Zyther

Popis pro zytigu

Abiraterone acetát Aktivní složkou Zytiga je acetylesterem abirateronu. Abirateron je inhibitorem CYP17 (17a-hydroxyláza/C1720-lyáza). Každý tablet zytiga obsahuje buď 250 mg nebo 500 mg abirateronového acetátu. Abiraterone acetát je chemicky označen jako (3p) -17- (3-pyridinyl) Androsta-516-3-el acetát a jeho struktura je::

Abirateron acetát je bílý až bílý nehygroskopický krystalický prášek. Jeho molekulární vzorec je C ₂₆ H ₃₃ ŽÁDNÝ ₂ a it has a molecular weight of 391.55. Abiraterone acetate is a lipophilic compound with an octanol-water partition coefficient of 5.12 (Log P) a is practically insoluble in water. The pKa of the aromatic nitrogen is 5.19.

Tablety Zytiga jsou k dispozici v 500 mg filmových tabletách 250 mg filmových tabletů a 250 mg nepotažených tabletů s následujícími neaktivními složkami:

• 500 mg filmové potahové tablety: Koloidní křemíkový oxid oxid Croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořčík stearát silicifikovaná mikrokrystalická celulóza a laurylsulfát sodíku. Fialová potahování Opadry® II obsahuje oxid oxidu železa černého oxidu železa červeného polyethylenglykolu polyvinylalkohol mast a oxid titaničitý.
• 250 mg filmových potahovaných tablet: koloidní křemíkový oxid oxid Croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát mikrokrystalický celulóza povidon a laurylsulfát sodný. Beige povlaku Opadry® II obsahuje oxid oxidu železa červeného oxidu železa žlutý polyethylenglykol polyvinylalkohol mast a oxid titaničitý.
• 250 mg nepotažené tablety: Koloidní křemíkový oxid oxid Croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořčík Stearát mikrokrystalická celulóza Povidon a laurylsulfát sodný.

Použití pro zytigu

Zytiga je indikována v kombinaci s prednisonem pro léčbu pacientů s

• Metastatická kastrace - rezistentní rakovina prostaty (CRPC)
• Metastatická vysoce risková kastrace - citlivá na rakovinu prostaty (CSPC)

Dávkování pro Zytigu

Doporučená dávka pro metastatickou CRPC

Doporučená dávka zytigy je 1000 mg (dvě tablety 500 mg nebo čtyři 250 mg tablety) orálně jednou s prednisonem 5 mg orálně dvakrát denní.

Doporučená dávka pro metastatickou vysokofrekventu CSPC

Doporučená dávka zytigy je 1000 mg (dvě tablety 500 mg nebo čtyři 250 mg tablety) orálně jednou denně s prednisonem 5 mg podávané orálně jednou denní.

Důležité pokyny pro správu

Pacienti, kteří dostávají Zytigu, by také měli dostávat gonadotropin revolužující hormon (GNRH) souběžně nebo měli mít bilaterální orchiektomii.

Tablety zytiga musí být užívány jako jednu dávku jednou denně na lačný žaludek. Nejezte jídlo 2 hodiny před a 1 hodinu po užívání Zytigy. Tablety musí být spolknuty celek vodou. Nedržte nebo žvýkejte tablety.

Pokyny pro úpravu dávky v jaterním poškození a hepatotoxicitě

Poškození jater

U pacientů s výchozím mírem mírného poškození jater (třída B) snižujte doporučenou dávku Zytiga na 250 mg jednou denně. U pacientů s mírným monitorem poškození jater je alt AST a bilirubin před zahájením léčby každý týden po první měsíc každé dva týdny pro následující dva měsíce léčby a měsíčně poté. Pokud se u pacientů s výchozím místem mírné jaterní poškození vyskytují zvýšení alt a/nebo ast větší než 5 x horní hranice normálního (ULN) nebo celkového bilirubinu [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nepoužívejte Zytiga u pacientů s výchozím závažným jaterním poškozením (třída Child -Pugh Class C).

Hepatotoxicita

U pacientů, kteří se rozvinou hepatotoxicitu během léčby Zytigou (ALT a/nebo AST větší než 5 × ULN nebo celkový bilirubin větší než 3 × ULN) léčba zytigou [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Treatment may be restarted at a reduced dose of 750 mg jednou daily following return of liver function tests to the patient’s baseline or to AST a ALT less than or equal to 2.5 × ULN a total bilirubin less than or equal to 1.5 × ULN. For patients who resume treatment monitor serum transaminases a bilirubin at a minimum of every two weeks for three months a monthly thereafter.

Pokud se hepatotoxicita opakuje v dávce 750 mg jednou denně, může být re -léčba restartována při snížené dávce 500 mg jednou denně po návratu jaterních funkčních testů na základní linii pacienta nebo na AST a alt menší než 2,5 x ULN a celkový bilirubin menší než nebo rovný až 1,5 × Ul.

Pokud se hepatotoxicita opakuje při snížené dávce 500 mg jednou denně ošetření zytigou.

Trvale přerušte Zytigu pro pacienty, kteří se vyvinou souběžné zvýšení ALT větší než 3 x ULN a celkový bilirubin větší než 2 × Uln v nepřítomnosti biliární obstrukce nebo jiných příčin odpovědných za souběžnou nadmořskou výšku [viz viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Pokyny pro úpravu dávky pro silné induktory CYP3A4

Vyvarujte se souběžné silné induktory CYP3A4 (např. Fenytoin karbamazepin rifampin rifabutin rifapentine fenobarbital) během léčby zytiga.

Pokud musí být silný induktor CYP3A4, zvyšuje frekvenci dávkování Zytiga na dvakrát denně pouze během periody přidávání CO (např. Od 1000 mg jednou denně na 1000 mg dvakrát denně). Snižte dávku zpět na předchozí dávku a frekvenci, pokud je doprovodný silný induktor CYP3A4 přerušen [ Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety (500 mg): Fialové oválné filmové tablety odsunuté s AA One Side a 500 na druhé straně.

Tablety (250 mg): Bílé až z bílé tablety ve tvaru oválného oválu na jedné straně odlibované s AA250.

Skladování a manipulace

Zyther ^® (Abiraterone acetát) tablety jsou k dispozici v níže uvedených silných stránkách a balíčcích:

Tablety ve tvaru fialových oválných oválných oválných oválných oválných oválnými a 500 na druhé straně. NDC 57894–195–06 60 tablet k dispozici v polyethylenových lahvích s vysokou hustotou

Bílá až off - bílá oválná tablety ve tvaru oválného oválu na jedné straně. NDC 57894–150–12 120 tablet dostupných v polyethylenových lahvích s vysokou hustotou

• Zyther ^® 500 mg tablety potažených filmem
• Zyther ^® 250 mg nepotažené tablety

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené v rozmezí od 15 ° C do 30 ° C (59 ° F do 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolou USP].

Udržujte mimo dosah dětí.

Na základě svého mechanismu účinku může Zytiga poškodit rozvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo ženy, které mohou být těhotné, by neměly zpracovávat Zytiga 250 mg nepotažené tablety nebo jiné tablety Zytiga, pokud jsou rozdrceny nebo poškozeny bez ochrany, např. Rukavice [viz Použití v konkrétních populacích ].

