Ultomiris

VAROVÁNÍ

Vážné meningokokové infekce

• U pacientů léčených ultomiris se vyskytly život ohrožující meningokokové infekce/sepse. Meningokoková infekce se může rychle stát život ohrožující život nebo fatální, pokud není uznána a léčena včas [viz varování a OPATŘENÍ ].
• Dodržujte doporučení nejmodernější poradní výbor pro imunizační praktiky (ACIP) pro meningokokovou očkování u pacientů s nedostatkem doplňků.
• Imunizujte pacienty s meningokokovými vakcínami nejméně 2 týdny před podáním první dávky ultomiris, pokud rizika zpoždění terapie Ultomiris převažují nad rizikem rozvoje meningokokové infekce [viz varování a viz varování a OPATŘENÍ Pro další pokyny k řízení rizika meningokokové infekce].
• Vakcinace snižuje, ale nevylučuje riziko meningokokových infekcí. Monitorujte pacienty o časných známkách meningokokových infekcí a okamžitě vyhodnoťte, pokud je podezřelá infekce.

Ultomiris je k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu na základě strategie hodnocení a zmírnění rizik (REMS). V rámci předepisovatelů ultomiris REMS se musí do programu zapsat [viz varování a OPATŘENÍ ]. Enrollment in the Ultomiris REMS program a additional infnebomation are available by telephone: 1-844-259-6783 nebo at www.ultomirisrems.com.

Popis pro Ultomiris

Ravulizumab-CWVZ Inhibitor komplementu je humanizovaná monoklonální protilátka (MAB) produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO). Ravulizumab-CWVZ se skládá ze 2 identických 448 aminokyselin těžkých řetězců a 2 identických 214 aminokyselinových světelných řetězců a má molekulovou hmotnost přibližně 148 kDa. Konstantní oblasti RavulizumabcWVZ zahrnují konstantní oblast lehkého řetězce lidského kappa a konstantní oblast IgG2/4 proteinu.

Oblast závěsu domény těžkého řetězce CH1 a prvních 5 aminokyselin v doméně CH2 odpovídá zbytkům aminokyselinové sekvenci IgG2 a aminokyselinových sekvencí IgG2 v oblasti CH2 v oblasti CH2 (společné lidské sekvence aminokyselinových sekvencí IgG2 a IgG4), zatímco sekvence aminokyseliny IgG4 a sekvence IgG4). Proměnlivé oblasti těžkého a lehkého řetězce, které tvoří lidské vazebné místo C5, se skládají z oblastí lidského rámce roubovaných na myší oblasti určující komplementaci.

Injekce Ultomiris (Ravulizumab-CWVZ) je sterilní čistá k průsvitnému mírně bělavému řešení pro konzervační látky pro intravenózní použití. Každá dávková lahvička obsahuje 300 mg rakulizumab-cwvz při koncentraci 10 mg/ml s pH 7,0. Každý ML také obsahuje polysorbát 80 (NULL,2 mg) (zeleninový původ) chlorid sodný (NULL,77 mg) fosfát sodný dibasic (NULL,78 mg) fosfát sodný (NULL,46 mg) a vodu pro injekční USP.

Použití pro ultomiris

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Ultomiris je indikován pro léčbu dospělých a dětských pacientů jeden měsíc a starší paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH).

Atypický hemolytický uremický syndrom

Ultomiris je indikován pro léčbu dospělých a dětských pacientů jeden měsíc věku a starší s atypickým hemolytickým uremickým syndromem (AHUS), aby inhiboval trombotickou mikroangiopatii zprostředkovanou komplementem (TMA).

Omezení použití

Ultomiris není indikován pro léčbu pacientů s hemolytickým uremickým syndromem souvisejícím s toxinem Shiga toxin E. coli (STEC-HUS).

co se Otezla používá k léčbě

Generalizovaná myasthenia gravis

Ultomiris je indikován pro léčbu dospělých pacientů s generalizovanou myasthenia gravis (GMG), kteří jsou anti-acetylcholinový receptor (AChR) protilátka-pozitivní.

Neuromyelitis optica spektrum porucha

Ultomiris je indikován pro léčbu dospělých pacientů s poruchou spektra neuromyelitis optica (NMOSD), kteří jsou protilátkou proti aquaporinu -4 (AQP4).

Dávkování pro Ultomiris

Důležité informace o dávkování

Ultomiris má být podáván pouze jako intravenózní infuze u dospělých nebo dětských pacientů jeden měsíc a starší.

Doporučená očkování a profylaxe pro meningokokovou infekci

Očkování pacientů proti meningokokové infekci (séroskupiny a c w y a b) podle současných doporučení ACIP nejméně 2 týdny před zahájením ultomiris [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pokud je u pacienta, který není aktuální s meningokokovými vakcínami podle doporučení ACIP, poskytne pacientovi profylaxi antibakteriálních léčiv a podávání těchto vakcín, pokud je u pacientů, která není aktuální s meningokokovými vakcínami podle doporučení ACIP, poskytne pacientovi profylaxi antibakteriálních léčiv.

Poskytovatelé zdravotní péče, kteří předepisují ultomiris VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučená dávka pro intravenózní podání u dospělých a dětských pacientů s PNH nebo AHUS a u dospělých pacientů s GMG nebo NMOSD

Doporučené intravenózní (IV) dávkování a údržbu ultomiris u dospělých a pediatrických pacientů jeden měsíc nebo starší vážící 5 kg nebo vyšší s PNH nebo AHU nebo u dospělých pacientů s GMG nebo NMOSD vážící 40 kg nebo vyšší je založeno na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v tabulce 1, s údržbářskými dávkami, které jsou podané každé 4 nebo 8 týdnů začínající 2 týdny po 2 týdnu.

Plán dávkování IV se může občas lišit do 7 dnů od plánovaného infuzního dne (s výjimkou první dávky údržby ultomiris); Následující dávky by však měly být podávány podle původního plánu.

Po zmeškané dávce IV ultomiris by měl pacient okamžitě kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče.

Tabulka 1: IV podávání dávkovacího režimu založeného na hmotnosti ultomiris-PNH AHUS GMG nebo NMOSD*

Pokyny pro iniciaci léčby najdete v tabulce 2 u pacientů, kteří jsou léčbou inhibitorem komplementu nebo přepíná léčba z eculizumabu.

Tabulka 2: IV podávání pokynů pro iniciaci léčby ultomiris - PNH AHUS GMG nebo NMOSD

Zvažování dávkování

Doplňková dávka ultomiris

Bylo prokázáno, že plazmová výměna (PE) plazmaferéze (PP) a intravenózní imunoglobulin (IVIG) snižují hladiny séra ultomiris. Při nastavení PE PP nebo IVIG (tabulka 3) je nutná doplňková dávka ultomiris.

Tabulka 3: Doplňková dávka ultomiris po PE pp nebo ivig*

Příprava a správa

Příprava lahviček ultomiris pro intravenózní podávání

Každá lahvička ultomiris je určena pouze pro jednu dávku. Vials Ultomiris jsou pro intravenózní správu poskytovatelem zdravotní péče a jsou určeny pouze pro intravenózní správu. Před použitím naředí.

Neměňte ultomiris 100 mg/ml (3 ml a 11 ml lahviček) a 10 mg/ml (30 ml lahvičky) dohromady.

Použijte aseptickou techniku ​​k přípravě ultomiris následovně:

1. Počet lahviček, které mají být zředěny, je stanoven na základě hmotnosti jednotlivého pacienta a předepsané dávky [viz Dávkování a podávání ].
2. Před zředěním vizuálně zkontrolujte roztok v lahvičkách; Řešení by mělo být bez jakýchkoli částic nebo srážek. Nepoužívejte, pokud existují důkazy o částice nebo srážení.
3. Vytáhněte vypočítaný objem ultomiris z příslušného počtu lahviček a zřeďte se v infuzním sáčku pomocí 0,9% injekce chloridu sodného do konečné koncentrace:

   Produkt by měl být mírně smíchán. Netřásněte. Chránit před světlem. Ne zmrazení.

