Pozemní

Popis pro zemairu

Zemaira je sterilní bílá lyofilizovaná příprava purifikované inhibitoru alfa1-proteinázy (člověka) (A1-pi) také známého jako alfa1-antitrypsin, který má být rekonstituován a podáván intravenózní cestou. Specifická aktivita zemairy je ≥ 0,7 mg funkčního A1-PI na miligram celkového proteinu. Čistota (celkový protein A1-PI/celkový) je ≥ 90% A1-PI. Každá lahvička obsahuje přibližně 1000 mg funkčně aktivního A1-PI. Naměřené množství na lahvičku funkčně aktivního A1-PI, jak bylo stanoveno jeho schopností neutralizovat lidskou neutrofilní elastázu (NE), je vytištěno na labelu a kartonu. Po rekonstituci s 20 ml sterilní vody pro injekci USP roztok Zemaira obsahuje 73 až 89 mm sodík 33 až 42 mm chloridu 15 až 20 mm fosfát a 121 až 168 mm mannitol. K úpravě pH mohla být přidána kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný. Zemaira neobsahuje žádný konzervační látka.

Celá plazma používaná při výrobě zemairy je získána od amerických dárců a je testována pomocí sérologických testů pro HBSAG a protilátky proti HIV-½ a HCV. Plazma je testována pomocí testování nukleových kyselin (NAT) pro HBV HCV HIV-1 a HAV a je zjištěno, že je nereaktivní (negativní). Plazma je také testována NAT pro B19V. Pro výrobu se používá pouze plazma, která prošla virus. Limit pro B19V ve frakcionačním fondu je ≤ 10 ⁴ Mezinárodní jednotky B19V na ml.

Zemaira se vyrábí z velkých skupin lidské plazmy studenou ethanolovou frakcionací podle modifikovaného procesu Cohn následovaný dalšími kroky čištění. Výrobní proces zahrnuje dva kroky clearance viru: tepelné zpracování při 60 ° C po dobu 10 hodin ve vodném roztoku se stabilizátory; a nanofiltrace. Tyto kroky clearance virů byly ověřeny v sérii in vitro Experimenty pro jejich schopnost inaktivovat/ odstranit oba obalené i nevyvinuté viry. Tabulka 5 ukazuje kapacitu clearance viru výrobního procesu Zemaira vyjádřenou jako průměrný protokol ₁₀ redukční faktor.

Tabulka 5: Kumulativní (log10) Inaktivace/odstranění viru v Zemaira

Použití pro zemairu

Zemaira je alfa ₁ -inhibitor proteinázy (a ₁ -Pi) indikováno pro chronickou augmentaci a udržovací terapii u dospělých s a ₁ -Nedostatek a klinický důkaz emfyzému.

Zemaira zvyšuje antigenní a funkční (anti -neutrofilní elastázovou kapacitu [ANEC]) hladiny séra a plicní epiteliální podšívka (ELF) hladiny A - PI.

Klinické údaje prokazující dlouhodobé účinky chronické augmentační terapie u jedinců se zemairou nejsou k dispozici.

Účinek augmentační terapie se zemairou nebo jakýmkoli a ₁ -Pi produkt na plicních exacerbacích a na progresi emfyzému v a ₁ -Nedostatek PI nebyl prokázán v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.

Zemaira není indikována jako terapie pacientů s plicními chorobami, u nichž je závažné a ₁ -Nedostatek PI nebyl stanoven.

Dávkování pro zemairu

Pro intravenózní použití pouze po rekonstituci.

Doporučená dávka zemairy je 60 mg/kg tělesné hmotnosti podávané jednou týdně. Studie v rozmezí dávky využívající koncové body účinnosti nebyly provedeny se Zemairou nebo a jakýmkoli a ₁ -Pi produkt.

Příprava a rekonstituce

• Zkontrolujte datum vypršení vypršení na labelu a kartonu. Nepoužívejte Zemairu po datu vypršení platnosti.
• Rekonstituce před použitím podle níže uvedených pokynů.
• Rekonstitutujte zemairu pomocí aseptické techniky k udržení sterility produktu.
• Celkový čas rekonstituce pro 1g lahvičku by měl být získán do 5 minut.
• Celkový čas rekonstituce pro lahvičku 4G nebo 5g by měl být získán do 10 minut.
• Před podáním zkontrolujte rekonstituovaný roztok. Roztok by měl být čistý bezbarvý až mírně žlutý a bez viditelných částic.
• Rekonstituovaná zemaira může být uložena při teplotě místnosti. Nezmrzněte rekonstituovaný roztok.

