samostatně. Závratě byla hlášena u 5-13% subjektů spravovaných ADDYI a alkohol ve srovnání s 0-3% subjektů, kteří užívají alkohol samostatně, a 12% subjektů, které Addyi samu.

Užívání alkoholu večer před administrací před spaním

může být doxycyklin užíván s jídlem

V další studii interakce alkoholu 24 premenopauzálních žen konzumovalo 0,4 g/kg alkoholu (ekvivalentní 2 alkoholickým nápojům u 70 kg osoby) během večerního jídla dva a půl až čtyři hodiny před přijetím Addyi 100 mg před spaním. Nebyly tam žádné případy synkopy. Po návratu následujícího rána byl výskyt hypotenze 23% mezi subjekty spravovanými Addyi po alkoholu 23% mezi subjekty samotným alkoholem a 36% se samotným Addyi. V této studii nebyly hlášeny žádné případy somnolence nebo závratě. Závěry jsou omezené, protože krevní tlak a ortostatická měření nebyly po podání Addyi prováděny až do následujícího rána.

Hypotenze a synkopa s flukonazolem

Ve studii interakce farmakokinetického léčiva 100 mg addyi a 200 mg flukonazolu (mírný inhibitor CYP3A4 Mírný inhibitor CYP2C9 a silný inhibitor CYP2C19) u zdravých subjektů nebo flukopel, které se vyskytují v porovnání s tím, že se vyskytují v 3/15 (20%), a to ve srovnání s konzolazolem a ve srovnání s tím, že se vyskytují a ve srovnání s nohama se vyskytují a ve srovnání s nohama se vyskytují a ve srovnání s nohama se vyskytují a ve srovnání s nohama a ve srovnání s nohama a ve srovnání s nohama se vyskytují. Nežádoucí účinky u subjektů léčených samotným Addyi nebo samotným flukonazolem. Jeden z těchto 3 subjektů nereagoval s krevním tlakem 64/41 mm Hg a vyžadoval přepravu do nemocničního pohotovostního oddělení, kde vyžadovala intravenózní solný roztok. Kvůli těmto nežádoucím účinkům byla studie zastavena. V této studii souběžné použití Addyi a fluconazole zvýšilo expozici flibanserinu 7krát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Sykopa s ketoconazolem

Ve studii farmakokinetické interakce léčiva 50 mg flibanserinu a 400 mg ketoconazolu a silná synkopa inhibitoru CYP3A4 se vyskytla u 1/24 (4%) zdravých subjektů léčených samostatným flibanserinem a ketoconazolem 1/24 (4%) přijímající flibanserin samostatně, kteří přijímají pouze s fetokonazonem. V této studii souběžné použití flibanserinu a ketoconazolu zvýšilo expozici flibanserinu 4,5krát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Sykopa v chudých metabolizátorech CYP2C19

Ve farmakogenomické studii 100 mg addyi u subjektů, kteří byli chudí nebo rozsáhlou metabolizátorovou synkopa CYP2C19, se vyskytla u 1/9 (11%) subjektů, kteří byli CYP2C19 CHLAPNÍ metabolizátory (tento subjekt neměl 3,2krát vyšší expozice, které nebyly v takovém předmětu, které nebyly v předmětu, které nebyly v předmětu, které nebyly v předmětu, které nebyly předmětem, které nebyly předmětem, které nebyly předmětem, které nebyly předmětem. Rozsáhlé metabolizátory [viz Lékové interakce Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Zážitek z postmarketingu

Během po schválení Addyi byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy imunitního systému: reakce hypersenzitivity včetně reakcí anafylaxe konzistentní s angioedémem (např. Otok obličejových rtů a úst) Pruritus a kopřivka.

Lékové interakce for Addyi

Tabulka 3 obsahuje klinicky významné interakce léčiva (DI) s Addyi.

Tabulka 3: Klinicky významné interakce s drogami s Addyi

Varování pro Addyi

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Addyi

Hypotenze a synkopa v důsledku interakce s alkoholem

Užívání Addyi do dvou hodin po konzumaci alkoholu zvyšuje riziko těžké hypotenze a synkopy. Chcete -li snížit tuto rizikovou radu, aby počkali nejméně dvě hodiny po pití jednoho nebo dvou standardních alkoholických nápojů, než si vzali Addyi před spaním [viz viz Varování v krabici a Nežádoucí účinky ]. Patients who drink three or more staard alcoholic drinks should skip their Addyi dose that evening. One staard alcoholic drink contains 14 grams of pure alcohol a is equivalent to one 12-ounce regular beer (5% alcohol) 5-ounces wine (12% alcohol) or 1.5 ounces of distilled spirits/shot (40% alcohol).

Po přijetí Addyi před spaním radí pacientům, aby nepoužívali alkohol až následující den.

