Adcirca

Popis pro Adcirca

Adcirca (tadalafil) Orální léčba plicní arteriální hypertenze je selektivním inhibitorem cyklického guanosin monofosfátu (CGMP). Specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5). Tadalafil má empirický vzorec C ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ představující molekulovou hmotnost 389,41. Strukturální vzorec je:

Chemické označení je pyrazino [1'2 ': 16] Pyrido [34.b] Indol-14-Dione 6- (13-Benzooxol-5-yl) 23671212a-hexahydro-2-methyl- (6r12ar)-. Je to krystalická pevná látka, která je prakticky nerozpustná ve vodě a velmi mírně rozpustná v ethanolu.

Adcirca je k dispozici jako oranžové tablety s mandle na filmu pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje 20 mg tadalafilu a následující neaktivní ingredience: Croscarmellose sodný hydroxypropylcelulóza hypromelóza oxidu železa monohydrát hořečnatý mikrokrystalický celulóza laurylsulfátu laurylsulfátu laurylsulfátem titanium oxid oxid.

Použití pro Adcirca

Plicní arteriální hypertenze

Adcirca ^® je indikováno pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH) (WHO Skupina 1) za účelem zlepšení schopnosti cvičení. Studie pro stanovení účinnosti zahrnovaly převážně pacienty s funkčními příznaky třídy II - III a etiologií idiopatických nebo dědičných PAH (61%) nebo PAH spojených s onemocněním pojivové tkáně (23%).

Dávkování pro Adcirca

Plicní arteriální hypertenze

Doporučená dávka Adcirca je 40 mg (dvě 20 mg tablety) odebrané jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Rozdělení dávky (40 mg) v průběhu dne se nedoporučuje.

Nastavení dávky při poškození ledvin

Mírná (kreatininová clearance 51 až 80 ml/min) nebo mírná (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min): začněte dávkování při 20 mg jednou denně. Zvýšení na 40 mg jednou denně na základě individuální snášenlivosti.

Těžká (clearance kreatininu <30 mL/min a on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience a the lack of ability to influence clearance by dialysis [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Nastavení dávky při poškození jater

Mírné nebo střední (dítě PUGH třídy A nebo B): kvůli omezené klinické zkušenosti u pacientů s mírnou až střední jaterní cirhózou zvažte počáteční dávku 20 mg jednou denně.

Těžká (dětská třída C): Pacienti se závažnou jaterní cirhózou nebyli studováni. Vyvarujte se používání Adcirca [viz Použití v konkrétních populacích ].

Úpravy dávky pro použití s ​​ritonavirem

Společné podávání Adcirca u pacientů na ritonaviru

U pacientů, kteří dostávají ritonavir po dobu nejméně jednoho týdne, startujte Adcirca při 20 mg jednou denně. Zvýšit na 40 mg jednou denně na základě individuální snášenlivosti [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Společné podávání ritonaviru u pacientů na Adcirce

Vyvarujte se používání Adcirca během zahájení ritonaviru. Zastavte Adcirca nejméně 24 hodin před zahájením ritonaviru. Po alespoň jednom týdnu po zahájení ritonaviru obnoví Adcirca při 20 mg jednou denně. Zvýšit na 40 mg jednou denně na základě individuální snášenlivosti [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

20 mg oranžové filmové tablety s mandlovým tvarem (ne skóroval) odhlasované s 4467.

Skladování a manipulace

Adcirca (Tadalafil) je dodáván následovně:

20 mg oranžové filmové tablety s mandlovým tvarem (ne skóroval) Debossed 4467 lahvemi 60 NDC 66302-467-60

Skladování

Uložte při 25 ° C (77 ° F): Exkurze jsou povoleny na 15–30 ° C (59–86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Udržujte mimo dosah dětí.

Vyrobeno: Eli Lilly a společnost Indianapolis v 46285 USA. Revidováno: září 2020.

Vedlejší účinky for Adcirca

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Ztráta zraku [viz Varování a preventivní opatření a Informace o pacientu ]
• Ztráta sluchu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Priapismus [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Tadalafil byl podáván 398 pacientům s PAH během klinických studií po celém světě. V pokusech s Adcirca bylo po dobu nejméně 182 dnů a 360 dnů léčeno celkem 311 a 251 subjektů. Celková míra přerušení z důvodu nežádoucí události (AE) v placebem kontrolovaném pokusu byla 9% pro ADCIRCA 40 mg a 15% pro placebo. Míra vysazení z důvodu jiných AE, než je hodnota související se zhoršením PAH u pacientů léčených ADCIRCA 40 mg, byla 4% ve srovnání s 5% u pacientů ošetřených placebem.