Postupujte podle níže uvedených kroků pro přípravu a rekonstituci zemairy:

Poznámka: Zajistěte, aby veškerá voda byla převedena do lahvičky zemaira.

Zlikvidujte sterilní vodu pro injekční lahvičku s celou sadou přenosu.

1. Zajistěte, aby lahvička zemaira a sterilní voda pro injekční lahvičku byly při teplotě místnosti.
2. Vyjměte plastovou čepici překlopení ze sterilní vody pro injekční lahvičku.
3. Otřete gumovou zátku sterilní vody pro injekční lahvičku antiseptickým roztokem a nechte ji vyschnout.
4. Otevřete mix2vial ^® Přenos filtru nastaven odlupováním víčka (obr. 1). Neodstraňujte přenosovou sadu z blistrového balíčku.
5. Umístěte sterilní vodu pro injekční lahvičku na rovnoměrný čistý povrch a držte těsně lahvičku. Vezměte přenosovou sadu společně s blistrovým balíčkem a vertikálně propíchněte sterilní vodu pro injekční lahvičku s modrý špička přenosové sady (obr. 2).
6. Pečlivě odstraňte blistrový balíček ze sady přenosu držením na okraji a svisle nahoru. Ujistěte se, že vytáhnete pouze blistrový balíček a ne sadu přenosu (obr. 3).
7. Vyjměte plastovou čepici překlopení z lahvičky zemaira.
8. Otřete gumovou zátku lahvičky zemaira antiseptickým roztokem a nechte ji vyschnout.
9. Umístěte lahvičku Zemaira na sudý a pevný povrch. Invertujte sterilní vodu pro injekční lahvičku s připojenou sadou přenosu a svisle propíchněte lahvičku zemaira s jasný špička přenosové sady (obr. 4). Sterilní voda pro injekci bude automaticky proudit do lahvičky zemaira.
10. Postupujte podle níže uvedených kroků a odstraňte celou sadu přenosu z lahvičky zemaira:
    • Jednou rukou pevně uchopte lahvičku zemaira, jak je znázorněno na obr. 5.
    • Druhou rukou pevně uchopte sterilní vodu pro injekční lahvičku a modrou přenosovou sadu.
    • Ohyb Celá sada přenosu na stranu, dokud se neodpojí od lahvičky zemaira (obr. 5).
11. Jemně víří lahvičku zemaira, dokud se prášek zcela nerozpustí (obr. 6). Netřásněte. Dávejte pozor, abyste se nedotkli gumové lahvičky.

Je -li k dosažení požadované aseptické techniky k přenosu rekonstituovaného roztoku z lahviček do podávacího kontejneru (např. Prázdná intravenózní taška nebo skleněná láhev) zapotřebí více než 1 lahvička zemairy.

Správa

Pouze pro intravenózní použití.

• Nemíchejte zemairu s jinými léčivými přípravky; Spravujte zemairu prostřednictvím samostatné vyhrazené infuzní linie.
• Proveďte vizuální kontrolu rekonstituovaného roztoku. Roztok by měl být čistý bezbarvý až mírně žlutý a bez viditelných částic.
• Spravujte při pokojové teplotě do 3 hodin po rekonstituci.
• Během podání filtruje rekonstituovaný roztok. Aby byla zajištěna správná filtrace zemairy, použijte intravenózní podávací sadu s vhodným infuzním filtrem 5 mikronů (není dodáván).
• Intravenózně podávejte Zemaira rychlostí přibližně 0,08 ml/kg/min, jak je stanoveno reakcí a pohodlí pacienta. Doporučená dávka tělesné hmotnosti 60 mg/kg bude trvat přibližně 15 minut.
• Pečlivě monitorujte míru infuze a klinický stav pacienta včetně vitálních příznaků během infuze. Pokud dojde k nežádoucím účinkům, pomalu nebo zastavení infuze. Pokud se příznaky rychle zmizí, může být infuze obnovena nižší rychlostí, která je pro pacienta pohodlná.
• Zemaira je pouze pro jedno použití. Po správě zahodit jakékoli nevyužité řešení a veškeré podávací zařízení vhodným způsobem podle místních požadavků.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Zemaira je dodávána v lahvičce s jedním použitím obsahující přibližně 1000 mg 4000 mg nebo 5000 mg funkčně aktivního a ₁ -Pi jako bílá až bělavý lyofilizovaný prášek pro rekonstituci s 20 ml 76 ml nebo 95 ml sterilní vody pro injekční USP. Množství funkčního a ₁ -PI je vytištěno na labelu Vial a Carton.

