Rekombinace

Popis pro rekombinace

Rekombinace antihemofilního faktoru (rekombinantní) (RAHF) je glykoprotein syntetizovaný geneticky upravenou buněčnou linií čínského křečka (CHO). V kultuře CHO buněčná linie vylučuje rekombinantní antihemofilní faktor (RAHF) do buněčného kultivačního média. RAHF je purifikován z kultivačního média s využitím řady chromatografických sloupců. Klíčovým krokem v procesu čištění je metodologie chromatografie imunoafinity, ve které se k selektivní izolaci RAHF v médiu používá purifikační matice připravená imobilizací monoklonální protilátky zaměřené na faktor VIII. Syntetizovaný RAHF produkovaný buňkami CHO má stejné biologické účinky jako antihemofilní faktor (lidský) [AHF (lidský)]. Strukturálně má protein podobnou kombinaci heterogenních těžkých a světelných řetězců, jak se nachází v AHF (člověk).

Rekombinace (antihemofilní faktor rekombinantní) RAHF je formulován jako sterilní nepárogenní off-bílá až slabý žlutý lyofilizovaný prášek Příprava koncentrovaného rekombinantního AHF pro intravenózní injekci. Rekombinace (antihemofilní faktor rekombinantní) RAHF je k dispozici v lahvích s jednou dávkou, které obsahují nominálně 250 500 a 1000 mezinárodních jednotek na láhev. Při rekonstituci s vhodným objemem ředidla obsahuje produkt následující stabilizátory v maximálním množství: 12,5 mg/ml albuminu (lidský) 0,20 mg/ml vápníku 1,5 mg/ml polyethylenonglykolu (3350) 180 meq/l sodné 55 mm historidin 1,5 µg/AHF mezinárodní jednotky (IU) Polysorbate-80. Faktor von Willebrand (VWF) je koexprimován antihemofilním faktorem (rekombinantním) a pomáhá jej stabilizovat. Konečný produkt obsahuje ne více než 2 ng VWF/IU RAHF, který nebude mít žádný klinicky relevantní účinek u pacientů s von Willebrandovou chorobou. Produkt neobsahuje žádný konzervační látka.

Výroba rekombinátu (rekombinantní faktor antihemofilního faktoru) RAHF sdílí společnost Baxter Healthcare Corporation a Wyeth Biopharma. Koncentrát rekombinantního antihemofilního faktoru (pro další výrobní použití) je produkován společností Baxter Healthcare Corporation a Wyeth Biopharma (pro další výrobní použití) a následně formulován a zabalen v Baxter Healthcare Corporation.

Každá láhev rekombinace (antihemofilní faktor rekombinantní) RAHF je označena aktivitou AHF exprimovanou v IU na láhev. Biologická účinnost je určena in vitro Test, který je odkazován na mezinárodní standard Světové zdravotnické organizace (WHO) pro faktor VIII: C koncentrát.

Použití pro rekombinace

Použití rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je indikováno v hemofilii A (klasické hemofilii) pro prevenci a kontrolu hemoragických epizod. ¹ Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je také indikován v perioperační léčbě pacientů s hemofilií A (klasická hemofilie).

Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF může mít terapeutickou hodnotu u pacientů s získanými inhibitory AHF nepřesahující 10 jednotek Bethesda na ML ² . V klinických studiích s rekombinátovým (antihemofilním faktorem (rekombinantním)) pacienty RAHF s inhibitory, kteří byli vstoupeni do dříve léčené studie pacienta, a u těch, které byly dříve neléčené děti, které se vyvinuly inhibitorovou aktivitou ve studii, ukázaly klinickou hemostatickou odpověď, když žítor inhibitoru byl méně než 10 bethesda jednotek na ML. V takových použití by však dávkování rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) mělo být kontrolováno častým laboratorním stanovením hladin cirkulujícího AHF.

Dávkování pro rekombinace

Každá láhev rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) je značena aktivitou AHF exprimovanou v IU na láhev. Toto přiřazení účinnosti je odkazováno na Mezinárodní standard Světové zdravotnické organizace pro faktor VIII: C koncentrát a je vyhodnocen vhodnou metodologií, aby byla zajištěna přesnost výsledků.

Očekávané nadarmo Zvýšení maximální úrovně AHF vyjádřené jako IU/DL plazmy nebo % (procenta) normálního lze odhadnout vynásobením dávky podávané na kg tělesné hmotnosti (IU/kg) dvěma. Tento výpočet je založen na klinických nálezech Abldgaard et al ⁸ a jsou podporovány údaji generovanými 419 klinickými farmakokinetickými studiemi s RAHF u 67 pacientů v průběhu času. Tato farmakokinetická data prokázala bod regenerace píku nad základní linií pre-infuze přibližně 2,0 IU/dl na tělesnou hmotnost IU/kg.

