Transderm Nitro

Popis pro transderm nitro

Nitroglycerin je 123-Propanetriot trinitrát organický dusičnan, jehož strukturální vzorec je

a jejichž molekulová hmotnost je 227,09. Organické dusičnany jsou vazodilatátory aktivní na tepnách i žilách.

Transdermální systém Transderm-nitro (nitroglycerin) je plochá jednotka navržená tak, aby poskytovala nepřetržité kontrolované uvolňování nitroglycerinu neporušenou pokožkou.

Rychlost uvolňování nitroglycerinu je lineárně závislá na oblasti aplikovaného systému; Každý cm² aplikovaného systému poskytuje přibližně 0,02 mg nitroglycerinu za hodinu. Systémy 5-10-20 a 30 cm² tedy dodávají přibližně 0,1 0,2 0,4 a 0,6 mg nitroglycerinu za hodinu.

Zbytek nitroglycerinu v každém systému slouží jako nádrž a není dodáván při normálním použití. Po 12 hodinách například každý systém dodává 10% svého původního obsahu nitroglycerinu.

Transderm-nitro systém obsahuje čtyři vrstvy, jak je uvedeno níže. Postupujte z viditelného povrchu směrem k povrchu připojené k kůži, tyto vrstvy jsou: 1) opálená podložková vrstva (hlinitý plast), která je nepropustná pro nitroglycerin; 2) drogová rezervoár obsahující nitroglycerin adsorbovaný na koloidním oxidu křemíku a silikonové lékařské tekutiny; 3) membrána ethylen-vinylacetát kopolymeru, která je propustná pro nitroglycerin; a 4) vrstva hypoalergenního silikonového lepidla. Před použitím je z lepicího povrchu odstraněn ochranný peel pás.

Průřez systému

Použití pro transderm nitro

Transdermální nitroglycerin je indikován pro prevenci angina pectoris v důsledku koronárního onemocnění tepen. Počátek účinku transdermálního nitroglycerinu není dostatečně rychlý, aby byl tento produkt užitečný při přerušení akutního útoku.

Dávka pro transderm nitro

Navrhovaná počáteční dávka je mezi 0,2 mg/h* a 0,4 mg/h*. Dávky mezi 0,4 mg/h/h* a 0,8 mg/h* prokázaly pokračující účinnost po dobu 10-12 hodin denně po dobu nejméně jednoho měsíce (nejdelší studovanou období) intermitentního podání. Ačkoli minimální interval bez dusičnanů nebyl definován údaje, že je dostatečný interval bez dusičnanů 10-12 hodin (viz viz Klinická farmakologie ). Vhodný dávkovací plán pro náplasti nitroglycerinu by tedy zahrnoval denní období záplaty 12-14 hodin a denní období 10-12 hodin.

Ačkoli některé dobře kontrolované klinické studie využívající testování tolerance cvičení ukázaly udržování účinnosti, když jsou náplasti nošeny nepřetržitě, velká většina takových kontrolovaných studií prokázala rozvoj tolerance (tj. Úplné ztráty účinku) během prvních 24 hodin po zahájení terapie. Nastavení dávky dokonce i na úrovni mnohem vyšší, než je obecně použité, neobnovila účinnost.

Pokyny pro aplikaci systému pacienta

S každým kartonem je dodáván leták pacienta.

Jak dodáno

Transdermální systém nitroglycerinu 0,1 mg/h-tan kolo (potištěné transderm-nitro 0,1 mg/h) dodávané v pouzdru na lemované fólií

Hydrocod/Aceta 5

30 systémů ..................................... NDC 0078-0332-85

Transdermální systém nitroglycerinu 0,2 mg/h-tan podlouhlý (potištěný transderm-nitro 0,2 mg/h) dodávaný v pouzdru na lemovanou fólií

30 systémů ..................................... NDC 0078-0333-85

Transdermální systém nitroglycerinu 0,4 mg/h-tan podlouhlý (potištěný transderm-nitro 0,4 mg/h) dodávaný v pouzdru na lemovanou fólii

30 systémů ..................................... NDC 0078-0334-85

Transdermální systém nitroglycerinu 0,6 mg/h-tan podlouhlý (potištěný transderm-nitro 0,6 mg/h) dodávaný v pouzdru na lemovanou fólií

30 systémů ..................................... NDC 0078-0335-85

*Hodnocené uvolnění in vivo. Míra uvolňování byla dříve popsána z hlediska dodávky léku za 24 hodin. V těchto termínech by dodané transderm-nitro systémy byly hodnoceny na 2,5 mg/24 hodin (NULL,1 mg/h) 5 mg/24 h (NULL,2 mg/h) 10 mg/24 h (NULL,4 mg/h) 15 mg/24 hodin (NULL,6 mg/h) a 20 mg/24 h (NULL,8 mg/h).

