Vabomere (meropenem a vaborbactam) pro injekci je kombinovaný produkt, který obsahuje meropenem syntetický antibakteriální lék a vaborbaktam cyklickou inhibitoru beta-laktázy kyseliny boronové pro intravenózní podání.

Meropenem present as a trihydrate is a white to light yellow crystalline powder with a molecular weight of 437.52. Chemický název pro meropenemem trihydrátu je (4R5S6s) -3 [[(3S5) -5- (dimethylcarbamoyl) -3-pyrrolidinyl] thio] -6-[(1r) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-7-ooxo1 -zazabicyclo [3.2.2.0] HEPT-2-CHARTON-2-CHARBOR-2-CHARBORYL-2-CHARBORYL-2-CHARBORYL-2-CHARBORYL-2-CHARBORYL-2-CARBORBOXYL-2-CHARBOXYL-2-CHARBOXYL-CRAXYLYL-2-CARBOXYLYL-2-CHARBOXYL-AUDICKY. trihydrate. The empirical formula of meropenem trihydrate is C ₁₇ H ₂₅ N ₃ O _{5 2}

Vaborbactam is a white to off-white powder with a molecular weight of 297.14. The chemical name for vaborbactam is (3R6S)-2-hydroxy-3-[[2-(2-thienyl)acetyl]amino]-12-oxaborinane-6acetic acid. Jeho empirický vzorec je C ₁₂ H ₁₆ Bno ₅ S a její chemická struktura je:

Vabomere je dodávána jako bílá až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu, která obsahuje meropenem trihydrát vaborbactam a uhličitan sodný. Každá 50 ml skleněná lahvička obsahuje 1 gram meropenem (ekvivalentní 1,14 gramů meropenemem trihydrátu) 1 gram vaborbaktamu a 0,575 gramu uhličitanu sodného. The total sodium content of the mixture is approximately 0.25 grams (10.9 mEq)/vial.

Dávkování a podávání ].

Vabomere® je indikován pro léčbu pacientů ve věku 18 let a starších s komplikovanými infekcemi močových cest (CUTI) včetně pyelonefritidy způsobené následujícími vnímavými mikroorganismy: Escherichia coli Klebsiella pneumoniae a Enterobacter Cloacae Complex.

Používání

Pro snížení vývoje bakterií rezistentních na léčiva a udržení účinnosti vabomery a dalších antibakteriálních léků by měla být použita pouze k léčbě nebo prevenci infekcí, které jsou prokázány nebo silně podezřelé, že jsou způsobeny vnímavými bakteriemi. Pokud jsou k dispozici informace o kultuře a citlivosti, měly by být zváženy při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie. Při absenci takových dat může místní epidemiologie a vzorce citlivosti přispět k empirickému výběru terapie.

Doporučené dávkování

Doporučené dávkování vabomery jsou 4 gramy (meropenem 2 gramy a vaborbactam 2 gramy) podávané každých 8 hodin intravenózní (IV) infuzí po 3 hodiny u pacientů 18 let a starší s odhadovanou glomerulární filtrací (EGFR) větší než 50 ml/min/min/1,73m². The duration of treatment is for up to 14 days.

Úpravy dávkování u pacientů s poškozením ledvin

Dosage adjustment is recommended in patients with renal impairment who have an eGFR less than 50 mL/min/1.73m². Doporučené dávkování vabomery u pacientů s různým stupněm funkce ledvin je uvedeno v tabulce 1. U pacientů se měnícími se koncentrace kreatininu v séru a EGFR upraví dávkování vabomeru [viz viz [Viz viz [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Klinická farmakologie ]. For patients maintained on hemodialysis administer Vabomere after a hemodialysis session.

Tabulka 1: Dávkování vabomery u pacientů s poškozením ledvin

Příprava a podávání vabomery pro intravenózní infuzi

Příprava

Vabomere je dodávána jako suchý prášek v jednodávkové lahvičce, která musí být vytvořena a dále zředěna před intravenózní infuzí, jak je uvedeno níže. Vabomere neobsahuje konzervační látky. Aseptická technika musí být použita pro ústavu a zředění.

Tabulka 2: Příprava dávek vabomerů

1. Pro přípravu požadované dávky pro intravenózní infuzi představuje vhodný počet lahviček, jak je stanoveno z tabulky 2 níže. Odstoupí 20 ml 0,9% injekce chloridu sodného z injekce infúzního vaku z infuzního sáčku a tvoří každou lahvičku vabomery.
2. Jemně promíchejte, abyste se rozpustili. Udělený roztok Vabomery bude mít přibližnou koncentraci meropenemu 0,05 gram/ml a přibližnou koncentraci vaborbactam 0,05 gram/ml. Konečný objem je přibližně 21,3 ml. Ustanovaný roztok není pro přímou injekci.
3. Ustanovaný roztok musí být před intravenózní infuzí okamžitě zředěn v injekci injekce chloridu sodného. Intravenózní infúze zředěného roztoku musí být dokončena do 4 hodin, pokud je uložena při teplotě místnosti nebo 22 hodin, pokud se skladuje při chlazení při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F).
4. Pro zředění ustaveného roztoku odstoupí z plného nebo částečného vytvořeného obsahu lahvičky z každé lahvičky a přidejte jej zpět do vaku na infuzní v souladu s tabulkou 2 níže.
5. Vizuálně zkontrolujte zředěný roztok vabomery na částice a zbarvení před podáním (barva infuzního roztoku Vabomere pro podávání se pohybuje od bezbarvé po světle žlutou). Po použití zlikvidujte nevyužitou část.