V placebem kontrolované studii byly nejběžnější AE obecně přechodné a mírné až střední intenzitu. Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky ve výši léčby hlášené ≥9% pacientů ve skupině ADCIRCA 40 mg a vyskytují se častěji než u placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve vývoji léčby hlášené ≥ 9% pacientů na Adcirce a častější než placebo o 2%

Zážitek z postmarketingu

Během použití Tadalafilu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Tyto události byly vybrány pro začlenění buď kvůli jejich závažnosti, která vykazuje frekvenci, která nese chybí jasná alternativní příčina nebo kombinaci těchto faktorů. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Seznam nezahrnuje nežádoucí účinky, které jsou hlášeny z klinických hodnocení a které jsou uvedeny jinde v této části.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární

Vážné kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu Náhlé srdeční úmrtí mrtvice na hrudi Palpitations a tachykardie byly hlášeny postmarketingu v časovém asociaci s použitím tadalafilu [viz viz Kontraindikace ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity a a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil a sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Tělo jako celek

Reakce přecitlivělosti včetně kolísání kolísání STEVENS - JOHNSON SYNDROME A DERMATITITU

Nervový

Záchrana migrény a recidiva záchvatů a přechodná globální amnézie

Ophthalmolongic

Defekt defektu z vizuálního pole Okluze sítnicové tepny Occlusion a naion [viz [viz Varování a preventivní opatření a Informace o pacientu ].

Otologické

Případy náhlého snížení nebo ztráty sluchu byly hlášeny postmarketingu v časovém asociaci s použitím inhibitorů PDE5 včetně tadalafilu. V některých případech byly hlášeny zdravotní stavy a další faktory, které mohly také hrát roli v otologických nežádoucích účincích. V mnoha případech byly lékařské následné informace omezené. Není možné zjistit, zda tyto hlášené události souvisejí přímo s použitím tadalafilu k pacientovým základním rizikovým faktorům pro ztrátu sluchu kombinace těchto faktorů nebo jiných faktorů [Viz Varování a preventivní opatření a Informace o pacientu ].

Urogenitální

Priapismus [viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce for Adcirca

Dusičnany

Podávání dusičnanů do 48 hodin po poslední dávce Adcirca je kontraindikována [viz Kontraindikace ].

Alfa-blokátory

Inhibitory PDE5 včetně látek ADCIRCA a Alpha-Adrenergní blokování jsou vazodilatátory s účinky snižujícím krevní tlak. Pokud jsou vazodilatátory používány v kombinaci, lze očekávat aditivní účinek na krevní tlak. Klinické farmakologické studie byly provedeny s souběžnou podáváním tadalafilu s doxazosinem alfuzosinem nebo tamsulosinem [viz viz Klinická farmakologie ].

vedlejší účinky extraktu olivového listu

Antihypertensives

Inhibitory PDE5 včetně Adcirca jsou mírné systémové vazodilatátory. Byly provedeny klinické farmakologické studie za účelem posouzení účinku tadalafilu na zesílení krevních tlakových účinků vybraných antihypertenzivních léků (blokátory receptoru amlodipinu angiotensinu II bendroflumethiazidu enalaprilu a metoprololu). Po souhrnné podávání tadalafilu s těmito činidly ve srovnání s placebem došlo k malému snížení krevního tlaku [viz viz Klinická farmakologie ].

Alkohol

Jak alkohol i tadalafil inhibitor PDE5 působí jako mírné vazodilatátory. Pokud se mohou zvýšit mírné vazodilatátory v kombinované účinky každé jednotlivé sloučeniny v kombinovaném krevním tlaku. Podstatná spotřeba alkoholu (např. 5 nebo vyšší) v kombinaci s Adcirca může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a symptomů, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence v závratě a bolesti hlavy. Tadalafil (10 mg nebo 20 mg) neovlivnil koncentrace plazmatu alkoholu a alkohol neovlivnil koncentrace plazmy tadalafilu. [Vidět Klinická farmakologie ].

Inhibitory/induktory CYP3A

Ritonavir

Ritonavir initially inhibits a later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [vidět Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Silné inhibitory CYP3A

Tadalafil je metabolizován převážně CYP3A v játrech. U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A, jako je ketoconazol a itrakonazol, se vyhýbají používání Adcirca [viz viz Klinická farmakologie ].

Silné induktory CYP3A

U pacientů chronicky užívající silné induktory CYP3A, jako je rifampin, se vyhýbají používání Adcirca [viz viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Adcirca

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Adcirca

Hypotenze

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Zhoršení plicního vaskulárního okluzivního onemocnění

Plicní vazodilatátory mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicní veno-okluzivní onemocnění (PVOD). Protože neexistují žádné klinické údaje o podávání ADCIRCA pro pacienty s podáváním onemocnění ADCIRCA s venoocluzivním onemocněním pro takové pacienty. Měly by se vyskytnout příznaky plicního edému, když je Adcirca podána možnost přidruženého PVOD.