Nepřikládejte nad 30 ° C (86 ° F).

5 dní v itineráři Paříže

Neukládejte nepochybné. Naneste okamžitě po odstranění z pouzdra.

Rev: červen 2000. distribuováno: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936.

Vedlejší účinky pro transderm nitro

Nežádoucí účinky na nitroglycerin jsou obecně související s dávkou a téměř všechny tyto reakce jsou výsledkem aktivity nitroglycerinu jako vazodilatátoru. Bolest hlavy, která může být závažná, je nejčastěji uváděným vedlejším účinkem. Bolest hlavy se může opakovat s každou denní dávkou, zejména při vyšších dávkách. Může se také vyskytnout přechodné epizody občasné související se změnami krevního tlaku. Hypotenze nastává zřídka, ale u některých pacientů může být dostatečně závažná, aby zaručila přerušení terapie. Sykopa crescendo angina a odrazová hypertenze byly hlášeny, ale jsou neobvyklé.

Alergické reakce na nitroglycerin jsou také neobvyklé a velká většina hlášených byla případy kontaktní dermatitidy nebo erupce pevných léčiv u pacientů, kteří dostávají nitroglycerin v matech nebo náplastech. Existuje několik zpráv o skutečných anafylaktoidních reakcích a k těmto reakcím se pravděpodobně mohou vyskytnout u pacientů, kteří dostávají nitroglycerin jakoukoli cestou.

Extrémně zřídka obyčejné dávky organických dusičnanů způsobily u pacientů s normálním hlediskem methemoglobinémie. Methemoglobinémie je v těchto dávkách tak vzácná, že další diskuse o jeho diagnóze a léčbě je odložena (viz viz Předávkování ).

Může dojít k podráždění na místě aplikace, ale je zřídka závažné.

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích intermitentní terapie s nitroglycerinovými skvrnami při 0,2 až 0,8 mg/h nejčastějšími nežádoucími účinky u 307 subjektů byly následující:

Lékové interakce pro transderm nitro

Vasodilační účinky nitroglycerinu mohou být aditivní s účinky jiných vazodilatátorů. Zejména bylo zjištěno, že alkohol vykazuje aditivní účinky této odrůdy.

Marked symptomatic orthostatic hypotension has been reported when calcium channel blockers and organic nitrates were used in combination. Dose adjustments of either class of agents may be necessary.

Varování for Transderm Nitro

Amplifikace vazodilatačních účinků transdermu-nitro pomocí sildenafilu může vést k závažné hypotenzi. Časový průběh a závislost na dávce této interakce nebyla studována. Přiměřená podpůrná péče nebyla studována, ale zdá se rozumné to považovat za předávkování dusičnany zvýšením končetin a expanzí centrálního objemu.

Výhody transdermálního nitroglycerinu u pacientů s akutním infarktem myokardu nebo městnavé srdeční selhání nebyly zavedeny. Pokud se člověk rozhodne používat nitroglycerin v těchto podmínkách, musí být použito, aby se zabránilo rizikům hypotenze a tachykardie pečlivě klinické nebo hemodynamické monitorování.

Kardioverter/defibrilátor by neměl být vypouštěn pádlovou elektrodou, která překrývá náplast transdermu-nitro. Oblouky, které lze v této situaci vidět, je samo o sobě neškodné, ale může být spojeno s koncentrací místního proudu, která může pacientovi způsobit poškození pádla a popálenin.

Opatření for Transderm Nitro

Generál

Těžká hypotenze, zejména se vzpřímeným držením těla, může dojít i při i malých dávkách nitroglycerinu. Tento lék by proto měl být používán s opatrností u pacientů, kteří mohou být vyčerpáni objemem nebo kteří z jakéhokoli důvodu jsou již hypotenzní. Hypotenze indukovaná nitroglycerinem může být doprovázena paradoxní bradykardií a zvýšenou anginou pectoris.

Dusičnanová terapie může zhoršit anginu způsobenou hypertrofickou kardiomyopatií.

Vzhledem k tomu, že tolerance k jiným formám nitroglycerinu vyvíjí účinek sublingválního nitroglycerinu na toleranci cvičení, i když je stále pozorovatelný poněkud otupený.