Vyrobeno: Patheon France S.A.S. Bourgoin Jallieu France. Revidováno: srpen 2021

Vyrobeno: Patheon Inc. Mississauga Canada. Revidováno: Aug 2021

Vedlejší účinky for Zytiga

Následující jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Hypokalémie zadržování tekutin a kardiovaskulární nežádoucí účinky způsobené nadbytkem mineralokortikoidů [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Adrenokortikální nedostatečnost [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hepatotoxicita [see Varování a preventivní opatření ].
• Zvýšené zlomeniny a úmrtnost v kombinaci s dichloridem radium RA 223 [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti klinického hodnocení

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Dvě randomizované multicentrické klinické studie kontrolované placebem (CO -AA - 301 a CO -AA - 302) zařadily pacienty, kteří měli metastatický CRPC, ve kterém byla zytiga podávána perorálně v dávce 1000 mg denně v kombinaci s prednisonem 5 mg dvakrát denně v aktivní léčebné ramena. Placebo plus prednison 5 mg dvakrát denně byl podáván pacientům na kontrolním rameni. Třetí randomizovaná multicentrická klinická studie s kontrolou placebem (zeměpisná šířka) přihlásila pacienty, kteří měli metastatický vysoký riziko CSPC, ve kterém byla Zytiga podávána v dávce 1000 mg denně v kombinaci s prednisonem 5 mg jednou denně. Placebos byl podáván pacientům v kontrolním rameni. U pacientů s metastatickým CRPC byly navíc provedeny další dvě randomizované studie s kontrolou placebo. Bezpečnostní údaje spojené od 2230 pacientů v 5 randomizovaných kontrolovaných studiích představují základ pro údaje uvedené v varováních a preventivních opatřeních nežádoucích účincích stupně 1–4 a laboratorních abnormalit stupně 1–4. Ve všech pokusech byl v obou ramenech vyžadován analogový hormon relehující se (GNRH) nebo předchozí orchiektomie analogové hormony (GNRH) nebo předchozí orchiektomie.

Ve sdružených datech byla střední doba léčby 11 měsíců (NULL,1 43) u pacientů ošetřených Zytigou a 7,2 měsíce (NULL,1 43) u pacientů ošetřených placebem. Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 10%), které se vyskytly častěji (> 2%) v rameni Zytiga, byly únava artralgia hypertenze nevolí edém Hypokalémie Hot Flush Diarhea, která zvracela kapuci s horní cestou dýcha a bolesti hlavy. Nejběžnější laboratorní abnormality (> 20%), které se objevily častěji (≥2%) v rameni Zytiga, byly anémie zvýšená alkalická fosfatáza hypertriglyceridemie lymfopenie hyperglykémie. Stupně 3–4 nežádoucích účinků byly hlášeny u 53% pacientů v rameni Zytiga a 46% pacientů v placebovém rameni. Ukončení léčby bylo hlášeno u 14% pacientů v rameni Zytiga a 13% pacientů v placebo paži. Běžné nežádoucí účinky (≥1%), které vedly k přerušení zytigy a prednisonu, byly hepatotoxicity a srdeční poruchy.

Úmrtí spojená s nežádoucími účinky s léčbou - ergentem byla hlášena u 7,5% pacientů v rameni Zytiga a 6,6% pacientů v rameni s placebem. Nejběžnější příčinou úmrtí byla progrese onemocnění (NULL,3%). Mezi další hlášené příčiny úmrtí u ≥ 5 pacientů patřily Pneumonia Cardio -respirační zatčení smrt (žádné další informace) a obecné zhoršení fyzického zdraví.

Krk - AAA - 301

Metastatická CRPC po chemoterapii

Cou - AA - 301 zapsal 1195 pacientů s metastatickým CRPC, kteří obdrželi předchozí chemoterapii docetaxelu. Pacienti nebyli způsobilí, pokud AST a/nebo ALT ≥2,5 x ULN v nepřítomnosti metastáz jater. Pacienti s jaterními metastázami byli vyloučeni, pokud AST a/nebo alt> 5 x Uln.

Tabulka 1 ukazuje nežádoucí účinky na rameni Zytiga v CU - AA - 301, ke kterému došlo s ≥2% absolutním zvýšením frekvence ve srovnání s placebem nebo se jedná o události zvláštního zájmu. Střední doba léčby zytigou s prednisonem byla 8 měsíců.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky způsobené Zytigou v Cou - AA - 301

Tabulka 2 ukazuje laboratorní abnormality zájmu z Cou - AA - 301.

Tabulka 2: Laboratorní abnormality zájmu o Cou - AA - 301

Krk - AA - 302

Metastatická CRPC před chemoterapií

Krk - AA - 302 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chemoterapie. Patients were ineligible if AST a/or ALT ≥2.5 x ULN a patients were excluded if they had liver metastases.

Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky na rameni Zytiga v CU -AA - 302, ke kterému došlo u ≥ 5% pacientů s ≥2% absolutním zvýšením frekvence ve srovnání s placebem. Střední doba léčby zytigou s prednisonem byla 13,8 měsíce.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u ≥ 5% pacientů na rameni Zytiga v Cou - AA - 302

Tabulka 4 ukazuje laboratorní abnormality, ke kterým došlo u více než 15% pacientů a častěji (> 5%) v rameni Zytiga ve srovnání s placebem v CU - AA - 302.

Tabulka 4: Laboratorní abnormality u> 15% pacientů v rameni Zytiga Cou - AA - 302

ZEMĚPISNÁ ŠÍŘKA

Pacienti s metastatickým vysokým rizikem CSPC

ZEMĚPISNÁ ŠÍŘKA enrolled 1199 patients with newly–diagnosed metastatic high–risk CSPC who had not received prior cytotoxic chemoterapie. Patients were ineligible if AST a/or ALT ≥2.5 x ULN or if they had liver metastases. All the patients received GnRH analogs or had prior bilateral orchiectomy during the trial. The median duration of treatment with Zyther a prednison was 24 months.

Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky na rameni Zytiga, ke kterému došlo u ≥ 5% pacientů s ≥2% absolutním zvýšením frekvence ve srovnání s těmi na rameni na placebosu.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u ≥ 5% pacientů na rameni Zytiga v Latitude11

Tabulka 6 ukazuje laboratorní abnormality, ke kterým došlo u> 15% pacientů a častěji (> 5%) v rameni Zytiga ve srovnání s placebos.

Tabulka 6: Laboratorní abnormality u> 15% pacientů v Zytigově rameni zeměpisné šířky

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V kombinovaných údajích 5 randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií se srdeční selhání častěji u pacientů na rameni Zytiga ve srovnání s pacienty na rameni s placebem (NULL,6% oproti 0,9%). Srdeční selhání stupně 3–4 došlo u 1,3% pacientů užívajících Zytiga a vedlo k 5 diskontinuacím léčby a 4 úmrtí. Srdeční selhání stupně 3–4 se vyskytlo u 0,2% pacientů s placebem. Ve skupině s placebem nedošlo k žádnému přerušení léčby a dvě úmrtí v důsledku srdečního selhání.

Ve stejných kombinovaných údajích byla většina arytmií 1. nebo 2. stupně. Byla spojena s arytmií a tři pacienti s náhlou smrtí v zbraních Zytiga a pěti úmrtími v placebových ramenech. Došlo k 7 (NULL,3%) úmrtím v důsledku kardiorespiračního zatčení v ramenech Zytiga a 2 (NULL,1%) úmrtí v placebech. Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu vedl k smrti u 3 pacientů v placebových ramenech a 3 úmrtí v ramenech Zytiga.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Zytiga s prednisonem byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Neinfekční pneumonitida.

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Myopatie včetně rabdomyolýzy.

Hepatobiliární poruchy: Fulminantní hepatitida včetně akutního jaterního selhání a smrti.

Srdeční poruchy: Prodloužení QT a torsades de pointes (pozorované u pacientů, kteří se vyvinuli hypokalémie nebo měli základní kardiovaskulární stavy).

Potraviny, kterým je třeba se vyhnout při užívání Topamaxu

Poruchy imunitního systému - přecitlivělost: Anafylaktické reakce (závažné alergické reakce, které zahrnují, ale nejsou omezeny na obtížné polykání nebo dýchání oteklých obličejových rtů jazyk nebo krku nebo svědivé vyrážky (urticaria)).

Lékové interakce for Zytiga

Léky, které inhibují nebo indukují enzymy CYP3A4

Na základě in vitro Data zytiga je substrát CYP3A4.

V specializované studii interakce léčiva Co -administrace rifampinu silné induktory CYP3A4 snížila expozici abirateronu o 55%. Během léčby Zytiga se vyhněte souběžnému silnému induktoru CYP3A4. Pokud musí být induktor CYP3A4 CYP3A4 spravován, zvýší frekvenci dávkování Zytiga [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Ve specializované studii interakce léčiva neměl ko -administraci ketoconazolu silný inhibitor CYP3A4 žádný klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku abirateronu [viz viz Klinická farmakologie ].