Kompatibilita léčiva

Roztok vabomery pro podávání 3hodinovou infuzí je kompatibilní pouze s 0,9% injekcí chloridu sodného USP.

Nebyla stanovena kompatibilita roztoku vabomeru pro podávání s jinými léky.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Vabomere 2 gramy (meropenem a vaborbactam) pro injekci jsou dodávány jako bílá až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednodávkách čistých skleněných lahvicích obsahujících meropenem 1 gram (ekvivalentní 1,14 gramů meropenenem trihydrát).

Skladování a manipulace

Vabomere 2 gramy (meropenem a vaborbactam) pro injekci jsou dodávány jako bílá až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednorázových skleněných lahvičkách (NDC 70842-120-01) utěsněné gumové zátkou (nevyrobené latexem z přírodního gumy) a hliníkovým překročením. Každá lahvička je dodávána v kartonech 6 lahviček ( NDC 70842-120-06).

Každá lahvička obsahuje 1 gram meropenem (ekvivalentní 1,14 gramů meropenemového trihydrátu) 1 gram vaborbaktamu a 0,575 gramu uhličitanu sodného.

Ukládat lahvičky vabomere při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety jsou povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti ovládaná USP (CRT) ].

Prodává: Melinta Therapeutics LLC Lincolnshire IL 60069 USA. Revidováno: září 2023

Vedlejší účinky for Vabomere

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v části varování a preventivní opatření:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Potenciál záchvatů [viz Varování a preventivní opatření ]
• Průměr spojený s Clostridioides difficile [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko průlomových záchvatů v důsledku interakce s drogami s kyselinou valproovou [viz Varování a preventivní opatření ]
• Trombocytopenie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Potenciál pro poškození neuromotoru [viz Varování a preventivní opatření ]
• Vývoj bakterií odolných vůči lékům [viz Varování a preventivní opatření ]
• Přerůstání nepřesvědčivých organismů [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Vabomere was evaluated in a Phase 3 comparator-controlled clinical trial in cUTI including which included 272 patients treated with Vabomere a 273 patients treated with the comparator piperacillin/tazobactam 4.5 grams (piperacillin 4 g/tazobactam 0.5 g) every 8 hours. After a minimum of 15 doses of IV therapy patients could be switched to oral levofloxacin (500 mg daily every 24 hours) to complete the treatment course. Mean duration of IV therapy was 8 days in both treatment groups. Mean duration of IV a oral therapy was 10 days; patients with baseline bacteremia could receive up to 14 days of treatment. The mean age of patients treated with Vabomere was 53 years (range 18 to 92 years) a 32% of patients were 65 years of age or older. Patients were predominantly female (66.5%) a White (93.4%). Most patients were enrolled in Europe (89.7%).

Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení

Léčba byla přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 2,9% (8/272) pacientů, kteří dostávali vabomeru, a v 5,1% (14/273) pacientů dostávajících piperacilin/tazobactam. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení vabomery, zahrnovala hypersenzitivitu 1,1% (3/272) a infuzní reakce 0,7% (2/272). Smrt došlo u 2 (NULL,7%) pacientů, kteří dostávali vabomeru a u 2 (NULL,7%) pacientů, kteří dostávali piperacilin/tazobactam.

Běžné nežádoucí účinky

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (3% nebo vyšší) u pacientů, kteří dostávali vabomeru ve studii fáze 3 CUTI, byly reakce na úbudinou hlavy/infuzní místo a průjem. Table 3 provides adverse reactions occurring in 1% or greater of patients receiving VABOMERE in the Phase 3 cUTI trial.

Nežádoucí účinky Occurring In Less Than 1% Of Patients Receiving Vabomere In The Phase 3 cUTI Trial

Poruchy krve a lymfatického systému: Leukopenia

Infekce a zamoření:

Poruchy metabolismu a výživy:

Poruchy nervového systému:

Psychiatrické poruchy:

Poruchy ledvin a moči:

vedlejší účinky Zoloftu u starších osob

Cévní poruchy:

Navíc nežádoucí účinky hlášené pouze u meropenemu, které nebyly hlášeny u pacientů ošetřených Vabomere v klinické studii fáze 3, jsou uvedeny níže:

Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytóza neutropenie eosinofilie trombocytopenie agranulocytóza hemolytická anémie

Gastrointestinální poruchy: Bolest břicha

Hepatobiliární poruchy: žloutenka

Poruchy nervového systému: křeče

krevní alkalinní fosfatáza zvýšená krev laktát dehydrogenáza zvýšená krev bilirubin zvýšená kreatinin krve Zvýšená krevní močovina Zvýšená krevní tromboplastin snížil čas protrombinu přímý a nepřímé koomby test pozitivní

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Pruritus Toxic Epidermální nekrolýza Stevens Johnson Syndrome Drug Reakce s eosinofilií a systémovými symptomy (šaty) syndrom erytém multiforme

Poruchy imunitního systému: Angioedema

bolest

Lékové interakce for Vabomere

Kyselina valproová

Zprávy o případech v literatuře ukázaly, že společné podávání karbapenemů včetně meropenu pro pacienty, kteří dostávali kyselinu valproovou nebo divalproex sodík, vede ke snížení koncentrací kyseliny valproové. Koncentrace kyseliny valproové mohou v důsledku této interakce klesnout pod terapeutický rozsah, čímž se zvyšuje riziko průlomových záchvatů. Ačkoli mechanismus této interakce není známými údaji z in vitro a studie na zvířatech naznačují, že karbapenemy mohou inhibovat hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproové zpět k kyselině valproové, čímž se snižují koncentrace sérové ​​kyseliny valproové. Je-li nutné podávání vabomery, měla by být zvážena doplňková protikonkulzivní terapie [Viz Varování a preventivní opatření ].