Ztráta zraku

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Pacienti se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice včetně retinitis pigmentosa nebyli zahrnuti do klinických studií a použití u těchto pacientů se nedoporučuje.

Porušení sluchu

U pacientů užívajících tadalafil byly hlášeny případy náhlého snížení nebo ztráty sluchu, které mohou být doprovázeny tinnitem a závratě. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory [Viz [Viz Nežádoucí účinky ].

Kombinace s jinými inhibitory PDE5

Tadalafil je také prodáván pro erektilní dysfunkci. Bezpečnost a účinnost užívání ADCIRCA spolu s dalším inhibitorem PDE5 nebyla studována. Informujte pacienty, kteří užívají Adcirca, aby nebrali jiné inhibitory PDE5.

Prodloužená erekce

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Informace o poradenství pro pacienta

Viz označení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu )

• Informujte pacienty o kontraindikaci Adcirca s jakýmkoli použitím organických dusičnanů nebo stimulátorů GC.
• Informujte pacienty, že tadalafil je také prodáván jako cialis pro erektilní dysfunkci (ED) a pro příznaky a symptomy benigní hyperplázie prostaty (BPH). Doporučujte pacientům brát Adcirca, aby nebrali cialis nebo jiné inhibitory PDE5.
• Poraďte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc v případě náhlé ztráty zraku v jedné nebo obou očích při užívání Adcirca. Taková událost může být známkou Naion. Diskutujte také s pacienty, že u jedinců, kteří již zažili Naion, existuje 16 zvýšených rizik naionu, včetně toho, zda by takové jedinci mohli být nepříznivě ovlivněni použitím vazodilatátorů, jako jsou inhibitory PDE5.
• Doporučujte pacientům, aby hledali rychlou lékařskou pomoc v případě náhlého snížení nebo ztráty sluchu při přijímání Adcirca. Tyto události mohou být doprovázeny tinnitus a závratě.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Tadalafil nebyl karcinogenní pro potkany nebo myši, když byl podáván denně po dobu 2 let v dávkách až 400 mg/kg/den. Systémové expozice léčiv měřené pomocí AUC nevázaného tadalafilu byly přibližně 5 - násobky pro myši a 7 - a 14 - pro muže a samice potkanů, respektive expozice při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 40 mg.

Mutageneze

Tadalafil nebyl mutagenní v in vitro Bakteriální testy Ames nebo test dopředného mutace v myších lymfomových buňkách. Tadalafil nebyl v in vitro test chromozomální aberace v lidských lymfocytech nebo nadarmo potkaní mikronukleus testy.

Poškození plodnosti

Nebyly žádné účinky na reprodukční výkon plodnosti nebo morfologii reprodukčních orgánů u mužských nebo ženských potkanů, které byly podány perorální dávky tadalafilu až do 400 mg/kg/den, dávka produkující AUC pro nevázaný tadalafil 6 - záhyby pro muže nebo 17 - pro ženy pro expozice při MRHD 40 mg. U psů Beagle, který dával tadalafil denně po dobu 3 až 12 měsíců, došlo k léčbě nerezitibilní degeneraci a atrofii seminiferantního tubulárního epitelu u varlata u 20–100% psů, které vedly ke snížení spermatogeneze u 40–75% psů v roce 10 mg/kg. Systémová expozice (založená na AUC) při NO-obžalované-efektu-efekt-úroveň (NOAEL) (10 mg/kg/den) pro nevázaný tadalafil byla podobná jako u lidí na MRHD 40 mg.

U potkanů ​​nebo myší ošetřených dávkami až 400 mg/kg/den po dobu 2 let nedošlo k žádné léčbě související s varlatami.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezená data ze série případů s používáním tadalafilu u těhotných žen neidentifikovala riziko spojeného s drogami při potratu v narození nebo nepříznivých výsledků matek nebo plodu. Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky s perorálním podáváním tadalafilu těhotným potkanům nebo myším během organogeneze při expozicích 7krát vyšší expozice při maximální doporučené dávce lidské (MRHD) 40 mg/den na základě AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Těhotné ženy s neléčenou plicní arteriální hypertenzí jsou ohroženy předčasným porodem srdečního selhání a smrti matek a plodu.

Data

Údaje o zvířatech

Tadalafil a/nebo jeho metabolity procházejí placentou, což má za následek expozici plodu u potkanů.