Účinky abirateronu na enzymy metabolizující léčivo

Zyther is an inhibitor of the hepatic drug–metabolizing enzymes CYP2D6 a CYP2C8. In a CYP2D6 drug–drug interaction trial the Cmax a AUC of Dextromethorphan (CYP2D6 substrate) were increased 2.8–a 2.9–fold respectively when Dextromethorphan was given with Abiraterone acetát 1000 mg daily a prednison 5 mg dvakrát denní. Avoid co–administration of Abiraterone acetát with substrates of CYP2D6 with a narrow therapeutic index (e.g. Thioridazin). If alternative treatments cannot be used consider a dose reduction of the concomitant CYP2D6 substrate drug [see Klinická farmakologie ].

Ve studii interakce léčiva - léčiva CYP2C8 u zdravých subjektů byla AUC pioglitazonu (substrát CYP2C8) zvýšena o 46%, když byl podán pioglitazon společně s jednou dávkou 1000 mg abirateronu acetátu. Pacienti by proto měli být pečlivě sledováni na známky toxicity související s substrátem CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem, pokud se používají souběžně s Zytigou [viz viz Klinická farmakologie a Varování a preventivní opatření ].

Varování pro Zytigu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Zytigu

Hypokalémie Fluid Retention And Kardiovaskulární nežádoucí účinky Due To Mineralocorticoid Excess

Zyther may cause hypertension hypokalemia a fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid úrovně resulting from CYP17 inhibition [see Klinická farmakologie ].

Monitorujte pacienty s hypertenzí hypokalémií a retencí tekutin nejméně jednou za měsíc. Kontrolní hypertenze a správná hypokalémie před a během léčby zytigou.

V kombinovaných datech ze 4 placebově kontrolovaných studií s použitím prednisonu 5 mg dvakrát denně v kombinaci s 1000 mg abirateron acetátu denní stupně 3–4 hypokalémie byla detekována u 4% pacientů na rameni Zytiga a 2% pacientů na rameni s placebem. Stupně 3–4 hypertenze byla pozorována u 2% pacientů s každou paží a stupně 3–4 retence tekutin u 1% pacientů každé ramene.

V zeměpisné šířce (randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie), která používala prednison 5 mg denně v kombinaci s 1000 mg abirateron acetátu denní stupně 3–4 hypokalémie byla detekována u 10% pacientů na zytiga rameni a 10% pacientů na pacienti na pacienta na pacienti na pacienti na pacienti na pacienti na pacienti na pacienti na pacienti na pacienti. U 1% pacientů každé ramene se objevila stupně 3–4 tekutin [viz Nežádoucí účinky ].

Úzce sledujte pacienty, jejichž základní zdravotní stav může být ohrožen zvýšením hypokalémie nebo retence tekutin, jako jsou pacienti se srdečním selháním nedávného infarktu myokardu Kardiovaskulární onemocnění nebo komorovou arytmií. U postmarketingových zkušeností byly prodloužení qt a torsades de pointes pozorovány u pacientů, u nichž se vyvinou hypokalémii při užívání Zytigy.

Bezpečnost Zytigy u pacientů s ejekční frakcí levé komory <50% or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (in Krk - AAA - 301) or NYHA Class II to IV heart failure (in Krk - AA - 302 a ZEMĚPISNÁ ŠÍŘKA) has not been established because these patients were excluded from these raomized clinical trials [see Klinické studie ].

Adrenokortikální nedostatečnost

Naledlářská nedostatečnost se vyskytla u 0,3% z 2230 pacientů, kteří užívali Zytiga a u 0,1% ze 1763 pacientů, kteří vzali placebo v kombinovaných údajích 5 randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem. Adrenokortikální nedostatečnost byla hlášena u pacientů, kteří dostávali zytigu v kombinaci s prednisonem po přerušení denních steroidů a/nebo se souběžnou infekcí nebo stresem.

Sledujte pacienty s příznaky a příznaky adrenokortikální nedostatečnosti, zejména pokud jsou pacienti staženi z prednisonu, mají redukci dávky prednisonu nebo zažívají neobvyklý stres. Příznaky a příznaky adrenokortikální nedostatečnosti mohou být maskovány nežádoucími účinky spojenými s nadbytkem mineralokortikoidů pozorovaným u pacientů léčených zytigou. Pokud je klinicky uvedeno, proveďte vhodné testy k potvrzení diagnózy adrenokortikální nedostatečnosti.

Zvýšená dávka kortikosteroidů může být uvedena dříve během a po stresových situacích [viz Hypokalémie Fluid Retention And Kardiovaskulární nežádoucí účinky Due To Mineralocorticoid Excess ].

Hepatotoxicita

Ve zkušenostech s postmarketingem byla závažná toxicita jater spojená s Zytigou, včetně fulminantní hepatitidy akutní selhání jater a úmrtí [viz Nežádoucí účinky ].

V kombinovaných údajích o 5 randomizovaných klinických studiích byly hlášeny u 6% z 2230 pacientů, kteří dostávali Zytigu, obvykle během prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Pacienti, jejichž základní linie ALT nebo AST byla zvýšena, měli větší pravděpodobnost zvýšení jaterních testů než u pacientů začínajících normálními hodnotami. Ukončení léčby v důsledku zvýšení ALT a AST nebo abnormální jaterní funkce došlo u 1,1% z 2230 pacientů užívajících Zytiga. V těchto klinických studiích nebyly hlášeny žádné úmrtí související s Zytigou v důsledku událostí hepatotoxicity.

Měřte hladiny sérových transamináz (ALT a AST) a bilirubinu před zahájením léčby Zytigou každé dva týdny po prvních třech měsících léčby a měsíčně poté. U pacientů s výchozím mírou mírného poškození jater, který dostává sníženou dávku Zytiga 250 mg měření alt ast a bilirubinu před zahájením léčby každý týden po první měsíc každé dva týdny po následující dva měsíce léčby a poté měsíčně. Okamžitě měří sérum celkový bilirubin ast a alt, pokud se rozvinou klinické příznaky nebo známky naznačující hepatotoxicitu. Zvýšení AST ALT nebo bilirubinu z základní linie pacienta by mělo vyvolat častější monitorování. Pokud se kdykoli AST nebo ALT stoupá nad pětkrát nad pětinásobkem ULN nebo bilirubin stoupá nad trojnásobnou léčbou ULN přerušením Zytiga a pečlivě monitoruje funkci jater.

domácí posezení podnikání

Re -ošetření se Zytigou při snížené hladině dávky se může konat až po návratu testů jaterních funkcí na základní linii pacienta nebo na AST a alt menší nebo rovné 2,5 x ULN a celkový bilirubin menší nebo rovný 1,5 × ULN [viz viz [viz 1,5 × ULN [viz viz 1,5 × ULN [viz viz 1,5 × ul. Dávkování a podávání ].

Trvale přerušte zytigu pro pacienty, kteří se vyvinou souběžné zvýšení ALT větší než 3 x ULN a celkový bilirubin větší než 2 × Uln v nepřítomnosti biliární obstrukce nebo jiných příčin odpovědných za souběžnou nadmořskou výšku [viz viz [viz Dávkování a podávání ].

Bezpečnost Zytiga RE - ošetření pacientů, kteří se vyvinou ast nebo alt větší nebo rovna 20 x ULN a/nebo bilirubinu větší než nebo rovna 10 x ULN, není známa.

Zvýšené zlomeniny a úmrtnost v kombinaci s dichloridem radium RA 223

Zyther plus prednison/prednisolone is not recommended for use in combination with radium Ra 223 dichloride outside of clinical trials.