Hypotenze a synkopa s inhibitory CYP3A4

Mírné nebo silné inhibitory CYP3A4

Současné použití Addyi s mírnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 významně zvyšuje koncentrace flibanserinu, což může vést k hypotenzi a synkopě [viz Nežádoucí účinky ]. The concomitant use of Addyi with a moderate or strong CYP3A4 inhibitor is contraindicated. If the patient requires a moderate or strong CYP3A4 inhibitor discontinue Addyi at least 2 days prior to starting the moderate or strong CYP3A4 inhibitor. In cases where the benefit of initiating a moderate or strong CYP3A4 inhibitor within 2 days of stopping Addyi clearly outweighs the risk of flibanserin exposure related hypotension a syncope monitor the patient for signs of hypotension a syncope. Discontinue the moderate or strong CYP3A4 inhibitor for 2 weeks before restarting Addyi [see Lékové interakce ].

Vícenásobné doprovodné slabé inhibitory CYP3A4

Současné použití více slabých inhibitorů CYP3A4, které mohou zahrnovat bylinné doplňky (např. Ginkgo Resveratrol) nebo léky bez předpisu (např. Cimetidin), by také mohlo vést k klinicky relevantnímu zvýšení koncentrací flibanserinu, které mohou zvýšit riziko hypotenze a synkopy [viz [viz [viz synkopa [viz Lékové interakce ].

Deprese centrálního nervového systému

Addyi can cause CNs depression (e.g. somnolence sedation). In five 24-week raomized placebo-controlled double-blind trials of premenopausal women with HSDD the incidence of somnolence sedation or únava was 21% a 8% in patients treated with 100 mg Addyi once daily at bedtime a placebo respectively [see Nežádoucí účinky a Klinické studie ]. The risk of CNs depression is increased if Addyi is taken during waking hours or if Addyi is taken with alcohol or other CNs depressants or with medications that increase flibanserin concentrations such as CYP3A4 inhibitors [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Pacienti by neměli řídit nebo se zapojit do jiných činností vyžadujících plnou bdělost až nejméně 6 hodin po přijetí Addyi a dokud neví, jak je Addyi ovlivňuje [viz Klinické studie ].

Hypotenze a synkopa s Addyim

Použití Addyi - bez dalších souběžných léků, o nichž je známo, že způsobují hypotenzi nebo synkopu - může způsobit hypotenzi a synkopu. V pěti 24týdenních randopalizovaných dvojitě slepých studiích s premenopauzálními ženami s hypotenzí HSDD byla hlášena u 0,2% a u 0,2% a byla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie s hypotenzí HSDD a <0,1% of Addyi-treated patients a placebo-treated patients respectively; syncope was reported in 0.4% a 0,2% of Addyitreated patients a placebo-treated patients respectively. The risk of hypotension a syncope is increased if Addyi is taken during waking hours or if higher than the recommended dose is taken [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. Consider the benefits of Addyi a the risks of hypotension a syncope in patients with preexisting conditions that predispose to hypotension. Patients who experience pre-syncope should immediately lie supine a promptly seek medical help if the symptoms do not resolve. Prompt medical attention should also be obtained for patients who experience syncope.

Sykopa a hypotenze u pacientů s poškozením jater

Použití Addyi u pacientů s jakýmkoli stupněm poškození jater významně zvyšuje koncentrace flibanserinu, což může vést k hypotenzi a synkopě. Proto je použití Addyi kontraindikováno u pacientů s poškozením jater [viz Kontraindikace Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Reakce přecitlivělosti

Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxových reakcí konzistentní s angioedémem (např. Otok obličejových rtů a úst) byly u Addyi hlášeny Pruritus a Vurticarie. Addyi je kontraindikována u žen se známou přecitlivělostí na Addyi nebo některou z jeho komponent [viz Nežádoucí účinky ]. Immediately discontinue Addyi a initiate appropriate treatment if a hypersensitivity reaction occurs.

Mléčné nádory u ženských myší

Ve dvouleté studii karcinogenity u myší došlo ke statisticky významnému a dávce souvisejícímu se zvýšením výskytu maligních nádorů mléčné žlázy u ženských myší při expozicích 3 a 10násobek doporučené klinické dávky. Žádné takové zvýšení nebylo pozorováno u mužských myší nebo u samců nebo ženských potkanů ​​[viz Neklinická toxikologie ]. The clinical significance of these findings is unknown.

Informace o poradenství pro pacienta

Viz označení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Hypotenze a synkopa

Informujte pacienty, že Addyi může způsobit závažnou hypotenzi a synkopu, zejména pokud se blíží včas s alkoholickými nápoji nebo s mírnými nebo silnými inhibitory CYP3A4.

• Poraďte pacienty, aby čekali nejméně dvě hodiny po konzumaci jednoho nebo dvou standardních alkoholických nápojů, než se před spaním vzali nebo přeskočili svou dávku ADDYI, pokud ten večer spotřebovali 3 nebo více standardních alkoholických nápojů. Po přijetí Addyi před spaním radí pacientům, aby nepoužívali alkohol až následující den.
• Poraďte se pacientům, že mírné nebo silné inhibitory CYP3A4 jsou kontraindikovány s Addyi a požádejte pacienty, aby hlásili použití nového léku na předpis nebo předběžného předpisu nebo jiných produktů, které obsahují inhibitory CYP3A4 (např. Grapefruitová šťáva St. John's Wort).
• Poraďte se s pacienty, kteří zažívají před syncope nebo lehkost, aby si lehli a zavolali o pomoc, pokud přetrvávají příznaky [viz [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