Studie reprodukce zvířat neprokázaly žádný důkaz embryotoxicity teratogenity nebo fetotoxicity, když byl tadalafil podáván těhotným potkanům nebo myším při nevázaných expozicích tadalafilu až 7krát vyšší expozici při maximální doporučené dávce lidské (MRHD) 40 mg/den během organogeneze založené na AUC. V jedné ze dvou perinatálních/postnatálních vývojových studií u potkanů ​​bylo pozorováno snížení postnatálního přežití štěně při dávce 60 200 a 1000 mg/kg. Hladina NO-obsservedeffect- (NOEL) pro vývojovou toxicitu byla 30 mg/kg, která poskytla mateřskou expozici nevázaným koncentracím tadalafilu přibližně 5násobek expozice na MRHD na základě AUC. Příznaky toxicity matky se vyskytují při dávkách větších než 200 mg/kg/den, které produkovaly AUC delší než 8násobek expozice na MRHD. Přeživší potomci měli normální vývoj a reprodukční výkon.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti tadalafilu a/nebo jeho metabolitů v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Tadalafil a/nebo jeho metabolity jsou přítomny v mléce laktačních potkanů ​​při koncentracích přibližně 2,4krát, které se nacházejí v plazmě. Pokud je lék přítomen v zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék bude přítomen v lidském mléce.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Adcirca a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Adcirca nebo ze základního stavu matky.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Muži

Na základě údajů ze 3 studií u dospělých mužů Tadalafil snížil koncentrace spermií ve studii 10 mg tadalafilu po dobu 6 měsíců a studie 20 mg tadalafilu po dobu 9 měsíců. Tento účinek nebyl pozorován ve studii 20 mg tadalafilu po dobu 6 měsíců. Tadalafil 10 mg nebo 20 mg na průměrné koncentrace testosteronu luteinizujícího hormonu nebo folikulu stimulujícího hormonu neexistoval žádný nepříznivý účinek. Klinický význam snížených koncentrací spermií ve dvou studiích není znám. Neexistovaly žádné studie, které by hodnotily účinek tadalafilu na plodnost u mužů nebo žen [viz Klinická farmakologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost ADCIRCA u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinické studii tadalafilu pro plicní arteriální hypertenzi 28 procent bylo 65 a více, zatímco 8 procent bylo 75 a více. Mezi subjekty starší 65 let nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti ve srovnání s mladšími subjekty nebo subjekty staršími 75 let. Žádná úprava dávky není zaručena pouze na základě věku; Měla by se však zvážit větší citlivost na léky u některých starších jedinců. [Vidět Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným nebo středním poškozením ledvin začíná Adcirca při 20 mg jednou denně. Zvyšte dávku na 40 mg jednou denně na základě individuální snášenlivosti [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

U pacientů s těžkým poškozením ledvin se vyhněte používání Adcirca z důvodu zvýšené expozice tadalafilu (AUC) omezené klinické zkušenosti a nedostatek schopnosti ovlivňovat clearance dialýzou [viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Kvůli omezené klinické zkušenosti u pacientů s mírnou až střední jaterní cirhózou (dětský-pugh třída A nebo b) zvažte počáteční dávku ADCIRCA 20 mg jednou denně. Pacienti se závažnou jaterní cirhózou (třída C Child-Pugh Class C) nebyli studováni, takže se vyhýbali používání Adcirca u takových pacientů [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Adcirca

Zdravým mužským subjektům byly podány jednotlivé dávky až 500 mg a pacientům mužských pacientů s erektilní dysfunkcí bylo podáno více denních dávek až 100 mg. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány při nižších dávkách. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí nebyly studovány dávky větší než 40 mg. V případě, že by měla být podle potřeby přijata standardní opatření pro předávkování. Hemodialýza přispívá zanedbatelně k eliminaci tadalafilu.

Kontraindikace pro Adcirca

Současné organické dusičnany

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates a Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [vidět Klinická farmakologie ].

Současné stimulátory guanylátcyklázy (GC)

Souběžné podávání stimulátorů GC, jako je Riociguat s Adcirca, je kontraindikována. Adcirca může zesilovat hypotenzní účinky stimulátorů GC.

Reakce přecitlivělosti

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a exfoliativní dermatitidy [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Adcirca

Mechanismus působení

Tadalafil je inhibitorem fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) enzymu zodpovědného za degradaci cyklického guanosin monofosfátu (CGMP). Plicní arteriální hypertenze je spojena se zhoršeným uvolňováním oxidu dusnatého vaskulárním endotelem a následným snížením koncentrací CGMP v plicním vaskulárním hladkém svalu. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicní vaskulatuře. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentrace CGMP, což má za následek relaxaci buněk hladkého svalstva plicního vaskulárního hladkého svalstva a vazodilataci plicního vaskulárního lože.

Studie in vitro prokázali, že tadalafil je selektivním inhibitorem PDE5. PDE5 se nachází v plicním vaskulárním hladkém svalu viscerálního svalu hladkého svalstva Corpus Cavernosum Skeletal Svalscle Destičky ledviny plicní mozečky a břišní.