Probenecid

Probenecid competes with meropenem for active tubular secretion resulting in zvýšené plasma concentrations of meropenem. Co-administration of probenecid with Vabomere is not recommended [see Klinická farmakologie ].

Potenciál, aby Vabomera ovlivnila jiné léky

Při podávání vabomery souběžně s léčivými přípravky, které jsou převážně metabolizovány pomocí CYP1A2 CYP3A4 CYP2C a/nebo jsou substráty transportérů P-GP Existuje potenciální riziko interakce, které může vést ke snížení plazmatických koncentrací a aktivity spolupracovního léku (viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz. Klinická farmakologie ].

Když je Vabomere současně podáván se substráty CYP1A2 CYP3A4 CYP2C a/nebo P-GP, vztahují se na informace o předepisování těchto souběžných léků pro pokyny ohledně úpravy dávkování a/nebo potřeby častého sledování hladiny léčiva, pokud jsou s slabým inducerem CYP).

Při současném podávání vabomery s léčivými přípravky, které jsou substrátem transportérů OAT3, existuje potenciální riziko interakce, které může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a aktivitě spolupracovního léčiva (viz viz Klinická farmakologie ]. When Vabomere is concomitantly administered with OAT3 substrate(s) refer to the prescribing information for these concomitant medication(s) for guidance on need for dosage adjustments a/or need for frequent drug level monitoring when administered with an OAT3 inhibitor(s).

Hormonální antikoncepční prostředky

Hormonální antikoncepční prostředky (např. Kombinované perorální antikoncepční prostředky obsahující progestin a estrogen) jsou metabolizovány pomocí enzymů regulovaných CYP3A a dalšími těhotenstvím X receptoru (PXR). Therefore the blood concentration and the effectiveness of hormonal contraceptives may be reduced when used with VABOMERE [see Klinická farmakologie ]. Effective alternative non-hormonal forms of contraception or additional contraceptive methods are recommended for patients taking hormonal contraceptives when treated concomitantly with Vabomere [see Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ]

Varování pro Vabomere

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Vabomere

Reactions

reactions were reported in patients treated with Vabomere in the clinical trials [see Nežádoucí účinky ]. Serious a occasionally fatal hypersensitivity (anaphylactic) reactions a serious skin reactions have been reported in patients receiving therapy with beta-lactam Antibakteriální drugs. These reactions are more likely to occur in individuals with a history of sensitivity to multiple allergens. There have been reports of individuals with a history of penicillin hypersensitivity who have experienced severe reakce přecitlivělosti when treated with another beta-lactam Antibakteriální drug. Before initiating therapy with Vabomere it is important to inquire about previous reakce přecitlivělosti to penicillins cephalosporins other beta-lactam Antibakteriální drugs a other allergens. If an allergic reaction to Vabomere occurs discontinue the drug immediately.

Záchranný potenciál

Během léčby meropenem, což je součást vabomery, byly hlášeny záchvaty a další nepříznivé zážitky z centrálního nervového systému (CNS). K těmto zkušenostem došlo nejčastěji u pacientů s poruchami CNS (např. Mozkové léze nebo anamnéza záchvatů) nebo s bakteriální meningitidou a/nebo ohroženou funkcí ledvin [viz viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Úzce dodržování doporučených režimů dávkování se naléhá zejména u pacientů se známými faktory, které predisponují k křečové aktivitě. Continue anti-convulsant therapy in patients with known seizure disorders. Pokud dojde k ohniskovým třesům myoklonus nebo záchvaty, vyhodnoťte neurologicky umístění na anti-konvulzivní terapii, pokud již není zavedeno a reexaminuje dávkování vabomery, aby se určilo, zda by měla být snížena nebo přerušena.

Průjem asociovaný s Clostridioides difficile

Průjem asociovaný s Clostridioides difficile (CDAD) byl hlášen s použitím téměř všech antibakteriálních látek včetně vabomery a může se pohybovat v závažnosti od mírné průjem po fatální kolitidu. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. obtížné .

C. obtížné produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Hypertoxin-producing isolates of C. obtížné Způsobují zvýšenou morbiditu a úmrtnost, protože tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální terapii a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD musí být zvažován u všech pacientů, kteří vyskytují průjem po užívání antibakteriálních léčiv. Je nezbytná pečlivá anamnéza, protože bylo hlášeno, že CDAD dochází po dobu dvou měsíců po podání antibakteriálních látek.

Pokud je podezřelý nebo potvrzen probíhající užívání antibakteriálních drog CDAD, které není namířeno C. obtížné may need to be discontinued. Vhodná tekutina a elektrolyty proteinové doplňování antibakteriální léčby léčby C. obtížné a surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

The concomitant use of VABOMERE and valproic acid or divalproex sodium is generally not recommended. Zprávy o případech v literatuře ukázaly, že společné podávání karbapenemů včetně meropenu pro pacienty, kteří dostávali kyselinu valproovou nebo divalproex sodík, vede ke snížení koncentrací kyseliny valproové. Koncentrace kyseliny valproové mohou v důsledku této interakce klesnout pod terapeutický rozsah, čímž se zvyšuje riziko průlomových záchvatů. Increasing the dose of valproic acid or divalproex sodium may not be sufficient to overcome this interaction. Zvažte podávání antibakteriálních léčiv jiných než karbapenemy k léčbě infekcí u pacientů, jejichž záchvaty jsou dobře kontrolovány na kyselině valproové nebo divalproex sodíku. If administration of VABOMERE is necessary consider supplemental anticonvulsant therapy [see Lékové interakce ].

