Trombate

Popis trombate

Trombart III ANTROMMININ III (LIDSKÝ) je sterilní ne-pyrogenní koncentrát lidského antitrombinu (AT) v lyofilizovaném práškové formě pro rekonstituci pro intravenózní injekci. Když je rekonstituován sterilní vodou pro injekci Trombate III, má pH 6,0 až 7,5 a obsahuje 110 meq/l až 210 meq/l sodíku 110 meq/l až 210 meq/l chloridu 0,075 m až 0,125 m alaninu a ne více než 0,1 jednotky heparinu na 1 jednotku AT. Trombate III neobsahuje žádný konzervační látka.

Trombet III je připraven ze sdružených jednotek lidské plazmy od normálních dárců. Kapacita výrobního procesu trombátu III k odstranění a/nebo inaktivaci obklopených a nevyvinutých virů byla validována laboratorními studiemi pro špičkání na modelu zmenšeného procesu s použitím široké škály virů s různými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Existují dva vyhrazené inaktivace/odstranění virů zahrnuty do výrobního procesu trombate III: krok tepelného zpracování při 60 ° C ± 0,5 ° C po dobu nejméně 10 hodin pro inaktivaci virů a nanofiltrační krok pro efektivní odstranění virů až 18 nm.

Proces výroby trombate III byl také zkoumán pro jeho schopnost snížit infekčnost experimentálního činidla přenositelného spongiformní encefalopatie (TSE) považované za model pro variantu Creutzfeldt-JAKOB CHORES (CJD). Bylo prokázáno, že individuální výrobní krok ve výrobním procesu trombate III snižuje infekčnost TSE tohoto experimentálního modelového činidla. Krok redukce TSE je krok frakcionace II II II II II. ₁₀ ). Tyto studie poskytují přiměřenou jistotu, že nízká hladina infekčnosti agenta VCJD/CJD, pokud by byla přítomna v počátečním materiálu, by byla odstraněna.

Použití pro trombat

Trombet III je lidský antitrombin (AT) označený u pacientů s dědičným nedostatkem antitrombinu pro:

• Léčba a prevence tromboembolismu
• Prevence perioperačního a peri-partumového tromboembolismu

Dávkování pro trombat

Pro intravenózní použití pouze po rekonstituci

Dávka

• Každá lahvička trombate III má funkční aktivitu v mezinárodních jednotkách (jednotky) uvedené na štítku lahvičky. Přiřazení účinnosti bylo stanoveno standardním kalibrovaným proti referenční přípravě Světové zdravotnické organizace Antitrombin. Při připraveném postupu je přibližná konečná koncentrace 50 jednotek na mililitr.
• V tabulce 1 je uvedena průvodce dávkováním trombatu III.

Tabulka 1: Pokyny pro dávkování


Režim (načasování)	Cíl na úrovni	Dávka (Units)	Monitorovat na úrovni
Načítání dávky*	120% normálního †	120 % - základní hodnota % x tělesná hmotnost (kg) 1,4%	základní linie Postinjekce 20 minut (vrchol) 12 hodin po injekci Předběžná injekce (koryta)
Dávka Adjustment (upravte podle potřeby)*	80% až 120% normální †	Target % - Trough % ​​x tělesná hmotnost (kg) 1,4%	Postinjekce 20 minut (vrchol) nejméně každých 12 hodin po injekci Předběžná injekce (koryta)
Údržbářská dávka (přibližně každých 24 hodin upravte podle potřeby)	80% až 120% normální †	Načítání dávky x 0,6	přibližně každých 24 hodin podle potřeby
*Výpočet dávky je založen na očekávané přírůstkové nadarmo Zotavení 1,4 % na jednotku na kilogram nad úrovní výchozí hodnoty nebo koryta. † Exprimováno jako % normální hladiny na základě funkčního testu.