In vitro Studie ukázaly, že účinek tadalafilu je účinnější na PDE5 než na jiné fosfodiesterázy. Tyto studie ukázaly, že tadalafil je pro PDE5> 10000 - pro pde5 než pro enzymy PDE1 PDE2 a PDE7, které se nacházejí v krvinek v krvi v krvi v srdečním mozkovém kosterním svalu a jiných orgánech. Tadalafil je pro PDE5 více než pro PDE3 enzym nalezený v srdci a krevních cévách. Tadalafil je navíc pro PDE5 silnější než pro PDE6, který se nachází v sítnici a je zodpovědný za fototransdukci. Tadalafil je> 9000krát silnější pro PDE5 než pro PDE8 PDE9 a PDE10. Tadalafil je pro PDE5 než pro PDE11A1 a 40 - pro PDE5 než pro PDE11A4 dvě ze čtyř známých forem PDE11. PDE11 je enzym nalezený v lidských testech prostaty kosterním svalu a v jiných tkáních. In vitro Tadalafil inhibuje lidský rekombinantní PDE11A1 a do menšího stupně aktivit PDE11A4 v koncentracích v terapeutickém rozmezí. Fyziologická role a klinický důsledek inhibice PDE11 u lidí nebyla definována.

Farmakodynamika

Účinky na krevní tlak při podání dusičnany

V klinických farmakologických studiích bylo prokázáno, že tadalafil (5 až 20 mg) zesiluje hypotenzní účinek dusičnanů. Nepoužívejte Adcirca u pacientů, kteří užívají žádnou formu dusičnanů [viz Kontraindikace ].

Studie crossoveru s dvojitým slepáním placebem u 150 mužských subjektů nejméně 40 let (včetně subjektů s diabetes mellitus a/nebo kontrolovanou hypertenzí) hodnotila interakci mezi nitroglycerinem a tadalafilem. Subjekty dostávaly denní dávky tadalafilu 20 mg nebo odpovídající placebo po dobu 7 dnů a poté dostaly jednu dávku 0,4 mg sublingválního nitroglycerinu (NTG) v předem specifikovaných časových bodech po jejich poslední dávce tadalafilu (2 4 8 24 48 72 a 96 hodin). Na každém časovém bodě až do 24 hodin byla pozorována významná interakce mezi Tadalafilem a NTG. Po 48 hodinách většinou hemodynamických měření nebyla pozorována interakce mezi Tadalafilem a NTG, i když několik dalších subjektů tadalafilu ve srovnání s placebem zažilo v tomto časovém bodě větší účinky snižující krevní tlak. Po 48 hodinách nebyla interakce detekovatelná. [Vidět Kontraindikace ].

Účinky na krevní tlak

Účinky tadalafilu pouze na krevní tlak a podávané s antihypertenzivami alkohol a alfa-blokátory jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1: Účinky tadalafilu na krevní tlak

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Účinek jedné 100 mg dávky tadalafilu (NULL,5násobku doporučené dávky) na QT interval byl vyhodnocen v době maximální koncentrace tadalafilu v randomizované dvojitém placendovaném placebu a aktivním kontrolovaném (intravenózní ibutilidové) crossover studii. Průměrná změna QTC (korekce Fridericia QT) pro tadalafil vzhledem k placebu byla 3,5 milisekundy (dvěma bojové 90% CI = 1,9 5,1). Průměrná změna QTC (individuální korekce QT) pro tadalafil vzhledem k placebu byla 2,8 milisekundy (dvě 90% CI = 1,2 4,4). V této studii bylo průměrné zvýšení srdeční frekvence spojené s dávkou 100 mg tadalafilu ve srovnání s placebem 3,1 tepů za minutu.

Účinky na testování stresu cvičení

Účinky tadalafilu na hemodynamiku srdeční funkce a toleranci cvičení byly zkoumány v jediné klinické farmakologické studii. V této slepé crossover studii bylo zařazeno 23 subjektů se stabilním onemocněním koronárních tepen a důkaz srdeční ischemie vyvolané cvičením. Primárním koncovým bodem byl čas na srdeční ischemii. Průměrný rozdíl v celkové době cvičení byl 3 sekundy (tadalafil 10 mg mínus placebo), který nepředstavoval žádný klinicky smysluplný rozdíl. Další statistická analýza prokázala, že Tadalafil byl podobný placebu s ohledem na čas ischemii. Za zmínku stojí v této studii u některých subjektů, kteří dostali tadalafil, následovaný sublingválním nitroglycerinem v období po cvičení, klinicky významné snížení krevního tlaku bylo pozorováno konzistentní s augmentací tadalafilem krevního tlaku -tlačítka účinky dusičnanů.