CNS deprese

Poraďte se s pacienty, že Addyi může způsobit depresi CNS, jako je somnolence a sedace a že riziko se zvyšuje u jiných depresivních látek CNS a s určitými léčivými interakcemi (např. Hypnotics benzodiazepiny opioidy). Riziko se také zvýší, pokud se Addyi bere během probuzení. Doporučujte pacientům, aby se vyhnuli zapojení do činností vyžadujících plnou bdělost (např. Provozní stroje nebo jízdu) do 6 hodin po dávce Addyi a dokud neví, jak na ně Addyi ovlivňuje [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ošetřovatelské matky

Doporučujte pacientům, aby kojeli, pokud berou Addyi [viz Použití v konkrétních populacích ].

Dávkování před spaním

Poraďte pacientům, aby si před spaním užívali pouze jeden tablet a nebrali Addyi v jiných denních dobách [viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U myší CD-1 byla provedena dvouletá studie karcinogenity s podáváním potravy 0 10 10 80 200 a 1000/1200 mg/kg/den flibanserinu. Statisticky významné zvýšení kombinovaných nádorů mléčné žlázy (adenokanthomy a adenokarcinomy) bylo pozorováno u ženských myší podávaných flibanserinu v dávkách 200 a 1200 mg/kg/den (expozice založené na AUC byly 3 a 10krát více klinické expozice). U samců myší nebylo pozorováno žádné zvýšení nádorů mléčné žlázy. Statisticky významné zvýšení bylo také pozorováno u kombinovaných hepatocelulárních adenomů/karcinomů u žen myší léčených flibanserinem 1200 mg/kg/den a u hepatocelulárních karcinomů u samců myší léčených flibanserinem 1000 mg/kg/den (expozice založené na AUC byl 8krát vyšší klinický expozice).

Ve dvouleté studii karcinogenity prováděné u potkanů ​​Wistar nedošlo k žádnému významnému zvýšení výskytu nádoru s podáváním stravování 0 10 30 a 100 mg/kg/den flibanserinu (až 5-8krát vyšší expozice při doporučené klinické dávce).

Mutageneze

Flibanserin byl negativní pro mutagenezi in vitro v Salmonella Typhimurium (Ames Test) a v čínských křečcích vaječních buňkách. Flibanserin byl pozitivní na chromozomální aberace u kultivovaných lidských lymfocytů, ale negativní pro chromozomální aberace in vivo v testu mikronukleusových kostní dřeně potkana a negativní pro poškození DNA v játrech potkana v testu komety.

Poškození plodnosti

Ženy a samci potkanů ​​byly podávány flibanserin 14 a 28 dní před pářením, aby se vyhodnotily potenciální účinky na plodnost a časnou reprodukční výkon. Flibanserin mírně prodloužil doba trvání cyklu estrus, ale neměl žádné nepříznivé účinky na plodnost nebo časný embryonální vývoj v dávkách až 200 mg/kg/den (~ 20krát expozice člověka při doporučené klinické dávce).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné studie o Addyi, které by informovaly o tom, zda existuje u lidí riziko spojené s drogami. U zvířat toxicita plodu došlo pouze v přítomnosti významné toxicity matky, včetně snížení přírůstku hmotnosti a sedace. Nepříznivé reprodukční a vývojové účinky se skládaly ze snížených strukturálních anomálií hmotnosti plodu a zvýšení ztráty plodu při expozicích více než 15krát expozice dosažených doporučeným dávkováním lidského [viz viz Data ]. Animal studies cannot rule out the potential for fetal harm.

V obecné populaci (nebere Addyi) odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 2% až 4% živě porodů a odhadované riziko pozadí potratu klinicky uznávaných těhotenství je 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Těhotné krysy byly podány flibanserin v dávkách 0 20 80 a 400 mg/kg/den (3 15 a 41krát klinické expozice při doporučené lidské dávce založené na AUC) během orgageneze. Nejvyšší dávka byla spojena s významnou toxicitou matky, o čemž svědčí závažné klinické příznaky a výrazné snížení přírůstku hmotnosti během dávkování. U vrhů vysokodávkových přehrad byly sníženy hmotnosti plodu sníženy osifikace předních končetin a zvýšený počet bederních žeber a dvou plodů s anofthalmií sekundární na těžkou mateřskou toxicitu. Hladina žádné nepříznivé účinky pro embryfetální toxicitu byla 80 mg/kg/den (15krát klinická expozice založená na AUC).

Během organogeneze byla podána těhotná králíci v dávkách 0 20 40 a 80 mg/kg/den (4 8 a 16krát vícekrát klinická expozice při doporučené lidské dávce). Při 40 a 80 mg/kg/kg/den bylo pozorováno výrazné snížení potratu tělesné hmotnosti tělesné hmotnosti (> 75%) a úplné resorpce vrhu, což naznačuje významnou toxicitu matek. Zvýšení resorpcí a snížených hmotností plodu bylo pozorováno při ≥ 40 mg/kg/den. Na plodech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky související s léčbou na žádné úrovni dávky. Hladina bez nežádoucích účinků pro účinky matek a embryfetálních účinků byla 20 mg/kg/den (3-4krát klinická expozice založená na AUC).