Klinická účinnost a bezpečnost souběžného zahájení zytiga plus prednison/prednisolon a radium RA 223 dichlorid byla hodnocena u randomizované placeboové multicentrické studie (ERA - 223 studie) u kostních metastán s kostními metastázami. Studie byla neozvěna brzy na základě nezávislého doporučení výboru pro sledování dat.

Při primární analýze zvýšila se incidence zlomenin (NULL,6% vs. 11,4%) a úmrtí (NULL,5% vs. 35,5%) byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali zytiga plus prednison/prednisolon v kombinaci s dichloridem radium RA 223 ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo v kombinaci s Zytiga a prednisonem.

Toxicita embrya a fetálních

Bezpečnost a účinnost Zytigy nebyla u žen stanovena. Na základě reprodukčních studií zvířat a mechanismu účinku může Zytiga způsobit poškození plodu a ztrátu těhotenství při podání těhotné ženy. Ve studiích reprodukce zvířat perorální podávání abirateronu acetátu těhotným potkanům během organogeneze způsobilo nepříznivé vývojové účinky při expozicích matek přibližně ≥ 0,03krát větší expozici člověka (AUC) v doporučené dávce. Poraďte muže s partnery s reprodukčními potenciály pro použití účinné antikoncepce během léčby Zytigou a po dobu 3 týdnů po poslední dávce Zytigy [viz viz Použití v konkrétních populacích Jak dodáno ].

Hypoglykémie

Těžká hypoglykémie byla hlášena, když byl Zytiga podáván pacientům s již existujícím diabetem přijímajícím léky obsahující thiazolidindiony (včetně pioglitazonu) nebo repaglinidu [ Lékové interakce

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu )

Hypokalémie Fluid Retention And Kardiovaskulární nežádoucí účinky

• Informujte pacienty, že Zytiga je spojena s hypertenzí hypokalémií a periferním edémem, který může vést k prodloužení QT a torsades de poinds u pacientů u pacientů, u nichž se vyvinou hypokalémie při užívání Zytigy. Poradí pacientům, že jejich krevní tlak sérum draslík a příznaky a příznaky retence tekutin budou monitorovány klinicky alespoň měsíčně. Poraďte pacientům, aby dodržovali kortikosteroidy a hlásili příznaky hypertenze hypokalémie nebo otoku jejich poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Adrenokortikální nedostatečnost

• Informujte pacienty, že zytiga s prednisonem je spojen s nedostatečností nadledvinek. Poraďte pacientům, aby nahlásili příznaky adrenokortikální nedostatečnosti jejich poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hepatotoxicita

• Informujte pacienty, že Zytiga je spojena s těžkou hepatotoxicitou. Informujte pacienty, že jejich jaterní funkce bude monitorována pomocí krevních testů. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili příznaky hepatotoxicity svému poskytovateli zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Hypoglykémie

• Informujte pacienty, že byla hlášena závažná hypoglykémie, když byla Zytiga podávána pacientům s již existujícím diabetem, kteří dostávali léky obsahující thiazolidindiony (včetně pioglitazonu) nebo repaglinidové antidiabetické léky. Doporučujte pacientům s diabetem sledovat hladiny glukózy během a po léčbě zytigou [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ]

Používejte v kombinaci s dichloridem radium RA 223

• Poraďte pacientům, že dichlorid Radium RA 223 vykazoval zvýšení úmrtnosti a zvýšenou míru zlomeniny, když se používá v kombinaci s Zytiga plus prednison/prednisolon. Informujte pacienty, aby hovořili se svým poskytovatelem zdravotní péče o jakýchkoli jiných lécích nebo léčbě, které v současné době berou pro rakovinu prostaty [viz Varování a preventivní opatření ].

Dávkování a podávání

• Informujte pacienty, že Zytiga se bere jednou denně s prednisonem (jednou nebo dvakrát denně podle pokynů poskytovatele zdravotní péče) a nepřeruší ani nezastaví ani jeden z těchto léků, aniž by se poradil s jejich poskytovatelem zdravotní péče.
• Informujte pacienty, kteří dostávají terapii GNRH, že potřebují tuto léčbu udržovat v průběhu léčby Zytigou.
• Pokyn pacientům, aby si užívali tablety Zytiga jako jednu dávku jednou denně na prázdný žaludek . Poskytněte pacientům, aby nejedli jídlo 2 hodiny před a 1 hodinu po přijetí Zytigy. Zytiga užívaná s potravinami způsobuje zvýšenou expozici a může vést k nežádoucím účinkům. Pokyn pacientům, aby polykali tablety celek vodou a nemilosrnit nebo žvýkat tablety [viz viz Dávkování a podávání ].
• Informujte pacienty, že pokud jim chybí dávka zytigy nebo prednisonu, měli by se následující den vzít. Pokud je více než jedna denní dávka přeskočena, informujte pacienty, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče [viz Dávkování a podávání ].

Toxicita embrya a fetálních

• Informujte pacienty, že Zytiga může poškodit vyvíjející se plod a může způsobit ztrátu těhotenství.
• Poraďte muže s partnery s partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 týdnů po konečné dávce Zytiga [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Poraďte se ženám, které jsou těhotné nebo ženy, které mohou být těhotné, aby nezvládly Zytiga 250 mg nepotažené tablety nebo jiné tablety zytiga, pokud jsou rozdrceny nebo poškozeny bez ochrany, např. Rukavice [viz Použití v konkrétních populacích a Jak dodáno ].

Neplodnost

• Radí pacientům mužů, že Zytiga může narušit plodnost [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Studie dvouletá karcinogenita byla provedena u potkanů ​​při perorálních abiratenových acetátových dávkách 5 15 a 50 mg/kg/den pro muže a 15 50 a 150 mg/kg/den pro ženy. Abirateron acetát zvýšil kombinovaný výskyt adenomů a adenomů a karcinomů intersticiálních buněk ve všech testovaných hladinách dávky. Toto zjištění se považuje za související s farmakologickou aktivitou Abirateronu. Krysy jsou považovány za citlivější než lidé k vývoji nádorů intersticiálních buněk ve varlatech. Abirateron acetát nebyl u ženských potkanů ​​karcinogenní při expozičním hladinách až 0,8násobek klinické expozice člověka založené na AUC. Abiraterone acetát nebyl karcinogenní v 6 -měsíční studii v transgenní (TG.Rash2) myši.

Abiraterone acetát a abiraterone nebyly mutagenní v nadarmo mikrobiální mutageneze (Ames) test nebo klastogenní v AN nadarmo cytogenetický test pomocí primárních lidských lymfocytů nebo nadarmo test mikronukleusů potkana.

Ve studiích toxicity toxicity opakování a toxicity u samců potkanů ​​(13–26 - a 26 - týdenní) a opic (39 - týdnů) atrofie Aspermia/hypospermie a hyperplázie v reprodukčním systému byly pozorovány při ≥ 50 mg/kg/den u potkanů ​​a ve 650 mg/kg/den u hobí a abogenické aktivity. Tyto účinky byly pozorovány u potkanů ​​při systémových expozicích podobných lidem a u opic při expozicích přibližně 0,6násobku AUC u lidí.

Ve studii plodnosti u samců potkanů ​​se snížila hmotnost orgánů reprodukčního systému spermie počítá motilita spermií změněná morfologie spermií a snížená plodnost byla pozorována u zvířat dávkovaných po dobu 4 týdnů při perorálně ≥ 30 mg/kg/den. Páření neošetřených žen s muži, které dostaly 30 mg/kg/den perorální abirateron acetát, vedlo ke snížení počtu implantací a živých embryí Courpa lutea a ke zvýšenému výskytu ztráty před implantací. Účinky na samčí potkany byly reverzibilní po 16 týdnech od posledního podání abirateronu acetátu.

Ve studii plodnosti u ženských potkanů ​​se zvířata dávkovala orálně po dobu 2 týdnů až do 7. dne těhotenství při ≥ 30 mg/kg/den zvýšený výskyt nepravidelných nebo prodloužených estrálních cyklů a ztráty preimplantace (300 mg/kg/den). Nebyly zjištěny žádné rozdíly v páření plodnosti a parametrů vrhu u ženských potkanů, které dostávaly abirateron acetát. Účinky na samice potkanů ​​byly reverzibilní po 4 týdnech od posledního podávání abirateronu.