Účinky na vidění

Jednotlivé perorální dávky inhibitorů PDE prokázaly přechodné zhoršení diskriminace na dávce (modrá/zelená) pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-Hue s maximálními účinky v době hladiny maximální plazmy. Toto zjištění je v souladu s inhibicí PDE6, která je zapojena do fototransdukce v sítnici. Ve studii k posouzení účinků jediné dávky tadalafilu 40 mg na vidění (n = 59) nebyly pozorovány žádné účinky na vizuální ostrosti nitrookulární tlak nebo pupilometrii. Ve všech klinických studiích s tadalafilskými zprávami o změnách barevného vidění byly vzácné ( <0.1% of patients).

Účinky na charakteristiky spermií

U mužů byly provedeny tři studie, aby se posoudil potenciální účinek na charakteristiky spermií tadalafilu 10 mg (jedna 6 měsíční studie) a 20 mg (jedna 6měsíční a jedna devítiměsíční studie) podávaný denně. V žádné ze tří studií nebyly žádné nepříznivé účinky na morfologii spermií nebo motilitu spermií. Ve studii 10 mg tadalafilu po dobu 6 měsíců a studie 20 mg tadalafilu po dobu 9 měsíců ukázala snížení průměrných koncentrací spermií vzhledem k placebu, i když tyto rozdíly nebyly klinicky smysluplné. Tento účinek nebyl pozorován ve studii 20 mg tadalafilu po dobu 6 měsíců. Kromě toho neexistoval žádný nepříznivý účinek na průměrné koncentrace reprodukčních hormonů testosteronem luteinizujícím hormonem nebo folikulem stimulujícím hormon s 10 nebo 20 mg tadalafilu ve srovnání s placebem.

Vztah dávky

Vztahy s dávkou reakce mezi 20 mg a 40 mg nebyly pozorovány pro 6minutovou vzdálenost chůze nebo plicní vaskulární rezistenci (PVR) u subjektů s PAH ve studii s kontrolou placebem. Střední změna z výchozí hodnoty v 6minutové procházkové vzdálenosti byla 32 metrů a 35 metrů po 16 týdnech u subjektů dostávajících 20 mg a 40 mg denně. Průměrná změna z základní linie PVR byla -254 dynes*sec*cm ^-5 a -209 dynes*sec*cm ^-5 po 16 týdnech u pacientů, kteří dostávali 20 mg a 40 mg denně.

Farmakokinetika

V rozmezí dávky 2,5 až 20 mg expozice tadalafilu (AUC) se zvyšuje úměrně s dávkou u zdravých subjektů. U pacientů s PAH se podávala mezi 20 a 40 mg tadalafilu a byla pozorována přibližně 1,5krát větší AUC, což ukazuje na menší než proporcionální zvýšení expozice v celém rozmezí dávky 2,5 až 40 mg. Během tadalafilu bylo 20 a 40 mg jednou denně dávkované plazmatické koncentrace v ustáleném stavu dosaženo do 5 dnů a expozice byla přibližně 1,3krát vyšší než po jedné dávce.

Vstřebávání

Po podávání jedné perorální dávky je dosaženo maximální pozorované plazmatické koncentrace (CMAX) tadalafilu mezi 2 a 8 hodinami (střední doba 4 hodiny). Absolutní biologická dostupnost tadalafilu po perorálním dávkování nebyla stanovena.

Míra a rozsah absorpce tadalafilu není ovlivněna potravinami; Adcirca tedy může být užívána s jídlem nebo bez něj.

Rozdělení

Průměrný zjevný objem distribuce po perorálním podání je přibližně 77 l, což naznačuje, že tadalafil je distribuován do tkání. Při terapeutických koncentracích je 94% tadalafilu v plazmě vázáno na proteiny.

Metabolismus

Tadalafil je převážně metabolizován CYP3A na metabolit katechol. Metabolit katechol podléhá rozsáhlé methylaci a glukuronidaci za vzniku methylkatecholu a methylkatecholu glukuronidu. Hlavním cirkulujícím metabolitem je methylkatechol glukuronid. Koncentrace methylkatecholu jsou menší než 10% koncentrací glukuronidu. In vitro Data naznačují, že se neočekává, že metabolity budou farmakologicky aktivní při pozorovaných koncentracích metabolitů.

Odstranění

Po 40 mg je průměrná perorální clearance pro tadalafil 3,4 l/h a průměrný poločas terminálu je 15 hodin u zdravých subjektů. U pacientů s plicní hypertenzí, kteří nedostávají souběžný Bosentan, je průměrná ústní clearance pro tadalafil 1,6 l/h a průměrný poločas terminálu je 35 hodin. Tadalafil je vylučován převážně jako metabolity hlavně ve stolici (přibližně 61% dávky) a v menší míře v moči (přibližně 36% dávky).