Těhotné krysy byly podávány flibanserin v dávkách 0 20 80 a 200 mg/kg/den (3 15 a ~ 20krát klinické expozice při doporučené dávce lidské) od 6. dne těhotenství do 21. dne posouzení účinků na vývoj přírody a postnat. Nejvyšší dávka byla spojena s klinickými příznaky toxicity u těhotných a kojených potkanů. Všechny dávky vedly ke sedaci a snížení přírůstku tělesné hmotnosti během těhotenství. Flibanserin prodlužoval těhotenství v některých přehradách ve všech dávkových skupinách a snížil implantační počet plodů a hmotností plodu při 200 mg/kg/den. Dávkovací přehrady s 200 mg/kg také snížily přírůstek a životaschopnost váhy štěně během laktačního období a zpožděné otevření vagíny a sluchových kanálů. Flibanserin neměl žádné účinky na plodnost reflexů učení nebo reprodukční kapacitu generace F1. Hladina nepříznivé účinky pro toxicitu matek a peri/postnatální účinky byla 20 mg/kg/den [viz Neklinická toxikologie ].

Vakcína HEP B Kolik dávek

Laktace

Shrnutí rizika

Flibanserin je vylučován v mléce potkana. Není známo, zda je flibanserin přítomen v lidském mléce, zda má Addyi účinky na kojené dítě nebo zda Addyi ovlivňuje produkci mléka. Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků, včetně sedace v kojeném kojení kojence, se během léčby s Addyi nedoporučuje.

Dětské použití

Addyi is not indicated for use in pediatric patients.

Geriatrické použití

Addyi is not indicated for use in geriatric patients. Safety a effectiveness have not been established in geriatric patients.

Poškození jater

Addyi is contraindicated for use in patients with any degree of hepatic impairment. Flibanserin exposure increased 4.5-fold in patients with hepatic impairment compared to those with normal hepatic function increasing the risk of hypotension syncope a CNS deprese [viz Varování v krabici Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

CYP2C19 Špatné metabolizátory

Špatné metabolizátory CYP2C19 měly zvýšené expozice flibanserinu ve srovnání s rozsáhlými metabolizátory CYP2C19. Sykopa se navíc objevila u subjektu, který byl špatný metabolizátor CYP2C19 [viz Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ]. Therefore increase monitoring for adverse reactions (e.g. hypotension) in patients who are CYP2C19 poor metabolizers. The frequencies of poor CYP2C19 metabolizers are approximately 2â€5% among Caucasians a Africans a approximately 2â€15% among Asians.

Informace o předávkování Addyi

Předávkování Addyi může způsobit zvýšení výskytu nebo závažnosti kterékoli z hlášených nežádoucích účinků [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ]. In the event of overdosage treatment should address the symptoms a supportive measures as needed. There is no known specific antidote for flibanserin.

Kontraindikace pro Addyi

Addyi is contraindicated in patients:

• Použití souběžných mírných nebo silných inhibitorů CYP3A4 [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• S jaterním poškozením [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Se známou přecitlivělostí na Addyi nebo některou z jeho složek. Reakce včetně anafylaxních reakcí v souladu s angioedémem (např. Otok obličejových rtů a úst) byly hlášeny Pruritus a urticaria [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Addyi

Mechanismus působení

Mechanismus účinku Addyi při léčbě premenopauzálních žen s hypoaktivní poruchou sexuální touhy není znám.

Farmakodynamika

Vazba receptoru

Flibanserin in vitro prokázal vysokou afinitu k následujícímu receptoru serotoninu (5-hydroxytryptamin nebo 5-HT): agonistická aktivita při 5-HT1A a antagonistická aktivita při 5-HT2A. Flibanserin má také mírné antagonistické aktivity na 5-HT2B 5-HT2C a dopaminové D4 receptory.

Alkohol Interaction

Vidět Zkušenosti z klinických studií

Srdeční elektrofyziologie

Účinek ADDYI na interval QT byl hodnocen v randomizované dvojitě slepé placebo a aktivní (jediné dávkové moxifloxacin) kontrolované křížové studii u 56 zdravých mužů a žen. Subjekty ve skupinách Addyi obdržely buď 50 mg dvakrát denně (ekvivalentní dennímu doporučenému dávkování) nebo 100 mg třikrát denně (3krát denní doporučené dávkování) podávané po dobu 5 dnů. Časový rámec měření elektrokardiogramu (EKG) pokrýval maximální plazmatické koncentrace flibanserinu a relevantní metabolity. V této studii Addyi neprodloužil interval QT v žádném klinicky relevantním rozsahu. Průměrné zvýšení srdeční frekvence spojené se 100 mg třikrát denně dávkou Addyi ve srovnání s placebem se pohybovalo od 1,7 do 3,2 tepů za minutu.

Farmakokinetika

Flibanserin vykazoval dávku-úměrnou farmakokinetiku pro CMAX po jednotlivých perorálních dávkách 100 mg až 250 mg (doporučené a 2,5násobek doporučené dávky) u zdravých žen. Stabilní stav byl dosažen po 3 dnech dávkování. Rozsah expozice (AUC0-∞) s dávkováním 100 mg flibanserinu byl zvýšen 1,4krát ve srovnání s jednou dávkou.