Pozemní je dodáván v jednorázové lahvičce obsahující množství funkčně aktivní a ₁ -PI vytištěno na labelu a kartonu.

Prezentace produktu zahrnují vložení balíčku a následující komponenty. Není vyrobeno z latexu přírodního gumy.

Skladování a manipulace

• Při skladování až 25 ° C (77 ° F) je zemaira stabilní po dobu označené datem vypršení platnosti na jeho labelu a kartonu.
• Vyvarujte se zmrazení, které může poškodit rudivou lahvičku.

Vyrobeno: CSL Behring LLC Kankakee IL 60901 USA. Revidováno: APP 2019

Vedlejší účinky pro zemairu

Vážné nežádoucí účinky uváděné po podání zemairy v klinických studiích před licenci zahrnovaly jednu událost v samostatných subjektech bronchitidy a dušnosti a jednu událost v jednom předmětu bolesti na hrudi mozkové ischemii a křeče.

Nejběžnější nežádoucí účinky (ARS) vyskytující se u nejméně 5% subjektů, které dostávají zemairu ve všech klinických studiích před licencí, byly bolesti hlavy sinusitida Horní cest dýchací bronchitida asthenia kašel zvýšenou hladinou v injekci v místě krvácení v roce krk a vasodilataci.

Vážné nežádoucí účinky identifikované během používání postmarketingu byly reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ].

V pokusech po licenci byla upravená výskyt expozice (EAIR) vážných exacerbací chronického obstrukčního plicního onemocnění (COPD) u subjektů vyšší během rychlého prodloužení ve srovnání s mírou pozorovanou během předchozí rychlé studie [viz viz [viz viz předchozí pokus [viz viz předchozí rychlé studie [viz viz Zkušenosti z klinických studií ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčivého produktu nelze přímo porovnat s rychlostmi v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Byly provedeny následující klinické studie se Zemairou:

• Kontrolovaná dvojitá slepá zkouška u 44 subjektů, kteří obdrželi týdenní 60 mg/kg dávky tělesné hmotnosti buď zemairy (30 subjektů) nebo prolastinu ^® (komerčně dostupný alfa ₁ -Proteinázová inhibitor [lidský] produkt) (14 subjektů) po dobu 10 týdnů následovanou otevřenou fází, ve které 43 subjektů dostávalo Zemaira týdně po dobu 14 týdnů;
• Otevřená zkouška u 9 subjektů, které obdržely týdenní 60 mg/kg dávky tělesné hmotnosti zemairy po dobu 26 týdnů, následovala 7-týdenní až 22týdenní prodloužení;
• Crossover dvojitě slepá studie u 18 subjektů, kteří dostali jednu dávku zemairy 60 mg/kg a jednu dávku prolastinu 60 mg/kg;
• Otevřená studie s 19 subjekty, které dostaly jediné 15 mg/kg (2 subjekty) 30 mg/kg (5 subjektů) 60 mg/kg (6 subjektů) nebo 120 mg/kg (6 subjektů) dávky zemairy; a
• Po licenci randomizovaná studie placebem kontrolované augmentační terapií u nedostatku inhibitoru inhibitoru proteázy Alpha-1 (Rapid) u 180 subjektů, které obdržely týdenní 60 mg/kg dávky tělesné hmotnosti buď Zemaira (93 subjektů) nebo placeba (87 subjektů) po dobu 24 měsíců (v tabulce 3).
• Policenční otevřená prodloužení rychlé pokusy zahrnující 140 subjektů, které dokončily oslepené ošetření Zemairou nebo placebem po dobu 24 měsíců v rychlém pokusu a kteří vstoupili do prodloužení a obdrželi otevřenou značku Zemairu až dalších 24 měsíců (označované jako roky 3 a 4 v tabulce 3).

Tabulka 1 shrnuje AR vyjádřené jako události na rok předmětem a odpovídající počet AR na infuzi vyjádřený jako % všech infuzí pro každou léčbu v klinických studiích z před licenci Zemaira.