Příklad (za předpokladu, že je základní úroveň pacienta AHF <1%):

(1) Měla by se očekávat, že dávka 1750 IU AHF podávaná 70 kg pacientovi, tj. 25 IU/kg (1750/70), způsobí zvýšení píku po infuzi o 25 x 2 = 50 IU/dl (50% normální).

(2) U 40 kg dítěte je vyžadována úroveň píku 70%. V této situaci by byla dávka 70/2 x 40 = 1400 IU.

Doporučený rozvrh dávkování

Je vyžadován lékařský dohled nad dávkováním. Jako vodítko lze použít následující rozvrh dávkování.

Pečlivá kontrola substituční terapie je zvláště důležitá v případech velkého chirurgického zákroku nebo života ohrožujících krvácení.

Co se seroquel používá pro spánek

Přestože dávkování lze odhadnout výše uvedenými výpočty se důrazně doporučuje, aby kdykoli bylo možné vhodných laboratorních testů včetně sériových testů AHF na plazmě pacienta ve vhodných intervalech, aby se zajistilo, že bylo dosaženo a zachováno a je dosaženo.

Byly navrženy další dávkové režimy, jako je režimy Schimpf et al který popisuje terapii kontinuální udržování. ⁹

Rekonstituce: Použijte aseptickou techniku

1. Přiveďte rekombinaci antihemofilního faktoru (rekombinantní) (RAHF) (suchý koncentrát) a sterilní vodu pro injekční USP (ředidlo) na teplotu místnosti.
2. Vyjměte uzávěry z koncentrátu a láhví.
3. Vyčistěte stopky pomocí germicidního roztoku a před použitím nechte uschnout.
4. Vyjměte ochranný kryt z jednoho konce dvojité jehly a vložte exponovanou jehlu středem zátky.
5. Odstraňte ochranný kryt z jiného konce dvojité jehly. Invertujte láhev na ředěnou láhev přes vzpřímený rekombinaci (antihemofilní faktor (rekombinantní)) láhev RAHF a poté rychle vložte volný konec jehly přes rekombinaci (antihemofilní faktor (rekombinantní)) zátku LAVE do středu. Vakuum v láhvi přitáhne ředidlo.
6. Odpojte dvě láhve odstraněním jehly z láhve na láhve na láhev a poté vyjměte jehlu z láhve RAHF rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)). Jemně víří, dokud se veškerý materiál nerozpustí. Ujistěte se, že rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je zcela rozpuštěn, jinak bude aktivní materiál odstraněn filtrační jehlou.

POZNÁMKA: Po rekonstituci se neklíčte. Vidět Správa.

Administrace: Použijte aseptickou techniku

Spravovat při teplotě místnosti.

Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF by měl být podáván ne více než 3 hodiny po rekonstituci.

Intravenózní injekce stříkačky

Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáváním kontrolovány na částice a zbarvení, kdykoli je to solut ion a kontejnerové povolení. Bezbarvý až slabý žlutý vzhled je přijatelný pro rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF.

Plastové stříkačky se doporučují pro použití s ​​tímto produktem, protože proteiny, jako je AHF, mají tendenci se držet na povrchu všech skleněných stříkaček.

1. Připojte filtrovou jehlu k jednorázové stříkačce a přijetí zadního pístu, aby připustil vzduch do injekční stříkačky.
2. Vložte jehlu do rekonstituovaného rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF.
3. Vložte vzduch do láhve a poté do stříkačky vytáhněte rekonstituovaný materiál.
4. Odstraňte a zlikvidujte filtrační jehlu z stříkačky; Připojte vhodnou jehlu a vstříkněte intravenózně, jak je uvedeno pod Sazba správy.
5. Má -li pacient přijímat více než jednu láhev rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF, může být obsah více lahví vložen do stejné stříkačky nakreslením každé láhve prostřednictvím samostatné nepoužité filtrační jehly. Účelem filtračních jehel je filtrovat obsah jediné láhve rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) pouze RAHF.

Sazba správy

Přípravy rekombinačního antihemofilního faktoru (rekombinantní) (RAHF) lze podávat rychlostí až 10 ml za minutu bez významných reakcí.