Obrázek 1: Průměrné profily koncentrace na koncentraci flibanserinu SD plazmy u zdravých ženských subjektů po jedné perorální dávce 100 mg flibanserinu (lineární stupnice)

Vstřebávání

Po perorálním podávání jedné 100 mg dávky flibanserinu u zdravých premenopauzálních žen (n = 8) průměr (SD) CMAX byl 419 (206) ng/ml a průměr (SD) AUC0-inf byl 1543 (511) ng*Hr/ml. Střední (rozsah) doba do dosažení CMAX byla 0,75 (NULL,75 až 4,0) hodin. Absolutní biologická dostupnost flibanserinu po perorálním dávkování je 33%.

Účinek jídla

Jídlo zvýšilo rozsah absorpce a zpomalilo rychlost absorpce 50 mg dávky flibanserinu (jedna polovina doporučené dávky). Nízkoprostřední a vysoce tuk jídla zvýšila flibanserin AUC0-inf o 1,18- 1,43- a 1,56krát; zvýšený CMAX o 1,02- 1,13- a 1,15krát; a prodloužený medián TMAX na 1,5 0,9 1,8 hodin od 0,8 hodin za podmínek nalačno.

Rozdělení

Přibližně 98% flibanserinu je vázáno na lidské sérové ​​proteiny hlavně na albumin.

Odstranění

Metabolismus

Flibanserin je primárně metabolizován CYP3A4 a v menší míře CYP2C19. Na základě dat in vitro a/nebo in vivo CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 a CYP2D6 přispívají minimálně k metabolismu flibanserinu. Po jediné perorální roztokové dávce 50 mg ¹⁴ C-radiolailed flibanserin 44% z celkového počtu ¹⁴ Radioaktivita související s C-Flibanserinem byla získána v moči a 51% bylo získáno ve stolici. Flibanserin je rozsáhle metabolizován na nejméně 35 metabolitů, většina z nich se vyskytuje při nízkých koncentracích v plazmě. Mohly být charakterizovány dva metabolity, které vykazovaly plazmatické koncentrace podobné těm, které byly dosaženy flibanserinem: 621-dihydroxy-flibanserin-621-disulfát a 6-hydroxyflibanserin-6-sulfát. Tyto dva metabolity jsou neaktivní.

Vylučování

Flibanserin má průměrný terminální poločas přibližně 11 hodin.

Konkrétní populace

Poškození jater

Jednotlivé 50 mg perorální dávky flibanserinu byly podávány 10 pacientům s mírným poškozením jater (skóre dítěte 6 bodů) 4 pacientům se středním poškozením jater (skóre dětského pughu 8-9 bodů) a 14 zdravým subjektům odpovídajících věku a pohlaví. Systémová expozice flibanserinu (AUC0-inf) se zvýšila 4,5krát u pacientů s mírným poškozením jater ve srovnání s subjekty s normální funkcí jater a T½ bylo delší (26 hodin ve srovnání s 10 hodinami při porovnávání zdravých kontrol). Vzhledem k malému počtu pacientů (n = 4) s mírným poškozením jater zapsaného do studie není možné učinit závěry o kvantitativním účinku mírného poškození jater na expozici flibanserinu. Addyi je kontraindikován u pacientů s poškozením jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poškození ledvin

Jednotlivé 50 mg perorální dávky flibanserinu byly podávány 7 pacientům s mírným až středním poškozením ledvin (GFR 30 až 80 ml/min) 9 pacientů s těžkým poškozením ledvin (GFR (GFR <30 mL/min not on dialysis) a 16 healthy subjects matched by age weight a gender. Flibanserin exposure (AUC0-inf) increased 1.1-fold in patients with mild to moderate renal impairment a 1.2-fold in patients with severe renal impairment compared to the healthy control subjects.

Rasa/etnicita

Porovnání mezi zdravými japonskými ženami a kavkazskými ženami s HSDD ukázalo, že expozice flibanserinu byla u japonských žen přibližně 1,4krát vyšší. Když byla průměrná expozice flibanserinu u japonských žen upravena o hmotnost, Auctauss u japonských žen byla 2246 ng*h/ml, což je srovnatelné s 2080 ng*h/ml u kavkazských žen. Podobnost v Auctauss upraveném na váze naznačuje, že hmotnost, která není rasa, je faktorem přispívajícím k pozorovanému rozdílu v expozici flibanserinu mezi japonskými a kavkazskými ženami.

Stáří

Nebyla provedena žádná formální studie za účelem studia účinku věku na expozice flibanserinu.

Studie interakce léčiva

Léky, které zvyšují expozici flibanserinu

Účinky jiných léků na farmakokinetiku flibanserinu jsou uvedeny v tabulce 4, protože změna vzhledem k flibanserinu podávaná samostatně (test/reference).