U průmyslových pracovníků, kteří měli dlouhodobou expozici neznámé (pravděpodobně vysoké) dávky tolerance organických dusičnanů jasně. Během dočasného stažení dusičnanů z těchto pracovníků prokazující existenci skutečné fyzické závislosti došlo k existenci skutečné fyzické závislosti.

Několik klinických studií u pacientů s anginou pectoris vyhodnotilo nitroglycerinové režimy, které zahrnovaly interval bez 10-12 hodin bez dusičnanů. V některých z těchto pokusů bylo u malého počtu pacientů pozorováno zvýšení frekvence anginálních útoků během intervalu bez dusičnanů. U jedné studie pacienti prokázali sníženou toleranci cvičení na konci intervalu bez dusičnanů. Hemodynamický odraz byl pozorován jen zřídka; Na druhé straně bylo navrženo jen málo studií, že by se odrazilo, kdyby k němu došlo, bylo by to detekováno. Důležitost těchto pozorování pro rutinní klinické použití transdermálního nitroglycerinu není známa.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogeneze zvířete s topicky aplikovaným nitroglycerinem nebyly provedeny.

Krysy dostávající až 434 mg/kg/den dietního nitroglycerinu po dobu 2 let se vyvinuly fibrotické a neoplastické změny v játrech včetně karcinomů a nádorů intersticiálních buněk ve varlatech. Při vysoké dávce byl výskyt hepatocelulárních karcinomů u obou pohlaví 52% vs. 0% v kontrolách a výskyt nádorů varlat byl 52% oproti 8% v kontrolách. Celoživotní dietní podávání až 1058 mg/kg/den nitroglycerinu nebylo u myší tumorigenní.

Nitroglycerin byl slabě mutagenní v testech Ames prováděných ve dvou různých laboratořích. Nicméně neexistoval žádný důkaz o mutagenitě in in vivo dominantní Letální test s samci potkanů ​​ošetřených dávkami až do asi 363 mg/kg/den P.O. nebo v cytogenetických testech in vitro v tkáních potkanů ​​a psů.

V reprodukční studii tří generace dostávali potkany potkaní dietní nitroglycerin v dávkách až asi 434 mg/kg/den po dobu šesti měsíců před pářením generace F0 s léčbou pokračujícím po sobě následující generace F1 a F2. Vysoká dávka byla spojena se sníženým příjmem krmiva a přírůstkem tělesné hmotnosti u obou pohlaví u všech páření. Nebyl pozorován žádný specifický účinek na plodnost generace F0. Neplodnost zaznamenaná v následných generacích však byla u mužů s vysokoudozací přičítána zvýšená intersticiální tkáň buněk a aspermatogenezi. V této studii tří generace nebyl jasný důkaz teratogenity.

Kategorie těhotenství c

Studie zvířat teratologie nebyly provedeny s transdermálními systémy nitroglycerinu. Teratologické studie u potkanů ​​a králíků však byly prováděny s lokálně aplikovanou mastí nitroglycerinu v dávkách až do 80 mg/kg/den a 240 mg/kg/den. Při žádné testované dávce nebyly pozorovány žádné toxické účinky na přehrady nebo plody. U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Nitroglycerin by měl být věnován těhotné ženě, pouze pokud je to jasně potřeba.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je nitroglycerin vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce opatrnosti, by mělo být posouzeno, když je nitroglycerin podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie transdermálního nitroglycerinu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určily, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Informace o předávkování pro transderm nitro

Hemodynamické účinky

Špatné účinky předávkování nitroglycerinem jsou obecně výsledkem kapacity nitroglycerinu. Tyto hemodynamické změny mohou mít Proteanské projevy, včetně zvýšeného intrakraniálního tlaku s jakýmkoli nebo celým přetrvávajícím zmatkem bolesti hlavy a mírnou horečkou; závrať; palpitace; Poruchy vizuálního vizuálu; nevolnost a zvracení (možná s kolikou a dokonce krvavou průjem); synkopa (zejména ve vzpřímené poloze); Letecký hlad a dušnost později následovaná sníženým ventilačním úsilím; diaforéza s kůží buď propláchnutá nebo studená a bláznivá; Srdeční blok a Bradycardia; ochrnutí; kóma; záchvaty; a smrt.

Laboratorní stanovení hladin séra nitroglycerinu a jeho metabolitů není široce dostupná a taková stanovení v žádném případě nestanou při léčbě předávkování nitroglycerinem žádná stanovená role.

