Recarbrio

Popis pro Recarbrio

Recarbrio (imipenem cilastatin a relebactam) pro injekci je antibakteriální kombinovaný produkt sestávající z imipenemu karbapenemového antibakteriálního léčiva cilastatin inhibitoru renální dehydropeptidázy a inhibitoru intravenus pro intravenskou laktázu.

Imipenem

Imipenem is a beta lactam Antibakteriální drug. Imipenem (N-formimidoylthienamycin monohydrate) is a crystalline derivative of thienamycin which is produced by Streptomyces cattleya. The chemical name is (5R6S)-3-[[2-(formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2carboxylic acid monohydrate. It is an off-white nonhygroscopic crystalline compound sparingly soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ S.H ₂ O a molekulová hmotnost je 317,37.

Obrázek 1: Chemická struktura imipenem

Cilastatin

Cilastatin sodium is the sodium salt of a derivatized heptenoic acid. The chemical name is sodium (Z)-7[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]-2-[(S)-22-dimethylcyclopropanecarboxamido]-2-heptenoate. It is an off-white to white hygroscopic amorphous compound very soluble in water. The empirical formula is C ₁₆ H ₂₅ N ₂ Oni ₅ S a molekulová hmotnost je 380,44.

Obrázek 2: Chemická struktura sodíku cilastatinu

Roundebactam

Roundebactam is a beta lactamase inhibitor. It is a crystalline monohydrate. The chemical name is (1R2S5R)7-oxo-2-(piperidin-1-ium-4-ylcarbamoyl)-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate hydrate. It is a white to off-white powder soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₂₀ N ₄ O ₆ S.H ₂ O a molekulová hmotnost je 366,39.

Obrázek 3: Chemická struktura relebactam

Recarbrio je dodáván jako bílý až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednotné dávkové lahvičce obsahující 500 mg imipenemu (ekvivalent 530 mg imipenemu monohydrátu) 500 mg cilastatinu (ekvivalent s 531 mg cilastatinovému sodu). Každá lahvička recarbrio je pufrována pomocí 20 mg hydrogenuhličitanu sodného, ​​aby poskytovala roztoky v rozmezí pH 6,5 až 7,6. Celkový obsah sodíku ve směsi v lahvičce je 37,5 mg (NULL,6 meq). Roztoky Recarbrio se pohybují od bezbarvých po žlutou. Variace barvy v tomto rozsahu neovlivňují účinnost produktu.

Použití pro recarbrio

Bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem získaná v nemocnici (HABP/VABP)

Recarbrio ™ je indikován pro léčbu pacientů ve věku 18 let a starší bakteriální pneumonií získanou v nemocnici a bakteriální pneumonií spojenou s ventilátorem způsobenou následující vnímavými gram-negativními mikroorganismy: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii komplex enterobacter cloacae escherichia coli haemophilus influenzae klebsiella aerogenes klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae pneumoniae aeruginosa a serratia marcescens.

Komplikované infekce močových cest (Cuti) včetně pyelonefritidy

Recarbrio je indikováno u pacientů ve věku 18 let a starších, kteří mají omezené nebo žádné alternativní možnosti léčby pro léčbu komplikovaných infekcí močových cest (CUTI) včetně pyelonefritidy způsobené následující vnímatelnými gramnegativními mikroorganismy: Enterobacter Cloacae Escherichia coli Klebsiella Aerogenes Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa.

Jaký druh pilulky je M523

Schválení této indikace je založeno na omezené údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti pro Recarbrio [viz Klinické studie ].

Komplikované intraabdominální infekce (CIAI)

Recarbrio je indikováno u pacientů ve věku 18 let a starších, kteří mají omezené nebo žádné alternativní možnosti léčby pro léčbu komplikovaných intraabdominálních infekcí (CIAI) způsobených následujícími vnímavými gramnegativními mikroorganismy: Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides stercoris Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Fusobacterium nucleatum Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae parabacteroides distasonis a pseudomonas aeruginosa.

Schválení této indikace je založeno na omezené údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti pro Recarbrio [viz Klinické studie ].