Dávka 30 mg/kg/den u potkanů ​​je přibližně 0,3násobek doporučené dávky 1000 mg/den na základě povrchu těla.

V 13 - 26. týdnech studií u potkanů ​​a 13–13 - týdenních studií u opic došlo ke snížení hladin cirkulujícího testosteronu u abirateronového acetátu při přibližně jedné polovině klinické expozice člověka na základě AUC. V důsledku toho bylo pozorováno snížení hmotností a toxicity orgánů u mužských a ženských reprodukčních systémů nadledvinových žláz na hypofýzy (pouze potkanů) a samčí žlázy. Změny v reprodukčních orgánech jsou v souladu s antiandrogenní farmakologickou aktivitou abirateronového acetátu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Bezpečnost a účinnost Zytigy nebyla u žen stanovena. Na základě zjištění ze studií na zvířatech a mechanismu účinku může Zytiga způsobit poškození plodu a potenciální ztrátu těhotenství.

U těhotných žen neexistují žádné lidské údaje o použití Zytigy. Ve studiích reprodukce zvířat orální podávání abirateronu acetátu těhotným potkanům během organogeneze způsobilo nepříznivé vývojové účinky při expozicích matky přibližně ≥ 0,03krát větší expozici člověka (AUC) v doporučené dávce (viz viz Data ).

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývojové toxicity embrya -fetálních vývoje u potkanů ​​abirateron acetát způsobil vývojovou toxicitu, když se podávala při perorálních dávkách 10 30 nebo 100 mg/kg/den po dobu organogeneze (gestační dny 6–17). Zjištění zahrnovala embryo -fetální letalita (zvýšená ztráta po implantaci a resorpce a snížený počet živých plodů) Fetální vývojové zpoždění (kosterní účinky) a urogenitální účinky (bilaterální dilatace ureteru) v dávkách ≥ 10 mg/kg/den se snížily fetální ano -chladicí a -den při 100 mg/deny/deny. Dávky ≥ 10 mg/kg/den způsobily toxicitu matek. Dávky testované u potkanů ​​měly za následek systémové expozice (AUC) přibližně 0,03 0,1 a 0,3krát AUC u pacientů.

Laktace

Shrnutí rizika

Bezpečnost a účinnost Zytigy nebyla u žen stanovena. Neexistují žádné informace o přítomnosti abirateronu v lidském mléce nebo o účincích na výrobu kojeného dítěte nebo mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Muži

Na základě findings in animal reproduction studies a its mechanism of action advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment a for 3 weeks after the final dose of Zyther [see Těhotenství ].

Neplodnost

Na základě animal studies Zyther may impair reproductive function a fertility in males of reproductive potential [see Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Zytigy u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů, kteří dostávali Zytigu v randomizovaných klinických studiích, bylo 70% pacientů 65 let a více a 27% bylo 75 let a více. Mezi těmito staršími pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika abirateronu byla zkoumána u subjektů s mírným (n = 8) nebo středním (n = 8) jaterním poškozením (třída A a B a B a B) a u 8 zdravých kontrolních subjektů s normální jaterní funkcí. Systémová expozice (AUC) abirateronu po jediné perorální dávce 1000 mg zytigy se zvýšila přibližně o 1,1 -lild a 3,6 - koule u subjektů s mírným a středním základním poškozením jater ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí.

V další studii byla farmakokinetika abirateronu zkoumána u subjektů s výchozím závažným (n = 8) jaterním poškozením (dítě -Pugh třídou C) a u 8 zdravých kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Systémová expozice (AUC) abirateronu se zvýšila přibližně o 7 -násobku a zlomek volného léčiva se zvýšil u subjektů s vážným základním poškozením jater ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí.

Pro pacienty s mírným poškozením jater není nutné žádné úpravy dávky. U pacientů s výchozím mírem mírného poškození jater (třída B) snižujte doporučenou dávku Zytiga na 250 mg jednou denně. Nepoužívejte Zytiga u pacientů s výchozím závažným jaterním poškozením (třída Child -Pugh Class C). Pokud se u pacientů s výchozím mírem mírné jaterní poškození přestane zytiga ošetření [viz viz výšky v ALT nebo AST> 5 × ULN nebo celkový bilirubin> 3 × ULN Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

U pacientů, kteří se rozvinou hepatotoxicita během přerušení léčby a úpravy dávky, může být vyžadován [viz [Viz Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením ledvin

Pro pacienty s poruchou ledvin není nutné žádné úpravy dávkování [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Zytigu

Lidská zkušenost s předávkováním Zytigou je omezená.

Neexistuje žádný specifický protijed. V případě zastavení předávkování Zytiga provádí Zytiga obecná podpůrná opatření, včetně monitorování arytmií a srdečního selhání a posoudit funkci jater.

Kontraindikace pro zytigu

Žádný.

Klinická farmakologie for Zytiga

Mechanismus působení

Abiraterone acetát (zytiga) je přeměněn nadarmo na abirateron inhibitor biosyntézy androgenů, který inhibuje 17 a - hydroxylázu/C1720 - Lyase (CYP17). Tento enzym je exprimován v testikulárních nadledvinách a prostatických nádorových tkáních a je nutný pro biosyntézu androgenů.

CYP17 katalyzuje dvě sekvenční reakce: 1) Konverze těhotenství a progesteronu na jejich 17a -hydroxy deriváty 17a -hydroxylázovou aktivitou a 2) následnou tvorbou dehydroepiandrotenonu (DHEA) a Androstenione respektive aktivitou lyázy C17. DHEA a Androstenedione jsou androgeny a jsou prekurzory testosteronu. Inhibice CYP17 pomocí abirateronu může také vést ke zvýšené produkci mineralokortikoidů u nadledvin [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Karcinom prostaty citlivého na androgen reaguje na léčbu, která snižuje hladinu androgenu. Terapie deprivace androgenů, jako je léčba agonisty GnRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů pomocí nadledvin nebo v nádoru.

Zyther decreased serum testosterone a other arogens in patients in the placebo–controlled clinical trial. It is not necessary to monitor the effect of Zyther on serum testosterone úrovně.

Změny hladin antigenu prostaty (PSA) specifického prostaty (PSA) mohou být pozorovány, ale nebylo prokázáno, že u jednotlivých pacientů korelují s klinickým přínosem.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

V multi -studentově otevřeném - značce s jedním ruchem 33 pacientů s metastatickým CRPC přijali zytiga orálně v dávce 1000 mg jednou denně alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle v kombinaci s prednisonem 5 mg orálně dvakrát denně. Hodnocení do cyklu 2 den 2 nevykazovalo žádné velké změny v intervalu QTC (tj.> 20 ms) od základní linie. Nicméně malé zvýšení intervalu QTC (tj. <10 ms) due to Abiraterone acetát cannot be excluded due to study design limitations.

Farmakokinetika

Po podání abirateronu acetátu byla farmakokinetika abirateronu studována u zdravých subjektů a u pacientů s metastatickým CRPC. Nadarmo Abiraterone acetát je přeměněn na Abiraterone. V klinických studiích byly koncentrace plazmatu abirateronu acetátu pod detekovatelnými hladinami ( <0.2 ng/mL) in> 99% analyzovaných vzorků.

Vstřebávání

Po perorálním podávání abirateronu acetátu pro pacienty s metastatickým CRPC střední doba k dosažení maximálních koncentrací abirateronu v plazmě je 2 hodiny. Abiraterone akumulace je pozorována na stabilním státě s 2 -násobnou vyšší expozicí (ustálená AUC) ve srovnání s jedinou 1000 mg dávkou abirateronu acetátu.

Při dávce 1000 mg denně u pacientů s metastatickými hodnotami CRPC ustáleného state (průměr ± SD) CMAX byla 226 ± 178 ng/ml a AUC byla 993 ± 639 ng.hr/ml. V rozmezí dávky 250 mg až 1000 mg nebyla pozorována žádná hlavní odchylka od proporcionality dávky. Expozice však nebyla významně zvýšena, když se dávka zdvojnásobila z 1000 na 2000 mg (8% zvýšení průměrného AUC).