Rychlost pulsu by měla být stanovena před a během podávání rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF. Pokud by došlo k významnému zvýšení rychlosti pulsu snižování rychlosti podání nebo dočasné zastavení injekce obvykle umožňuje, aby příznaky okamžitě zmizely.

Jak dodáno

Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je k dispozici v lahvích s jednou dávkou, které obsahují nominálně 250 500 a 1000 mezinárodních jednotek na láhev. Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je zabalen s 10 ml sterilní vody pro injekci USP dvojitou jehlu filtrační jehlu jeden vložka lékaře a jednu vložku pacienta.

Skladování

Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF lze skladovat při chlazení [2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F)] nebo při pokojové teplotě nepřesahující 30 ° C (86 ° F). Vyvarujte se zmrazení, abyste zabránili poškození láhve na ředěk. Nepoužívejte po datu exspirace vytištěné na krabici.

Reference

1. White GC McMillan CW Kingdon HS et al : Použití rekombinantního antihemofilního faktoru při léčbě dvou pacientů s klasickou hemofilií. New Eng J Med 320: 166-170 1989

2. Kessler CM: Úvod do inhibitorů faktoru VIII: detekce a kvantifikace. Am J Med 91 (Suppl 5a): 1S-5S 1991

8. ABLIDGAARD ​​CF SIMONE JV Corrigan JJ et al : Léčba hemofilie pomocí glycinu -precipitovaného faktoru VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Faktor VII Dr DOSIS v profylaxi hemofilie A; Studie ovládaná furtet v Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 s. 363-3

Chcete-li se zaregistrovat do důvěrného průmyslového systému oznámení o pacientech, volejte 1-888-update U (1-888-873-2838). Vyrobeno: Baxter Healthcare Corporation Westlake Village CA 91362 USA. Revidováno prosinec 2004.

Vedlejší účinky pro rekombinace

Během klinických studií provedených v dříve léčené skupině pacientů bylo hlášeno 13 menších nežádoucích účinků souvisejících s infuzí z 10446 infuzí (NULL,12%).

Jeden pacient zažil spláchnutí a nevolnost během své první infuze, která zmizela při snižování míry infuze. Druhý pacient zažil mírnou únavu během jedné infuze a následujícího a třetí pacient měl řadu jedenácti krvácení nosu s periodicitou spojenou s infuzí.

Protein v největší koncentraci v rekombinaci (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF je albumin (lidský). Reakce spojené s intravenózním podáváním albuminu jsou velmi vzácné, i když byla hlášena zimnice nevolí horečky nebo urtikarie. Další alergické reakce by se mohly teoreticky setkat při použití tohoto přípravy antihemofilního faktoru. Vidět Informace pro pacienty .

Lékové interakce pro rekombinace

Žádné informace.

Varování pro rekombinace

Žádný.

Opatření pro rekombinace

Generál

Některé komponenty použité v balení tohoto produktu obsahují latex přírodní gumy. Před podáním rekombinátového antihemofilního faktoru (rekombinantní) (RAHF) je nezbytná identifikace srámovacího defektu jako nedostatku faktoru VIII. Při léčbě jiných nedostatků nelze z tohoto produktu očekávat žádný přínos.

Tvorba inhibitorů neutralizujících protilátek proti faktoru VIII je známou komplikací při léčbě jedinců s hemofilií A. Hlášená prevalence těchto protilátek u pacientů, kteří dostávají plazma odvozený AHF, je 10-20% ^3-710-12 . Tyto inhibitory jsou vždy IgG imunoglobuliny faktor VIII prokoagulační inhibiční aktivita, která je vyjádřena jako jednotky Bethesda (B.U.) na ml plazmy nebo séra ^3-7 . Během vyšetřovacího období žádný z 69 dříve léčených jedinců bez inhibitoru při vstupu do studie nevyvinul inhibitor. V dříve neléčené skupině pacientů bylo 73 způsobilých pacientů s hladinami faktoru VIII menší než nebo rovna 2%, kteří dostali alespoň jednu léčbu RAHF (střední dny 100 rozmezí 3-821) a kteří byli testováni na inhibitor po léčbě rekombinací (antihemofilní faktor (rekombinantní))). Z této skupiny 23 jedinci vyvinuli detekovatelný inhibitor (střední dny 10 rozmezí 3-69) a z těchto 8 pacientů vykazovalo titr větší než 10 B.U. Pacienti léčeni RAHF by měli být pečlivě sledováni na vývoj protilátek vůči RAHF vhodnými klinickými pozorováními a laboratorními testy.