Používání

Pro snížení vývoje bakterií rezistentních na léčiva a udržení účinnosti recarbrio a dalších antibakteriálních léčiv by měla být použita pouze k léčbě nebo prevenci infekcí, které jsou prokázány nebo silně podezřelé, že jsou způsobeny vnímavými bakteriemi. Pokud jsou k dispozici informace o kultuře a citlivosti, měly by být zváženy při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie. Při absenci takových dat může místní epidemiologie a vzorce citlivosti přispět k empirickému výběru terapie.

Dávkování pro recarbrio

Doporučené dávkování u dospělých

Doporučené dávkování recarbrio je 1,25 gramů (imipenem 500 mg cilastatin 500 mg a relebactam 250 mg) podávané intravenózní (iv) infuzí po 30 minutách každých 6 hodin u pacientů 18 let a starší s kreatininem (CLCR) 90 ml/min nebo větší. U pacientů s CLCR se doporučuje snížení dávky menší než 90 ml/min (tabulka 1) [viz Dávkování Adjustments In Pacienti s poškozením ledvin ]. The severity a location of infection as well as clinical response should guide the duration of therapy. The recommended duration of treatment with Recarbrio is 4 days to 14 days.

Dávkování Adjustments In Pacienti s poškozením ledvin

Dávkování adjustment is recommended in patients with renal impairment. Patients who have a CLcr less than 90 mL/min require dosage reduction of Recarbrio (Table 1). For patients with fluctuating renal function CLcr should be monitored.

Tabulka 1: Dávkování recarbrio pro dospělé pacienty s poškozením ledvin

Pacienti s CLCR menší než 15 ml/min by neměli dostávat recarbrio, pokud není zavedena hemodialýza do 48 hodin. Existují nedostatečné informace, které doporučují použití Recarbrio pro pacienty podstupující peritoneální dialýzu.

Imipenem cilastatin a relebactam are cleared from the circulation during hemodialysis. For patients maintained on hemodialysis administer Recarbrio after hemodialysis a at intervals timed from the end of that hemodialysis session.

Příprava řešení Recarbrio pro intravenózní podání

Recarbrio je dodáván jako suchý prášek v jednodávkové lahvičce, která musí být vytvořena a dále zředěna aseptickou technikou před intravenózní infuzí. Pro přípravu obsahu infuzního řešení musí být vytvořeno s příslušným ředitelem, jak je uvedeno níže. Seznam příslušných ředitelů je následující:

• 0,9% injekce chloridu sodíku USP
• 5% injekce dextrózy USP
• 5% injekce dextrózy USP + 0,9% injekce chloridu sodíku USP
• 5% injekce dextrózy USP + 0.45% Sodium Chloride Injection USP
• 5% injekce dextrózy USP + 0.225% Sodium Chloride Injection USP

Recarbrio má nízkou rozpustnost. Pro zajištění úplného rozpuštění Recarbrio je důležité dodržovat následující pokyny:

Krok 1) U ředitelů dostupných ve 100 ml předplněných infuzních sáčcích pokračujte do kroku 2.. Pro ředidlo, které nejsou k dispozici ve 100 ml předplněných infuzních sáčcích, asepticky stáhnou 100 ml požadovaného ředidla a přeneste do prázdného infuzního sáčku, pak pokračujte v kroku 2.

Krok 2) Vybraňte 20 ml (jako dva 10 ml alikvotů) ředidla z příslušného infuzního vaku a tvoří lahvičku s jedním 10 ml alikvotem ředidla. Ustavená suspenze je pro intravenózní infuzi až po zředění v vhodném infuzním roztoku.

Krok 3) Po ústavě protřepejte lahvičku a přeneste výsledek zavěšení do zbývajících 80 ml infuzního vaku.

Krok 4) Přidejte druhý 10 ml alikvotu infuzního ředidla do lahvičky a dobře protřepejte, abyste zajistili úplný přenos obsahu lahvičky; Před podáním opakujte přenos výsledného suspenze do infuzního roztoku. Výsledná směs agitujte, dokud není jasná.

Vytvořené roztoky recarbrio se pohybují od bezbarvých po žlutou. Variace barvy v tomto rozsahu neovlivňují účinnost produktu.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Vyhoďte, pokud jsou pozorovány zbarvení nebo viditelné částice.

