Urso

Popis pro URSO

URSO 250 (Ursodiol 250 mg) je k dispozici jako filmový tablet pro perorální podání. URSO Forte (Ursodiol 500 mg) je k dispozici jako skórová filmová tableta pro perorální podání. Ursodiol (UDCA UDCA ursodeoxycholová) je přirozeně se vyskytující žlučová kyselina, která se nachází v malém množství v normálním lidském žluči a ve větších množstvích v Biles určitých druhů medvědů. Jedná se o hořce chutnající bílý prášek sestávající z krystalických částic volně rozpustných v ethanolu a ledovcové kyselině octové mírně rozpustný v chloroformu střídmě rozpustný v etheru a prakticky nerozpustný ve vodě. Chemický název Ursodiolu je 3a7ß-dihydroxy-5ß-cholan-24-oic (c ₂₄ H ₄₀ O ₄ ). Ursodiol má molekulovou hmotnost 392,56. Jeho struktura je uvedena níže.

Neaktivní složky: Mikrokrystalická celulóza Povidon Sodný škrob glykolát hořčík Stearát Ethylcelulóza dibutyl sebacate Carnauba vosk hydroxypropyl methylcelulóza PEG 3350 PEG 8000 Cetylalkohol sodík laurylluf a hydrogen peroxid.

Použití pro URSO

Tablety URSO 250 a URSO Forte (Ursodiol) jsou indikovány pro léčbu pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC).

Dávkování pro URSO

Obecné informace o dávkování

Doporučená dávka dospělých pro URSO 250 a URSO Forte při léčbě PBC je 1315 mg/kg/den podávaná ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách s potravinami. Dávkovací režim by měl být upraven podle potřeby každého pacienta podle uvážení lékaře.

Testy jaterních funkcí

Testy jaterních funkcí (y-GT alkalická fosfatáza AST alt) a hladiny bilirubinu by měly být sledovány každý měsíc po dobu tří měsíců po zahájení terapie a poté každých šest měsíců [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Bodování tabletu Urso Forte

Tablet skóre URSO Forte může být rozbitý v polovinách, aby se zajistilo doporučené dávkování.

Chcete -li rozbít Urso Forte, skóroval tablet snadno umístit tablet na rovný povrch s skórovanou sekcí nahoře. Držte tablet s palci umístěnými blízko skórované části tabletu (drážky). Poté použijte jemný tlak a odložte segmenty tabletů od sebe (segmenty se nesprávně rozbíjejí nesprávně). Segmenty by měly být omyté nezměněny vodou, která udržuje segmenty v ústech, mohou odhalit hořkou chuť. Vzhledem k segmentům hořké chuti by měly být skladovány odděleně od celých tablet. [vidět Jak dodáno / Skladování a manipulace ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

• URSO 250 : 250 mg tablet
• Těsný medvěd : 500 mg skóroval tablet

Skladování a manipulace

URSO 250

Každý tablet URSO 250 Eliptical Biconvex White vyrytý s URS785 obsahuje 250 mg Ursodiolu. K dispozici v lahvích 100 tabletů ( NDC 58914-785-10).

Těsný medvěd

Každý eliptický biconvex URSO Forte Forte skóroval filmově potažený tablet bílý vyrytý s URS790 obsahuje 500 mg ursodiolu. K dispozici v lahvích 100 tabletů ( NDC 58914-79010). Uložte při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F). Vydejte se v těsném kontejneru.

Poloviční tablety (skóroval Urso Forte 500 mg tablety rozbité na polovinu) udržují přijatelnou kvalitu až 28 dní, když jsou uloženy v aktuálním obalu (lahve) při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F). Vzhledem k hořké chuti by měly být segmenty na polovinu uloženy odděleně od celých tablet [viz Dávkování a podávání ].

Distribuováno: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 www.allergan.com. Revidováno: květen 2021

Vedlejší účinky pro URSO

Zkušenosti klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky pozorované ve dvou klinických studiích kontrolovaných placebem.