   Naleznete v následujících referenčních tabulkách pro přípravu IV a minimální dobu infuze:

   • 50 mg/ml pro 3 ml a 11 ml velikosti lahvičky nebo
   • 5 mg/ml pro velikost 30 ml.
   • Ultomiris 100 mg/ml (3 ml a 11 ml lahviček): viz tabulka 4 (zatížení) tabulka 5 (dávky údržby) a tabulka 6 (doplňkové dávky)
   • Ultomiris 10 mg/ml (30 ml lahvičky): viz tabulka 7 (zatížení dávky) Tabulka 8 (dávky údržby) a tabulka 9 (doplňkové dávky)
4. Připravujte připravené roztok bezprostředně po přípravě.
5. Pokud se zředěný infuzní roztok ultomiris nepoužívá okamžitě skladování při chlazení při 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F), nesmí překročit 24 hodin s přihlédnutím k očekávané době infuze. Po odstranění z chlazení podávejte zředěný infuzní roztok ultomiris do 6 hodin, pokud je připraven s ultomiris 30 ml lahviček nebo do 4 hodin, pokud je připraven s ultomiris 3 ml nebo 11 ml lahviček.

Intravenózní správa ultomiris (poskytovatelé zdravotní péče)

Spravujte pouze jako intravenózní infuze přes 0,2 nebo 0,22 mikronového filtru.

Zředit Ultomiris na konečnou koncentraci:

• 50 mg/ml pro 3 ml a 11 ml velikosti lahvičky nebo
• 5 mg/ml pro velikost 30 ml.

Před podáváním umožňují příměsilé přizpůsobení se teplotě místnosti (18 ° C - 25 ° C 64 ° F - 77 ° F). Nezahřál příměs v mikrovlnné troubě nebo s jiným zdrojem tepla než teploty okolního vzduchu.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.

Po podání ultomiris propláchl celou linii s 0,9% injekcí chloridu sodného.

Tabulka 4: Referenční tabulka načítání dávky pro Ultomiris 100 mg/ml (3 ml a 11 ml lahviček)

Tabulka 5: Referenční tabulka pro údržbu dávky pro Ultomiris 100 mg/ml (3 ml a 11 ml lahviček)

Tabulka 6: Referenční tabulka doplňkové dávky pro Ultomiris 100 mg/ml (3 ml a 11 ml lahviček)

Tabulka 7: Referenční tabulka načítání dávky pro Ultomiris 10 mg/ml (30 ml lahvičky)

Tabulka 8: Referenční tabulka pro údržbu pro Ultomiris 10 mg/ml (30 ml lahvičky)

Tabulka 9: Referenční tabulka doplňkové dávky pro Ultomiris 10 mg/ml (30 ml lahvičky)

Pokud dojde k nepříznivému reakci během podávání ultomiris, může být infuze zpomalena nebo zastavena na uvážení lékaře. Sledujte pacienta po dobu nejméně 1 hodiny po dokončení infuze pro příznaky nebo příznaky reakce související s infuzí.

Jak dodáno

Dávkování Fneboms And Strengths

Ultomiris 100 mg/ml

Injekce : 300 mg/3 ml (100 mg/ml) jako průsvitný čistý až nažloutlý barevný roztok v lahvičce s jednou dávkou

Injekce : 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) jako průsvitný čistý až nažloutlý barevný roztok v lahvičce s jednou dávkou

Ultomiris 10 mg/ml

Injekce : 300 mg/30 ml (10 mg/ml) jako jasné až průsvitné mírně bělavé barevné řešení v lahvičce s jednou dávkou

Ultomiris (Ravulizumab-cwvz) Injekce 100 mg/ml je průsvitná čistá na nažloutlý barevný roztok dodávaný v jedné dávkové lahvičce na karton jako:

300 mg/3 ml (100 mg/ml) ( NDC 25682-025-01)
1100 mg/11 ml (100 mg/ml) ( NDC 25682-028-01)

Ultomiris (Ravulizumab-cwvz) Injekce 10 mg/ml je jasná pro průsvitné mírně bělavé barevné roztok dodávané v jedné jednotné lahvičce na karton jako:

300 mg/30 ml (10 mg/ml) ( NDC 25682-022-01)

Skladování a manipulace

Uložte lahvičky ultomiris chlazené při 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) v původním kartonu, aby chránily před světlem. Ne zmrazení. Netřásněte.

Informace o stabilitě a skladování zředěných roztoků ultomiris naleznete v dávkování a podávání (2).

Vyrobeno: Alexion Pharmaceuticals Inc. 121 Seaport Boulevard Boston MA 02210 USA. Revidováno: září 2024

Vedlejší účinky pro ultomiris

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Vážné meningokokové infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Další infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce související s infuzí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti klinického hodnocení

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)

Dospělá populace s PNH ošetřena ultomiris

Níže popsané údaje odrážejí expozici 441 dospělých pacientů s PNH ve studiích fáze 3, kteří dostávali ultomiris (n = 222) nebo eculizumab (n = 219) v doporučených dávkovacích režimech se střední dobou léčby 6 měsíců pro ultomiris a 6 měsíců pro eculizumab. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 10%) u ultomiris byly infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy. Tabulka 10 popisuje nežádoucí účinky, ke kterým došlo rychlostí 5% nebo více u pacientů léčených ultomiris ve studiích PNH.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 15 (NULL,8%) pacientů s PNH přijímajícím ultomiris. Mezi závažné nežádoucí účinky u pacientů léčených ultomiris patřily hypertermie a pyrexii. U více než 1 pacienta léčeného ultomiris nebyla hlášena žádná závažná nežádoucí reakce.

Jeden fatální případ sepse byl identifikován u pacienta léčeného ultomiris.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky hlášené u 5% nebo více pacientů ošetřených ultomiris u inhibitoru komplementu naivní a eculizumab-zkušené dospělými pacienty s PNH

Mezi klinicky relevantní nežádoucí účinky u 1% pacientů patří reakce související s infuzí.

Pediatrická populace s PNH ošetřená ultomiris

U pediatrických pacientů s PNH (ve věku 9 až 17 let) zahrnutých do pediatrické studie PNH fáze 3 se bezpečnostní profil objevil podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů s PNH a u pediatrických a dospělých pacientů s AHUS. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 20%) byly infekce anémie horních cest horních cest břicha a bolest hlavy. Tabulka 11 popisuje nežádoucí účinky, ke kterým došlo rychlostí 10% nebo více u pediatrických pacientů léčených ultomiris ve studii ALXN1210-PNH-304.

Tabulka 11: Nežádoucí účinky hlášené u 10% nebo více pediatrických pacientů ošetřených ultomiris s PNH ve studii ALXN1210-PNH-304

Atypický hemolytický uremický syndrom (aHUS)

Níže popsaná údaje odrážejí expozici 58 dospělých a 16 dětských pacientů s AHUS v pokusech s jedním ramenem, kteří dostali Ultomiris v doporučené dávce a harmonogramu. Nejčastější nežádoucí účinky uváděné u ≥ 20% pacientů léčených ultomiris byly infekce horních cest dýchacích průjem zvracení hlavy a pyrexie. Table 12 Table 13 and Table 14 describe adverse reactions that occurred at a rate of 10% or more among patients treated with ULTOMIRIS in aHUS studies. Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 42 (57%) pacientů s AHUS přijímajícím ultomiris. Nejčastější vážné nežádoucí účinky hlášené u více než 2 pacientů (NULL,7%) léčených ultomiris byly hypertenzní pneumonií a břišní bolest. Během studie ALXN1210-Ahus-311 zemřeli čtyři pacienti. Příčinou smrti byla sepse u 2 pacientů a intrakraniální krvácení u 1 pacienta. Čtvrtý pacient, který byl vyloučen ze studie po diagnóze STECHUS, zemřel v důsledku předúpravy mozkové arteriální trombózy.

Tabulka 12: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů léčených ultomiris s AHUS ve studii ALXN1210-AHUS-311

Klinicky relevantní nežádoucí účinky zahrnují virovou mandlitidu (in <10% of patients) a infusion-related reactions (in 3% of patients).

Tabulka 13: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů léčených ultomiris s AHUS ve studii ALXN1210-AHUS-312

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients include viral infection.

Tabulka 14: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů ošetřených ultomiris od narození do 16 let s AHUS ve studii ALXN1210-AHUS-312

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients include viral infection.

Generalizovaná myasthenia gravis (gMG)

Bezpečnost ultomiris byla hodnocena u 175 dospělých pacientů s GMG, včetně 169 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku 142 pacientů ultomiris, kteří byli vystaveni po dobu nejméně 6 měsíců a 95, kteří byli vystaveni po dobu nejméně 12 měsíců [viz viz Klinické studie ]. In a raomized double-blind placebo-controlled trial (ALXN1210-MG-306) the most frequent adverse reactions (≥ 10%) with Ultomiris were průjem a upper respiratneboy tract infection. Table 15 describes adverse reactions that occurred at a rate of 5% nebo mneboe a at greater frequency than placebo. Serious adverse reactions were repneboted in 20 (23%) patients with gMG receiving Ultomiris a in 14 (16%) patients receiving placebo. The most frequent serious adverse reactions were infections repneboted in at least 8 (9%) patients treated with Ultomiris a in 4 (4%) patients treated with placebo [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Of these infections one fatal case of COVID 19 pneumonia was identified in a patient treated with Ultomiris a one case of infection led to discontinuation of Ultomiris.