Mírný inhibitor CYP3A4/Mírný CYP2C9/silný CYP2C19 (flukonazol)

Ve studii 15 zdravých ženských subjektů flukonazol 400 mg zatížení dávky následované 200 mg podávané jednou denně po dobu 5 dnů zvýšila flibanserin 100 mg expozice jedné dávky (AUC0-inf) a CMAX 2,2krát 2,2krát ve srovnání s flibanserinem 100 mg. Tři z 15 subjektů (20%) zažili hypotenzi nebo synkopu ze současného použití flukonazolu a flibanserinu; Proto byla studie zastavena brzy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol)

Ve studii 24 zdravých ženských subjektů Ketoconazol 400 mg podávané jednou denně po dobu 5 dnů po lehké snídani zvýšila flibanserin 50 mg jednorázové expozice (AUC0-inf) 4,5krát a CMAX 1,8krát ve srovnání s flibanserinem 50 mg [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Silný inhibitor CYP3A4 (itrakonazol)

Ve studii 12 zdravých mužských a ženských subjektů itraconazol 200 mg podávaných jednou denně po dobu 4 dnů po zatížení dávky 400 mg zvýšené flibanserin 50 mg jediné dávkové expozice (AUC0-inf) 2,6krát a CMAX 1,7krát 1,7krát, když byl podáván 2 hodiny po itrakonazole v den 5 ve srovnání s expozicemi s výstavkou 50 mg. Dávka 200 mg itrakonazolu neznamená maximálně inhibuje enzym CYP3A4 [viz viz Lékové interakce ].

Mírný inhibitor CYP3A4 (grapefruitová šťáva)

Ve studii 26 zdravých ženských subjektů grapefruitová šťáva (240 ml) zvýšila flibanserin 100 mg expozice jedné dávky (AUC0-inf) o 1,4krát a CMAX 1,1krát ve srovnání s flibanserinem 100 mg samotným [viz viz 100 VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Slabý inhibitor CYP3A4 (perorální antikoncepční prostředky)

V metaanalýze 17 perorálních antikoncepčních uživatelů a 91 nepouživatelů ve studiích fáze 1 měli ústní antikoncepční uživatelé 1,4krát vyšší Flibanserin AUC a 1,3krát vyšší CMAX ve srovnání s neuživateli [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Silný inhibitor CYP2D6 (paroxetin)

Paroxetin je silný inhibitor CYP2D6. Ve studii 19 zdravých mužských a ženských subjektů se expozice flibanserinu snížila přibližně o 4%, když byl flibanserin 50 mg dvakrát denně podáván s paroxetinem ve srovnání se samotným flibanserinem. Paroxetin byl podáván při 20 mg jednou denně po dobu 3 dnů následovaný 40 mg jednou denně po dobu 7 dnů.

Léky, které snižují expozici flibanserinu

Silný induktor CYP3A4 (rifampin)

Ve studii 24 zdravých ženských subjektů rifampin 600 mg dáno jednou denně po dobu 7 dnů před podáním 100 mg flibanserinu významně snížilo expozici flibanserinu o 95% [viz viz Lékové interakce ].

Mírný induktor CYP3A4 (etravirin)

Etravirin ustáleného stavu a mírný induktor CYP3A4 snížil expozice flibanserinu přibližně o 21% [viz Lékové interakce ].

Tabulka 4: Léky, které zvyšují expozici flibanserinu

Účinky flibanserinu na jiné drogy

Účinky flibanserinu na farmakokinetiku jiných léčiv jsou uvedeny v tabulce 5 jako změna vzhledem k jinému léčivem podávanému samostatně (test/reference).

Substráty digoxinu a p-glykoproteinu

Jediná středová otevřená randomizovaná obousměrná křížová studie u 24 zdravých mužů a žen hodnotila účinek flibanserinu na farmakokinetiku digoxinu. Flibanserin 100 mg byl podáván jednou denně po dobu 5 dnů následovaný jedinou dávkou 0,5 mg digoxinu A p-gp substrátu. Flibanserin zvýšil digoxin AUC0-inf 2,0krát a CMAX 1,5krát ve srovnání s digoxinem samotným [viz Lékové interakce ].

Léky metabolizované pomocí CYP3A4 (Simvastatin)

Otevřená randomizovaná crossover studie u 12 zdravých mužů a žen hodnotila účinek flibanserinu 50 mg dvakrát denně po dobu 4 dnů na farmakokinetiku simvastatinu 40 mg jednou denně. Flibanserin zvýšil AUC0-inf simvastatinu A substrátu CYP3A4 1,3 -krát a CMAX o 1,2-tisk. Flibanserin spolupracoval s simvastatinem zvýšil simvastatinovou kyselinu AUC0-inf o 1,5krát a CMAX 1,4krát.

Orální antikoncepční prostředky

Studie u 24 zdravých žen hodnotila účinek 100 mg flibanserinu jednou denně po dobu 2 týdnů na farmakokinetiku jedné dávky etinylestradiolu (EE) 30 mcg/levonorgestrel (LNG) 150 mcg. Flibanserin zvýšil EE AUC0-inf 1,09krát a EE CMAX 1,1krát. Flibanserin snížil LNG AUC0-inf o 1,06krát a nezměnil LNG CMAX. [vidět Nežádoucí účinky Lékové interakce ].