Tabulka 1. Celkové nežádoucí účinky (ARS) a vážné ARS

Tabulka 2 shrnuje AR vyskytující se u 5 % nebo více (> 3) subjektů vyjádřených jako události za rok a odpovídající počet AR na infuzi vyjádřenou jako % všech infuzí pro každou léčbu v klinických studiích zemaira.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 5% subjektů

Difúzní intersticiální plicní onemocnění bylo zaznamenáno na rutinním rentgenovém rentgenu jednoho subjektu ve 24. týdnu. Kauzalita nelze stanovit.

Chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD) exacerbace

V retrospektivní analýze během 10týdenní zaslepené části 24týdenní klinické studie 6 subjektů (20%) z 30 ošetřených zemairou mělo celkem 7 exacerbací jejich chronického obstrukčního plicního onemocnění (COPD). Devět subjektů (64%) ze 14 ošetřených prolastinem mělo celkem 11 exacerbací jejich CHOPN. Pozorovaný rozdíl mezi skupinami byl 44% (95% interval spolehlivosti [CI] od 8% do 70%). Během celého 24týdenního období léčby 30 subjektů v subjekty skupiny 7 Zemaira (23%) mělo celkem 11 exacerbací jejich CHOPN.

V rychlé studii bylo hlášeno 25 vážných exacerbací CHOPN u 15 subjektů zemaira oproti 17 takovými událostmi u 9 placebových subjektů odpovídajících mírám 0,146 exacerbací za předmět s Zemairou a 0,115 exacerbace za rok s placebem (poměr zemaira: placebo [95% interval spolehlivosti] [0,457-3.454].

Subjekty, které byly randomizovány do Zemairy ve dvouleté rychlé studii, kteří poté vstoupili a obdrželi otevřenou značku Zemaira ve dvouletém pokusu Rapid Extension. Subjekty, které byly randomizovány do placeba ve dvouleté rychlé studii, kteří poté vstoupili a obdrželi OpenLabel Zemaira ve dvouletém pokusu Rapid Extension. Během pokusu o rychlém rozšíření bylo 37 vážných exacerbací CHOPN hlášeno u 19 subjektů (25%) v rané startovací skupině odpovídající míčům 0,25 exacerbací za rok. Pro srovnání 20 vážných exacerbací bylo hlášeno u 11 subjektů (17%) ve skupině zpožděné startu odpovídající míře 0,16 exacerbací za rok (poměr časné: zpožděné [95% interval spolehlivosti]: 1,58 [0,68-3,66] tabulka 3). Mezi předměty časných startů, kteří vstoupili do pokusu o rychlém rozšíření (n = 76), byla expozice upravena míra výskytu závažných exacerbací během pokusu o rychlé prodloužení (roky 3-4) ve srovnání s 0,12 pro tyto subjekty během dřívější rychlé studie (roky 1-2) (poměr rychlé prodloužení: rychlé: 2,10 [95% interval: 1,21-3,67]). Mezi zpožděnými počátečními subjekty, které vstoupily do pokusu o rychlé prodloužení (n = 64), byla expozice upravena míra výskytu závažných exacerbací během testu rychlého prodloužení (roky 3-4) ve srovnání s 0,10 pro tyto subjekty během dřívější rychlé studie (roky 1-2) (poměr rychlé prodloužení: rychlé: 1,56 [95% interval spolehlivosti: 0,80-3,03]).

Tabulka 3. Porovnání míry incidence upravených expozicí (EAIR) pro vážné exacerbace CHOPN, které se vyskytují v rychlé studii mezi subjekty Zemaira a placeba a ve studiích rychlého prodloužení mezi předčasným a zpožděným startovacím subjekty

V 24týdenním dvojitém slepém pokusu byly subjekty ošetřené zemairou testovány na HAV HBV HCV HIV a Parvovirus B19 (B19V) a nebyl pozorován žádný důkaz přenosu viru.

Jak často bych měl brát Aleve

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu. Žádné anti-A ₁ PI protilátky byly detekovány v klinických studiích Zemaira. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která zpracovává načasování načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek vůči zemairu s výskytem protilátek vůči jiným produktům zavádějící.

Zážitek z postmarketingu

Vzhledem k tomu, že postmarketingové hlášení nežádoucích účinků je dobrovolné a z populace nejisté velikosti není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci těchto reakcí nebo vytvořit kauzální vztah k expozici produktu.

Tabulka 4 uvádí AR, které byly identifikovány během používání ponorujícího na trhu. Tento seznam nezahrnuje reakce, které již byly uvedeny v klinických studiích se Zemairou [viz Zkušenosti z klinických studií ].