Tabulka 15: Nežádoucí účinky uvedené u ≥ 5% a při větší frekvenci než u dospělých pacientů léčených ultomiris s GMG ve studii ALXN1210-MG-306

Neuromyelitis optica spektrum porucha (NMOSD)

Bezpečnost ultomiris byla hodnocena u 58 dospělých pacientů s NMOSD, kteří dostali alespoň jednu dávku ultomiris [viz Klinické studie ]. In Study ALXN1210-NMO-307 an open-label multicenter trial the most frequent adverse reactions (≥10%) with Ultomiris were COVID 19 bolest hlavy back pain urinary tract infection a arthralgia.

Tabulka 16 popisuje nežádoucí účinky, které se vyskytly rychlostí 5% nebo více u pacientů léčených ultomiris. Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 8 (NULL,8%) pacientů s NMOSD přijímajícím ultomiris.

Tabulka 16: Nežádoucí účinky uváděné u ≥ 5% u dospělých pacientů ošetřených ultomiris s NMOSD ve studii ALXN1210-NMO-307

obrázky vedlejších účinků kurkumy

Zážitek z postmarketingu

Během použití ultomiris byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici Ultomiris.

Nežádoucí reakces from Postmarketing Spontaneous Repnebots

• Anafylaxe [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• U dospělých a dětských pacientů s AHUS, kteří byli léčeni dalším inhibitorem komplementu C5, byly hlášeny případy cholestatického nebo smíšeného vzoru jater se zvýšenými enzymy jater a bilirubin. K těmto událostem došlo do 3 až 27 dnů po zahájení léčby. Střední čas na řešení (nebo návrat na základní linii) byl přibližně 3 týdny.

Interakce drog pro ultomiris

Plazmaferéza výměny plazmy a intravenózní imunoglobuliny

Současné použití ultomiris s plazmovou výměnou (PE) plazmaferéza (PP) nebo intravenózní imunoglobulinový (IVIG) léčba může snížit koncentrace sérového ravulizumabu a vyžaduje doplňkovou dávku ultomiris [viz viz viz [viz viz [viz ultomis [ Dávkování a podávání ].

Blokátory receptoru novorozenců

Současné použití ultomiris s novorozeneckými blokátory receptoru FC (FCRN) (např. Efgartigimod) může snížit systémové expozice a snížit účinnost ultomiris. Pečlivě sledujte sníženou účinnost ultomiris.

Varování pro Ultomiris

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Ultomiris

Vážné meningokokové infekce

Ultomiris a complement inhibitnebo increases a patient's susceptibility to serious life-threatening nebo fatal infections caused by meningococcal bacteria (septicemia a/nebo meningitis) in any serogroup including non-groupable strains. Life-threatening a fatal meningococcal infections have occurred in both vaccinated a unvaccinated patients treated with complement inhibitnebos. The initiation of Ultomiris treatment is contraindicated in patients with unresolved serious Neisseria Meningitidis infection.

Dokončete nebo aktualizujte meningokokovou očkování (pro séroskupiny a c w y a b) nejméně 2 týdny před podáním první dávky ultomiris podle současných doporučení ACIP pro pacienty, kteří dostávají inhibitor doplňku. Pacienti s revaccinátem v souladu s doporučeními ACIP s ohledem na trvání terapie Ultomiris. Všimněte si, že ACIP doporučuje plán správy u pacientů, kteří dostávají inhibitory doplňků, které se liší od plánu podávání v informacích o předepisování vakcíny. Pokud je u pacienta, který není aktuální s meningokokovými vakcínami podle doporučení ACIP, poskytne pacientovi, který pacientovi poskytne antibakteriální profylaxi léčiv a podávat meningokokové vakcíny co nejdříve podávat meningokokové vakcíny, pokud je u pacientů, která není aktuální s meningokokovými vakcínami. Různé trvání a režimy profylaxe antibakteriálního léčiva byly zvažovány, ale optimální trvání a režimy léků pro profylaxi a jejich účinnost nebyla studována u nevakcinovaných nebo očkovaných pacientů, kteří dostávali inhibitory doplňků, včetně Ultomiris. Výhody a rizika léčby ultomiris, jakož i přínosy a rizika profylaxe antibakteriálního léčiva u nevakcinovaných nebo očkovaných pacientů musí být zvažovány proti známým rizikům pro vážné infekce způsobené Neisseria meningitidis.

Vakcinace nevylučuje riziko meningokokových infekcí navzdory rozvoji protilátek po očkování.

Pečlivě sledujte pacienty z hlediska časných příznaků a příznaků meningokokové infekce a okamžitě vyhodnoťte pacienty, pokud je podezření na infekci. Informujte pacienty o těchto příznacích a symptomech a pokynu pacientů, aby hledali okamžitou lékařskou péči, pokud se tyto příznaky a příznaky objeví. Okamžitě léčí známé infekce. Meningokoková infekce se může stát rychle ohrožující život nebo fatální, pokud nebude uznána a léčena brzy. Zvažte přerušení ultomiris u pacientů, kteří podrobují léčbu vážné meningokokové infekce v závislosti na rizicích přerušení léčby u léčené nemoci.

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS called Ultomiris a SOLIRIS REMS because of the risk of serious meningococcal infections [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Mezi pozoruhodné požadavky REM ultomiris a Soliris zahrnují následující:

• Předepisovatelé se musí zapsat do REMS.
• Předepisující musí pacientům poradit s rizikem vážné meningokokové infekce.
• Předepisující musí pacientům poskytnout vzdělávací materiály REMS.
• Předepsatelé musí posoudit stav očkování pacienta pro meningokokové vakcíny (proti séroskupinám A C W y a B) a v případě potřeby očkovat podle současných doporučení ACIP dva týdny před první dávkou ultomiris.
• Předepsatelé musí poskytnout předpis pro profylaxi antibakteriálního léčiva, pokud musí být léčba naléhavě zahájena a pacient není aktuální u meningokokových vakcín podle současných doporučení ACIP nejméně dva týdny před první dávkou Ultomiris.
• Nastavení zdravotní péče a lékárny, které vydávají ultomiris, musí být v REMS certifikovány a musí ověřit, že jsou předepisující předepisující certifikaci.
• Pacienti musí od lékaře dostávat poradenství o potřebě přijímat meningokokové vakcíny na doporučení ACIP, která je třeba brát antibiotika podle pokynů předepisujícího lékaře a příznaky a příznaky meningokokové infekce.
• Pacienti musí být instruováni, aby si s sebou během a po dobu 8 měsíců po léčbě ultomiris po celou dobu a po dobu 8 měsíců.

Další informace jsou k dispozici na adrese www.ultsolrems.com nebo 1-888-765-4747.

Jiné infekce

Vážné infekce druhy Neisseria (jiné než Neisseria Meningitidis ), včetně diseminovaných gonokokových infekcí.

Ultomiris blocks terminal complement activation; therefneboe patients may have increased susceptibility to infections especially with encapsulated bacteria such as infections caused by Neisseria Meningitidis Ale také Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae a to a lesser extent Neisseria Gonorrhoeae . Děti léčené ultomiris mohou být vystaveny zvýšenému riziku vzniku závažných infekcí kvůli Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae Typ B (Hib). Podávat očkování pro prevenci Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae Infekce typu B (HIB) podle doporučení ACIP. Pacienti, kteří dostávají ultomiris, mají zvýšené riziko infekcí v důsledku těchto organismů, i když po očkování vyvíjejí protilátky.

Monitorování projevů onemocnění po přerušení ultomiris

Ukončení léčby pro PNH

Po ukončení léčby ultomiris pečlivě sleduje příznaky a příznaky hemolýzy identifikované zvýšenou laktát dehydrogenázou (LDH) spolu s náhlým snížením velikosti klonu PNH nebo hemoglobin nebo reappearance of symptoms such as fatigue Hemoglobinurie Bolest břicha shnebotness of breath (dyspnea) majnebo adverse vascular event (including thrombosis) dysphagia nebo erectile dysfunction. Monitnebo any patient who discontinues Ultomiris fnebo at least 16 weeks to detect hemolysis a other reactions. If signs a symptoms of hemolysis occur after discontinuation including elevated LdH consider restarting treatment with Ultomiris.

Ukončení léčby pro Ahus

Ultomiris treatment of aHUS should be a minimum duration of 6 months. Due to heterogeneous nature of aHUS events a patient-specific risk factnebos treatment duration beyond the initial 6 months should be individualized.