Léky metabolizované pomocí CYP2B6 (BUPROPION)

Otevřená randomizovaná dvouprospektivní crossover studie u 28 zdravých žen hodnotila účinek flibanserinu na farmakokinetiku bupropionu. Flibanserin 50 mg dvakrát denně byl podáván po dobu 2 dnů následovaný 100 mg jednou denně po dobu 13 dnů. Bupropion 150 mg dvakrát denně byl podáván po dobu 8 dnů počínaje 6. den léčby flibanserinem. Flibanserin nezměnil bupropion AUCTSS (NULL,0násobná změna) a CMAX (NULL,0násobná změna), ale hydroxybupropion Auctss se snížil o 9% a CMAX o 11%.

Tabulka 5: Účinky flibanserinu na expozici jiných léků

Farmakogenomika

Pacienti, kteří jsou špatnými metabolizátory CYP2D6 CYP2C9 nebo CYP2C19, jsou nedostatečné v enzymatické aktivitě CYP2D6 CYP2C9 nebo CYP2C19. Rozsáhlé metabolizátory mají normální funkční enzymy CYP.

CYP2C19 Špatné metabolizátory

Studie porovnávající expozici flibanserinu u CYP2C19 Špatných metabolizátorů s rozsáhlými metabolizátory CYP2C19 byla provedena namísto studie interakce léčiva s Addyi a silným inhibitorem CYP2C19. U 9 ​​žen, které byly špatnými metabolizátory CYP2C19 CMAX a AUC0-inf flibanserinu 100 mg jednou denně, se zvýšily 1,5krát (NULL,1-2,1) a 1,3krát (NULL,9-2,1) ve srovnání s expozicemi mezi 8 rozsáhlými metabolizátory CYP2C19. Flibanserin Half-life byl zvýšen z 11,1 hodin v rozsáhlých metabolizátorech CYP2C19 na 13,5 hodin ve špatných metabolizátorech CYP2C19 [viz viz Nežádoucí účinky a Použití v konkrétních populacích ].

Frekvence špatných metabolizátorů CYP2C19 jsou mezi Kavkazané a Afričany přibližně 2 - 5% a přibližně 2 - 15% mezi Asiatům.

Špatné metabolizátory CYP2D6

Studie porovnávající expozici flibanserinu v špatných metabolizátorech CYP2D6 s rozsáhlými metabolizátory CYP2D6 byla prováděna kromě studie léčiva s paroxetinem a silným inhibitorem CYP2D6. Ve 12 chudých metabolizátorech CyP2D6 ustáleného stavu CMAX a AUC flibanserinu 50 mg dvakrát denně se snížil o 4% a zvýšil se o 18% ve srovnání s expozicemi mezi 19 rozsáhlými metabolizátory meziproduktu a ultra rychlých metabolizátorů CYP2D6.

Jaké jsou vedlejší účinky Benadrylu

Špatné metabolizátory CYP2C9

Studie porovnávající expozici flibanserinu v špatných metabolizátorech CYP2C9 s rozsáhlými metabolizátory CYP2C9 byla provedena namísto studie interakce léčiva s Addyi a silným inhibitorem CYP2C9. U 8 žen, které byly špatnými metabolizátory CYP2C9 CMAX a AUC0-inf flibanserinu 100 mg jednou denně, se snížily o 23% a 18% ve srovnání s expozicí mezi 8 rozsáhlými metabolizátory CYP2C9.

Klinické studie

Studie u pacientů s premenopauzálním HSDD

Účinnost Addyi pro léčbu HSDD u premenopauzálních žen byla stanovena ve třech 24týdenních randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích (studie 1 2 a 3). Mezi tři studie patřily premenopauzální ženy s získaným generalizovaným HSDD nejméně 6 měsíců. V klinických studiích získaných byl HSDD definován jako HSDD, který se vyvinul u pacientů, kteří dříve neměli problémy se sexuální touhou. Generalizovaný HSDD byl definován jako HSDD, který nebyl omezen na určité typy stimulačních situací nebo partnerů. Pacienti byli léčeni Addyi 100 mg jednou denně před spaním (n = 1187) nebo placebem (n = 1188). Většina účastníků soudu byla Kavkazanská (NULL,6%); Zbytek byl černý (NULL,6%) a asijský (NULL,5%). Průměrný věk účastníků studie byl 36 let (rozmezí 19 až 55 let); Průměrná doba trvání v monogamním heterosexuálním vztahu byla 11 let a průměrná doba trvání HSDD byla přibližně 5 let. Míra dokončení v těchto třech pokusech byla 69% a 78% pro skupiny Addyi a Placebo.