Účinek jídla

Systémová expozice abirateronu se zvyšuje, když se abiraterone acetát podává s potravinami. U zdravých subjektů byla Abirateron CMAX a AUC0 --lní přibližně 7– a 5 - více vyšší, respektive, když byla podávána jediná dávka abirateronového acetátu s nízkým obsahem jídla (7% tuku 300 kalorií) a přibližně 17 - a 10 - více vyšší, v porovnání s abiratenovým actabem) s vysokým tukem) s vysokým tukem) s vysokým tukem) s vysokým obsahem, oproti tomu, oproti tomu, oproti tomu, že je ve srovnání s Abirateronem, s rychlým sítí) s vysokým obsahem, oproti tomu, oproti tomu, oproti tomu, oproti tomu, že je přibližně o 825, což je rychlé. Abiraterone AUC0 - ty byla přibližně 7 - víčka nebo 1,6 - vyšší, respektive, když byla jedna dávka abirateronového acetátu podána 2 hodiny po nebo 1 hodinu před středním tukem (25% tuku 491 kalorií) ve srovnání s nočním půstem.

Systémové expozice abirateronu u pacientů s metastatickým CRPC po opakovaném dávkování abirateronového acetátu byly podobné, když byl abirateronový acetát užíván s nízkým obsahem jídla po dobu 7 dnů a přibližně 2 - koule, když se odebíral s vysokým kat jídla po dobu 7 dnů po dobu 7 dnů po dobu 7 dnů.

Vzhledem k normální změně obsahu a složení jídel, které beroucí Zytigu s jídlem, má potenciál vést ke zvýšeným a vysoce variabilním expozicím.

Rozdělení

Abirateron je vysoce vázán (> 99%) na lidské plazmatické proteiny albumin a glykoprotein alfa - 1. Zjevný distribuční objem stabilního státu (průměr ± SD) je 19669 ± 13358 L.

Odstranění

U pacientů s metastatickým CRPC je střední terminální poločas abirateronu v plazmě (průměr ± SD) 12 ± 5 hodin.

Metabolismus

Po ústním podání ¹⁴ C -Abirateron acetát jako kapsle abiraterone acetát je hydrolyzován na abirateron (aktivní metabolit). Konverze je pravděpodobně prostřednictvím esterázové aktivity (esterázy nebyly identifikovány) a není zprostředkována CYP. Dva hlavní cirkulující metabolity abirateronu v lidské plazmě jsou abirateron síran (neaktivní) a n -oxid abirateron sulfát (neaktivní), které představují asi 43% expozice. CYP3A4 a SULT2A1 jsou enzymy zapojené do tvorby N -oxidu abirateronového sulfátu a SULT2A1 se podílejí na tvorbě síranu abirateronu.

Vylučování

Po ústním podání ¹⁴ C -Abirateron acetát přibližně 88% radioaktivní dávky se získává ve stolici a přibližně 5% v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolicích jsou nezměněné abirateronové acetát a abirateron (přibližně 55% a 22% podávané dávky).

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika Abirateronu byla zkoumána u subjektů s mírným (n = 8) nebo středním (n = 8) jaterním poškozením (třída A a B a B a B) a u 8 zdravých kontrolních subjektů s normální jaterní funkcí. Systémová expozice abirateronu po jediné perorální dávce 1000 mg podávané za podmínek nalačno se zvýšila přibližně 1,1 -lild a 3,6 - vída u subjektů s mírným a mírným základním jaterním poškozením. Průměrný polovina života abirateronu je prodloužen na přibližně 18 hodin u subjektů s mírným jaterním poškozením a na přibližně 19 hodin u subjektů se středním jaterním poškozením.

V další studii byla farmakokinetika abirateronu zkoumána u subjektů s výchozím závažným (n = 8) jaterním poškozením (dítě -Pugh třídou C) a u 8 zdravých kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Systémová expozice (AUC) abirateronu se zvýšila přibližně o 7 - víld u subjektů s těžkým základním poškozením jater ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí. Kromě toho bylo zjištěno, že průměrná vazba proteinu je nižší ve skupině závažných jaterních hodnocení ve srovnání s normální skupinou jaterních funkcí, která vedla ke zvýšení frakce volného léčiva u pacientů se závažným jaterním poškozením.

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika abirateronu byla zkoumána u pacientů s koncovým zástavním onemocněním ledvin (ESRD) na stabilním hemodialýzu (n = 8) a u odpovídaných kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin (n = 8). V kohortě ESRD pokusu byla dána jedna dávka 1000 mg Zytiga za podmínek nalačno 1 hodinu po dialýze a vzorky pro farmakokinetickou analýzu byly shromážděny až 96 hodin po dávce. Systémová expozice abirateronu po jediné perorální dávce 1000 mg se nezvýšila u subjektů s onemocněním ledvin na konci a na dialýze ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin.

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Vliv jiných léků na zytigu

Silné induktory CYP3A4: V klinické studii farmakokinetické interakce u zdravých subjektů předem ošetřených silným induktorem CYP3A4 (rifampin 600 mg denně po dobu 6 dnů) následovaná jedinou dávkou abirateronu octatetu 1000 mg byl průměrná plazma AUC∞ Abirateronu snížena o 55%.

Silné inhibitory CYP3A4: Ko -administrace ketoconazolu Silný inhibitor CYP3A4 neměl klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku abirateronu.

Vliv Zytigy na jiné drogy

Substráty CYP2D6: CMAX a AUC dextromethorfanu (substrát CYP2D6) byly zvýšeny o 2,8 - a 2,9 -, respektive, když byl dextromethorfan 30 mg podáván s abirateronem acetátem 1000 mg denně (plus prednison 5 mg dvakrát denně). AUC pro dextrorfan, který aktivní metabolit dextromethorphanu zvýšil přibližně 1,3krát.

Substráty CYP1A2: Když byl abirateron acetát 1000 mg denně (plus prednison 5 mg dvakrát denně) podán s jednou dávkou 100 mg theofylinu (CYP1A2 substrát) nebylo pozorováno žádné zvýšení systémového expozice teofylinu.

Substráty CYP2C8: AUC pioglitazonu (substrát CYP2C8) byl zvýšen o 46%, když byl pioglitazon podáván zdravým subjektům s jednou dávkou 1000 mg abirateronu acetátu.

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP): Abirateron je substrát CYP3A4 a má potenciál inhibovat CYP1A2 CYP2D6 CYP2C8 a v menší míře CYP2C9 CYP2C19 a CYP3A4/5.

Transportní systémy: In vitro Studie ukazují, že při klinicky relevantních koncentracích abirateron acetát a abirateronu nejsou substráty p - glykoproteinu (P - GP) a že abirateron acetát je inhibitorem P - GP. In vitro Bylo prokázáno, že abirateron a jeho hlavní metabolity inhibují transportér absorpce jaterního absorpce Oatp1b1. Nejsou k dispozici žádná klinická data pro potvrzení interakce založené na transportéru.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Zvýšení katarakty závislé na dávce bylo pozorováno u potkanů ​​po každodenním podávání perorálního abirateronu acetátu po dobu 26 týdnů počínaje ≥ 50 mg/kg/den (podobné klinické expozici člověka na základě AUC). Při 39 -týdenní studii opic s denním podáváním perorálního abirateronu acetátu nebyly pozorovány žádné katarakty při vyšších dávkách (2krát větší než klinická expozice založená na AUC).

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost Zytigy s prednisonem byla zavedena ve třech randomizovaných mezinárodních klinických studiích s kontrolou placebem. Všichni pacienti v těchto studiích dostali analog GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Z těchto pokusů byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou ketokonazolu pro rakovinu prostaty a anamnézou nadledvinek nebo hypofýzy. Souběžné použití spironolaktonu nebylo během studijního období povoleno.