Neexistují žádné konkrétní údaje o přerušení ultomiris.

Po ukončení léčby pacienty ultomiris by měly být sledovány klinické příznaky a laboratorní příznaky komplikací TMA po dobu nejméně 12 měsíců.

Komplikace TMA po discontinuaci lze identifikovat, pokud je pozorována některá z následujících:

• Mezi klinické příznaky TMA patří změny v oblasti duševního stavu Trombóza angina dyspnoe nebo zvyšování krevního tlaku.
• Kromě toho alespoň dva z následujících laboratorních příznaků pozorovaných souběžně a výsledky by měly být potvrzeny druhým měřením 28 dní od sebe bez přerušení:
  • snížení počtu destiček o 25% nebo více ve srovnání s výchozím linií nebo špičkovým počtem destiček během léčby ultomiris;
  • zvýšení sérového kreatininu o 25% nebo více ve srovnání s výchozím hodnotou nebo s nadirem během léčby ultomiris;
  • Zvýšení séra LDH o 25% nebo více ve srovnání s výchozím linií nebo s NADIR během léčby ultomiris.

Pokud dojde k komplikacím TMA po přerušení ultomiris, zvažte opětovné opětovné opětovné ošetření ultomiris nebo vhodných podpůrných opatření specifických pro orgány.

Thromboembolic Event Management

Účinek stažení antikoagulační terapie během léčby ultomiris nebyl stanoven. Léčba ultomiris by proto neměla měnit léčbu antikoagulantů.

Reakce související s infuzí

Podávání ultomiris může vést k systémovým reakcím souvisejícím s infuzí včetně anafylaxe [viz Nežádoucí účinky ] a reakce přecitlivělosti. V klinických studiích došlo k reakcím souvisejícím s infuzí přibližně u 1 až 7% pacientů léčených ultomiris [viz viz Nežádoucí účinky ]. These events included lower back pain Bolest břicha muscle spasms drop in blood pressure elevation in blood pressure rignebos limb discomfnebot drug hypersensitivity (allergic reaction) a dysgeusia (bad taste). These reactions did not require discontinuation of Ultomiris. If signs of cardiovascular instability nebo respiratneboy compromise occur interrupt Ultomiris infusion a institute appropriate suppnebotive measures.

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se pacientům a/nebo pečovatelům, aby si přečetli značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Vážné meningokokové infekce

Poraďte pacientům o riziku vážné meningokokové infekce. Informujte pacienty o potřebě dokončit nebo aktualizovat své meningokokové vakcinace nejméně 2 týdny před obdržením první dávky ultomiris nebo přijímat antibakteriální profylaxi léčiva, pokud musí být léčba Ultomiris zahájena okamžitě a nebyla dříve očkována. Informujte pacienty o požadavku, aby byli revaccinovány podle současných doporučení ACIP pro meningokokovou infekci během terapie ultomiris [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informujte pacienty, že očkování nemusí zabránit vážné meningokokové infekci a hledat okamžitou lékařskou péči, pokud se objeví následující příznaky nebo příznaky [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]:

• horečka
• horečka a a rash
• Bolesti hlavy s nevolností nebo zvratem
• horečka with high heart rate
• bolest hlavy a a horečka
• bolest hlavy with a stiff neck nebo stiff back
• zmatek
• Bolí svaly příznaky podobné chřipce
• oči citlivé na světlo

Informujte pacienty, že pro Ultomiris dostane bezpečnostní kartu pro pacienta, že by s sebou měli nosit během a po dobu 8 měsíců po léčbě ultomiris. Tato karta popisuje příznaky, které, pokud by se zažily, by mělo pacienta přimět, aby okamžitě vyhledal lékařské hodnocení.

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program called Ultomiris a SOLIRIS REMS [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informovat pacienta o následujících pozoruhodných požadavcích:

• Pacienti musí dostávat poradenství ohledně rizika vážných meningokokových infekcí.
• Pacienti musí o tomto riziku dostávat písemné vzdělávací materiály.
• Pacienti musí být instruováni, aby si s sebou během a po dobu 8 měsíců po léčbě ultomiris po celou dobu a po dobu 8 měsíců.
• Pacienti musí být instruováni, aby dokončili nebo aktualizovali meningokokové vakcíny pro séroskupiny a C W y a B na doporučení ACIP podle pokynů lékaře před léčbou ultomiris.
• Pacienti musí dostávat antibiotika podle pokynů lékaře, pokud nejsou aktuální s meningokokovými vakcínami a musí okamžitě začít ultomiris.

Jiné infekce

Poraďte pacienty se zvýšeným rizikem infekcí, zejména pacientů způsobených zapouzdřenými bakteriemi, zejména druhy Neisseria. Poraďte pacientům o potřebě očkování proti meningokokovým infekcím podle současných lékařských pokynů. Poradenství pacientům o prevenci kapavky a doporučujte pravidelné testování u pacientů s rizikem. Poraďte pacientům, aby nahlásili jakékoli nové příznaky a příznaky infekce.

Přerušení

Informujte pacienty s PNH nebo AHUS, že mohou vyvinout vážnou hemolýzu nebo TMA, pokud je ultomiris ukončen a že jejich zdravotnický profesionál bude monitorován nejméně 16 týdnů po dobu PNH nebo nejméně 12 měsíců pro Ahus po ultotomiris přerušení [viz viz [viz [viz ukončení [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informujte pacienty, kteří ukončují Ultomiris, aby s nimi udržovali bezpečnostní kartu pacientů po dobu 8 měsíců po poslední dávce ultomiris, protože zvýšené riziko infekce meningokokové přetrvávání po několik měsíců po přerušení ultomiris.

Reakce související s infuzí

Poraďte se s pacienty, že podávání ultomiris může vést k reakcím souvisejícím s infuzí [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Registr expozice těhotenství

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených ultomirisům během těhotenství. Povzbudit účast a informovat pacienty o tom, jak se mohou přihlásit do registru [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie karcinogenity zvířete na Ravulizumab-CWVZ nebyly provedeny.

Studie genotoxicity nebyly provedeny s Ravulizumab-CWVZ.

Účinky Ravulizumab-CWVZ na plodnost nebyly studovány u zvířat. Intravenózní injekce samců a ženských myší s myší anti-C5 protilátkou až 0,8-2,2krát více než ekvivalent klinické dávky ultomiris neměl žádné nepříznivé účinky na páření nebo plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Registr expozice těhotenství

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených ultomirisům během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče a pacienti mohou volat na čísle 1-833-793-0563 nebo jít na www.ultomispregnancystudy.com a zaregistrovat se do nebo získat informace o registru.

Shrnutí rizika

Neexistují k dispozici žádné údaje o použití ultomiris u těhotných žen k informování o riziku potratu s velkými vrozenými vadami nebo nepříznivým výsledkům matky nebo plodu. V těhotenství existují rizika pro matku a plod spojený s neléčeným PNH a AHUS (viz viz Klinické úvahy ). Animal studies using a mouse analogue of the ravulizumab-cwvz molecule (murine anti-mouse complement component 5 [C5] antibody) showed increased rates of developmental abnnebomalities a an increased rate of dead a mneboibund offspring at doses 0.8-2.2 times the human dose (see Data ).

Odhadované riziko pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo fetální/novorozenecké riziko spojené s nemocí

PNH v těhotenství je spojena s nepříznivými výsledky matek, včetně zhoršení cytopenií trombotických příhod infekcí krvácící potraty a zvýšené úmrtnosti matek a nepříznivých výsledků plodu včetně smrti plodu a předčasného porodu.

V těhotenství je Ahus spojen s nepříznivými výsledky matek, včetně Preeclampsia a preterm delivery a adverse fetal/neonatal outcomes including intrauterine growth restriction (IUGR) fetal death a low birth weight.