Každý pokus měl dva konec-primární koncové body účinnosti jeden pro uspokojení sexuálních událostí (SSE) a druhou pro sexuální touhu:

• Změna z výchozí hodnoty na 24. týden v počtu měsíčních SSE (tj. Sexuální styk orální sexuální masturbace nebo stimulace genitálií partnerem). SSE byly založeny na odpovědích na pacienta na následující otázky: Měli jste sexuální událost? A byl pro vás sex uspokojivý?
• Studie 1 a 2 měly jiný koncový bod sexuální touhy než studie 3:
  • Ve studiích 1 a 2 byla koncovým bodem sexuální touhy koldiční bodem změna z výchozí hodnoty na 24. týden v vypočítaném měsíčním skóre sexuální touhy a byla založena na odpovědích na pacienta na otázku: označují vaši nejintenzivnější úroveň sexuální touhy. Každý den pacienti hodnotili úroveň sexuální touhy od 0 (bez touhy) do 3 (silná touha) a zaznamenali jejich reakci v elektronickém deníku (ediární). Tyto odpovědi byly shrnuty během 28denního období za vzniku vypočteného měsíčního skóre sexuální touhy, které se pohybovalo od 0 do 84.
  • Ve studii 3 byla doména touhy indexu sexuálních funkcí žen (FSFI Desire) konečným bodem sexuální touhy. Doména touhy FSFI má dvě otázky. První otázka se ptá pacientů za poslední 4 týdny, jak často jste cítili sexuální touhu nebo zájem? s odpověďmi od 1 (téměř nikdy nebo nikdy) do 5 (téměř vždy nebo vždy). Druhá otázka se ptá pacientů za poslední 4 týdny, jak byste hodnotili vaši úroveň (stupeň) sexuální touhy nebo zájmu? s odpověďmi v rozmezí od 1 (velmi nízké nebo vůbec žádné) do 5 (velmi vysoký). Skóre FSFI Desire bylo vypočteno přidáním odpovědí pacienta na tyto dvě otázky a poté vynásobením této částky 0,6. Skóre domény FSFI Desire Desire se pohybovalo od 1,2 do 6.

Doména touhy indexu sexuálních funkcí žen (FSFI Desire) byla také použita jako sekundární koncový bod ve studiích 1 a 2.

Tyto tři pokusy měly sekundární koncový bod, který měřil obtěžován (složka tísně) související se sexuální touhou s použitím otázek 13 ženského sexuálního tísňového stupnice (FSDS-R). Tato otázka se ptá, jak často jste se cítili: obtěžováni nízkou sexuální touhou? Pacienti hodnotili jejich sexuální úzkost po dobu 7denního stažení a odpověděli na stupnici od 0 (nikdy) až 4 (vždy).

Výsledky účinnosti ze studií 1 2 a 3 jsou shrnuty v tabulce 6. Ve všech třech studiích Addyi vyústila ve statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem ve změně z výchozí hodnoty v měsíčním SSE ve 24. týdnu. Na rozdíl od studie 3 došlo ke statisticky významnému zlepšení změny z výchozí hodnoty na 24. týden v sexuální touze (pomocí domény FSFI touhy) s Addyi ve srovnání s placebem. Zjištění domény touhy FSFI byla konzistentní ve všech třech pokusech, stejně jako zjištění pro sekundární koncový bod, který hodnotil nouzi pomocí otázky 13 FSDS-R.

Tabulka 6: Účinnost má za následek premenopauzální pacienty s HSDD ve studiích 1 2 a 3

Byly provedeny průzkumné analýzy, aby se posoudily, zda se účinky léčby liší v závislosti na základním počtu SSES FSFI touhy skóre a FSDS-R Otázka 13. Mezi těmito podskupinami nebyly identifikovány žádné pozoruhodné rozdíly.

Byly provedeny podpůrné analýzy, které pomáhají interpretovat klinickou smysluplnost pozorovaných léčebných účinků. Tyto analýzy definovaly respondenty pro každý koncový bod účinnosti ukotvením změny od základní linie na konec léčby globálním dojmem pacienta na zlepšení (PGI-I). První analýza považovala respondenty za ty, kteří uváděli, že jsou mnohem vylepšeni nebo velmi vylepšeni. V této analýze byl absolutní rozdíl v procentech respondentů s Addyi a procento respondentů s placebem v těchto třech pokusech 8-9% pro SSE (29-39% pro Addyi; 21-31% pro placebo) 10-13% pro FSFI touha domény (43-48% pro Addyi; 31-38% pro placebo) a 7-13% pro FSDS-R (21-3% pro Addiál; 14-25% pro placebo). Druhá analýza považovala respondenty za ty, kteří uvedli, že jsou alespoň minimálně vylepšeni. Absolutní rozdíl v procentech respondentů s Addyi a procento respondentů s placebem ve třech pokusech byl 10-15% pro SSE (44-48% pro Addyi; 33-36% pro placebo) 12-13% pro FSFI touha domény (43–51% pro Addyi; 31-39% pro FSDS pro Addiál; 41-48% pro placebo).

Účinky na řízení

V randomizované placebem kontrolované čtyřcestné crossover studii u 83 zdravých premenopauzálních ženských subjektů nebyl detekován žádný nepříznivý účinek na míry samotného jízdního výkonu nebo psychomotorického výkonu, který byl považován za důležité pro jízdní výkon při hodnocení 9 hodin po jediných a více dávkách Addyi 100 mg jednou denně před spaním nebo jednotlivé dávky Addyi 200 mg při lůžku (dvakrát dozvěděné) VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o pacientech pro Addyi

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.