V randomizované křížové studii u šedesáti pacientů s PBC sedm pacientů (NULL,6%) uvedlo devět nežádoucích účinků: bolest břicha a asthenia (1 pacienta) nevolnost (3 pacienty) dyspepsie (2 pacienty) a anorexii a ezofagitidu (každý 1 pacient). Jeden pacient na režimu dvakrát denně (celková dávka 1000 mg) se stáhl kvůli nevolnosti. Všechnů těchto devíti nežádoucích účinků kromě ezofagitidy bylo pozorováno u režimu dvakrát denně při celkové denní dávce 1000 mg nebo vyšší. Při jakékoli dávce však může dojít k nežádoucí reakci.

Zážitek z postmarketingu

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Gastrointestinální poruchy: Abdominální nepohodlí břišní bolesti zácpa Průjmová dyspepsia nevolnost zvracení.
• Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Malaise Periferní edém Pyrexia.
• Hepatobiliární poruchy: žloutenka (nebo zhoršení již existující žloutenky).
• Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivita léčiva zahrnující edém obličeje angioedém a edém hrtanu.
• Abnormální laboratorní testy: ALT zvýšila ast zvýšená krevní alkalická fosfatáza Zvýšená krev Bilirubin Zvýšil zvýšení y-GT zvýšené enzym jater Zvýšil se funkce jaterní funkce abnormální transaminázy.
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Myalgia
• Poruchy nervového systému: závrať bolest hlavy.
• Respirační hrudní a mediastinální poruchy: kašel.
• Porucha kůže a subkutánní tkáně: Alopecia Pruritus vyrážka.

Interakce drog pro URSO

Látky sekvenování žlučových kyselin

Dokonce Kyselé sekvesteringové látky, jako je cholestyramin a colestipol, mohou narušit působení URSO 250 a URSO Forte snížením jeho absorpce.

Antacidy na bázi hliníku

Bylo prokázáno, že antacidy na bázi hliníku adsorbují žlučové kyseliny in vitro a lze očekávat, že budou narušovat URSO 250 a URSO Forte stejným způsobem jako sekvenční látky pro sekvestrující žlučové kyseliny.

Léky ovlivňující metabolismus lipidů

Estrogeny orální antikoncepční prostředky a clofibrát (a možná i jiné léky snižující lipidy) zvyšují sekreci hepatického cholesterolu a podporují tvorbu žlučového kamene cholesterolu, a proto mohou působit proti účinnosti URSO 250 a URSO Forte.

levná krásná místa k cestování

Varování pro URSO

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro URSO

Pacienti s variceální krvácející jaterní encefalopatií ascites nebo potřebují naléhavou transplantaci jater by měli být podrobeni vhodné specifické léčbě.

Abnormální testy jaterních funkcí

Testy jaterních funkcí (y-GT alkalická fosfatáza AST alt) a hladiny bilirubinu by měly být monitorovány každý měsíc po dobu tří měsíců po zahájení terapie a poté každých šest měsíců. Toto monitorování umožní včasné detekce možného zhoršení jaterní funkce. Ukončení léčby by mělo být zváženo, pokud se výše uvedené parametry zvýší na úroveň považovanou za klinicky významnou u pacientů se stabilními historickými hladinami testu jater.

Udržování toku žlučových toků pacientů užívajících ursodiol je třeba opatrně.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve dvou 24měsíčních studiích orální karcinogenity u myší Ursodiol v dávkách až 1000 mg/kg/den (3000 mg/m²/den) nebyl tumorigenní. Na základě povrchu těla pro 50 kg osoby s průměrnou výškou (NULL,46 m² plocha těla) tato dávka představuje 5,4násobek doporučené maximální klinické dávky 15 mg/kg/den (555 mg/m²/den).

Ve dvouleté studii perorální karcinogenity u fischer 344 potkanů ​​ursodiol v dávkách až 300 mg/kg/den (1800 mg/m²/den 3,2násobek doporučené maximální lidské dávky založené na povrchu těla) nebyla tumorigenní.

V životnosti (126-138 týdnů) byly perorální karcinogenity studie Sprague-Dawleyové ošetřeny dávkami 33 až 300 mg/kg/den 0,4 až 3,2násobek doporučené maximální lidské dávky na základě povrchu těla. Ursodiol výrazně vytvořil (str <0.5 Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group.