Data

Údaje o zvířatech

Studie reprodukce zvířat byly provedeny u myší s použitím dávek myší anti-C5 protilátky, která se aproximovala 1-2,2krát (zatížení dávky) a 0,8-1,8krát (dávka údržby) doporučená dávka lidské ultomiris na základě srovnání tělesné hmotnosti. Když došlo k expozici zvířete protilátku v časovém období od před pářením až po časné těhotenství, nebylo pozorováno žádné snížení plodnosti nebo reprodukčního výkonu. Když došlo k expozici matek protilátku během organogeneze 2 případy dysplazie sítnice a 1 případ pupeční kýly u 230 potomků narozených matkám vystaveným vyšší dávce protilátky; Expozice však nezvýšila ztrátu plodu nebo novorozenecké smrt. Když došlo k expozici matek protilátku v časovém období od implantace přes odstavení, vyšší počet potomků mužů se stal moribundem nebo zemřel (1/25 kontroly 2/25 nízká dávka skupina 5/25 vysoká dávka). Přežívající potomci měly normální vývoj a reprodukční funkci. Je známo, že lidský IgG překračuje lidskou placentární bariéru, a proto ultomiris může potenciálně způsobit inhibici koncového doplňku v oběhu plodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Ravulizumab-CWVZ v lidském mléce účinek na kojené dítě nebo účinek na produkci mléka. Protože mnoho léčivých přípravků a imunoglobulinů je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojení ošetřovatelského dítěte by mělo být během léčby přerušeno a po dobu 8 měsíců po konečné dávce.

Dětské použití

U pediatrických pacientů ve věku jednoho měsíce a starších byla stanovena bezpečnost a účinnost ultomiris pro léčbu PNH. Použití ultomiris pro tuto indikaci je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných pokusů u dospělých s dodatečnou farmakokinetickou účinností a bezpečnostní údaje u pediatrických pacientů ve věku 9 až 17 let [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. The safety a efficacy fnebo the treatment of pediatric a adult patients with PNH appear similar. Use of Ultomiris in pediatric patients with PNH aged less than 9 years a body weight <30 kg is based on extrapolation of pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) a efficacy a safety data from aHUS a PNH clinical studies [see Klinická farmakologie a Klinické studie ].

U pediatrických pacientů ve věku jednoho měsíce a starších byla stanovena bezpečnost a účinnost ultomiris pro léčbu AHU. Použití ultomiris pro tuto indikaci je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií u dospělých s dodatečnou farmakokinetickou bezpečností a účinností u pediatrických pacientů ve věku 10 měsíců až do <17 years. The safety a efficacy of Ultomiris fnebo the treatment of aHUS appear similar in pediatric a adult patients [see Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost ultomiris pro léčbu GMG nebo NMOSD u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie ultomiris nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více (58 pacientů s PNH 9 s AHUS 54 s GMG a 7 s NMOSD), aby se určily, zda reagují odlišně od mladších subjektů.

Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Informace o předávkování pro ultomiris

Žádné informace

Kontraindikace pro ultomiris

Ultomiris is contraindicated fnebo initiation in patients with unresolved serious Neisseria Meningitidis infection [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinická farmakologie fnebo Ultomiris

Mechanismus působení

Ravulizumab-CWVZ je inhibitor koncového komplementu, který se specificky váže na komplementový protein C5 s vysokou afinitou, čímž inhibuje jeho štěpení na C5A (prozánětlivý anafylatoxin) a C5B (iniciační podjednotka membránového útočného komplexu [MA nebo C5B-9]). Ultomiris inhibuje intravaskulární hemolýzu zprostředkovanou terminálním komplementem u pacientů s PNH a trombotickou mikroangiopatií zprostředkovanou komplementem (TMA) u pacientů s AHUS.

Přesný mechanismus, kterým Ravulizumab-CWVZ vyvíjí svůj terapeutický účinek u pacientů s GMG, není znám, ale předpokládá se, že zahrnuje snížení depozice komplexu terminálního komplementu C5B-9 na neuromuskulárním spojení.

Přesný mechanismus, kterým Ravulizumab-CWVZ vyvíjí svůj terapeutický účinek v NMOSD, není známý, ale předpokládá se, že zahrnuje inhibici depozice konstrukce C5B-9 indukovaného aquaporinem-4 protilátkou.

Farmakodynamika

Úplná inhibice C5 bez séra (koncentrace menší než 0,5 mcg/ml) byla pozorována do konce první infuze ultomiris a udržována po celou dobu 26týdenní léčby u dospělých i dětských pacientů s PNH u většiny dospělých pacientů s AHUS s AHUS s AHUS s AHUS s pacienty s NMOSD.

Rozsah a trvání farmakodynamické odpovědi u pacientů s PNH AHUS GMG nebo NMOSD byly pro Ultomiris závislé na expozici. Hladiny C5 zdarma <0.5 mcg/mL were cneborelated with maximal intravascular hemolysis control a complete terminal complement inhibition in patients with PNH.

Úplná inhibice koncového komplementu po zahájení léčby ultomiris vedla k normalizaci sérového LDH do 4. týdne u naivních pacientů s komplementem s PNH a udržovala normalizaci LDH u pacientů dříve léčených eculizumabem s PNH [viz viz PNH [viz viz PNH [viz viz Klinické studie ].

Farmakokinetika

Po léčbě ultomiris ravulizumab-cwvz farmakokinetika se úměrně zvyšuje v rozmezí dávky 200 až 5400 mg. Parametry Ravulizumab-CWVZ CMAX a Ctrough jsou uvedeny v tabulce 17 Tabulka 18 Tabulka 19 a tabulka 20.

Tabulka 17: Průměrné (%CV) farmakokinetické parametry po léčbě ultomiris u pacientů s PNH, kteří jsou inhibitorem doplňků a pacienti, kteří byli dříve léčeni eculizumabem

Tabulka 18: Průměr (%CV) Farmakokinetické parametry po léčbě ultotomiris u pacientů s AHUS

Tabulka 19: Průměrné (%CV) farmakokinetické parametry po léčbě ultomiris u dospělých pacientů s GMG

Tabulka 20: Průměrné (%CV) Farmakokinetické parametry po léčbě ultomiris u dospělých pacientů s NMOSD

Rozdělení

Střední (standardní odchylka [SD]) distribuční objem v ustáleném stavu u pacientů s PNH AHUS GMG nebo NMOSD je uvedena v tabulce 21.

Odstranění

Průměrná (standardní odchylka [SD]) eliminace terminálu poločas a clearance ravulizumab-cwvz jsou uvedeny v tabulce 21.

Tabulka 21: Parametry distribuce biotransformace a eliminace po léčbě ultomiris

Konkrétní populace

Na základě sexuálního věku (10 měsíců až 83 let) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice Ravulizumab-CWVZ, na základě sexuálního věku (10 měsíců až 83 let) jaterní poškození nebo jakéhokoli stupně poškození ledvin včetně pacientů s proteinurií nebo dostání dialýzy.

Tělesná hmotnost byla klinicky významným kovariátem na farmakokinetice Ravulizumab-CWVZ.

Lékové interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva léčiva.

Ošetření blokátorem receptoru FC receptoru FC může narušit endozomální novorozenecký recyklační mechanismus monoklonálních protilátek, jako je ravulizumab, a tím snižuje koncentrace sérového rabulizumabu [viz viz sérové ​​koncentrace [viz sérové ​​koncentrace [viz Lékové interakce ].

Současná ošetření PE PP nebo IVIG vyžaduje doplňkovou dávku ultomiris [viz Dávkování a podávání ].

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátek proti drogru je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v testovacích metodách vylučují smysluplné srovnání výskytu protilátek protilátek ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek protilátek v jiných studiích, včetně ultomiris nebo jiných produktů Ravulizumab-CWVZ.

Imunogenita Ravulizumab-CWVZ byla hodnocena pomocí enzymově vázaného imunosorbentového testu (ELISA) pro detekci vazebných anti-ravulizumab-cwvz protilátek. U pacientů, jejichž séra byla testována pozitivně při screeningovém imunoanalýze, byl proveden biologický test in vitro pro detekci neutralizačních protilátek.

V klinických studiích s protilátkami s léčbou ultomiris byly detekovány u 1 z 219 (NULL,5%) pacientů s PNH [viz viz 0,5%) pacienty [viz 0,5%) pacientů s PNH [viz viz Klinické studie ] a 1 ze 71 (NULL,4%) pacientů s AHUS [viz Klinické studie ]. In these 2 patient populations the observed ADA were non-neutralizing with no apparent impact on PK safety nebo efficacy. In the gMG study (N = 86) a NMOSD study (N = 58) no treatment-emergent antibodies to ravulizumab-cwvz were detected [see Klinické studie ].

Test použitý k měření protilátek proti drogám (ADA) však podléhá interferenci sérovým ravulizumabem-cwvz sérem, což může mít za následek podceňování výskytu tvorby protilátek. Vzhledem k omezení podmínek testu není potenciální klinický dopad protilátek na ravulizumab-CWVZ znám.