Nejsou k dispozici žádná data, která by navrhovala fyziologické manévry (např. Manévry ke změně pH moči), které by mohly urychlit eliminaci nitroglycerinu a jeho aktivních metabolitů. Podobně není známo, které, pokud lze některou z těchto látek užitečně odstranit z těla hemodialýzou.

Žádný specifický antagonista vůči vazodilatorovým účinkům nitroglycerinu není znám a žádný zásah nebyl podroben kontrolované studii jako terapie předávkování nitroglycerinem. Protože hypotenze spojená s předávkováním nitroglycerinem je výsledkem venodilatace a arteriální hypovolémií obezřetná terapie v této situaci by měla být směrována ke zvýšení objemu centrální tekutiny. Pasivní zvýšení nohou pacienta.

Použití epinefrinu nebo jiných arteriálních vazokonstriktorů v tomto prostředí pravděpodobně způsobí více škody než užitku.

U pacientů s onemocněním ledvin nebo městnavé terapií srdečního selhání, což má za následek expanzi centrálního objemu, není bez rizika. Léčba předávkování nitroglycerinem u těchto pacientů může být jemná a může být vyžadováno obtížné a invazivní monitorování.

Methemoglobinémie

Ionty dusičnanů osvobozené během metabolismu nitroglycerinu mohou oxidovat hemoglobin do methemoglobinu. I u pacientů zcela bez aktivity cytochromu B5 reduktázy však a dokonce za předpokladu, že dusičnanové skupiny nitroglycerinu jsou kvantitativně aplikovány na oxidaci hemoglobinu asi 1 mg/kg nitroglycerinu nitroglycerinu, by měl být vyžadován dříve, než by se některý z těchto pacientů projevil klinicky významný (≥ 10%) methemoglobinemie. U pacientů s normální funkcí reduktázy by významná produkce methemoglobinu měla vyžadovat ještě větší dávky nitroglycerinu. V jedné studii, při které 36 pacientů dostávalo 2-4 týdny kontinuální nitroglycerinové terapie při 3,1 až 4,4 mg/h, byla průměrná hladina methemoglobinu měřena 0,2%; To bylo srovnatelné s tím, co bylo pozorováno u paralelních pacientů, kteří dostávali placebo.

Bez ohledu na tato pozorování existují případové zprávy o významné methemoglobinémii ve spojení se středním předávkováním organických dusičnanů. Žádný z postižených pacientů nebyl považován za neobvykle náchylný.

Hladiny methemoglobinu jsou k dispozici u většiny klinických laboratoří. Diagnóza by měla být podezřelá u pacientů, kteří vykazují známky zhoršeného dodávání kyslíku navzdory přiměřenému srdečnímu výdeji a adekvátnímu arteriálnímu PO2. Klasicky methemoglobinemická krev je popisována jako čokoládová hnědá bez změny barvy při vystavení vzduchu.

Když je diagnostikována methemoglobinémie, léčba výběrem je intravenózně methylenová modrá 1-2 mg/kg.

Kontraindikace pro transderm nitro

Použití transdermálního systému Transderm-nitro (nitroglycerin) je kontraindikováno u pacientů používajících Viagra® (sildenafil), protože sildenafil může amplifikovat vazodilatační účinky transdermu-nitro, což má za následek těžkou hypotenzi.

Alergické reakce na organické dusičnany jsou velmi vzácné, ale vyskytují se. Nitroglycerin je kontraindikován u pacientů, kteří jsou na něj alergičtí. Byla také hlášena alergie na lepidla používaná v nitroglycerinových náplastech a podobně představuje kontraindikaci pro použití tohoto produktu.

Klinická farmakologie for Transderm Nitro

Hlavním farmakologickým působením nitroglycerinu je relaxace vaskulárního hladkého svalstva a následná dilatace periferních tepen a žil, zejména posledně jmenovaného. Dilatace žíly podporuje periferní sdružování krve a snižuje žilní návrat do srdce, čímž se snižuje koncový diastolický tlak levé komory a tlak plicního kapilárního klínu (předpětí). Arteriolární relaxace snižuje systémový vaskulární rezistencí systolický arteriální tlak a průměrný arteriální tlak (afterload). Nastává také dilatace koronárních tepen. Relativní význam snižování předběžného načtení a koronární dilatace zůstává nedefinovaný.