Výše uvedené pokyny pro přípravu roztoku recarbrio pro intravenózní podávání musí být dodržovány u všech pacientů bez ohledu na funkci ledviny zamýšleného pacienta. Objem tohoto připraveného recarbrio roztoku, který má být podáván pacientům, je stanoven na základě funkce ledvin [viz Příprava recarbrio roztoku pro intravenózní podání u pacientů s poruchou ledvin ].

Příprava recarbrio roztoku pro intravenózní podání u pacientů s poruchou ledvin

U pacientů s poškozením ledvin Připravte sníženou dávku Recarbrio (1 gram 0,75 gramů nebo 0,5 gramů) [viz viz Dávkování Adjustments In Pacienti s poškozením ledvin ] přípravou roztoku 100 ml obsahujícího 1,25 gramů (jak je popsáno výše v oddíle 2.3), poté stáhne a vyřadí přebytek podle tabulky 2.

Tabulka 2: Příprava snížených dávek recarbrio pro intravenózní podání u pacientů s poruchou ledvin

Skladování ustaveného roztoku

Recarbrio, které je dodáváno v jednodávkových skleněných lahvičkách po ústavě s vhodným ředidlem a po dalším zředění v infuzní vaku udržuje uspokojivou účinnost po dobu nejméně 2 hodin při teplotě místnosti (do 30 ° C) nebo po dobu nejméně 24 hodin při chlazení při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Nezmrzněte řešení recarbrio.

Kompatibilní injekční léčivé výrobky

Kompatibilní léčivé přípravky

Fyzická kompatibilita recarbrio s vybranými injekčními léčivými přípravky byla hodnocena ve dvou běžně dostupných ředidlech. Kompatibilní léčiva s odpovídající kompatibilní ředidlo (tj. 5% injekce dextrózy USP nebo 0,9% injekce chloridu sodného) jsou uvedeny níže. Recarbrio by neměl být podáván společně prostřednictvím stejné intravenózní linie (nebo kanyly) s jinými léčivými výrobky, které nejsou uvedeny níže, protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě. Podívejte se na příslušné předepisování informací o společně podávání léků (léků), abyste potvrdili kompatibilitu simultánní spolupracovníky.

Seznam kompatibilních injekčních léčiv pro použití s ​​5% dextróza USP nebo 0,9% injekcí chloridu sodného jako ředidla jako ředidla

• Dexmedomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanyl
• heparin
• Midazolam
• Norepinefrin
• fenylefrin

Nekompatibilní injekční léčivé přípravky

Recarbrio pro injekci pro intravenózní infuzi je fyzicky nekompatibilní s propofolem u 5% dextrózy USP nebo 0,9% USP sodného chloridu sodného.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Recarbrio (imipenem cilastatin a relebactam) pro injekci 1,25 gramů je dodáván jako bílý až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednotné skleněné lahvičce obsahující imipenem 500 mg (ekvivalent 530 mg imipenemu monohydrátu) cilastatin) a relixatin) a relibinu) a relixatin) a relixatin) a relixatin) a relixatin) a relatam) a relivamentu) a relimentamin) a relivalent) a relivamentu (ekvivalent 530 mg imipenem monohydrátu) a relivalent 531 mg) a relivalent s imipenem monohydrátu) a relivalent. 250 mg (ekvivalent 263 mg relebactam monohydrát).

Skladování a manipulace

Recarbrio (Imipenem cilastatin a relebactam) pro injekci 1,25 gramů je dodáván jako bílý až světle žlutý sterilní prášek pro ústavu v jednotné skleněné lahvičce obsahující imipenem 500 mg (ekvivalent 530 mg imipenemu monohydrátu) cilastatin 500 mg (ekvivalent s cilastatinem) a relibemn-mg) a relibeban-mg) a relibemn-mg) a reliben-mg) a relibem-mg) a relibem-mg) a relibem) a relibem monohydrát) a relibem. (ekvivalent s 263 mg relebactam monohydrát).

Lahvičky jsou dodávány jako jednodávková skleněná lahvička ( NDC 0006-3856-01) a v kartonech obsahujících 25 lahviček ( NDC 0006-3856-02).