Trombocytopenie

U pacientů s poškozením renálního poškození byla u pacientů léčených meropenem pozorována trombocytopenie ledvin, ale nebylo hlášeno žádné klinické krvácení [viz viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Upozornění pacientů, kteří dostávají vabomeru na ambulantní bázi, pokud jde o nežádoucí účinky, jako jsou záchvaty delirium hlavy a/nebo parestézie, které by mohly narušit mentální bdělost a/nebo způsobit poškození motoru. Until it is reasonably well established that VABOMERE is well tolerated advise patients not to operate machinery or motorized vehicles [see Nežádoucí účinky ].

Vývoj bakterií odolných vůči drogám

Předepisování vabomery v nepřítomnosti osvědčené nebo silně podezřelé bakteriální infekce je nepravděpodobné, že by pacientovi poskytovalo výhodu a zvyšuje riziko bakterií odolných proti drogám [viz viz Indikace a použití ].

Přerůstání nepřesvědčivých organismů

Stejně jako u jiných antibakteriálních léčiv může být prodloužená používání vabomery vést k přerůstání neu poznaků. Opakované hodnocení pacienta je nezbytné. Pokud se během léčby vyskytne nad superinfekcí, měla by být provedena vhodná opatření.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny s Vabomere Meropenem nebo Vaborbactamem.

Mutageneze

Meropenem

Studie genetické toxicity byly prováděny s meropenem pomocí testu bakteriální reverzní mutační test čínský křeček vaječník HGPRT test kultivovaný lidskými lymfocyty cytogenní test a myší mikronukleový test. V žádné z těchto testů nebyl zjištěn žádný důkaz o mutačním potenciálu.

Vaborbactam

Studie genetické toxicity byly prováděny s vaborbaktamem za použití testu chromozomálního aberace bakteriální reverzní mutace a testu myší mikronukleus. V žádné z těchto testů nebyl zjištěn žádný důkaz mutagenního potenciálu.

Poškození plodnosti

Meropenem

Reprodukční studie byly prováděny s meropenemem u samců a samic potkanů ​​v dávkách až 1000 mg/kg/den bez důkazu zhoršené plodnosti (přibližně ekvivalentní 1,6násobku MRHD na základě srovnání plochy těla).

V reprodukční studii u opic Cynomolgus v dávkách meropenemu až do 360 mg/kg/den (na základě srovnání plochy povrchu těla přibližně ekvivalentní s 1,2násobkem MRHD) nebyla pozorována žádná reprodukční toxicita.

Vaborbactam

Vaborbactam had no adverse effect on fertility in male a female rats at doses up to 1000 mg/kg/day which is equivalent to approximately 1.6 times the MRHD based on body surface area comparison.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Fetal malformations were observed in vaborbactam-treated rabbits therefore advise pregnant women of the potential risks to the fetus. Neexistují dostatečné údaje o lidských údajích k zjištění, zda existuje u těhotných žen riziko velkých vrozených vad nebo potratů s vabomery meropenem nebo vaborbaktem.

Malformace (supernumerary plicní laloky interventrikulární defekt septa) byly pozorovány u potomků z těhotných králíků podávaných intravenózní vaborbaktam v období organogeneze v dávkách přibližně ekvivalentní k maximální doporučené lidské dávce (MRHD) na základě srovnání Plasma AUC. The clinical relevance of the malformations is uncertain. U potomků těhotných potkanů ​​nebyly pozorovány žádné podobné malformace nebo toxicita plodu, které byly podávány intravenózní vaborbaktam během organogeneze nebo z pozdního těhotenství a prostřednictvím laktace v dávce ekvivalentní přibližně 1,6násobek MRHD na základě srovnání povrchu těla [viz viz srovnání tělesné plochy [viz viz porovnání plochy těla [viz porovnání tělesné plochy [viz porovnání tělesné plochy [viz porovnání tělesné plochy [viz viz srovnání tělesné plochy [viz porovnání tělesné plochy [viz porovnání tělesné plochy [viz porovnání tělesné plochy [viz viz porovnání tělesné plochy [viz viz porovnání plochy těla [viz porovnání tělesné plochy [viz Data ].

U těhotných potkanů ​​nebyla pozorována žádná toxicita plodu nebo malformace a opice Cynomolgus podávaly intravenózní meropenem během organogeneze v dávkách až 1,2násobku MRHD na základě srovnání povrchu těla. U potkanů ​​podával intravenózní meropenem v pozdním těhotenství a během laktačního období neexistovaly žádné nepříznivé účinky na potomky v dávkách ekvivalentních přibližně 1,6násobku MRHD na základě porovnání plochy těla [viz viz Data ].

The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Meropenem

Reprodukční studie byly provedeny s meropenemem u potkanů ​​v dávkách až 1000 mg/kg/den a u opic cynomolgus v dávkách až 360 mg/kg/den (na základě porovnávání povrchu těla přibližně 1,6krát a 1,2krát vyššího, respektive MRHD 2 gramů). Tyto studie neodhalily žádné důkazy o poškození plodu v důsledku meropenemu, ačkoli došlo k mírným změnám v tělesné hmotnosti plodu v dávkách 250 mg/kg/den (ekvivalentní přibližně 0,4násobku MRHD 2 gramů každých 8 hodin na základě porovnání povrchu těla) a výše u potkanů. Ve publikované studii1 meropenem podávaný těhotným potkanům od 6. dne do 6. den do roku těhotenství byl spojen s mírným úbytkem hmotnosti matky ve všech dávkách, ale nevytvořil malformace nebo fetální toxicitu. V této studii byla v této studii považována za vysokou dávku 750 mg/kg/den (ekvivalentní přibližně 1,2násobku MRHD na základě srovnání plochy těla), a to na úrovni efektů (NOAEL) bez pozorovaného vozu (NOAEL)).