levné dovolené

Dávkovací režimy pro většinu chronicky používaných léčiv jsou navrženy tak, aby poskytovaly plazmatické koncentrace, které jsou nepřetržitě větší než minimálně účinná koncentrace. Tato strategie je nevhodná pro organické dusičnany. Několik dobře kontrolovaných klinických studií použilo testování cvičení k posouzení antianginální účinnosti kontinuálně doručených dusičnanů. Ve velké většině těchto pokusů byla aktivní činidla nerozeznatelná od placeba po 24 hodinách (nebo méně) kontinuální terapie. Pokusy o překonání tolerance dusičnanů eskalací dávky i na dávky daleko nad rámec těch, které se používají akutně, důsledně selhaly. Jejich antianginální účinnost byla obnovena pouze poté, co dusičnany chyběly na těle několik hodin.

Farmakokinetika

Objem distribuce nitroglycerinu je asi 3 l/kg a nitroglycerin je z tohoto objemu vymazán při extrémně rychlém rychlosti s výsledným poločasem v séru asi 3 minuty. Pozorovaná míra clearance (téměř 1 l/kg/min) výrazně přesahují jaterní krevní průtok. Mezi známá místa extrahepatického metabolismu patří červené krvinky a vaskulární stěny.

Prvními produkty metabolismu nitroglycerinu jsou anorganický dusičnan a 1 2 a 1 3-dinitroglyceroly. Dinitraty jsou méně účinné vazodilatátory než nitroglycerin, ale v séru jsou delší životy a jejich čistý příspěvek k celkovému účinku chronických nitroglycerinových režimů není znám. Dinitraty jsou dále metabolizovány na (nevasoaktivní) mononitráty a nakonec na glycerol a oxid uhličitý.

Aby se zabránilo vývoji tolerance vůči intervalům drog bez nitroglycerinu 10-12 hodin, je známo, že je dostatečný; Kratší intervaly nebyly dobře studovány. U jednoho dobře kontrolovaného klinického hodnocení se zdálo, že subjekty, které dostávají nitroglycerin, vykazovaly účinek odrazu nebo stažení, takže jejich tolerance jejich cvičení na konci denního intervalu bez drog byla menší než toleka vykazovaná paralelní skupinou přijímající placebo.

U zdravých dobrovolníků se plazmatické koncentrace nitroglycerinu v ustáleném stavu dosahují asi dvě hodiny po aplikaci náplasti a jsou udržovány po dobu nošení systému (pozorování byla omezena na 24 hodin). Po odstranění náplasti klesá koncentrace plazmy s poločasem asi hodinu.

Klinické studie

Režimy, ve kterých byly nitroglycerinové náplasti nošeny po dobu 12 hodin denně, byly studovány v dobře kontrolovaných pokusech až 4 týdny po dobu trvání. Počínaje asi 2 hodiny po aplikaci a pokračování až do 10-12 hodin po aplikačních záplatách, které dodávají alespoň 0,4 mg nitroglycerinu za hodinu, trvale prokázaly větší antianginální aktivitu než placebo. Níže dávkové náplasti nebyly tak dobře studovány, ale v jedné velké dobře kontrolované studii, ve které byly také studovány náplasti s vyšší dávkou, které dodávaly 0,2 mg/h, měly výrazně menší antianginální aktivitu než placebo.

Je rozumné věřit, že rychlost absorpce nitroglycerinu z náplastí se může lišit podle místa aplikace, ale tento vztah nebyl dostatečně studován.

Počátek účinku transdermálního nitroglycerinu není dostatečně rychlý, aby byl tento produkt užitečný při přerušení akutní anginové epizody.

Informace o pacientovi pro transderm nitro

Denní bolesti hlavy někdy doprovázejí léčbu nitroglycerinem. U pacientů, kteří dostávají tyto bolesti hlavy, mohou být bolesti hlavy značkou aktivity léku. Pacienti by měli odolat pokušení vyhýbat se bolesti hlavy změnou harmonogramu jejich léčby nitroglycerinem, protože ztráta bolesti hlavy může být spojena se současnou ztrátou antianginální účinnosti.

Léčba nitroglycerinem může být spojena s lehkostí na postavení, zejména těsně po stoupání z ležící nebo sedící polohy. Tento účinek může být častější u pacientů, kteří také konzumovali alkohol.

Po normálním použití je dostatek zbytkového nitroglycerinu v vyřazených skvrnách, že jsou potenciálním rizikem pro děti a domácí zvířata.

Systémy je dodáván pacientovým letákem.