Tabulka 4. ARS hlášená během postmarketingového použití Zemaira

Interakce drog pro zemairu

Žádné informace

Varování pro zemairu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro zemairu

Přecitlivělost na jiné a ₁ -Pi Produkty

Sledujte jakékoli příznaky přecitlivělosti, jako je tachykardie hypotenze zmatená synkopa spotřeba kyslíku a snižování faryngeálního otoku při podávání zemairy pacientům se známou přecitlivělostí na a a a ₁ -Pi produkt. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction.

Hypersenzitivita na IgA

Pozemní may contain trace amounts of IgA. Patients with selective or severe IgA deficiency can develop antibodies to IgA and therefore have a greater risk of developing potentially severe hypersensitivity and anaphylactic reactions. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction. Pozemní is contraindicated in IgA-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity.

Přenositelné infekční agenti

Protože zemaira je vyrobena z lidské krve, může nést riziko přenosu infekčních agentů, např. Virus varianta creutzfeldtt-jakobova choroba (VCJD) a teoreticky činidlo Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD). Riziko přenosu infekčního činidla bylo sníženo screeningem dárců v plazmě pro předchozí expozici určitým testováním virů na přítomnost určitých současných virových infekcí a zahrnutím kroků inaktivace/odstranění virů ve výrobním procesu pro zemairu [viz viz viz POPIS ]. Despite these measures Pozemní like other products made from human blood may still potentially contain human pathogenic agents including those not yet known or identified. Thus the risk of transmission of infectious agents cannot be totally eliminated.

Všechny infekce, které si lékař, který byl tímto produktem, domníval, že by měl lékař nebo jiný poskytovatel zdravotní péče nahlásit farmakovigilanci na 1-866-6958 nebo FDA nebo FDA nebo by měl být vykázán na 1-800-FDA-1088 nebo FDA na 1-800-FDA-1088 nebo FDA www.fda.gov/medwatch.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie u zvířat pro hodnocení mutageneze karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti nebyly provedeny.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Nebyly provedeny žádné studie reprodukce zvířat se Zemairou a její bezpečnost pro použití v těhotenství člověka nebyla v kontrolovaných klinických studiích stanovena. Od alfa ₁ -Proteinázová inhibitor je endogenní lidský protein, je považováno za nepravděpodobné, že Zemaira způsobí poškození plodu, pokud je podáván při doporučených dávkách. Zmaira by však měla být opatrně těhotným ženám opatrně. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavní vrozené vady a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se vylučování zemairy v lidském mléce Účinek na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Zemairy a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě zemairy nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost v dětské populaci nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Bezpečnost a účinnost zemairy v geriatrické populaci nebyla stanovena kvůli nedostatečnému počtu subjektů.

Informace o předávkování pro zemairu

Žádné informace

Kontraindikace pro zemairu

• Pozemní is contraindicated in patients with a history of anaphylaxis or severe systemic reactions to Pozemní or A ₁ -Pi protein.
• Pozemní is contraindicated in immunoglobulin A (IgA)-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity [vidět Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Zemaira

Mechanismus působení

A ₁ -PI Nedostatek je chronická dědičná autozomálně spolu-dominantní porucha, která je obvykle fatální ve své těžké formě. Nízké hladiny krve a ₁ -PI (tj. Pod 11 μm) jsou nejčastěji spojeny s progresivním závažným emfyzémem, který se klinicky zřejmý třetí až čtvrtou dekádou života. Navíc jednotlivci Pisz, jejichž sérum a ₁ -Pi hladiny se pohybují od přibližně 9 do 23 μm, které mají středně zvýšené riziko rozvoje emfyzému bez ohledu na to, zda jejich sérum A ₁ -Hladiny PI jsou nad nebo pod 11 μm. ² Ne všichni jedinci s těžkými genetickými varianty a ₁ -Pi nedostatek má emfyzém. Augmentační terapie alfa ₁ -Inhibitor proteinázy (člověk) je označen pouze u pacientů s těžkým vrozeným a ₁ -Nedostatek PI, který má klinicky zřejmý emfyzém. Studie registru ukázala 54% a ₁ -PI s nedostatkem PI měl emfyzém. ³ Další studie registru ukázala 72% a ₁ -PI s deficitními subjekty měly plicní příznaky. ⁴ Kouření je důležitým rizikovým faktorem pro vývoj emfyzému u pacientů s a ₁ -Pi nedostatek.