• Monitorujte funkční plazmatické hladiny AT. [vidět Tabulka výše a Varování a OPATŘENÍ ] a upravte následné dávkování na základě hladiny koryta dosaženou předchozí dávkou, dokud nebylo dosaženo předvídatelného vrcholu a koryta obecně mezi 80% až 120% normální. (1)
• Udržujte plazmu na hladinách mezi 80% až 120% podáváním dávek údržby 60% zatížení podávané každých 24 hodin. Upravte dávku údržby a interval mezi dávkami na základě skutečné plazmy při dosažených hladinách.
• Individualizujte přesné intervaly zatížení a údržby a/nebo dávkování pro každého pacienta na základě individuálních klinických podmínek reakce na terapii a skutečnou plazmě při dosažených hladinách. Zotavení trombatu III se může lišit podle pacienta. Například
  • Polos-life AT se uvádí, že po chirurgickém zákroku (2) krvácení nebo akutní trombózu a během intravenózního heparinu (nebo heparinu s nízkou molekulovou hmotností) (3-6) v takových podmínkách častěji a podle potřeby podává intravenózní heparin (nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností) (3-6). [vidět Varování a OPATŘENÍ Lékové interakce ]
• Když je infuze trombátu III indikována pro pacienta s dědičným nedostatkem, aby kontroloval akutní trombotickou epizodu nebo zabránil trombóze během nebo následujícího chirurgického nebo porodnictví, zvýší na úrovni na normální a udržování této úrovně po dobu 2 až 8 dnů v závislosti na indikaci pro léčbu a rozsahu léčebného lékařského stavu pacienta v minulé historii a posouzení lékaře. Založte souběžné podávání heparinu v každé z těchto situací na lékařský úsudek lékaře. [vidět Lékové interakce ]

Rekonstituce

1. Teplý trombat III a sterilní voda pro injekční USP (ředidlo) lahvičky na teplotu místnosti před rekonstitucí.
2. Odstraňte smršťovací pás z lahvičky Trombate III. Pokud je pásmo zmenšená nebo ukazuje známky manipulace, produkt nepoužívá a okamžitě informujte Grifols Therapeutics Inc.
3. Vyjměte z každé lahvičky plastový flip horní část (obr. A). Očistěte každou zátku v lahvičce pomocí alkoholového výtěru a nechte povrch vyschnout.
4. Opatrně vyjměte plastový plášť z krátkého konce přenosové jehly. Vložte exponovanou jehlu do ředicí lahvičky do náboje (obr. B).
5. Opatrně uchopte pochvu druhého konce přenosové jehly a otočte ji, abyste ji odstranili.
6. Invertujte ředidlovou lahvičku a vložte připojenou jehlu do lahvičky Trombate III pod úhlem 45 ° (obr. C). Tím se nasměruje proud ředidla proti stěně lahvičky a minimalizuje pěni. Vakuum nakreslí ředidlo do lahvičky s trombatem III.*
7. Po dokončení přenosu ředidla odstraňte ředidlo a přeneste jehlu (obr. D).
8. Bezprostředně po přidání rudivé víry Trombate III lahvička nepřetržitě, dokud se produkt zcela nerozpustí (obr. E). Může dojít k určitému pěnění, ale pokusit se zabránit nadměrnému pěnění. Před podáním vizuálně zkontrolujte lahvičku pro částice a zabarvení.
9. Opět vyčistěte horní část lahvičky rekonstituovaného trombát III novým alkoholem a nechte povrch zaschnout.
10. Připojte jehlu filtru (z balíčku) ke sterilní stříkačce. Vytáhněte roztok trombate III do stříkačky přes filtrační jehlu (obr. F).
11. Vyjměte filtrační jehlu z stříkačky a nahraďte pro podávání vhodnou injekcí nebo motýlí jehlou.
12. Pokud stejný pacient používá více než jednu lahvičku trombátu III, nakreslete obsah více lahviček do stejné stříkačky prostřednictvím poskytnutých filtrů.

* Pokud je vakuum ztraceno v lahvičce trombate III během rekonstituce, použijte sterilní stříkačku k odstranění sterilní vody z ředidlové lahvičky a vstříkněte ji do lahvičky Trombate III, který směřuje proud tekutiny proti stěně lahvičky.

Správa

• Vizuálně zkontrolujte parenterální léčivé přípravky pro částice a zbarvení před podáním, kdykoli to povolí roztok a nádoby.
• Podávejte trombat III, jakmile se jednou rekonstituoval samostatně bez míchání s jinými činidly nebo ředidly.
• Spravujte do 3 hodin po rekonstituci. Po rekonstituci se nechcete chladit.
• Přizpůsobte míru podávání reakci jednotlivého pacienta, ale podávání celé dávky za 10 až 20 minut je obecně dobře tolerováno.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Trombate III je sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci v lahvičkách s jedním použitím. Každá lahvička trombate III obsahuje označené množství antitrombinu v jednotkách na lahvičku obvykle 500 jednotek.