V 103týdenních studiích orální karcinogenity u kyseliny litocholové metabolit dávek ursodiolu až 250 mg/kg/den u myší a 500 mg/kg/den u potkanů ​​nevytvořil žádné nádory. V 78týdenní studii potkana intraraktální instilace kyseliny lithocholové (1 mg/kg/den) po dobu 13 měsíců nevytvořila kolorektální nádory. Účinek podporující nádor byl pozorován, když byl podáván po jediné intrarectální dávce známého karcinogenu N-methyl-n'-nitro-n-nitrosoguanidinu. Na druhé straně v 32týdenní studii potkana ursodiol v denní dávce 240 mg/kg (1440 mg/m² 2,6násobek maximálního doporučeného lidského dávky na základě povrchu těla) potlačil karcinogenní účinek karcinogenního azoxymethanu v těle.

Ursodiol nebyl genotoxický v testu Ames test myší lymfomová buňka (L5178Y TK /-) dopředný test mutace lidského lymfocytů sesterská výměna chromatid test myší spermatogonia chromozomová aberace chromozomu aberace chromozomu chromozomu aberace chromozomu chromosomu a abrelace chromosomu.

Ursodiol při perorálních dávkách až 2700 mg/kg/den (16200 mg/m²/den 29krát vícekrát doporučená maximální lidská dávka založená na povrchu těla) nemělo žádný vliv na plodnost a reprodukční výkon samců a ženských potkanů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Dostupné zveřejněné údaje o použití ursodiolu u těhotných žen odvozených z randomizovaných kontrolovaných studií Observační studie a série případů shromážděných v průběhu několika desetiletí neidentifikovaly riziko spojeného s drogami a jiné nežádoucí mateřské nebo fetální výsledky. Většina hlášených expozic Ursodiolu došlo ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Ve studiích reprodukce zvířat neměl Ursodiol žádné nepříznivé účinky na vývoj embryí-fetálních, když byly podávány v dávkách větších než lidských terapeutických dávek (viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu v klinicky uznávaných těhotenstvích 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embryí-fetálních s perorálním podáváním ursodiolu těhotným potkanům a králíkům během organogeneze v dávkách až 22 a 7krát maximální doporučenou lidskou dávku (na základě povrchu těla).

Laktace

Shrnutí rizika

Ursodiol je přirozeně přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné zprávy o nepříznivých účincích ursodiolu na kojené dítě, ale zprávy jsou extrémně omezené. Neexistují žádné údaje o účincích Ursodiolu na produkci mléka. Spolu s klinickou potřebou URSO 250 a URSO Forte a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z URSO 250 a URSO Forte nebo ze základního mateřského stavu by měly být zváženy vývojové a zdravotní přínosy kojení spolu s klinickou potřebou URSO 250 a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě.

Campral léky

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost URSO 250 a Forte URSO u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Informace o předávkování pro URSO

S ursodiolem nebyly žádné zprávy o náhodném nebo úmyslném předávkování. Jednotlivé perorální dávky ursodiolu při 10 g/kg u myší a psů a 5 g/kg u potkanů ​​nebyly smrtelné. Jedna perorální dávka ursodiolu při 1,5 g/kg byla u křečků smrtelná. Příznaky akutní toxicity byly sliny a zvracení u psů a ataxie dyspnea ptóza agonálních křečí a kómatu u křečků.

Kontraindikace pro medvěda

Pacienti s úplnou biliární obstrukcí a známou hypersenzitivitou nebo intolerancí na Ursodiol nebo některou ze složek formulace.

Klinická farmakologie for Urso

Mechanismus působení

Ursodiol Přirozeně se vyskytující hydrofilní žlučová kyselina odvozená z cholesterolu je přítomna jako menší frakce celkového fondu lidské žlučové kyseliny. Orální podávání ursodiolu zvyšuje tuto frakci související s dávkou, aby se stala hlavní biliární kyselinou nahrazující/přemísťovací toxické koncentrace endogenních hydrofobních žlučových kyselin, které mají tendenci se hromadit při cholestatickém onemocnění jater. Kromě nahrazení a přemístění toxických žlučových kyselin Mezi další mechanismy účinku patří cytoprotekce epitelových buněk poškozeného žlučového kanálu (cholangiocyty) proti toxickým účinkům žlučových kyselin inhibice apotózy hepatocytů imunomodulačních účinků a stimulací bileových sekrecí hepatocyty a chepatocyty a chepatocyty.