Krk - AAA - 301

Pacienti s metastatickým CRPC, kteří obdrželi předchozí chemoterapii docetaxelu

V CO - AA - 301 (NCT00638690) bylo celkem 1195 pacientů randomizováno 2: 1, aby se obdržely buď zytiga orálně v dávce 1000 mg jednou denně v kombinaci s prednisonem 5 mg orálně dvakrát denně (n = 797) nebo placebo jednou denně plus 5 mg dvakrát denně (n = 398). Pacienti randomizovaní na obou ramene měli pokračovat v léčbě, dokud progresi onemocnění (definována jako 25% nárůst PSA oproti základní linii/nadiru pacienta spolu s protokolem - definovaným radiografickým progresí a symptomatickou nebo klinickou progresí) iniciace nové léčby nepřijatelná toxicita nebo stažení.

Mezi léčebnými rameny byly vyvážené následující demografie pacienta a charakteristiky základních nemocí. Střední věk byl 69 let (rozmezí 39–95) a rasové rozložení bylo 93% kavkazského 3,6% černé 1,7% asijské a 1,6% dalších. Osmdesát procent zařazených pacientů mělo skóre výkonnostního stavu ECOG 0–1 a 45% mělo krátký inventarizační inventář - krátké skóre ≥4 (nejhorší bolest pacienta za předchozích 24 hodin). Devadesát procent pacientů mělo metastázy v kosti a 30% mělo viscerální zapojení. Sedmdesát procent pacientů mělo radiografický důkaz o progresi onemocnění a 30% mělo PSA - pouze progresi. Sedmdesát procent pacientů dříve obdrželo jeden cytotoxický chemoterapeutický režim a 30% obdrželo dva režimy.

Předběžná analýza protokolu byla provedena po 552 úmrtích a vykazovala statisticky významné zlepšení celkového přežití (OS) u pacientů léčených zytigou s prednisonem ve srovnání s pacienty v placebu s prednisonovou ramenem (tabulka 9 a obrázek 1). Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo pozorováno 775 úmrtí (97% plánovaného počtu úmrtí pro konečnou analýzu). Výsledky této analýzy byly v souladu s výsledky z průběžné analýzy (tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď Zytigou nebo placebem v kombinaci s prednisonem v Cou - AA - 301 (záměr -na léčbu)

Obrázek 1: Kaplan - Meierovy celkové křivky přežití v CO -AA - 301 (Analýza záměru - na léčbu)

Krk - AA - 302

Pacienti s metastatickým CRPC, kteří nedostali předchozí cytotoxickou chemoterapii

U CU - AA - 302 (NCT00887198) bylo 1088 pacientů randomizováno 1: 1, aby dostávaly buď Zytiga orálně v dávce 1000 mg jednou denně (n = 546) nebo placebo orálně jednou denně (n = 542). Obě paže dostaly souběžný prednison 5 mg dvakrát denně. Pacienti pokračovali v léčbě až do radiografického nebo klinického (cytotoxické chemoterapie Radiační nebo chirurgická léčba bolesti rakoviny vyžadující chronické opioidy nebo výkon výkonnosti ECOG na 3 nebo více) Progrese onemocnění Nepřijatelná toxicita nebo stažení. Pacienti se střední nebo těžkou bolestí opiát Použití pro bolest rakoviny nebo metastázy viscerálních orgánů bylo vyloučeno.

Demografie pacientů byla mezi léčebnou ramenem vyvážena. Střední věk byl 70 let. Rasové rozložení pacientů léčených Zytigou bylo 95% kavkazské 2,8% černé 0,7% asijské a 1,1% ostatních. Stav výkonnosti ECOG byl 0 pro 76% pacientů a 1 pro 24% pacientů. Koncové body CO -primárie byly celkové přežití a radiografické progresi - bez přežití (RPF). Hodnocení bolesti základní linie bylo 0–1 (asymptomatické) u 66% pacientů a 2–3 (mírně symptomatických) u 26% pacientů, jak je definováno krátkou formou inventáře bolesti (nejhorší bolest za posledních 24 hodin).

Radiografická progrese - bez přežití byla hodnocena pomocí sekvenčních zobrazovacích studií a byla definována identifikací 2 nebo více nových kostních lézí kostním skenováním s potvrzením (kritéria pracovní skupiny prostaty) a/nebo modifikovanými kritérii hodnocení odezvy v kritériích solidních nádorů (RECIST) pro progresi lézí měkkých tkání. Analýza RPF využívala centrálně recenzované radiografické hodnocení progrese.

Plánovaná konečná analýza OS provedená po 741 úmrtích (medián sledování 49 měsíců) prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených zytigou prednisonem ve srovnání s těmi, které byly léčeny placebem s prednisonem (tabulka 8 a obrázek 2). Šedesát pět procent pacientů na rameni Zytiga a 78% pacientů na rameni s placebem použilo následné terapie, které mohou prodloužit OS v metastatické CRPC. Zytiga byla použita jako následná terapie u 13% pacientů na rameni Zytiga a 44% pacientů na rameni s placebem.

Tabulka 8: Celkové přežití pacientů léčených buď Zytigou nebo placebem v kombinaci s prednisonem v Cou - AA - 302 (záměr -na léčbu)

Obrázek 2: Kaplan Meier Celkové křivky přežití v Cou - AA - 302

Při předem specifikované analýze RPFS 150 (28%) pacientů léčených zytigou s prednisonem a 251 (46%) pacientů léčených placebem s prednisonem mělo radiografickou progresi. Byl pozorován významný rozdíl v RPF mezi léčebnými skupinami (tabulka 9 a obrázek 3).

Tabulka 9: Radiografická progrese - bez přežití pacientů léčených buď Zytigou nebo placebem

Obrázek 3: Kaplan Meier křivky radiografického progrese - bez přežití v CO -AA - 302 (záměr -na léčbu)

Primární analýzy účinnosti jsou podporovány následujícími prospektivně definovanými koncovými body. Střední doba do zahájení cytotoxické chemoterapie byla 25,2 měsíce u pacientů v rameni Zytiga a 16,8 měsíce u pacientů v placebo paži (HR = 0,580; 95% CI: [0,487 0,691] P <0.0001).

Střední doba na používání opiátu pro bolest rakoviny prostaty nebylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali Zytiga, a byl 23,7 měsíců u pacientů dostávajících placebo (HR = 0,686; 95% CI: [0,566 0,833] p = 0,0001). Čas na výsledek používání opiátu byl podpořen zpožděním u pacienta, který byl hlášen progresi bolesti, která upřednostňovala Zytiga rameno.

ZEMĚPISNÁ ŠÍŘKA

Pacienti s metastatickým vysokým rizikem CSPC

V zeměpisné šířce (NCT01715285) 1199 pacientů s metastatickým vysokým rizikem CSPC byli randomizováni 1: 1, aby se perorálně dostali zytiga v dávce 1000 mg jednou denně s prednisonem 5 mg jednou denně (n = 597) nebo placebos orálně denně (n = 602). Onemocnění s vysokým rizikem bylo definováno jako mít alespoň dva ze tří rizikových faktorů na začátku: celkové skóre Gleasona ≥ 8 přítomnosti ≥ 3 lézí při skenování kostí a důkaz měřitelných viscerálních metastáz. Vyloučeni byli pacienti s významnou srdeční nadledvin nebo dysfunkcí jater. Pacienti pokračovali v léčbě až do radiografické nebo progrese klinického onemocnění nepřijatelná toxicita nebo smrt. Klinická progrese byla definována jako potřeba cytotoxického chemoterapeutického záření nebo chirurgické léčby bolesti rakoviny vyžadující chronické opioidy nebo pokles výkonu ECOG na ≥ 3.