Klinické studie

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)

Bezpečnost a účinnost ultomiris u dospělých pacientů s PNH byla hodnocena ve 2 otevřených randomizovaných aktivních kontrolovaných studiích fáze 3: PNH studie 301 a PNH studie 302. Studie 301 Zapsala pacienty s PNH, kteří byli inhibitorem naivní a měli aktivní hemolýzu. Studie 302 Zapsala pacienty s PNH, kteří byli klinicky stabilní poté, co byli léčeni eculizumabem po dobu nejméně posledních 6 měsíců. Bezpečnost a účinnost ultomiris u pediatrických pacientů s PNH byla hodnocena ve studii PNH 304 Studie s otevřenou značkou fáze 3 provedené u léčby eculizumab a inhibitoru naivní pediatrické pacienty s PNH.

Ve studii 301 a studii 302 dospělých s PNH bylo dáno ultomiris podáváno intravenózně v souladu s dávkováním na hmotnosti popsané v části 2.3 (4 infuze ultomiris po 26 týdnech) nad. Eculizumab byl podáván ve dnech 1 8 15 a 22 a následoval udržovací ošetření 900 mg eculizumabu v den 29 a každé 2 týdny (Q2W) poté celkem 26 týdnů léčby podle schváleného dávkovacího režimu Eculizumabu, který byl standardem péče o PNH v době studií.

Pacienti byli očkováni proti meningokokové infekci před nebo v době zahájení léčby ultomiris nebo eculizumabem nebo byli dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky až do 2 týdnů po očkování. Profylaktická léčba vhodnými antibiotiky po 2 týdnech po očkování byla na uvážení poskytovatele.

Studie u komplementu-inhibitoru naivní dospělé pacienty s PNH

Naivní studie inhibitoru komplementu [ALXN1210-PNH-301; NCT02946463] byla 26týdenní multicentrická multicentrická randomizovaná aktivní kontrolovaná studie neinferiority fáze 3 provedená u 246 pacientů naivních k léčbě inhibitoru před vstupem do studie.

Pacienti s PNH s průtokovým cytometrickým potvrzením nejméně 5% PNH buněk byli randomizováni 1: 1 na intravenózně podávané ultomiris nebo eculizumab. Průměrná celková velikost klonu PNH granulocytů byla 85%, průměrná celková velikost klonu monocytů PNH byla 88% a průměrná celková velikost klonu PNH RBC byla 39%. Devadesát osm procent pacientů mělo zdokumentovaný stav spojený s PNH diagnostikovaným před zápisem do studie: anémie (85%) hemoglobinurie (63%) anamnéza aplastické anémie (32%) anamnéza selhání ledvin (12%) myelodysplastický syndrom (5%) komplikací (3%) a dalších 16%). Mezi léčebnými skupinami byly vyvážené hlavní základní charakteristiky. Tabulka 22 poskytuje základní charakteristiky pro pacienty zapsané do naivní studie inhibitoru s komplementem.

Tabulka 22: Základní charakteristiky v naivní studii inhibitoru doplňku

Účinnost byla stanovena na základě vyhýbání se transfuzi a hemolýze, jak je přímo měřeno normalizací hladin LDH. Vyhýbání se transfuzi bylo definováno jako pacienti, kteří nedostali transfuzi a nesplnili protokol specifikované pokyny pro transfuzi od výchozí hodnoty až do dne 183. Podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly procentuální změnu z výchozí hodnoty v LDH hladinách v LDH úrovně v LDH v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti v přítomnosti řasinu v přítomnosti LDH. <1.5 x ULN on therapy a the propnebotion of patients with stabilized hemoglobin.

Neinferiority ultomiris na eculizumab byla prokázána napříč koncovými body v populaci naivní léčby inhibitorem, popsanou v tabulce 23 níže.

Tabulka 23: Účinnost má za následek naivní studium inhibitoru doplňku

Po 26 týdnech léčby nebyl pozorovatelný rozdíl v únavě mezi ultomiris a eculizumabem ve srovnání s výchozím hodnotou, měřeno nástrojem FACIT-Fatigue. Únava hlášená pacientem může být podceňována nebo nadměrná odhad, protože pacienti nebyli s oslepeni při přiřazení léčby.

Studie u dospělých pacientů s PNH eculizumab

Studie u pacientů se zkušenostmi s eculizumabem [ALXN1210-PNH-302; NCT03056040] byla 26týdenní multicentrická multicentrická randomizovaná aktivní kontrolovaná studie neinferiority fáze 3 provedená u 195 pacientů s PNH, kteří byli klinicky stabilní poté, co byli léčeni eculizumabem po dobu posledních 6 měsíců.

Pacienti, kteří prokázali klinicky stabilní onemocnění po léčbě eculizumabem po dobu nejméně předchozích 6 měsíců, byli randomizováni 1: 1, aby buď pokračovali v eculizumabu, nebo se přepnuli na ultomiris podávané intravenózně. Průměrná celková velikost klonu PNH granulocytů byla 83%, průměrná celková velikost klonu monocytů PNH byla 86% a průměrná celková velikost klonu PNH RBC byla 60%. Devadesát pět procent pacientů mělo zdokumentovaný stav spojený s PNH diagnostikovaným před zápisem do studie: anémie (67%) hematura nebo hemoglobinurie (49%) anamnéza aplastické anémie (37%) anamnéza renálního selhání (9%) myelodysplastický syndrom (5%) komplikace těhotenství (7%) a další (14%). Mezi dvěma léčebnými skupinami byly vyvážené hlavní základní charakteristiky. Tabulka 24 poskytuje základní charakteristiky pro pacienty zapsané do studie zkušenosti s eculizumabem.

Tabulka 24: Základní charakteristiky u dospělých pacientů s PNH zaměřené na eculizumab

Účinnost byla stanovena na základě hemolýzy, měřeno změnou LDH z procenta z výchozí hodnoty do dne 183 a údaje o podpůrné účinnosti byly vyhýbání se transfuzi pro úměr pacientů se stabilizovaným hemoglobinem a podílem pacientů s průlomovou hemolýzou do dne 183.

Nepřiinferiorita ultomiris na eculizumab byla prokázána napříč koncovými body u pacientů s PNH dříve léčeným eculizumabem popsaným v tabulce 25 níže.

Tabulka 25: Účinnost má za následek eculizumab-zkušené dospělé pacienty s PNH eculizumab-zkušenou studií

Po 26 týdnech léčby nebyl pozorovatelný rozdíl v únavě mezi ultomiris a eculizumabem ve srovnání s výchozím hodnotou, měřeno nástrojem FACIT-Fatigue. Únava hlášená pacientem může být podrobením nebo nadměrné odhadem, protože pacienti nebyli zaslepeni při přiřazení léčby.

Studie na eCulizumab-Experiented a Inhibitor Inhibitor naivní pediatrické pacienty s PNH

Pediatrická studie ALXN1210-PNH-304 (NCT03406507) byla studie s otevřenou fází 3 ve fázi 3 provedené u pediatrických pacientů s PNH. Celkem 13 pediatrických pacientů s PNH dokončilo intravenózně podávané léčbu Ultomiris během primárního hodnotícího období (26 týdnů). Pět z 13 pacientů nebylo nikdy léčeno inhibitory komplementu a 8 pacientů bylo léčeno eculizumabem. Jedenáct ze třinácti pacientů bylo ve věku 12 až 17 let při první infuzi s 2 pacienty mladšími 12 let (11 a 9 let). Tabulka 26 uvádí základní charakteristiky pediatrických pacientů zapsaných do studie ALXN1210-PNH-304.

Tabulka 26: Základní charakteristiky pro dětské pacienty s PNH

Na základě pacientů tělesné hmotnosti dostávali v den 1. den zatížení dávku ultomiris, po které následovala údržbářská léčba v den 15 a jednou za 8 týdnů (q8w) poté u pacientů vážících ≥ 20 kg nebo jednou za 4 týdny (Q4W) u pacientů s vážícími pacienty <20 kg. Fnebo patients who entered the study on eculizumab therapy Day 1 of study treatment was planned to occur 2 weeks from the patient's last dose of eculizumab.