In a peri-postnatal study in rats described in the published literature1 intravenous meropenem was administered to dams from Gestation Day 17 until Postpartum Day 21. There were no adverse effects in the dams and no adverse effects in the first generation offspring (including developmental behavioral and functional assessments and reproductive parameters) except that female offspring exhibited lowered body weights which continued during gestation and nursing of the second generation offspring. Second generation offspring showed no meropenem-related effects. The NOAEL value was considered to be 1000 mg/kg/day (approximately 1.6 times the MRHD based on body surface area comparisons).

Vaborbactam

V embryo-fetální toxikologické studii potkana intravenózní podávání Vaborbaktamu během těhotenství 6-17 neprokázala žádný důkaz mateřské nebo embryfetální toxicity v dávkách až 1000 mg/kg, což odpovídá přibližně 1,6násobku MRHD na základě porovnání plochy těla. V králíkovi intravenózního podávání Vaborbactamu během 19. dnů v roce 7 v dávkách až 1000 mg/kg/den (přibližně 5násobek MRHD založeného na porovnání expozice AUC) nebyl spojen s toxicitou mateřského nebo úbytku plodu. Nízký výskyt malformací se vyskytl ve skupině 300 mg/kg/den střední dávky (dva plody z různých vrhů s interventrikulárním septálním defektem jeden plod s fúzovaným pravým lalokem a jedním plodem s nadpřirozeným plicním lalokem) a 1000 mg/kg/denní skupiny s vysokou dávkou). NOAEL byl považován za 100 mg/kg/den, což je ekvivalentní 0,3násobku MRHD na základě srovnání expozice AUC AUC a šesti časové porovnání MRHD na základě srovnání maximální koncentrace plazmy (CMAX). The clinical relevance of the malformations is uncertain. Hodnoty CMAX Vaborbactam může ovlivnit malformace ve štítku králičí a doporučená 3hodinová doba infuze pro klinické podávání vaborbaktamu je spojena s nižšími hodnotami CMAX v plazmě než 30minutové infuze u králíků.

V peri-postnatální studii u potkanů ​​Vaborbactam podával intravenózně těhotným přehradám od 6. dne do 20. dne kojení nejedná se o přehrady ani u potomků první a druhé generace. The NOAEL was considered to be 1000 mg/kg/day (equivalent to approximately 1.6 times the MRHD based on body surface area comparison).

Laktace

Meropenem has been reported to be excreted in human milk. It is unknown whether vaborbactam is excreted in human milk. No information is available on the effects of meropenem a vaborbactam on the breast-fed child or on milk production.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou vabomery matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z vabomery nebo ze základního mateřského stavu.

Use of VABOMERE may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives. Poraďte se s pacienty užívajícími hormonální antikoncepci k použití účinné alternativní nehormonální antikoncepce nebo další antikoncepční metodu (např. Metoda antikoncepce) během léčby vabomerou [viz viz Lékové interakce ].

Dětské použití

Geriatrické použití

Z 272 pacientů léčených vabomerou ve studii CUTI ve fázi 3 48 (18%) pacientů bylo 65 let a starších, zatímco 39 (14%) pacientů bylo 75 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a jinými hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Meropenem a component of Vabomere is known to be substantially excreted by the kidney a the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with renal impairment. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection a it may be useful to monitor renal function.

Analýza populace farmakokinetická (PK) nezjistila žádnou klinicky relevantní změnu farmakokinetických parametrů u starších pacientů. Není vyžadováno žádné úpravy dávkování na základě věku. Úprava dávkování u starších pacientů by měla být založena na funkci ledvin [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Farmakokinetické studie prováděné s Meropenem a Vaborbaktem u subjektů s poruchou ledvin ukázaly, že plazmatické expozice meropenema i vaborbactamu se zvýšily s klesající funkcí ledvin [viz viz Klinická farmakologie ]. Dosage adjustment for Vabomere is recommended in patients with renal impairment ( less than 50 mL/min/1.73m²) [see Dávkování a podávání ].

U pacientů s měnící se koncentrace kreatininu v séru a EGFR monitoruje sérový monitorování alespoň denně a podle toho upravte dávkování vabomery. Meropenem a vaborbaktam jsou odstraněny hemodialýzou. Po jediné dávce expozice Vabomere Vaborbactam byla podstatně větší, když byla vabomera podávána po hemodialýze než před hemodialýzou [viz viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Vabomere

V případě předávkování předávkování Vabomere a Institute Obecné podpůrné léčby.

Meropenem a vaborbactam can be removed by hemodialysis. In subjects with end-stage renal disease (ESRD) administered meropenem 1 gram a vaborbactam 1 gram the mean total recovery in dialysate following a hemodialysis session was 38% a 53% of the administered dose of meropenem a vaborbactam respectively.

O použití hemodialýzy k léčbě předávkování vabomerů nejsou k dispozici žádné klinické informace.

Kontraindikace pro vabomeru

Vabomere is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any components of Vabomere (meropenem a vaborbactam) or to other drugs in the same class or in patients who have demonstrated anaphylactic reactions to beta-lactam Antibakteriální drugs [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Vabomere

Vabomere is an Antibakteriální drug [see Mikrobiologie ].