Ukládejte lahvičky s recarbrio při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) výlety povolené mezi 15 ° C až 30 ° C (mezi 59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti USP kontrolované]. Udržujte lahvičky v kartonu.

Výroba Merck Sharp

Vedlejší účinky for Recarbrio

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v části varování a preventivní opatření.

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Záchvaty a další nežádoucí účinky centrálního nervového systému [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšený potenciál záchvatů v důsledku interakce s kyselinou valproovou [viz Varování a preventivní opatření ]
• Clostridioides difficile -Asociovaný průjem (CDAD) [Viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Přehled hodnocení bezpečnosti recarbrio

Bezpečnost byla primárně hodnocena ve třech aktivních kontrolovaných dvojitě slepých pokusech v HABP/VABP CUTI a CIAI (pokusy 1 2 a 3).

Ve studii HABP/VABP byli pacienti léčeni buď recarbrio nebo piperacilin a tazobactam (NULL,5 gramů).

Ve studii CUTI (studie 2) a CIAI studie (studie 3) byli pacienti v léčebných ramenech léčeni buď imipenemem 500 mg/cilastatin 500 mg a relebactam 250 mg nebo imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg a relebactam 125 mg (nikoli schválenou dávkou) a pacienti v kontrolní rameni byli léčeni imipenem 500 mg mg (imipenem 500 mg (imipenem 500 mg/cilastin s 500 mg/imipenem 500 mg/cilastin. 500 mg plus placebo (IV normální fyziologický roztok). V průběhu studií 2 a 3 byla průměrná doba terapie IV u pacientů léčených imipenem/cilastatinem plus relebactam 250 mg přibližně 7 dní.

Zkušenosti klinického hodnocení u pacientů s HABP/VABP

Studie 1 zahrnovala 266 dospělých pacientů léčených Recarbrio a 269 pacientů léčených piperacilinem a Tazobactamem (NULL,5 gramů) podávaných intravenózně během 30 minut každých 6 hodin. Průměrný věk byl 60 let 43% pacientů bylo 65 let a starší 31% byly ženy a 22% mělo polymikrobiální infekci. Průměrné akutní fyziologické a chronické hodnocení zdraví (APACHE) II bylo 15 a 48% pacientů mělo skóre Apache II větší než 15 na začátku. Celkově 260 (49%) pacientů bylo ventilováno při zápisu včetně 194 (36%) pacientů s VABP a 66 (12%) pacientů s ventilovaným HABP.

Zkušenosti klinického hodnocení u pacientů s Cuti včetně pyelonefritidy

Studie 2 zahrnovala 198 dospělých pacientů léčených imipenemem/cilastatinem a relebactamem (99 pacientů každý s imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 125 mg nebo relebactam 250 mg) a 100 pacientů léčených imipenem 500 mg/cilastatinu 500 mg se spravoval každých 6 hodin. Po minimálně 4 dnech pacientů s terapií IV by mohly být přepnuty na perorální ciprofloxacin (500 mg denně každých 12 hodin), aby se dokončil léčebný průběh celkem 4 až 14 dnů (IV plus perorálně) na uvážení vyšetřovatele. Průměrný věk byl 56 let 40% pacientů bylo ve věku 65 let a starší 16% bylo 75 let a starší 50% byly ženy a přibližně 18% mělo střední až závažné poškození ledvin.

Zkušenosti klinického hodnocení u pacientů s CIAI

Trial 3 included 233 adult patients treated with imipenem/cilastatin plus relebactam (116 subjects with imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg and relebactam 125 mg and 117 subjects with imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg) and 114 patients treated with imipenem 500 mg/cilastatin 500 MG podává intravenózně po 30 minutách každých 6 hodin po dobu 4 až 14 dnů podle uvážení vyšetřovatele. Průměrný věk byl 49 let 23% pacientů bylo 65 let a starší 9,8% bylo 75 let a starší a 42% žen.

Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení

Ve studii 1 vážné nežádoucí účinky došlo u 27% (71/266) pacientů, kteří dostávali Recarbrio a 32% (86/269) pacientů, kteří dostávali piperacilin a Tazobactam. Nežádoucí účinky vedoucí k smrti byly hlášeny u 15% (40/266) pacientů, kteří dostávali Recarbrio a 21% (57/269) pacientů, kteří dostávali piperacilin a Tazobactam.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení došlo u 5,6% (15/266) pacientů, kteří dostávali imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg a 8,2% (22/269) pacientů, kteří dostávali piperacilin a Tazobactam.

Ve studiích 2 a 3 se vážné nežádoucí účinky vyskytly u 3,2% (7/216) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg a 5,1% (11/214) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg. U pacientů, kteří dostávali imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg nebo imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg, nebyly hlášeny žádné úmrtí 500 mg. Úmrtí byla hlášena u 1,4% (3/215) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 125 mg (nikoli schválená dávka).

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení došlo u 1,9% (4/216) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg a 2,3% (5/214) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg.

Běžné nežádoucí účinky

Ve studii 1 došlo k nežádoucím účinkům během období specifikovaného protokolu, která byla IV terapie plus 14 dní po dokončení terapie u 85% (226/266) pacientů, kteří dostávali Recarbrio a 87% (233/269) pacientů, kteří dostávali piperacilin a Tazobactam. Tabulka 3 uvádí nejčastější nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 4% pacientů, kteří dostávali imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg nebo piperacilin a tazobactam v pokusu 1.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u větší nebo rovné 4% pacientů s HABP/VABP, kteří dostávali recarbrio v pokusu 1

Méně běžné nežádoucí účinky uvedené v pokusu 1

Následující vybraná nežádoucí reakce byla hlášena u subjektů ošetřených recarbrio rychlostí menší než 4%:

Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie

Ve studiích 2 a 3 došlo k nežádoucím účinkům během sledovacího období specifikované na protokol, což byla IV terapie plus 14 dní po dokončení terapie u 39% (85/216) pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg 500 mg plus relebactam a 36% (77/214) u pacientů 500 mg/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/cilastastinu/kolastastinu/cilastastinu/kolastastinu/kolastastinu/kolastastinu/cilastastinu/cilastastinu/cilastastinu/cilastastinu/kolastatiny. Tabulka 4 uvádí nejčastější nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥1% pacientů, kteří dostávali Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg nebo imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg v pokusech 2 a 3.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u větší nebo rovny 1% pacientů s CUI a CIAI, kteří dostávali imipenem/cilastatin plus relebactam 250 mg nebo imipenem/cilastatin v pokusech 2 a 3

Další nežádoucí účinky spojené s imipenem/cilastatinem

Nežádoucí účinky uváděné s imipenem/cilastatinem A složka recarbrio v klinických studiích nebo během zkušeností po trhu je uvedena níže. Tyto nežádoucí účinky nejsou uvedeny výše u pacientů léčených recarbrio ve studii 1 nebo imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg plus relebactam 250 mg v pokusech 2 a 3.

Poruchy krve a lymfatického systému: Agranulocytóza zvýšila eosinofily hemolytická anémie
Poruchy nervového systému: záchvat
Hepatobiliární poruchy: žloutenka o jaterním selhání
Laboratorní vyšetřování: Krevní laktát dehydrogenáza se zvýšila coombs test pozitivní počet eosinofilů se zvýšil.

Lékové interakce for Recarbrio

Ganciclovir

Generalizované záchvaty byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali ganciklovir souběžně s imipenem/cilastatinem A složkou recarbrio. Ganciclovir by neměl být používán souběžně s Recarbrio, pokud potenciální výhody převažují nad riziky.

Kyselina valproová

Na základě kazuistik v literatuře souběžné používání karbapenemů včetně imipenem/cilastatinových složek recarbrio s kyselinou valproovou nebo divalproex sodíkem může snížit koncentrace kyseliny valproové, což může zvýšit riziko průlomových záchvatů [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz průlomové záchvaty [viz [viz [viz průlomové záchvaty [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Ačkoli mechanismus této interakce není známa data z in vitro a studie na zvířatech naznačují, že karbapenemy mohou inhibovat hydrolýzu metabolitu glukuronidu kyseliny valproové (VPA-G) zpět na kyselinu valproovou, čímž snižují koncentrace sérové ​​kyseliny valproové. Vyvarujte se souběžného použití recarbrio s kyselinou valproovou nebo sodíkem divalproex. Zvažte alternativní antibakteriály jiné než karbapenemy k léčbě infekcí u pacientů, jejichž záchvaty jsou dobře kontrolovány na kyselině valproové nebo divalproex sodíku.