Přibližně 100 genetických variant a ₁ -Nedostatek PI lze identifikovat elektroforeticky pouze některé z nich jsou spojeny s klinickým onemocněním. ⁵⁶

Devadesát pět procent klinicky symptomatických a ₁ -Pi s nedostatkem PI jsou jednotlivci vážného fenotypu pizzy. Až 39% a ₁ -Pacienti s nedostatkem PI mohou mít astmatickou složku k plicnímu onemocnění, o čemž svědčí příznaky a/nebo bronchiální hyperreaktivita. ³ Plicní infekce včetně pneumonie a akutní bronchitidy jsou běžné v a ₁ -PI s nedostatkem pacientů a významně přispívají k morbiditě onemocnění.

plánování cesty do new yorku

Zvýšení hladin inhibitoru funkční proteázy intravenózní infuzí je přístup k terapii u pacientů s a ₁ -Pi nedostatek. However the efficacy of augmentation therapy in affecting the progression of emfyzém has not been demonstrated in randomized controlled clinical studies. The intended theoretical goal is to provide protection to the lower respiratory tract by correcting the imbalance between NE and protease inhibitors. Whether augmentation therapy with Pozemní or any A ₁ -PI produkt ve skutečnosti chrání dolní respirační cesty před progresivními emfysematózními změnami, nebyl vyhodnocen. Jedinci s endogenní hladinou a ₁ -PI pod 11 μm obecně se projevuje výrazně zvýšené riziko vývoje emfyzému nad rizikem na pozadí běžného populace. ⁶⁷⁸⁹ Ačkoli udržování hladin krve séra a ₁ -Pi (antigenně měřeno) nad 11 μm byl historicky předpokládán, aby poskytoval terapeuticky relevantní ochranu proti neutrofilní elastáze ¹⁰ To nebylo prokázáno. Jednotlivci s těžkým a ₁ -Ukázalo se, že nedostatek PI měl zvýšené koncentrace neutrofilů a NE v plicních epitelových podšívkách ve srovnání s normálními jedinci PIMM a některými jedinci Pisz s a ₁ -Pi nad 11 μm má emfyzém připisován a ₁ -Pi nedostatek. ² Tato pozorování podtrhují nejistotu ohledně vhodné terapeutické cílové hladiny a ₁ -PI během augmentační terapie.

Plicní onemocnění zvláště emfyzém je nejčastějším projevem a ₁ -Pi nedostatek. ⁶ Patogeneze emfyzému se chápe, že se vyvíjí, jak je popsáno v modelu „protease-antiprotease nerovnováhy“. A ₁ -PI je nyní chápáno jako primární antiproteáz v dolním dýchacích cestách, kde inhibuje NE. ¹¹ Normální zdraví jedinci produkují dostatečné a ₁ -PI pro kontrolu NE produkované aktivovanými neutrofily a je tedy schopno zabránit nevhodné proteolýze plicní tkáně NE. Stavy, které zvyšují akumulaci a aktivaci neutrofilů v plicích, jako je respirační infekce a kouření, zvýší hladiny NE. Jednotlivci, kteří jsou však vážně nedostatečný v endogenní a ₁ -PI nejsou schopni udržovat vhodnou antiproteázovou obranu, a proto podléhají rychlejší proteolýze alveolárních stěn vedoucí k chronickému onemocnění plic. Zemaira slouží jako a ₁ -Pi augmentační terapie v této populaci pacientů, která působí ke zvýšení a udržování hladiny séra a hladiny elfů a ₁ -Pi.

Farmakodynamika

Týdenní opakované infuze a ₁ -Pi v dávce 60 mg/kg vede k séru a ₁ -Pi hladiny nad historickým cílovým prahem 11 μm.

Klinický přínos zvýšené hladiny krve a ₁ -PI v doporučené dávce nebylo stanoveno pro žádné a ₁ -Pi produkt.

Farmakokinetika

U 13 mužů a 5 žen s A byla provedena dvojitě zaslepená randomizovaná aktivní kontrolovaná crossover Pharmakokinetická studie ₁ -Nedostatek PI ve věku od 36 do 66 let. Devět subjektů obdrželo jednu dávku 60 mg/kg zemairy následované prolastinem a 9 subjektů dostávalo prolastin následovanou jednou dávkou 60 mg/kg zemairy s dobou promytí 35 dnů mezi dávkami. V různých časových bodech do 21. dne bylo odebráno celkem 13 vzorků po infúzních séru. Tabulka 6 ukazuje průměrné výsledky pro farmakokinetické parametry Zemaira.