Podobně jako u jiných beta-laktamových antibakteriálních léčiv se procento času dávkovacího intervalu, že nevázaná plazmatická koncentrace meropenu přesahuje meropenem-vaborbaktam minimální inhibiční koncentrace (MIC) proti infikujícímu organismu, bylo prokázáno nejlépe korelovat s účinností u zvířete a initro modely infice. Poměr 24hodinového nevázaného plazmatického vaborbaktamu AUC k meropenemu-vaborbactam MIC je index, který nejlépe předpovídá účinnost Vaborbactamu v kombinaci s meropenem u zvířecích a in vitro modelů infekce.

Srdeční elektrofyziologie

V dávce 1 a 3krát více než maximální schválená doporučená dávka vabomery (meropenem a vaborbactam) neprodlouží QT interval v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Průměrné parametry PK meropenem a vaborbaktamu u zdravých dospělých s normální funkcí ledvin po jediných a více 3 hodinových infuzích vabomere 4 gramů (meropenem 2 gramy a vaborbaktam 2 gramy) podávaných každých 8 hodin jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry (průměr [SD]) Meropenema a Vaborbactam po podání gramů Vabomere 4 (meropenem 2 gramy a vaborbactam 2 gramy) u zdravých dospělých subjektů u zdravých dospělých subjektů

Maximální plazmatická koncentrace (CMAX) a plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě (AUC) meropenem a vaborbaktamu úměrně se zvýšila s dávkou v rozsahu dávky (1 gram až 2 gramy pro meropenem a 0,25 gramů do 2 gramů pro vaborbakta) pro vaborbaktam) pro vaborbakta) pro vaborbaktam) pro vaborbaktam). Neexistuje žádná akumulace meropenu nebo vaborbaktamu po několika intravenózních infuzích podávaných každých 8 hodin po dobu 7 dnů u subjektů s normální funkcí ledvin.

Průměrná populace PK parametry PK meropenem a vaborbaktamu u 295 pacientů (včetně 35 pacientů se sníženou funkcí ledvin) po 3hodinových infuzích vabomere 4 gramů (meropenem 2 gramy a vaborbaktam 2 gramy) jsou podávány každých 8 hodin (nebo dávkování na základě funkce renálních) v tabulce 5.

Tabulka 5: Populační farmakokinetické parametry (průměr [SD]) Meropenem a Vaborbaktamu po podání gramů Vabomere 4 (meropenem 2 gramy a vaborbaktam 2 gramy) u pacientů ^a

Rozdělení

Vazba meropenu je přibližně 2%. The plasma protein binding of vaborbactam is approximately 33%.

Odstranění

Metabolismus

Menší cestou eliminace meropenemu je hydrolýza beta-laktamového kruhu (meropenem otevřený laktam), který představuje 22% dávky eliminované močí.

Vaborbactam does not undergo metabolism.

Vylučování

Přibližně 40-60% dávky meropenemu se během 24-48 hodin vylučuje nezměněno, přičemž dalších 22% se získá jako mikrobiologicky neaktivní hydrolýzou. The mean renal clearance for meropenem was 7.8 L/h. The mean non-renal clearance for meropenem was 7.3 L/h which comprises both fecal elimination (~2% of dose) and degradation due to hydrolysis.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Po jediné dávce farmakokinetických studií Vabomere s meropenemem a vaborbaktem u subjektů s poruchou ledvin ukázaly, že poměry meropenemu AUC0-inf k subjektům s normální funkcí ledvin jsou 1,28 2,07 a 4,63 u subjektů s mírnými (EGFR 60 až 89 ml/min/min/min/min/min/min/min/min) (EGFR) (EGFR 39 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 na 59 až 89 Ml/min/min/min/min/min/min/min/min/min. mL/min/1.73m²) and severe (eGFR <30 mL/min/1.73m²) renal impairment respectively; vaborbactam AUC0-inf ratios to subjects with normal renal function are 1.18 2.31 a 7.8 for subjects with mild moderate a severe renal impairment respectively [see Dávkování a podávání ]. Hemodialysis removed 38% of the meropenem dose a 53% of the vaborbactam dose. Vaborbactam exposure was high in subjects with ESRD ( <15 ml/min/1.73 m²). Vaborbactam exposure was higher when Vabomere was administered after hemodialysis (AUC0-inf ratio to subjects with normal renal function of 37.5) than when Vabomere was administered before hemodialysis (AUC0-inf ratio to subjects with normal renal function of 10.2) [see Použití v konkrétních populacích A Dávkování a podávání ].

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetická studie provedená s intravenózní formulací meropenemu u pacientů s poškozením jater neprokázala žádné účinky onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu.

Vaborbactam does not undergo hepatic metabolism. Therefore the systemic clearance of meropenem a vaborbactam is not expected to be affected by hepatic impairment.

Geriatričtí pacienti

U starších pacientů s poruchou renálního poškození plazmatických vůlí meropenemu a vaborbaktamu byly sníženy korelací se snížením funkce ledvin spojené s věkem [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s muži a ženy

Meropenem a vaborbactam Cmax a AUC were similar between males a females using a population pharmacokinetic analysis.

Rasové nebo etnické skupiny

Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v průměrné clearance meropenu nebo vaborbaktamu napříč rasovými skupinami pomocí farmakokinetické analýzy populace.

Studie interakce léčiva

No clinical studies have been conducted to evaluate the potential for VABOMERE to affect other drugs. Meropenem a vaborbaktam neinhibují následující izoformy cytochromu P450 in vitro při klinicky relevantních koncentracích: CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4 v lidských jaterních mikrosomech. Údaje in vitro naznačují potenciál pro slabou indukci CYP1A2 (meropenem) CYP3A4 (Meropenem a Vaborbactam) a potenciálně jiné těhotenství receptor (PXR)-regulované enzymy a transportéry [viz viz [viz [viz [viz [viz Lékové interakce ].