Varování pro Recarbrio

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Recarbrio

Reakce přecitlivělosti

U pacientů, kteří dostávali terapii beta laktamy, byly hlášeny vážné a příležitostně fatální hypersenzitivita (anafylaktické) reakce. Před zahájením terapie s Recarbrio by mělo být pečlivé vyšetřování provedeno týkající se předchozích reakcí přecitlivělosti na karbapenemy penicilins cefalosporiny jiné beta laktam a jiné alergeny. Pokud dojde k reakci přecitlivělosti na recarbrio, terapii okamžitě přeruší.

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to any component of Recarbrio [see Kontraindikace ].

Záchvaty a jiné nežádoucí účinky centrálního nervového systému (CNS)

Během léčby imipenemem/cilastatinem A složkou recarbrio, zejména pokud byly překročeny, byly během léčby imipenem/cilastatinem hlášeny nežádoucí účinky CNS, jako jsou zmatené stavy záchvatů a myoklonická aktivita. Ty byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. Mozkové léze nebo anamnéza záchvatů) a/nebo ohroženou funkcí ledvin.

Antikonvulzivní terapie by měla pokračovat u pacientů se známými poruchami záchvatů. Pokud se dojde k nežádoucím účinkům CNS včetně záchvatů, měli by pacienti podstoupit neurologické hodnocení, aby se určilo, zda by rekarbrio mělo být přerušeno.

Zvýšený potenciál záchvatů v důsledku interakce s kyselinou valproovou

Současné použití recarbrio s kyselinou valproovou nebo sodíkem Divalproex může zvýšit riziko záchvatů průlomu. Vyvarujte se souběžného používání recarbrio s kyselinou valproovou nebo sodíkem Divalproex nebo zvažte jinou alternativní antibakteriální léčiva než karbapenemy [viz viz Lékové interakce ].

Průměr spojený s Clostridioides difficile (CDAD)

Clostridioides difficile -byl hlášen průjem (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně recarbrio a může se pohybovat závažností od mírné průjem po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění normální flóru tlustého střeva vedoucí k přerůstání C. obtížné .

C. obtížné produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny produkující hypertoxin C. obtížné Způsobují zvýšenou morbiditu a úmrtnost, protože tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální terapii a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD musí být zvažován u všech pacientů, kteří vyskytují průjem po užívání antibakteriálních léčiv. Je nezbytná pečlivá anamnéza, protože bylo hlášeno, že CDAD dochází po dobu dvou měsíců po podání antibakteriálních látek.

Pokud je podezřelý nebo potvrzen probíhající užívání antibakteriálních drog CDAD, které není namířeno C. obtížné možná bude nutné ukončit. Vhodná tekutina a elektrolyty proteinové doplňování antibakteriální léčby léčby C. obtížné a chirurgické hodnocení by mělo být zavedeno podle klinicky uvedeného.

Vývoj bakterií odolných vůči drogám

Předepisování recarbrio v nepřítomnosti prokázané nebo silně podezření na bakteriální infekci nebo profylaktickou indikaci je nepravděpodobné, že by pacientovi poskytovalo přínos a zvyšuje riziko rozvoje bakterií rezistentních na léčivo.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Studie karcinogenity s imipenem/cilastatinem nebo relebactamem nebyly provedeny.

Mutageneze

Studie genotoxicity byly provedeny v různých bakteriálních a savčích testech nadarmo a in vitro . Žádný z těchto testů neprokázal žádné důkazy o genetickém poškození.

Testy prováděné s imipenem cilastatinem nebo imipenem/cilastatinem zahrnovaly: test mutageneze savčích buněk v79 (imipenem cilastatin) test Ames (imipenem cilastatin) neplánovaný syntézní syntéza (imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatin) a imipenem/imipenem/cilastatinem) a imipenem/cilastatin) a imipenem/cilastatinem) a imipenem/cilastatin nadarmo Cytogenetický test myši (imipenem/cilastatin).