Populační farmakokinetika

U pacientů s plicní hypertenzí, které nedostávaly souběžnou Bosentan, byla průměrná expozice tadalafilu v ustáleném stavu po 40 mg ve srovnání s expozicemi zdravých dobrovolníků o 26% vyšší. Výsledky naznačují nižší clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Geriatričtí pacienti

U zdravých mužských starších subjektů (65 let nebo více) po 10 mg dávce nižší perorální clearance tadalafilu, což vedlo k 25% vyšší expozici (AUC) bez účinku na CMAX ve srovnání s tím u zdravých subjektů ve věku 19 až 45 let.

Poškození ledvin

V klinických farmakologických studiích využívajících jednodávkovou expozici tadalafilu (5 až 10 mg) tadalafilu (AUC) se zdvojnásobily u subjektů s mírným (clearance kreatininu 51 až 80 ml/min) nebo střední (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) renálového poškození. U subjektů s onemocněním ledvin v konečném stádiu na hemodialýze došlo k dvojnásobnému zvýšení CMAX a 2,7 až 4,1krát zvýšení AUC po podání jedné dávky 10 nebo 20 mg tadalafilu. Expozice celkovému methylkatecholu (nekonjugovaný plus glukuronid) byla 2- až 4krát vyšší u subjektů s poškozením ledvin ve srovnání s těmi s normální funkcí ledvin. Hemodialýza (provedená mezi 24 a 30 hodinami po dávce) přispěla zanedbatelně k eliminaci Tadalafilu nebo metabolitu [viz viz Dávkování a podávání ].

Poškození jater

V klinických farmakologických studiích byla expozice tadalafilu (AUC) u subjektů s mírným nebo mírným jaterním poškozením (třída A nebo b) srovnatelná s expozicí u zdravých subjektů, když byla podána dávka 10 mg. Neexistují žádné dostupné údaje o dávkách vyšší než 10 mg tadalafilu u pacientů s jaterním poškozením. Pro subjekty s těžkým poškozením jater jsou k dispozici nedostatečné údaje (viz třída C) [viz třída Child-Pugh Dávkování a podávání ].

Účinky dlouhodobého používání Ambien

Pacienti s diabetes mellitus

U pacientů s diabetes mellitus po expozici dávce tadalafilu (AUC) 10 mg byl snížen přibližně 19% a CMAX byla o 5% nižší než u zdravých subjektů. Není zaručeno žádné úpravy dávky.

Rasa

Farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty z různých etnických skupin a nebyly identifikovány žádné rozdíly v typické expozici tadalafilu. Není zaručeno žádné úpravy dávky.

Pohlaví

U zdravých žen a mužských subjektů po jednotlivých a vícenásobných dávkách tadalafilu nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici (AUC a CMAX). Není zaručeno žádné úpravy dávky.

Studie interakce léčiva

Tadalafil je substrát a převážně metabolizován CYP3A.

Inhibitory cytochromu P450 3A4

Ketoconazol zvýšil expozici tadalafilu vzhledem k hodnotám samotného tadalafilu (obrázek 2). Ačkoli specifické interakce nebyly studovány jiné inhibitory CYP3A, jako je erytromycin itrakonazol a grapefruitová šťáva, pravděpodobně by zvýšily expozici tadalafilu.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits a induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of a absence of ritonavir [vidět Dávkování a podávání a Lékové interakce ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Induktory cytochromu P450 3A4

Rifampin (600 mg denně) induktor CYP3A snížil tadalafil 10 mg expozice s jednou dávkou (AUC) o 88% a CMAX o 46% ve srovnání s hodnotami pro tadalafil samotný [viz viz Lékové interakce ].

Bosentan A substrát CYP2C9 a CYP3A a mírný induktor CYP3A CYP2C9 a možná CYP2C19 snížil systémovou expozici tadalafilu po vícenásobné dávkách (obrázek 2). Ačkoli specifické interakce nebyly studovány, jiné induktory CYP3A, jako je karbamazepin fenytoin a fenobarbital, by pravděpodobně snížily expozici tadalafilu.

Změny expozice tadalafilu po společné podávání s jinými léky jsou uvedeny na obrázku 2.

Obrázek 2: Dopad jiných léků na farmakokinetiku tadalafilu

Substráty cytochromu P450

Neočekává se, že Tadalafil způsobí klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance léčiv metabolizovaných izoformami cytochromu P450 (CYP).

Změny expozice léků po společné podávání s tadalafilem jsou uvedeny na obrázku 3.