In vitro data suggest a potential of meropenem and vaborbactam to inhibit OAT3 at the clinically relevant concentrations. Meropenem a vaborbactam neinhibují následující jaterní a renální transportéry in vitro při klinicky relevantních koncentracích: P-gp BCRP OAT1 OCT1 OTT2 OATP1B1 OATP1B3 nebo BSEP. Meropenem and vaborbactam were not substrates of OAT1 OCT2 P-gp BCRP MATE1 and MATE2-K.

Meropenem a vaborbactam are substrates of OAT3 a as such probenecid competes with meropenem for active tubular secretion a thus inhibits the renal excretion of meropenem a the same mechanism could apply for vaborbactam. Following administration of probenecid with meropenem the mean systemic exposure zvýšené 56% a the mean elimination half-life zvýšené 38% [see Lékové interakce ].

Současné podávání kyseliny meropenem a valproové bylo spojeno se snížením koncentrací kyseliny valproové s následnou ztrátou kontroly záchvatů [viz viz Lékové interakce ].

Mikrobiologie

Meropenemovou složkou vabomery je penelová antibakteriální léčivo. Baktericidní účinek meropenemu je výsledkem inhibice syntézy buněčné stěny. Meropenem proniká buněčnou stěnou většiny gram-pozitivních a gramnegativních bakterií, aby se vázaly cíle proteinu vázajícího penicilin (PBP). Meropenem je stabilní pro hydrolýzu většinou beta-laktamáz včetně penicilín a cefalosporináz produkovaných gramnegativními a grampozitivními bakteriemi s výjimkou hydrolyzujících karbapenemových beta-laktamáz.

Složkou Vaborbactam Vabomery je ne-suicidní inhibitor beta-laktamázy, který chrání meropenem před degradací určitými serinovými beta-laktamázy, jako jsou například Klebsiella pneumoniae

Odpor

Mechanismy rezistence na beta-laktam mohou zahrnovat produkci modifikace beta-laktamáz PBP získáváním genu nebo cílovou změnou up-regulace efluxních pump a ztráty vnější membránové porin. VABOMERE may not have activity against gram-negative bacteria that have porin mutations combined with overexpression of efflux pumps.

Klinické izoláty mohou produkovat více beta-laktamáz exprimují různé hladiny beta-laktamáz nebo mají variace aminokyselin sekvencí a jiné mechanismy rezistence, které nebyly identifikovány.

Při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie by měly být zváženy informace o kultuře a citlivosti a místní epidemiologie.

Vabomere demonstrated in vitro activity against Enterobacteriaceae in the presence of some beta-lactamases a extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) of the following groups: KPC SME TEM SHV CTX-M CMY a ACT. Vabomere is not active against bacteria that produce metallo-beta lactamases or oxacillinases with carbapenemase activity.

Některé beta-laktamázy byly také produkovány izolátem K. pneumoniae, který nebyl náchylný k vabomeru (minimální inhibiční koncentrace ≥ 32 mcg/ml). This isolate produced beta-lactamases of the following enzyme groups: CTX-M TEM SHV and OXA.

Interakce s jinými antimikrobiálními látkami

Studie synergie in vitro neprokázaly antagonismus mezi vabomerou a levofloxacinem tigecyklinovým polymyxinem amikacin vankomycin azithromycin daptomycin nebo linezolid.

Vaborbactam restored activity of meropenem in animal models of infection (e.g. mouse thigh infection urinary tract infection a pulmonary infection) caused by some meropenem nonsusceptible KPC-producing Enterobacteriaceae.

Vabomere has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro a in clinical infections [see Indikace a použití ].

Gram-negativní bakterie:

• komplex
• Vykazovali chill
• Klebsiella pneumoniae

The following in vitro data are available but their clinical significance is unknown. Nejméně 90 procent následujících bakterií vykazuje in vitro MIC menší nebo rovný náchylnému zlomu pro vabomeru proti izolátům podobného rodu nebo skupiny organismu. Účinnost vabomery při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Gram-negativní bakterie:

• Citrobacter Freundii
• Enterobacter Aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella Morganies
• Proteus úžasný
• Serratia Marcescens

Metody zkoušky citlivosti

Konkrétní informace o interpretačních kritériích a souvisejících metodách testování a standardech kontroly kvality vyznačené FDA pro tento lék naleznete na adrese: https://www.fda.gov/stic.

Klinické studie

Celkem 545 dospělých s CUTI včetně pyelonefritidy bylo randomizováno do dvojitě slepé dvojité figuríny s vícecentrií porovnávající vabomeru (meropenem 2 gramy a vaborbactam 2 gramy) na piperacilin/tazobaktam (piperacillin 4 grams/tazobactam 0,5) každé 8 hodin. Switch to an oral antibacterial drug such as levofloxacin was allowed after a minimum of 15 doses of IV therapy.

Mikrobiologicky modifikovaný záměr léčit populaci (M-MITT) zahrnoval všechny randomizované pacienty, kteří dostávali jakýkoli studijní lék a měli alespoň 1 základní uropatogen. Klinická a mikrobiologická odpověď na konci IV léčby (EOIVT) vyžadovala klinický výsledek vyléčení nebo zlepšení a mikrobiologický výsledek eradikace (všechny základní uropatogeny v> 10 ⁵ <10 ⁴ CFU/mL). Klinická a mikrobiologická odpověď byla také hodnocena při zkoušce návštěvy Cure (TOC) (přibližně 7 dní po dokončení léčby) v populaci M-Mitt a vyžadovala jak klinický výsledek léčby, tak mikrobiologický výsledek eradikace.