Režim dávky na bázi hmotnosti Ravulizumab-CWVZ poskytl inhibici koncového komplementu u všech pacientů po celou dobu léčby 26týdenní bez ohledu na předchozí zkušenosti s eculizumabem. Po zahájení léčby rakulizumab-CWVZ byly terapeutické sérové ​​koncentrace Ravulizumab-CWVZ dosaženy po první dávce a udržovány během primárního hodnotícího období v obou kohortách. Tři z 5 pacientů s léčbou inhibitoru komplementu a 6 z 8 pacientů se zkušenostmi s eculizumabem dosáhli stabilizace hemoglobinu do 26. týdne. Vyhýbání se transfúze bylo dosaženo pro 11 z 13 pacientů během 26týdenního období primárního hodnocení. Jeden pacient zažil průlomovou hemolýzu během prodloužení. Tabulka 27 uvádí výsledky sekundární účinnosti pro období primárního hodnocení.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti z 26týdenního období primárního hodnocení pediatrického studie pacienta v PNH (ALXN1210-PNH-304)

Klinicky relevantní zlepšení ze základní linie u únavy, jak bylo hodnoceno pediatrickou fatigue (tj. Průměrné zlepšení> 3 jednotek pro skóre únavy dětské faciit) bylo udržováno během primárního hodnotícího období u naivních pacientů s léčbou 5-konmplement. U pacientů se zkušenostmi s eculizumabem bylo také pozorováno mírné zlepšení. Únava hlášená pacientem však může být podrobeným nebo nadměrným odhadem, protože pacienti nebyli zaslepeni při přiřazení léčby.

Účinnost ultomiris u pediatrických pacientů s PNH je podobná jako u dospělých pacientů s PNH zapsanými do klíčových studií.

Atypický hemolytický uremický syndrom (aHUS)

Účinnost ultomiris podávaná intravenózně u pacientů s AHUS byla hodnocena ve 2 otevřených studiích s jedním ramenem. Studie ALXN1210-AHUS-311 Zapsali dospělé pacienty, kteří vykazovali známky TMA. Aby se kvalifikoval pro pacienty s registrací, museli mít počet destiček ≤ 150 x ⁹ /L Důkaz hemolýzy, jako je zvýšení v séru LDH a sérový kreatinin nad horními limity normální nebo požadované dialýzy.

Studie ALXN1210-AHUS-312 Zapsali pediatrické pacienty, kteří vykazovali známky TMA. Aby se kvalifikoval pro pacienty s registrací, museli mít počet destiček ≤ 150 x ⁹ /L Důkaz hemolýzy, jako je zvýšení hladiny séra LDH a sérového kreatininu ≥ 97,5% percentil při screeningu nebo vyžadované dialýzu. V obou studiích kritéria zápisu vylučovala pacienty s TMA v důsledku desintegrinu a metaloproteinázy s trombospondinem typu 1 motivovým členem 13 (ADAMTS13) Shiga toxin escherichia coli hemolytic uremic syndrom (stec-hus) (stec-hus) (stec-hus) (stec-hus) (stec-hus) a genetický defekt v kobalaminovém metabolismu. Pacienti s potvrzenou diagnózou STEC-HU po zápisu byli z hodnocení účinnosti vyloučeni.

Studium u dospělých pacientů s AHUS

Studie pro dospělé [ALXN1210-AHUS-311; NCT02949128] byl prováděn u pacientů, kteří byli naivní na léčbu inhibitoru doplněk před vstupem do studie. Studie se skládala z 26týdenního počátečního období hodnocení a pacienti bylo dovoleno vstoupit do období prodloužení po dobu až 4,5 let. Všichni pacienti dostávali ultomiris podávané intravenózně podle jejich hmotnosti [viz Dávkování a podávání ].

Účinnost bylo hodnoceno celkem 56 pacientů s AHU. Devadesát tři procent pacientů mělo mimosenské příznaky (kardiovaskulární plicní centrální nervový systém gastrointestinální kožní kosterní sval) nebo příznaky AHU na začátku. Na začátku 71,4% (n = 40) pacientů mělo fázi 5 chronické onemocnění ledvin (CKD). Čtrnáct procent mělo lékařskou anamnézu transplantace ledvin a 51,8% bylo na dialýze při vstupu do studie. Osm pacientů vstoupilo do studie s důkazem TMA po dobu> 3 dnů po porodu (tj. Poporodní).

Tabulka 28 uvádí demografické a základní charakteristiky 56 dospělých pacientů zapsaných do studie ALXN1210-AHUS-311, která představovala úplnou analýzu.

Tabulka 28: Demografie a základní charakteristiky ve studii ALXN1210-AHUS-311

Hodnocení účinnosti bylo založeno na úplné odpovědi TMA během 26týdenního počátečního hodnocení, o čemž svědčí normalizace hematologických parametrů (počet destiček a LDH) a ≥ 25% zlepšení kreatininu v séru od základní linie. Pacienti museli splňovat každé úplné kritéria odpovědi na TMA při 2 samostatných hodnoceních získaných nejméně 4 týdny (28 dní) od sebe a mezi nimi mezi nimi.

Kompletní odpověď TMA byla pozorována u 30 z 56 pacientů (54%) během 26týdenního počátečního období hodnocení, jak je uvedeno v tabulce 29.

Tabulka 29: Účinnost má za následek AHUS během 26týdenního počátečního období hodnocení (ALXN1210-AHUS-311)

Jeden další pacient měl úplnou odpověď TMA, která byla potvrzena po 26týdenním počátečním hodnocení. Kompletní reakce TMA byla dosažena ve střední době 86 dnů (rozmezí: 7 až 169 dní). Střední doba trvání úplné reakce TMA byla 7,97 měsíců (rozmezí: 2,52 až 16,69 měsíců). Všechny odpovědi byly udržovány prostřednictvím všech dostupných sledování.

Ostatní endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement a renal function as evaluated by estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Po zahájení léčby ultomiris bylo pozorováno zvýšení průměrného počtu destiček z 118,52 x x ⁹ /L na začátku do 240,34 x10 ⁹ /L v den 8 a zbývající nad 227 x ⁹ /L Při všech následných návštěvách v počátečním období hodnocení (26 týdnů).

Funkce ledvin měřená pomocí EGFR byla vylepšena nebo udržována během terapie ultomiris. Průměrná EGFR ( /-SD) se zvýšila z 15,86 (NULL,82) na začátku na 51,83 (NULL,16) o 26 týdnů. U pacientů s úplnou funkcí TMA reakce se renální funkce pokračovala v zlepšování po dosažení úplné odpovědi TMA.

Sedmnáct z 29 pacientů (59%), kteří vyžadovali dialýzu při vstupu do studie ukončenou dialýzu do konce dostupného sledování a 6 z 27 (22%) pacientů bylo na začátku dialýzy na základě konečně dostupné sledování.

Studie u dětských pacientů s AHUS

Pediatrická studie [ALXN1210-AHUS-312; NCT03131219] je 26týdenní probíhající multicentrická studie s jedním ramenem provedená u 16 pediatrických pacientů. Všichni pacienti dostávali ultomiris podávané intravenózně podle jejich hmotnosti [viz Dávkování a podávání ]

Bylo zařazeno a zahrnuto do této prozatímní analýzy celkem 14 pacientů s dokumentovanou diagnózou AHU. Střední věk v době první infuze byl 5,2 let (rozmezí 0,9 17,3 let). Celková střední hmotnost na začátku byla 19,8 kg; Polovina pacientů byla ve výchozí kategorii váhy ≥ 10 až <20 kg. The majneboity of patients (71%) had pretreatment extra-renal signs (cardiovascular pulmonary central nervous system gastrointestinal skin skeletal muscle) nebo symptoms of aHUS at baseline. At baseline 35.7% (n = 5) of patients had a CKD Stage 5. Seven percent had histneboy of prinebo kidney transplant a 35.7% were on dialysis at study entry.

Tabulka 30 představuje základní charakteristiky pediatrických pacientů zapsaných do studie ALXN1210-AHUS-312.

kolik je Dayquil příliš mnoho

Tabulka 30: Demografie a základní charakteristiky ve studii ALXN1210-AHUS-312

Hodnocení účinnosti bylo založeno na úplné odpovědi TMA během 26týdenního počátečního hodnocení, o čemž svědčí normalizace hematologických parametrů (počet destiček a LDH) a ≥ 25% zlepšení kreatininu v séru ze základní linie. Pacienti museli splňovat všechna úplná kritéria odpovědi TMA při 2 samostatných hodnoceních získaných nejméně 4 týdny (28 dní) od sebe a jakékoli měření mezi nimi.

Kompletní odpověď TMA was observed in 10 of the 14 patients (71%) during the 26-week Initial Evaluation Period as shown in Table 31.

Tabulka 31: Účinnost má za následek AHUS během 26týdenního počátečního období hodnocení (ALXN1210-AHUS-312)

Kompletní odpověď TMA during the Initial Evaluation Period was achieved at a median time of 30 days (range:15 to 88 days). The median duration of Kompletní odpověď TMA was 5.08 months (range: 3.08 to 5.54 months). All responses were maintained through all available follow-up.

Ostatní endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement a renal function as evaluated by eGFR.