Při rekonstituci s 10 ml sterilní vody pro injekční USP je konečná koncentrace přibližně 50 jednotek na ml.

Potence je stanovena standardním kalibrovaným v mezinárodních jednotkách proti přípravě referenčního referenčního antitrombinu Světové zdravotnické organizace (WHO).

Skladování a manipulace

Trombate III je dodáván v soupravě obsahující jednu jednorubnou lahvičku trombát III lyofilizovaného prášku pro rekonstituci jednu lahvičku sterilní vody pro injekční USP One sterilní dvojitá přenosová jehla a jednu sterilní filtrovou jehlu. Celková aktivita AT v mezinárodních jednotkách je uvedena na štítku Trombate III.

Komponenty používané v balení trombate III jsou vyrobeny z latexu přirozeného gumy.

• Uložte trombat III při teplotách, aby nepřesahoval 25 ° C (77 ° F).
• Vyvarujte se zmrazení, protože může dojít k rozbití pílu.

Reference

1. Schwartz RS Bauer Ka Rosenberg Rd et al. Klinické zkušenosti s koncentrátem antitrombinu III při léčbě vrozeného a získaného nedostatku antitrombinu. Am J Med. 1989; 87 (Suppl 3B): 53S-60S.

2. Mannucci PM Boyer C Wolf M et al. Léčba vrozeného nedostatku antitrombinu III s koncentráty. Br J Haematol. 1982; 50 (3): 531-5.

3. Collen d Schetz J de Cock F et al. Metabolismus antitrombinu III (heparin kofaktor) u člověka: účinky žilní trombózy a podávání heparinu. Eur J Clin Invest. 1977; 7 (1): 27-35.

4. Marciniak E Gockerman JP. Heparin-indukovaný pokles cirkulujícího antitrombinu-III. Lanceta. 1977; 2 (8038): 581-4.

5. O'Brien Jr Etherington MD. Vliv heparinu a warfarinu na antitrombin III. Lanceta. 1977; 2 (8050): 1232.

6. Kakkar VV Bentley Scully MF et al. Antimitrollin II a heparin. Lancet 1980; 1 (8159): 103-4. Mezi ± SEM

Vyrobeno: Grifols Therapeutics Inc. Research Triangle Park NC 27709 USA. Revidováno: červenec 2017

Nežádoucí účinky na trombat

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 5% subjektů) závratě nepohodlí nevolnost a bolest (křeče).

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek, které nejsou pozorovány v klinických studiích jednoho léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v jiných klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Dvě klinické studie byly provedeny u 33 subjektů s vrozeným nedostatkem. První byla prospektivní dávka s otevřenou dávkou dávky a farmakokinetická studie u 11 asymptomatických subjektů. Osm subjektů dostalo jednu dávku eskalované postupně následované týdenní dávkou v rozmezí od 25 do 125 jednotek/kg. Pět subjektů (včetně 2 z první části studie) obdrželo týdenní trombat III po dobu až 23 týdnů v dávkách v rozmezí od 125 do 225 jednotek/kg. Druhou studií byla prospektivní studie o otevřeném označení fáze III provedená u 24 subjektů pro další kinetiku (n = 3) prevenci trombózy (n = 13) během vysokých rizikových podmínek (operace těhotenství) nebo léčba trombózy (n = 10). Dávky zatížení se zaměřily na plazmatickou hladinu 120% a pohybovaly se od 33 do 150 jednotek/kg. Dávky údržby se zaměřily na plazmu v rozmezí 70% až 120%, které byly 23 až 75 jednotek/kg.

Nežádoucí účinky hlášené během 2 klinických studií jsou uvedeny v tabulce 2. Devět subjektů (27%) zažilo 29 nežádoucích účinků, ke kterým došlo během 17 z 389 infuzí. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Závažnost nežádoucích účinků byla hlášena jako mírná nebo střední, s výjimkou sekrece a hematomu rány, což bylo závažné.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky, ke kterým dochází během dědičných pokusů o nedostatek

Během klinického zkoumání trombatu III neexistovaly žádné zprávy o přenosu virů. Žádný z 12 subjektů monitoroval medián 8 měsíců (rozmezí 2–19 měsíců) po obdržení trombátu III se nestal protilátkou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV-1). Žádný ze 14 subjektů monitorovaných po dobu ≥ 3 měsíce neprokázal žádný důkaz hepatitidy.