Patient demographic and baseline characteristics were balanced between treatment groups in the m-MITT population. Approximately 93% of patients were Caucasian and 66% were females in both treatment groups. Průměrný věk byl 54 let s 32% a 42% pacientů vyšších než 65 let ve skupinách Vabomere a Piperacilin/Tazobactam. Mean body mass index was approximately 26.5 kg/m² in both treatment groups. Současná bakterémie byla identifikována u 12 (6%) a 15 (8%) pacientů na začátku studie ve skupinách léčených vabomere a piperacilin/tazobactam. The proportion of patients with Diabetes mellitus at baseline was 17% and 19% in VABOMERE and piperacillin/tazobactam treatment groups respectively. The majority of patients (approximately 90%) were enrolled from Europe and approximately 2% of patients were enrolled from North America. Celkově u obou léčených skupin mělo 59% pacientů pyelonefritidu a 40% mělo CUTI, přičemž 21% a 19% pacientů mělo nevyjímatelný a odnímatelný zdroj infekce.

Mean duration of IV treatment in both treatment groups was 8 days and mean total treatment duration (IV and oral) was 10 days; patients with baseline bacteremia could receive up to 14 days of therapy. Přibližně 10% pacientů v každé léčebné skupině v populaci M-MITT mělo na začátku patogenu rezistentní na levofloxacin a dostávalo levofloxacin jako perorální spínací terapii. This protocol violation may have impacted the assessment of the outcomes at the TOC visit. Tito pacienti nebyli vyloučeni z analýzy prezentované v tabulce 6, protože rozhodnutí přejít na perorální levofloxacin bylo založeno na post-randomizačních faktorech.

Vabomere demonstrated efficacy with regard to clinical a microbiological response at the EOIVT visit a TOC visits in the m-MITT population as shown in Table 6.

V populaci M-Mitt byla míra klinické a mikrobiologické odpovědi u pacientů s vabomeretereted se souběžnou bakterémií na začátku studie 10/12 (NULL,3%).

V podskupině E. coli a K. pneumoniae Izolace genotypového testování identifikovalo určité skupiny ESBL (např. TEM CTX-M SHV a OXA) v obou léčených skupinách studie CUTI fáze 3. Míra klinické a mikrobiologické odpovědi byla podobná u ESBL-pozitivní a ESBLNEGATIVNÍ podmnožiny v EOIVT; Při klinické a mikrobiologické odpovědi TOC byla v ESBL-pozitivní ve srovnání s ESBL-negativní podmnožinou v obou léčených skupinách nižší.

Reference

1. Kawamura s Russell Aw Freeman SJ a Siddall RA: Reprodukční a vývojová toxicita meropenemu u potkanů. Chemoterapie 40: S238-250 (1992).

Informace o pacientovi pro Vabomere

Vážné alergické reakce

Doporučujte pacientům, že by mohly nastat alergické reakce včetně závažných alergických reakcí a že závažné reakce vyžadují okamžitou léčbu. Zeptejte se pacienta na jakékoli předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny penicilinů Vabomere (Meropenem a Vaborbactam) jiné beta-laktamy nebo jiné alergeny [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Záchvaty

Pacienti, kteří dostávají vabomeru na ambulanci, musí být upozorněni na nežádoucí účinky, jako jsou záchvaty delirium hlavy a/nebo parestézie, které by mohly narušit mentální bdělost a/nebo způsobit poškození motoru. Dokud není přiměřeně dobře prokázáno, že Vabomere je dobře tolerovaný pacienti by neměli provozovat stroje nebo motorizovaná vozidla [viz Varování a preventivní opatření ].

Potenciálně vážný průjem

Poradenství pacientům, že průjem je běžným problémem způsobeným antibakteriálními léky včetně vabomery, která obvykle končí, když je antibakteriální léčivo přerušeno. Někdy po zahájení léčby antibakteriálními drogami mohou pacienti vyvinout vodnatou a krvavou stolici (s křečemi a horečkou žaludku nebo bez něj), až dva nebo více měsíců po absolvování poslední dávky antibakteriálního léčiva. Pokud k tomu dojde, pacienti by se měli co nejdříve kontaktovat svého lékaře Varování a preventivní opatření ].

Interakce s kyselinou valproovou

Poraďte pacienty, aby informovali svého lékaře, pokud užívají kyselinu valproovou nebo sodíku DivalProex. Koncentrace kyseliny valproové v krvi mohou klesnout pod terapeutický rozsah po souběžném podání s vabomerou. Pokud je nutná léčba vabomerou a může být nutná pokračující alternativní nebo doplňková anti-konvulzivní léčba, aby se zabránilo a/nebo ošetření záchvatů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Interakce s hormonálními antikoncepčními prostředky

Poraďte se s pacienty, že podávání vabomery může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních prostředků. Poskytněte pacientům, aby během léčby vabomerou používali účinné alternativní nebo záložní metody antikoncepce (jako jsou kondomy a spermicidy) [viz Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ].

Antibakteriální rezistence

Poradenství pacientům, že antibakteriální léky včetně vabomery by se měly používat pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Ne léčí virové infekce (např. Obecně nachlazení). Když je Vabomere předepsána k léčbě bakteriální infekce, řekněte pacientům, že ačkoli je běžné cítit se lépe v průběhu terapie, léčbu užívejte přesně podle pokynů. Přeskočení dávek nebo nedokončení celého terapie může (1) snížit účinnost okamžité léčby a (2) zvýšit pravděpodobnost, že se bakterie vyvinou rezistence a nebudou v budoucnu léčitelné vabomerou nebo jinými antibakteriálními léky [viz viz viz v budoucnu [viz viz Varování a preventivní opatření ].