Po zahájení léčby ultomiris bylo pozorováno zvýšení průměrného počtu destiček z 60,50 x 10 ⁹ /L na začátku 296,67 x ⁹ /L v den 8 a zůstal nad 296 x ⁹ /L Při všech následných návštěvách v počátečním období hodnocení (26 týdnů). The mean eGFR (+/-SD) increased from 28.4 (23.11) at baseline to 108.0 (63.21) by 26 weeks.

Čtyři z 5 pacientů, kteří při vstupu do studie vyžadovali dialýzu, byli schopni přerušit dialýzu po prvním měsíci ve studii a po dobu trvání léčby ultomiris. Během studie žádný pacient nezačal dialýzu.

Generalizovaná myasthenia gravis (gMG)

Účinnost ultomiris pro léčbu GMG byla prokázána v randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované multicentrické studii (ALXN1210-MG-306; NCT03920293). Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali ultomiris (n = 86) nebo placebo (n = 89) po dobu 26 týdnů. Ultomiris byl podáván intravenózně podle doporučené dávky založené na hmotnosti [viz Dávkování a podávání ].

Patients with gMG with a positive serologic test for anti-AChR antibodies Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification class II to IV and Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) total score ≥ 6 were enrolled. Baseline and disease characteristics were similar between treatment groups (including age at first dose [mean of 58 years for ULTOMIRIS versus 53 years for placebo] gender [51% female for ULTOMIRIS versus 51% female for placebo] race as White Asian and Black or African American [78% 17% and 2% for ULTOMIRIS versus 69% 18% and 5% for placebo respectively] and duration of MG since diagnosis [mean of 10 years ranging from 0.5 to 39.5 years for ULTOMIRIS versus mean of 10.0 years ranging from 0.5 to 36.1 years for placebo].

Více než 80% pacientů dostávalo inhibitory acetylcholinesterázy 70% dostávalo kortikosteroidy a 68% dostávalo nesteroidní imunosupresivy (ISTS) při vstupu do studie. Pacienti na doprovodných lécích k léčbě GMG bylo povoleno pokračovat v terapii v průběhu studie.

Primárním koncovým bodem účinnosti bylo srovnání změny z výchozí hodnoty mezi léčebnými skupinami v celkovém skóre MG-ADL v 26. týdnu. MG-ADL je kategorická stupnice, která hodnotí dopad na denní funkci 8 příznaků nebo symptomů, které jsou obvykle ovlivněny v GMG. Každá položka je hodnocena na 4-bodové stupnici, kde skóre 0 představuje normální funkci a skóre 3 představuje ztrátu schopnosti provádět tuto funkci. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 24 a vyšší skóre naznačuje větší snížení.

Sekundární koncové body také hodnocené od základní linie do 26. týdne zahrnovaly změnu v kvantitativním celkovém skóre Mg (QMG). QMG je 13-bodová kategorická stupnice hodnotící slabost svalu. Každá položka je hodnocena na 4-bodové stupnici, kde skóre 0 nepředstavuje žádnou slabost a skóre 3 představuje závažnou slabost. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 39, kde vyšší skóre naznačuje závažnější poškození.

Ostatní secondary endpoints included the propnebotion of patients with improvements of at least 5 a 3 points in the Qmg a MG-ADL total scneboes respectively.

Léčba ultomiris prokázala statisticky významnou změnu celkového skóre MG-ADL a QMG z výchozí hodnoty ve 26. týdnu ve srovnání s placebem (tabulka 32).

Tabulka 32: Výsledky účinnosti u pacientů s GMG

Podíl respondentů QMG s alespoň 5-bodovým zlepšením v 26. týdnu byl větší u Ultomiris (NULL,0%) ve srovnání s placebem (NULL,3%) p = 0,005. Podíl respondentů MG-ADL s alespoň 3-bodovým zlepšením v 26. týdnu byl také větší u Ultomiris (NULL,7%) ve srovnání s placebem (NULL,1%). Podíl klinických respondentů při vyšších pracích odezvy (≥ 4- 5- 6- 7- nebo 8-bodové zlepšení na Mg-ADL a ≥ 6- 7- 8-9- nebo 10-bodové zlepšení QMG) byl pro Ultomiris trvale větší.

Obrázek 1: Změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre MG-ADL (A) a QMG Celkové skóre (B) až 26. týdne randomizovaného kontrolovaného období ALXN1210-MG-306 (průměr a 95% CI)

Poznámka: *str <0.001 versus placebo

Neuromyelitis optica spektrum porucha (NMOSD)

Účinnost a bezpečnost ultomiris u dospělých pacientů s anti-AQP4 protilátkou pozitivní NMOSD byla hodnocena v otevřené studii multicentrické studie ALXN1210-NMO-307 (NCT04291262). Pacienti účastnící se studie ALXN1210-NMO-307 dostali ultomiris intravenózně v období primárního léčby, které skončilo, když poslední přihlášený pacient dokončil (nebo byl předtím ukončen) 50 týdnů ve studii představující střední trvání studie 73,5 týdnů (minimálně 13,7 maximálně 117,7). Hodnocení účinnosti bylo založeno na srovnání pacientů ve studii ALXN1210-NMO-307 s externí kontrolní skupinou s placebem z jiné studie (studie ECU-NM-301 NCT01892345) složená ze srovnatelné populace dospělých pacientů s anti-AQP4 protilátkou pozitivní NMOSD.

Study ALXN1210-NMO-307 enrolled 58 adult patients with NMOSD who had a positive serologic test for anti-AQP4 antibodies at least 1 relapse in the last 12 months prior to the Screening Period and an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score ≤ 7. In the external placebo control group eligibility criteria were similar except patients were required to have at least 2 relapses in last 12 months or 3 relapses in the last 24 měsíce s alespoň 1 relaps za 12 měsíců před screeningem. Pro zápis nebyla vyžadována předchozí léčba imunosupresivními terapiemi (ISTS). Pacienti s vybranými ISTS (tj. Kortikosteroidy azathioprin mykofenolát mofetil methotrexát a takrolimus) však byli povoleny pokračovat v terapii s požadavkem na stabilní dávkování, dokud se ve studii nedosáhli 106. týdne. Podobné použití IST bylo povoleno v externí kontrolní skupině placeba.

Ultomiris was administered intravenously accneboding to the weight-based recommended dosage [see Dávkování a podávání ].

Demografie byla podobná mezi skupinou léčebné skupiny ultomiris ze studie ALXN1210-NMO-307 a skupinou pro léčbu placeba ze studie ECU-NMO-301 (včetně věku [mediánu 46,0 let pro ultomiris versus 44,0 let pro placebo] a pohlaví [89,7% samice pro ultomiris versus 89,4% pro placebo]). Většina pacientů byla bílá nebo asijská. Střední doba od diagnózy po první dávku byl 0,9 let u ultomiris a 2,0 let pro placebo. Střední roční míra relapsu (ARR) za posledních 24 měsíců byla 1,4 pro Ultomiris versus 1,9 pro placebo a střední počet historických relapsů byl 2 pro Ultomiris versus 4 pro placebo. Střední skóre EDSS EDSS bylo 3,3 pro Ultomiris versus 4,0 pro placebo. Na začátku 48% pacientů ve skupině ultomiris dostávalo souběžné IST včetně kortikosteroidů oproti 72% subjektů ve skupině s placebem.

Primárním koncovým bodem studie ALXN1210-NMO-307 byl čas na první rozhodnutí na základě soudního relapsu, jak je stanoven nezávislým výborem pro rozhodnutí. U pacientů ošetřených ultomiris nebyly pozorovány žádné rozhodné relapsy na zkoušce během primárního období léčby, což představuje statisticky významný rozdíl mezi rameny léčby ultomiris a placebem v čase, aby se nejprve rozhodl relaps na soudu (p (P <0.0001). The hazard ratio (95% confidence interval [CI]) fnebo Ultomiris compared with placebo was 0.014 (0.000 0.103) representing a 98.6% reduction in the risk of relapse (Figure 2). Ultomiris-treated patients experienced similar improvement in time to first adjudicated on-trial relapse with nebo without concomitant treatment.

Obrázek 2: Odhady přežití Kaplan-Meiera na čas na nejprve rozhodnuto o relapsu soudního řízení ve studii ALXN1210-NMO-307 a srovnávací studijní rameno placeba ECU-NMO-301

Poznámka: Data skupiny placeba byla shromážděna jako součást studie ECU-NMO-301. Na konci studijního období byli pacienti, kteří nezažili rozhodnuté relaps na zkoušce, cenzurováni. Pokud byl pacient ve skupině s placebem sledován déle než kterýkoli z pacientů ve skupině Ultomiris, pak byl tento pacient cenzurován při nejdelší době sledování ultomiris.

Informace o pacientovi pro ultomiris

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.