Tvorba protilátek na myší křeček nebo protein hovězí

Jako rekombinát (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF obsahuje stopová množství myšího proteinu (maximálně 0,1 ng/iu rahf) proteinu křečka (maximálně 1,5 ng Cho protein/iu rahf) a bovinní protein (maximálně 1 ng bsA/iu rahf), že se jedná o to, že pacienti se zacházejí s tímto produktem, s nimiž se zachází s tím, že se s nimi zacházejí s tím, že se s nimi zacházejí s tím, že se s nimi zacházejí s tím, že se s nimi zacházejí s tím, že se s nimi zacházejí s tím, že se s nimi zachází s tím, že se s nimi zachází s pacienti, s tím se vyvíjejí. Nehumánní savčí proteiny.

Laboratorní testy

Ačkoliv dávkování lze odhadnout výpočty, které následují, se důrazně doporučuje, aby kdykoli bylo možné vhodných laboratorních testů na plazmě pacienta ve vhodných intervalech, aby bylo zajištěno, že bylo dosaženo adekvátních hladin AHF.

Pokud pacientova plazma AHF nedosáhne očekávaných hladin nebo pokud krvácení není kontrolováno po dostatečném dávkování, měla by být podezření na přítomnost inhibitoru. Provedením příslušných laboratorních postupů lze prokázat a kvantifikovat přítomnost inhibitoru z hlediska AHF mezinárodních jednotek neutralizovaných každým ML plazmy nebo celkovým odhadovaným objemem plazmy. Pokud je inhibitor přítomen na úrovních menších než 10 jednotek Bethesda na ML podání dalšího AHF, může inhibitor neutralizovat. Poté by měla správa dalších mezinárodních jednotek AHF vyvolat předpokládanou odpověď. V této situaci je nezbytná kontrola hladin AHF laboratorním testem.

Titry inhibitorů nad 10 bethesda jednotek na ml mohou způsobit kontrolu hemostázy s AHF buď nemožným nebo nepraktickým kvůli velmi velké dávce. Kromě toho se titr inhibitoru může zvýšit po infuzi AHF z důvodu anamnestické reakce na antigen AHF.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF byl testován na mutagenity v dávkách výrazně přesahujících plazmatické koncentrace RAHF in vitro a v dávkách až desetkrát očekávaná maximální klinická dávka nadarmo a nezpůsobily chromozomální aberace reverzních mutací nebo zvýšení mikronuklei v polychromatických erytrocytech kostní dřeně. Dlouhodobé studie u zvířat nebyly provedeny za účelem vyhodnocení karcinogenního potenciálu.

Dětské použití

Rekombinace antihemofilního faktoru (rekombinantní) (RAHF) je vhodný pro použití u dětí všech věkových skupin včetně novorozence. Studie bezpečnosti a účinnosti byly provedeny u dříve léčených (n = 23) a dříve neošetřených (n = 75) dětí. (Vidět Klinická farmakologie a OPATŘENÍ ).

Těhotenství

Těhotenství Category C. Animal reproduction studies have not been conducted with Antihemophilic Factor (Recombinant). It is not known whether Antihemophilic Factor (Recombinant) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Antihemophilic Factor (Recombinant) should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

Reference

Orální lék na infekci vaginálních kvasinek

3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C haschke f Kundi M Niessner H Lechner K: Incidence inhibitorů u pacientů s těžkou a střední hemofilií léčených koncentráty faktoru VIII. Am J Hematology 24: 241-245 1987

4. Penner JA Kelly PE: Řízení pacientů s inhibitory faktoru VIII nebo IX. Sem Tromb Hemostasis 1: 386-399 1975

5. Ehrenforth S Kreuz W Scharer I a kol.: Výskyt vývoje inhibitorů faktoru VIII a faktoru IX v hemofiliích. Lancet 339: 594-598

6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D et al : Přirozená anamnéza inhibitorů faktoru VIII u pacientů s hemofilií A: Národní kooperativní studie. Ii. Pozorování počátečního vývoje inhibitorů faktoru VIII: C. Blood 71: 344-348 1988

7. Addiego Je Jr. Gomperts a Liu S et al : Léčba hemofilie A s vysoce čištěným koncentrátem faktoru VIII připraveného anti-fVIIIC imunoafinitní chromatografií. Trombóza a hemostáza 67: 19-27 1992

8. ABLIDGAARD ​​CF SIMONE JV Corrigan JJ et al : Léčba hemofilie s glycinem precipitovaným faktorem VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Faktor VII Dr DOSIS v profylaxi hemofilie A; Studie ovládaná furtet v Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 s. 363-3