Tabulka 6. Farmakokinetické parametry pro antigenní a ₁ -Pi u 18 subjektů po jediné 60 mg/kg dávce zemaira

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

V bezpečnostní farmakologické studii byli psi podáni 60 nebo 240 mg/kg intravenózní dávky zemairy. Při klinické dávce 60 mg/kg byly žádné změny v kardiovaskulárních a respiračních parametrech nebo měřené hematologické chemii krve nebo elektrolytové parametry přičítány podávání Zemaira. Po podání dávky 240 mg/kg bylo pozorováno menší přechodné snížení rezistence na femorální a zvýšení průtoku krve.

U studií s jednou dávkou byla myši a potkany podávány 0 60 240 nebo 600 mg/kg intravenózní dávky zemairy a pozorovány dvakrát denně po dobu 15 dnů.

Až 240 mg/kg nebyly pozorovány žádné známky toxicity. Přechodné příznaky úzkosti byly pozorovány u samců myší a u samců a potkanů ​​po podání nejvyšší dávky (600 mg/kg).

Ve studiích toxicity opakované dávky potkaní a králíci dostávali intravenózní dávky zemairy 1 60 nebo 240 mg/kg jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. U potkanů ​​podávaných až 240 mg/kg nebyly pozorovány žádné účinky související s léčbou na klinické příznaky tělesné hmotnosti hematologie nebo analýza moči. U králíků podávaných 60 mg/kg nebyly pozorovány žádné známky toxicity. U králíků podávaných 240 mg/kg byly pozorovány změny hmotností orgánů a minimální epidermální ulcerace, ale neměly žádné klinické účinky.

Místní tolerance Zemairy byla hodnocena u králíků po intravenózním perivenciálním a intraarteriálním podávání. Nebyly pozorovány žádné místní nežádoucí účinky související s léčbou.

Klinické studie

Klinické studie byly prováděny před licenci se Zemairou u 89 subjektů (59 mužů a 30 žen). Subjekty se pohybovaly ve věku od 29 do 68 let (střední věk 49 let). Devadesát sedm procent léčených subjektů mělo fenotyp pizzy a ₁ -Pi nedostatek a 3% měl m _Malton fenotyp. Při screeningu séra a ₁ -Hladiny PI byly mezi 3,2 a 10,1 μm (průměr 5,6 μm). Cílem klinických studií bylo prokázat, že Zemaira rozšíří a udržuje hladinu séra a ₁ -Pi nad 11 μm (80 mg/dl) a zvyšuje a ₁ -Pi hladiny v elfu dolních plic.

V dvojitě zaslepené klinické studii pro vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti subjektů Zemaira 44 byly randomizovány, aby se jednou týdně po dobu 10 týdnů dostaly 60 mg/kg zemairy nebo prolastinu. Po 10 týdnech subjektů v obou skupinách obdržely Zemairu po dobu dalších 14 týdnů. Subjekty byly dodrženy celkem 24 týdnů k dokončení hodnocení bezpečnosti [viz Nežádoucí účinky ]. The mean trough serum A ₁ -Hladiny PI v ustáleném stavu (týdny 7-11) u subjektů ošetřených zemairou byly statisticky ekvivalentní těm v subjektech ošetřených prolastinem v rozmezí ± 3 μm. Obě skupiny byly udržovány nad 11 μm. Průměr (rozsah a standardní odchylka [SD]) ustáleného korytového sérového antigenního a ₁ -Pi hladina pro subjekty ošetřené zemairou byla 17,7 μm (rozmezí 13,9 až 23,2 SD 2,5) a pro subjekty ošetřené prolastinem bylo 19,1 μm (rozmezí 14,7 až 23,1 SD 2,2). Rozdíl mezi skupinami zemairy a prolastinu nebyl považován za klinicky významný a může souviset s vyšší specifickou aktivitou Zemaira.