Demografie pacientů byla mezi léčebnou ramenem vyvážena. Střední věk byl 67 let u všech randomizovaných subjektů. Rasová distribuce pacientů léčených Zytigou bylo 69% kavkazské 2,5% černé 21% asijské a 8,1% ostatních. Stav výkonu ECOG byl 0 pro 55% 1 pro 42% a 2 pro 3,5% pacientů. Hodnocení bolesti základní linie bylo 0–1 (asymptomatické) u 50% pacientů 2–3 (mírně symptomatických) u 23% pacientů a ≥ 4 u 28% pacientů, jak je definováno krátkou formou inventáře bolesti (nejhorší bolest za posledních 24 hodin).

Hlavním výsledkem účinnosti bylo celkové přežití. Předem specifikovaná prozatímní analýza po 406 úmrtích ukázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů na Zytize s prednisonem ve srovnání s těmi na placebos. Dvacet - jedno procento pacientů na rameni Zytiga a 41% pacientů na rameni s placením obdrželo následné terapie, které mohou prodloužit OS v metastatické CRPC. Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo pozorováno 618 úmrtí. Střední doba sledování byla 52 měsíců. Výsledky této analýzy byly v souladu s výsledky z předem specifikované prozatímní analýzy (tabulka 10 a obrázek 4). Při aktualizované analýze 29% pacientů na rameni Zytiga a 45% pacientů na rameni s placením obdrželo následné terapie, které mohou prodloužit OS v metastatické CRPC.

Tabulka 10: Celkové přežití pacientů léčených buď Zytigou nebo placebos v šířce

Obrázek 4: Kaplan -Meier Graf pro celkové přežití; Záměr - na - zabývající se populací v aktualizované analýze zeměpisné šířky

Hlavní výsledek účinnosti byl podpořen statisticky významným zpožděním času k zahájení chemoterapie u pacientů v rameni Zytiga ve srovnání s pacienty v rameni placebos. Střední doba do zahájení chemoterapie nebyla pro pacienty na Zytize dosažena prednisonem a u pacientů na placebos byla 38,9 měsíců (HR = 0,44; 95% CI: [0,35 0,56] P <0.0001).

Informace o pacientovi pro zytigu

Zyther ^®
(Eye -Tee -GA)
(Abiraterone acetát) tablety

Co je Zytiga?

Zyther is a prescription medicine that is used along with prednison. Zyther is used to treat men with prostate cancer that has spread to other parts of the body. It is not known if Zyther is safe a effective in females or children.

Než vezmete Zytiga, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních podmínkách

• mít problémy se srdcem
• mít problémy s jatery
• mít cukrovku
• mít historii problémů s nadledviním
• mít historii hypofýzy
• dostávají jakoukoli jinou léčbu rakoviny prostaty
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Zytiga může poškodit vaše nenarozené dítě a ztrátu těhotenství (potrat). Samice, které jsou nebo mohou otěhotnět, by neměly zvládnout tablety nepotažené zytigem nebo jiné tablety zytiga, pokud jsou rozdrceny nebo poškozeny bez ochrany, jako jsou rukavice.
• mít partnera, který je těhotný nebo může otěhotnět.
  • Muži who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Zyther a for 3 weeks after the last dose of Zyther.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Zytiga projde do vašeho mateřského mléka.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte nebo ošetřujete, včetně předpisu a více - vitamínů a bylinných doplňků. Zytiga může interagovat s mnoha dalšími léky.

Neměli byste začít ani zastavit žádný lék, než si promluvíte s poskytovatelem zdravotní péče, který předepsal Zytigu.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam s sebou, abyste se dostali svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Zytigu?

• Vezměte Zytiga a Prednison přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Vezměte předepsanou dávku zytiga 1 čas denně. • Váš poskytovatel zdravotní péče může v případě potřeby změnit vaši dávku.
• Neměňte se ani nepřestávejte užívat předepsanou dávku zytigy nebo prednisonu, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte tablety zytiga jako jednu dávku jednou denně na prázdný žaludek. Do not eat food 2 hours before a 1 hour after taking Zyther.
• Neberete Zytigu s jídlem . Užívání zytigy s jídlem může způsobit, že tělo může být vstřebáváno více léku, než je potřeba, což může způsobit vedlejší účinky.
• Polykání tablet zytiga celé. Nedržte nebo žvýkejte tablety.
• Vezměte tablety zytiga s vodou.
• Pokud vám chybí dávka zytigy nebo prednisonu, vezměte si předepsanou dávku následující den. Pokud vám chybí více než 1 dávka, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče ihned.
• Váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval vedlejší účinky.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Zytigy?

Zyther may cause serious side effects including:

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte některý z následujících příznaků:

• Během léčby Zytigou se může objevit vysoký krevní tlak (hypertenze) nízká hladina draslíku v krvi (hypokalémie) (edém) a nepravidelné srdeční rytmus. To může být život ohrožující. Chcete -li snížit šanci, že se to stane, musíte vzít prednisone se Zytigou přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje váš krevní tlak do krevních testů, aby zkontroloval hladinu draslíku a zkontroloval všechny příznaky a příznaky retence tekutin každý měsíc během léčby Zytigou.
  • závrať
  • zmatek
  • Rychlé nebo nepravidelné srdeční rytmus
  • svalová slabost
  • Cítíte se slabý nebo smazenou bolest v nohou
  • bolest hlavy
  • otok v nohou nebo nohou
• Problémy s nadledviním Může se stát, pokud přestanete brát prednison, dostanete infekci nebo jste ve stresu.
• Těžké problémy jater. Můžete vyvinout změny v jaterních krevních testech. Váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval játra před léčbou zytigou a během léčby Zytigou. Může dojít k selhání jater, což může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud si všimnete některé z následujících změn:
  • žloutnutí kůže nebo očí
  • ztmavnutí moči
  • Těžká nevolnost nebo zvracení
• Zvýšené riziko zlomenin kostí a smrti, když Zyther a prednison or prednisolone is used in combination with a type of radiation called radium Ra 223 dichloride. Tell your healthcare provider about any other treatments you are taking for prostate cancer.
• Těžká nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie). U lidí, kteří mají diabetes a užívají určité antidiabetické léky, může dojít k závažnému nízkému hladině cukru v krvi. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně kontrolovat hladinu cukru v krvi během léčby Zytigou a po zastavení léčby. Váš poskytovatel zdravotní péče může také muset změnit dávku vašich antidiabetických léků. Příznaky a příznaky nízké hladiny cukru v krvi mohou zahrnovat.
  • bolest hlavy
  • podrážděnost
  • ospalost
  • hlad
  • slabost
  • Rychlý srdeční rytmus
  • závrať
  • pocení
  • zmatek
  • Cítím se nervozita

Mezi nejčastější vedlejší účinky zytigy patří:

• Cítím se velmi unavený
• zvracení
• bolest kloubů
• infikované nosní dutiny nebo krk (studené)
• vysoký krevní tlak
• kašel
• nevolnost
• bolest hlavy
• otok v nohou nebo nohou
• nízké červené krvinky (anémie)
• nízká krev draslík úrovně
• vysoká krev Cholesterol a triglyceridy
• horké nával
• vysoká hladina cukru v krvi úrovně
• průjem
• Některé další abnormální krevní testy

Zyther may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have cjednourns about fertility.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Zytigy. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče o lékařskou pomoc o vedlejších účincích. FDA můžete nahlásit vedlejší účinky na 1–800 - FDA - 1088.

Jak mám ukládat zytigu?

• Uložte zytigu při pokojové teplotě mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte Zytigu a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Zytiga.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Zytiga pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Zytigu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Zytize, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience Zytigy?

Aktivní složka: Abiraterone acetát

Neaktivní ingredience

vedlejší účinky příliš velkého množství lysinu

500 mg filmových tablet: Koloidní křemíkový oxid oxid Croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořčík stearátem silicifikovaná mikrokrystalická celulóza a laurylsulfát sodíku. Filmový potah obsahuje oxid oxidu železa černého oxidu železa červeného polyethylenglylenglykolu polyvinylalkohol mastk a oxid titaničitý.

250 mg nepotažené tablety: Koloidní křemíkový oxid oxid Croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořčík Stearát mikrokrystalická celulóza Povidon a laurylsulfát sodný.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.