Farmakodynamika

Kyselina litocholová při chronickém podávání zvířatům způsobuje cholestatické poškození jater, které může vést k smrti selháním jater u některých druhů, které nejsou schopny vytvořit síranové konjugáty. Ursodiol je 7-dehydroxylovaný pomaleji než chenodiol. U ekvimolárních dávek ursodiolu a ustáleného stavu chenodiolu jsou hladiny kyseliny lithocholové v žlučových kyselinách nižší během podávání ursodiolu než při podávání chenodiolu. Lidé a šimpanzi mohou sulfát litocholové kyseliny. Ačkoli poškození jater nebylo spojeno s léčbou ursodiolem, u některých jedinců může existovat snížená kapacita na sulfát.

Farmakokinetika

Ursodiol (UDCA) je obvykle přítomen jako menší zlomek celkových žlučových kyselin u lidí (asi 5%). Po perorálním podání je většina ursodiolu absorbována pasivní difúzí a jeho absorpce je neúplná. Jakmile absorboval Ursodiol, podstoupí extrakci jater v rozsahu asi 50% v nepřítomnosti onemocnění jater. Jak závažnost onemocnění jater zvyšuje rozsah extrakce. V játrech je Ursodiol konjugován s glycinem nebo taurinem a poté vylučován do žluči. Tyto konjugáty Ursodiolu jsou absorbovány v tenkém střevě pasivními a aktivními mechanismy. Konjugáty mohou být také dekonjugovány v ileu střevními enzymy vedoucími k vytvoření volného ursodiolu, který může být reabsorbován a rekonjugován v játrech. Ursodiol neabsorbovaný prochází do tlustého střeva, kde je většinou 7-dehydroxylován na litocholovou kyselinu. Některé Ursodiol je epimerizováno na chenodiol (CDCA) prostřednictvím 7-oxo meziproduktu. Chenodiol také podléhá 7-dehydroxylaci za vzniku litocholové kyseliny. Tyto metabolity jsou špatně rozpustné a vylučovány ve stolici. Malá část kyseliny lithocholové je reabsorbovaná v játrech s glycinem nebo taurinem a sulfated v 3 poloze. Výsledné sulfatované konjugáty litocholové kyseliny jsou vylučovány ve žluči a poté ztraceny ve stolici.

U zdravých subjektů je alespoň 70% ursodiolu (nekonjugovaného) vázáno na plazmatický protein. O vazbě konjugovaného ursodiolu na plazmatický protein u zdravých subjektů nebo pacientů s PBC nejsou k dispozici žádné informace. Jeho distribuční objem nebyl stanoven, ale očekává se, že bude malý, protože lék je většinou distribuován ve žluči a tenkém střevě. Ursodiol je vylučován především ve stolici. Při léčbě vylučování moči se zvyšuje, ale zůstává menší než 1% s výjimkou závažného cholestatického onemocnění jater.

Během chronického podávání Ursodiolu se stává hlavní žlučovou a plazmovou kyselinou plazmatickou. Při chronické dávce 13 až 15 mg/kg/den Ursodiol představuje 30-50% biliárních a plazmatických žlučových kyselin.

Klinické studie

Účinnost kyseliny ursodeoxycholové podávané při 13 až 15 mg/kg/den ve 3 nebo 4 rozdělených dávkách pro pacienty s PBC

Byla provedena americká multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie za účelem vyhodnocení účinnosti kyseliny ursodeoxycholové při dávce 13 až 15 mg/kg/den podávaných ve 3 nebo 4 rozdělených dávkách u 180 pacientů s PBC (78% denně dostává čtyřikrát denně). Po dokončení dvojitě slepé části všichni pacienti vstoupili do fáze prodloužení aktivního léčby s otevřenou značkou.

Selhání léčby Hlavní koncový bod účinnosti měřený během této studie byl definován jako potřeba smrti transplantace jater Histologická progrese o dvě fáze nebo vývoj cirhózy a ascites nebo encefalopatie označovala zhoršení únavy nebo neschopnosti Pruritus k tolerování drogového zdvojnásobení sérového bilirubinu a dobrovolného stažení. Po dvou letech dvojitě zaslepené léčby byl výskyt selhání léčby významně (P <0.01) reduced in the URSO 250 mg group (20 of 86 (23%) as compared to the placebo group (40 of 86 (47%). Time to treatment failure which excluded doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal was also significantly (p <0.001) delayed in the URSO 250 treated group (n=86 803.8±24.9 d vs. 641.1±24.4 d for the placebo group (n=86) on average) regardless of either histologic stage or baseline bilirubin levels (> 1,8 nebo <1.8 mg/dL).