V podskupině subjektů zapsaných do pokusu (10 subjektů ošetřených Zemaira a 5 subjektů ošetřených prolastinem) byla provedena bronchoalveolární výplach na začátku a 11. týdnu. Čtyři a čtyři a ₁ -Pi související analyty v elfu byly měřeny: Antigen a ₁ -Pi a ₁ -Pi: NE komplexy zdarma a funkční a ₁ -Pi (ANEC). Slepená retrospektivní analýza, která revidovala prospektivně stanovená kritéria přijetí ₁ -Pi a ₁ -Pi: Ne komplexy se zvýšily z výchozí hodnoty do 11. týdne (tabulka 7). Volná elastáza byla ve všech vzorcích nesmírně nízká. Hodnoty ANEC po ošetření v ELF se mezi subjekty ošetřenými zemairou a prolastinem významně nelišily (průměr 1725 nm vs. 1418 nm). Nelze vyvodit žádné závěry o změnách hodnot ANEC v ELF během zkušebního období, protože základní hodnoty u subjektů ošetřených Zemairou byly nečekaně vysoké. Ne a ₁ -PI analyty ukázaly jakékoli klinicky významné rozdíly mezi skupinami léčebných skupinami Zemaira a prolastinu.

Tabulka 7. Změna elfů z výchozí hodnoty na 11. týden v analýze podskupiny

Klinická účinnost zemairy nebo jakékoli a ₁ -PI produkt při ovlivňování průběhu plicního emfyzému nebo plicních exacerbací nebyl prokázán v přiměřeně poháněných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.

Reference

1. Anthonisen Nr Connett Je Kiley JP et al. Účinky zásahu kouření a použití inhalovaného anticholinergního bronchodilatoru a na míru poklesu FEV ₁ - plicní studie. LIDÉ. 1994; 272 (19): 1497-1505.

Známky těhotenství na Implanonu

2. Turino GM Barker AF Brantly ML et al. Klinické rysy jedinců s fenotypem PI*Sz nedostatku a -antitrypsinu. Dýchám kritiku med. 1996; 154: 1718-1725.

3. Stoller JK Brantly M et al. Tvorba a současné výsledky registru organizovaného pacienta pro nedostatek a -antitrypsinu. Truhla. 2000; 118 (3): 843-848.

4. McElvaney Ng Stoller JK et al. Základní charakteristiky zapsaných zápisů do registru národního institutu pro plic a krevní institut a -antitrypsinu. Truhla. 1997; 111: 394-403.

5. Crystal Rg. α ₁ -Emfyzém nedostatku antitrypsinu a onemocnění jater; Genetický základ a strategie pro terapii. J Clin Invest . 1990; 85: 1343-1352.

6. Světová zdravotnická organizace. Deficit alfa-1-antitrypsinu; Zpráva o schůzce WHO. Ženeva. 18.-20. března 1996.

7. Eriksson S. plicní emfyzém a alfa -aantitrypsin nedostatek. Acta se skandem . 1964; 175 (2): 197-205.

8. Eriksson S. Studie v α ₁ -Nedostatek antitrypsinu. Acta Med Scan Suppl . 1965; 432: 1-85.

9. Gadek Your Crystal Rg. α ₁ -Nedostatek antitrypsinu. In: Stanbury JB Wyngaarden JB Frederickson DS et al. eds. Metabolický základ zděděného onemocnění. 5. ed. New York NY: McGraw-Hill; 1983: 1450-1467.

10. Americká hrudní společnost. Pokyny pro přístup k pacientovi s těžkým dědičným nedostatkem alfa-1-antitrypsinu. Am Rev Respir Dis . 1989; 140: 1494-1497.

11. Gadek Je Fells Ga Zimmerman Rl Rennard Si Crystal Rg. Antielestázy lidských alveolárních struktur; Důsledky pro teorii proteaseatiprotease emfyzému. J Clin Invest . 1981; 68: 889-898.

Informace o pacientovi pro zemairu

• Informujte pacienty o časných příznacích hypersenzitivních reakcí na zemairu (včetně úlu generalizované pečlivé těsnosti kolísání hrudní hypotenze a anafylaxe). Doporučujte pacientům, aby ukončili používání zemairy a kontaktovali svého lékaře a/nebo hledali okamžitou nouzovou péči v závislosti na závažnosti reakce, pokud k těmto příznakům dojde [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].
• Informujte pacienty, že protože zemaira je vyrobena z lidské krve, může nést riziko přenosu infekčních látek, např. Virus varianta creutzfeldtt-jakobova choroba (VCJD) a teoreticky činidlo Creutzfeldt-JAKOB (CJD) [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Informujte pacienty, že bylo prokázáno, že podávání zemairy zvyšuje plazmatickou hladinu a ₁ -Pi Ale že účinek tohoto zvětšení na frekvenci plicních exacerbací a na míru progrese emfyzému nebyl stanoven klinickými studiemi.
• Po podání zemairy může dojít k závratě; Pacienti by proto měli na chvíli odpočívat bezprostředně po infuzi.