Lékové interakce pro trombat

Antikoagulační účinek heparinu je zvýšen souběžnou léčbou trombatem III u pacientů s dědičným při nedostatku. Aby se zabránilo krvácení na dávkování heparinu (nebo heparinu s nízkou molekulovou hmotností) může být nutné během léčby trombatem III snížit.

Účinek léčiv, které používají antitrombin k vyvíjení jejich antikoagulace, může být změněn při přidání nebo stažení trombatu III. Pravidelně provádějí koagulační testy vhodné pro použité antikoagulační látky (např. APTT a anti-faktorovou Xa aktivitu) a v těsných intervalech, aby se zabránilo nadměrné nebo nedostatečné antikoagulaci. Podle potřeby upravte dávkování antikoagulance. Dále sledujte pacienty z hlediska výskytu krvácení nebo trombózy.

Varování pro trombat

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro trombat

Reakce přecitlivělosti

Jsou možné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe. První známky hypersenzitivních reakcí, které mohou postupovat k anafylaxi, mohou zahrnovat angioedema hrudní těsnost Hypotenze vyrážka nevolnost zvracení parestézie neklid a dušnost. Pokud dojde k příznakům přecitlivělosti, přestane používat produkt okamžitě a podávat vhodné nouzové ošetření.

Přenos infekčních agentů

Protože trombat III je vyroben z lidské krve, může nést riziko přenosu infekčních látek, např. Virus varianta creutzfeldtt-jakobova choroba (VCJD) a teoreticky činidlo Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD). Existuje také možnost, že v produktu mohou být přítomny neznámé infekční agenty. Riziko, že produkt přenáší viry, bylo sníženo screeningem dárců v plazmě pro předchozí expozici určitým virům testováním na přítomnost určitých současných virových infekcí a inaktivem a odstraněním určitých virů během výroby. Navzdory těmto opatřením může tento produkt stále potenciálně přenášet onemocnění.

Nahlásit všechny infekce podezřelé lékařem, které bylo možné tímto produktem přenést na Grifols Therapeutics Inc. na čísle 1-800-520-2807.

Monitorování

Laboratorní testy

• Účinek léčiv, které používají antitrombin k vyvíjení jejich antikoagulace, může být změněn při přidání nebo stažení trombatu III. Pravidelně provádějí koagulační testy vhodné pro použité antikoagulační látky (např. APTT a aktivitu anti-faktoru XA), aby se zabránilo nadměrné nebo nedostatečné antikoagulaci. Dále sledujte pacienty z hlediska výskytu krvácení nebo trombózy. [vidět Lékové interakce ]
• Změřte funkční hladiny AT v plazmě amidolytickými testy pomocí chromogenních substrátů nebo srážením testů. Nepoužívejte imunotesty, protože nezjistí všechny dědičné při nedostatcích.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné údaje s použitím trombátu III k informování rizika spojeného s drogami. Existují však klinické úvahy [ Viz klinické úvahy ]. Není známo, zda trombat III může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě nebo může ovlivnit reprodukční kapacitu. Trombet III by měl být věnován těhotné ženě pouze tehdy, pokud je to jasně potřeba. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Reprodukční studie byly provedeny u potkanů ​​a králíků v dávkách až čtyřnásobek lidské dávky a neodhalily žádné důkazy o zhoršené plodnosti nebo poškození plodu v důsledku trombatu III.

Klinické úvahy

Práce nebo doručení

Suspendujte podání heparinu (nebo nízké molekulové hmotnosti heparinu) a pokračujte v podávání trombátu III během porodu a porodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti trombátu III v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Trombate III a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z trombatu III nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost v dětské populaci nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Bezpečnost a účinnost v geriatrické populaci nebyla stanovena.

Informace o předávkování trombatem

Žádné informace

Kontraindikace pro trombat

Žádný.