Použití definice selhání léčby, která vyloučila zdvojnásobení bilirubinu v séru a dobrovolný čas odběru na selhání léčby ve skupině URSO 250 bylo významně zpožděno. Ve srovnání s léčbou placebem s URSO 250 vedlo k významnému zlepšení v následujících biochemistrách v séru jaterních jater ve srovnání s výchozím hodnotou: celkový bilirubin Sgot alkalin fosfatáza a IgM.

Účinnost ursodiolu podávaná při 14 mg/kg/den jako jednou denně dávce pro pacienty s PBC

Druhá studie provedená v Kanadě randomizovala 222 pacientů s PBC na Ursodiol 14 mg/kg/den nebo placebo podávané jako kdysi denní dávku dvojitě zaslepeným způsobem během dvouletého období. Za dva roky statisticky významný (str <0.001) difference between the two treatments (n=106 for the URSO 250 group and n=106 for the placebo group) in favor of ursodiol was demonstrated in the following: reduction in the proportion of patients exhibiting a more than 50% increase in serum bilirubin; median percent decrease in bilirubin (-17.12% for the URSO 250 group vs. +20.00% for the placebo group) transaminases (-40.54% for the URSO 250 group vs. +5.71% for the placebo group) and alkaline phosphatase (-47.61% for the URSO 250 group vs. -5.69% for the placebo group); incidence of treatment failure; and time to treatment failure. The definition of treatment failure included: discontinuing the study for any reason; a total serum bilirubin level greater than or equal to 1.5 mg/dl or increasing to a level equal to or greater than two times the baseline level; and the development of ascites or encephalopathy. Evaluation of patients at 4 years or longer was inadequate due to the high drop-out rate (n=10 withdrew from the URSO 250 group vs. n=15 from the placebo group) and small number of patients. Therefore death need for liver transplantation histological progression by two stages or to cirrhosis development of varices ascites or encephalopathy marked worsening of fatigue or pruritus inability to tolerate the drug doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal were not assessed.

Účinnost URSO 250 podávané dvakrát denně oproti čtyřikrát denně rozdělené dávkové plány pacientům PBC

Randomizovaná dvouroková křížová studie u padesáti pacientů s PBC porovnávala účinnost URSO 250 (Ursodiol) dvakrát denně oproti čtyřikrát denně rozdělené dávkové plány u 50 pacientů po dobu 6 měsíců v každém období crossoveru. Průměrné procentní změny z výchozích výsledků ve výsledcích jaterních testů a skóre rizika Mayo (n = 46) a obohacení séra u UDCA (n = 34) nebyly statisticky významné s žádným dávkováním v kdykoli časovém intervalu. Tato studie prokázala, že UDCA (13 až 15 mg/kg/den), vzhledem k dvakrát denně, je pro UDCA stejně účinná čtyřikrát denně. Kromě toho byl URSO 250 podáván jako jediný versus třikrát denně dávkovací plány u 10 pacientů. Vzhledem k malému počtu pacientů v této rameni studie nebylo možné provést statistické srovnání mezi těmito režimy.

Informace o pacientovi pro URSO

Vhodná ošetření

Pacienti s následujícími podmínkami by měli být instruováni, aby přijali příslušná opatření pro správu: varicaal Bleeding jaterní encefalopatie Ascites, který potřebuje naléhavou transplantaci jater nebo zhoršení jaterní funkce [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Udržování toku žlučových toků pacientů užívajících ursodiol je třeba opatrně.

Lékové interakce

Pacienti by měli být informováni, že absorpce URSO 250 a URSO Forte může být snížena, pokud užívají látky sekvenování kyselin žlučové kyseliny, jako je cholestyramin a colestipol antacidy nebo léky, o nichž je známo, že mění metabolismus cholesterolu [viz viz látky Lékové interakce ].