10. Gill FM: Přirozená anamnéza inhibitorů faktoru VIII u pacientů s hemofilií A. Hoyer LW (ED) Faktor VIII inhibitory N.Y. AR LISS 1984 str. 19-29

11. RASI V IKKALA E: Hemofiliacs s inhibitory faktoru VIII ve Finsku: incidence prevalence a výsledek. BR J Haematol 76: 369-371 1990

12. Lusher JM Salzman PM: Virový bezpečnost a vývoj inhibitoru spojené s faktorem VIIIC ultra-činěným z plazmy v hemofiliích převládají uživatelsky neexponované koncentráty faktoru VIIIC. Semináře v hematologii 27: 1-7 1990

Informace o předávkování pro rekombinaci

Žádné informace.

Kontraindikace pro rekombinace

Známá přecitlivělost na myší křeč nebo hovězí protein může být kontraindikací pro použití antihemofilního faktoru (rekombinantní) (viz viz OPATŘENÍ ).

Klinická farmakologie for Recombinate

AHF je specifický faktor srážení nedostatečný u pacientů s hemofilií A (klasická hemofilie). Hemofilie A je genetická porucha krvácení charakterizovaná krvácením, které se mohou vyskytnout spontánně nebo po menším traumatu. Podávání rekombinace (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF poskytuje zvýšení plazmatických hladin AHF a může dočasně opravit koagulační defektu u těchto pacientů. Farmakokinetické studie na šedesáti devíti (69) pacientů odhalily cirkulující průměrnou polovinu, aby Rahf byl 14,6 ± 4,9 hodin (n = 67), což se statisticky významně nelišilo od odvozených z plazmy Hemofil M antihemofilní faktor (člověk) (AHF) (PDAHF). Průměrný polovina života Hemofil M AHF byl 14,7 ± 5,1 hodin (n = 61). Skutečné zotavení základní linie pozorované u RAHF bylo 123,9 ± 47,7 IU/DL (n = 23), což je výrazně vyšší než skutečné Hemofil M ahf základní zotavení 101,7 ± 31,6 IU/dl (n = 61). Vypočítaný poměr skutečného a očekávaného zotavení s RAHF (NULL,2 ± 48,9%) se v průměru neliší od průměru od Hemofil M AHF (NULL,4 ± 16,4%).

Klinická studie RAHF u dříve léčených pacientů (jedinci s hemofilií A, kteří byli léčeni plazmou odvozeným AHF), byla založena na pozorováních provedených ve studijní skupině 69 pacientů. Tito jednotlivci dostávali kumulativní množství faktoru VIIII od roku 20914 do 1383063 IU během 48 měsíční studie. Patie nts dostalo celkem 17700 infuzí v celkové výši 28090769 IU Rahf.

Tito pacienti byli úspěšně léčeni pro krvácení epizod na základě poptávky a také pro prevenci krvácení (profylaxe). Mezi spontánní epizody krvácení úspěšně spravované patří měkká tkáň a svalové krvácení. Řízení hemostázy bylo také hodnoceno v operacích. Během této studie bylo provedeno celkem 24 postupů u 13 pacientů. Jednalo se o menší (např. Extrakci zubů) a hlavní (např. Bilaterální osteotomie torakotomie a transplantace jater). Hemostáza byla udržována perioperačně a po operaci s individualizovanou náhradou AHF.

V rámci probíhající studie byla také provedena studie RAHF u dříve neošetřených pacientů. Studijní skupina byla složena ze sedmdesáti devíti (79) pacientů, z nichž sedmdesát šest (76) dostalo alespoň jednu infuzi RAHF. K dnešnímu dni byla tato kohorta poskytnuta infuze 12209 v celkové výši 11277043 IU Rahf. Hemostáza byla vhodně zvládnuta ve spontánních epizodách krvácení intrakraniálních krvácení a chirurgických zákroků.

Informace o pacientovi pro rekombinace

Pacient a lékař by měli diskutovat o rizicích a výhodách tohoto produktu.

Ačkoliv hypersenzitivní reakce alergického typu nebyly pozorovány u žádného pacienta, který dostával rekombinaci (antihemofilní faktor (rekombinantní)) RAHF při studii, takové reakce jsou teoreticky možné. Pacienti by měli být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, včetně úlu generalizované pescary pecárie hypotenze a anafylaxe hrudníku. Pacienti by měli být doporučeni, aby přestali používat produkt a kontaktovat svého lékaře, pokud se k těmto příznakům vyskytnou.