Obrázek 3: Dopad tadalafilu na farmakokinetiku jiných léků

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Studie na zvířatech ukázaly vaskulární zánět u myší a psů ošetřených tadalafilem. U myší a potkanů ​​byly lymfoidní nekrózy a krvácení pozorovány ve slezině brzlíku a mezenterických lymfatických uzlinách při nevázané expozici tadalafilu 1 - až 17 - v MRHD 40 mg. U psů byl pozorován zvýšený výskyt diseminované arteritidy v 1-a 6měsíčním studiích při nevázané expozici Tadalafilu 0,5–138-lidská expozice (AUC) při MRHD 40 mg. Ve studii 12 měsíce psů nebyla pozorována žádná diseminovanou arteritidu, ale 2 psi vykazovali výrazné pokles bílých krvinek (neutrofily) a mírné snížení destiček se zánětlivými příznaky při nevázaných expozicích tadalafilu při přibližně 4 až 10 - lidské expozice při MRHD 40 mg. Abnormální nálezy krve a buněk byly reverzibilní do 2 týdnů po odstranění léčiva.

Klinické studie

Adcirca For Plicní arteriální hypertenze

Randomizovaná dvojitě slepá 16týdenní studie s placebem kontrolovaná byla provedena u 405 pacientů s plicní arteriální hypertenzí definovanou jako klidový průměrný tlak plicní tepny (MPAP) ≥ 25 mm Hg plicní kapilární tlak (PCWP) ≥ 15 mm Hg a plicní vsulární rezistence (PVR) ≥ 3 dřevo. Povolená terapie na pozadí zahrnovala bosentan (dávkování údržby až 125 mg dvakrát denně) a chronickou antikoagulaci. Použití inhibitoru prostacyklinu nebo analogového inhibitoru L -arginin fosfodiesterázy nebo jiných chronických léků PAH nebylo povoleno.

Subjekty byly náhodně přiřazeny k 1 z 5 léčebných skupin (tadalafil 2,5 10 20 40 mg nebo placebo) v poměru 1: 1: 1: 1: 1. Subjekty musely být nejméně 12 let věku a měly diagnózu PAH, která byla idiopatická dědičná související s anorexigenem v souvislosti s onemocněním pojivové tkáně, používají infekci viru lidské imunodeficience (HIV) spojené s defektem v síti a je spojeny s chirurgickou opravou vrozené systémové topmoklástické dopadnutí afentu, panténní panutová afentní septikulářská vanita). Pacienti s anamnézou levicové srdeční choroby těžká renální nedostatečnost nebo plicní hypertenze související s jinými podmínkami, než je uvedeno v kritériích inkluze, nebyli způsobilí pro zápis.

Průměrný věk všech subjektů byl 54 let (rozmezí 14 - 90 let), přičemž většina subjektů byla bělošská (81%) a žena (78%). Etiologie PAH byly převážně idiopatické nebo dědičné PAH (61%) a souvisely s onemocněním pojivové tkáně (23%). Více než polovina (53%) subjektů ve studii dostávala doprovodnou bosentajskou terapii. Většina subjektů měla funkční třídu III (65%) nebo II (32%) světové zdravotnické organizace (WHO). Průměrná výchozí hodnota 6-minutové vzdálenosti (6-MWD) byla 343 metrů. Z 405 subjektů 341 dokončilo studii.

Koncovým bodem primární účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v 16. týdnu v 6-MWD (viz obrázek 4). Ve skupině s léčbou 40 mg Adcirca bylo průměrné změny upravené placebem u 6-MWD 33 metrů (95% C.I. 15-50 metrů; P = 0,0004). Zlepšení v 6-MWD bylo patrné po 8 týdnech léčby a poté udržováno ve 12. a 16. týdnu.

Obrázek 4: 6minutová vzdálenost chůze (metry) průměrná změna od výchozí hodnoty s 95% intervaly spolehlivosti

Placebo upravené změny v 6-MWD po 16 týdnech byly hodnoceny v podskupinách (viz obrázek 5). U pacientů užívajících pouze ADCIRCA 40 mg (tj. Bez souběžného Bosentanu) byla průměrná změna upravená placebem u 6-MWD 44 metrů. U pacientů užívajících ADCIRCA 40 mg a souběžnou bosentanskou terapii byla průměrná změna placeba upravená v 6-MWD 23 metrů.

Obrázek 5: Průměrná změna placebem upravená v 6 minutové vzdálenosti (metry) Adcirca 40 mg s 95% intervaly spolehlivosti

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Tabulka 2: Číslo (procento) s klinickým zhoršením ^a

Kaplan-meier graf časů na klinické zhoršení je znázorněn níže na obrázku 6.

Obrázek 6: Kaplan-Meierova graf času na klinické zhoršení

Dlouhodobá léčba plicní arteriální hypertenze

Pacienti (n = 357) ze studie kontrolované placebem vstoupili do dlouhodobé prodlužovací studie. Z těchto 311 pacientů bylo léčeno tadalafilem po dobu nejméně 6 měsíců a 182 po dobu 1 roku (střední expozice 356 dní; rozmezí 2 dny až 415 dní). Míra přežití ve studii prodloužení byla 96,5 na 100 let pacientů. Bez kontrolní skupiny musí být tato data interpretována opatrně.

Informace o pacientovi pro Adcirca

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.