Klinická farmakologie fnebo Thrombate

Mechanismus působení

Antitrombin alfa ₂ -glykoprotein molekulové hmotnosti 58000 je obvykle přítomen v lidské plazmě při koncentraci přibližně 12,5 mg/dl a je hlavním inhibitorem plazmy trombinu. Inaktivace trombinu na AT se vyskytuje tvorbou kovalentní vazby, která má za následek neaktivní stechiometrický komplex 1: 1 mezi dvěma zahrnujícími interakci aktivního serinu trombinu a argininovým reaktivním místem na. AT je také schopen inaktivovat jiné složky koagulační kaskády, včetně faktorů IXA XA XIA a XIIA, jakož i plasmin. Míra neutralizace serinových proteáz AT postupuje pomalu v nepřítomnosti heparinu, ale je výrazně zrychlena v přítomnosti heparinu. Protože terapeutický antitrombotický účinek heparinu je zprostředkován na heparinu nadarmo je neúčinný v nepřítomnosti nebo blízké nepřítomnosti AT.

Po podávání trombatu III dočasně nahradí chybějící u pacientů s dědičným nedostatkem antitrombinu.

Farmakokinetika

V klinické studii trombátu III prováděného u asymptomatických subjektů s dědičným nedostatkem 8 subjektů byla podána jediná dávka trombátu III v dávkách v rozmezí od 25 jednotek/kg do 125 jednotek/kg. Farmakokinetické parametry byly stanoveny pomocí imunologických a funkčních při testech (tabulka 3).

Tabulka 3: Farmakokinetické analýzy trombatu III u asymptomatických subjektů s vrozeným nedostatkem

Klinické studie

V prospektivní otevřené klinické studii bylo podáno 21 subjektů Trombate III pro 16 profylaxových příhod (n = 13 subjektů) a 10 pro léčbu trombózy (n = 10 subjektů) se 2 subjekty, které dostávaly trombat III pro profylaxi a léčbu trombózy. Žádný z 13 subjektů s dědičným nedostatkem a historií tromboembolismu se léčil profylakticky při 16 samostatných příležitostech s trombatem III pro situace s vysokým trombotickým rizikem (11 chirurgických zákroků 5 těhotenství a/nebo dodávek) se vyvinul trombotickou komplikací. Heparin byl podáván ve 3 z 11 chirurgických zákroků. Dva z těhotných subjektů obdržely LMW heparin profylakticky během prvního trimestru, ale které nebylo schopno udržet antikoagulaci se zvyšujícím se dávkou. [vidět Lékové interakce ] Zažili trombózu, která se následně vyřešila přidáním trombátu III, a proto byly podávány trombat III a LMW heparin profylaxe týdně během druhého a třetího trimestru a během porodu a porodu. Tyto dva subjekty nezažily novou trombózu.

Deset subjektů s dědičným nedostatkem bylo léčeno trombatem III a heparinem (n = 9) pro hlavní trombotické nebo tromboembolické komplikace včetně 4 subjektů s trombózou během prvního trimestru těhotenství. Devět subjektů se zotavilo bez dalších trombóz nebo prodloužení existující trombózy. Desátý subjekt zemřel v důsledku komplikací z původní plicní embolie s infarktem, který předcházel léčbě trombatem III.

Informace o pacientovi pro trombat

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že jsou možné reakce hypersenzitivity alergického typu a nařídí jim, aby své lékaře informovali o jakékoli minulé nebo současné známé přecitlivělosti vůči lidským plazmatickým proteinům před léčbou trombatem III. Informujte pacienty o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně úlu zobecněné pečlivé pesfice koteřiny hypotenze hrudníku a anafylaxe a okamžitě informujte jejich poskytovatele zdravotní péče, pokud se tyto události vyvinou. [vidět Varování a OPATŘENÍ ]

Přenos infekční choroby

Informujte pacienty, že trombat III je vyroben z lidské plazmy a může nést riziko přenosu infekčních látek, která mohou způsobit onemocnění (např. Viry variantu Creutzfeldt-Jakobova choroba (VCJD) a teoreticky činidlo Creutzfeldt-JAKOB (CJD)). Informujte pacienty, že toto riziko bylo sníženo screeningovou plazmatickou dárci pro předchozí expozici určitým infekčním činitelům testováním darované plazmy na markery určitých současných infekcí a inaktivováním a/nebo odstraněním patogenů během výroby. [vidět Varování a OPATŘENÍ ]