Testy provedené s relebactamem zahrnovaly: Ames test in vitro chromozomální aberace v čínských buňkách vaječníků (CHO) a nadarmo potkaní mikronukleus test.

nejlepší levné prázdninové destinace

Poškození plodnosti

U samců a ženských potkanů ​​vzhledem k imipenemu/cilastatinu v intravenózních dávkách až 80 mg/kg/den a při subkutánní dávce 320 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na růst životaschopnosti plodnosti plodnosti a při subkutánní dávce 320 mg/kg/den. U potkanů ​​byla dávka 320 mg/kg přibližně dvojnásobná MRHD na základě plochy povrchu těla. Mírné snížení živé tělesné hmotnosti plodu bylo omezeno na nejvyšší úroveň dávky.

Ve studiích plodnosti byl relebactam podáván v intravenózních dávkách 50 150 a 450 mg/kg/den pro samce potkanů ​​začínající 15 dní před pářením a po dobu dalších 3 týdnů a ženským potkanům, které začaly 15 dní před pářením nebo předčasným dnem (GD) 7. Releaktam. Vývoj u žen v dávkách až 450 mg/kg/den odpovídající expozicím AUC v plazmě přibližně 8krát u mužů a 7krát u žen je expozice AUC u lidí na MRHD.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Embryonální ztráta byla pozorována u opic ošetřených imipenem/cilastatinem a abnormality plodu byly pozorovány u myší ošetřených relebactam; Proto informujte těhotné ženy o možných rizicích pro těhotenství a plod. Neexistují dostatečné údaje o lidských údajích, které by prokázaly, zda existuje riziko spojeného s drogami pro velké vrozené vady potratu nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu s recarbrio imipenemem cilastatinem nebo relebactam u těhotných žen.

Studie vývojové toxicity s imipenemem a cilastatinem (samostatně nebo v kombinaci) podávají parenterálně během organogeneze potkanům myším potkanům a opicům v dávkách 1 až 5násobek maximálního doporučeného lidského dávky (MRHD imipentem 500 mg/cilastatin 500 mg každých 6 hodin na ImiPenemu 2000 mg/cilastů 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě 2000 mg), na základě tělesného povrchu 2000 mg) na základě tělesného povrchu 2000 mg). nevykazovaly žádné malformace plodu vyvolané drogami. Studie embryfetálního vývoje s imipenemem/cilastatinem podávaném opicům cynomolgus v dávkách podobných MRHD (na základě porovnání povrchu těla) ukázaly zvýšení embryonální ztráty. V embryofetální studii bylo rodičovské podávání relebactam k těhotným myším v období organogeneze spojeno s nedažkou responzivním zvýšením incidence vrhu na rozštěp patra při plazmatické relevaci expozice přibližně rovné expozice člověka při expozici člověka při expozici lidskému expozici při expozici lidské expozice při expozici člověka při vývoji v celkovém výskytu v celkovém výskytu v celkovém výskytu v celkovém výskytu v průběhu expozice člověka expozice při expozici člověka expozice při expozici člověku expozice při expozici člověku expozice přibližně rovna expozice člověka při expozici. Přibližně 6krát větší expozice na MRHD. Reprodukční studie s relebaktem podávané parenterálně těhotným potkanům a králíkům v období organogeneze v expozicích v plazmě až 7 a 24krát respektive plazmatická expozice u lidí na MRHD nevykazovala žádné nepříznivé účinky na těhotenství nebo embryfetální vývoj. Relebactam podávaný potkanům během těhotenství laktací nebyl spojen s vývojovým zpožděním fetální toxicity nebo zhoršenou reprodukcí u potomků první generace v plazmatických expozicích ekvivalentních 8násobku lidské expozice na MRHD (viz viz MRHD (viz viz MRHD (viz viz lidská expozice (viz viz lidská expozice (viz MRHD (viz viz lidská expozice (viz 8násobek expozice člověka (viz MRHD (viz viz MRHD (viz 8násobek expozice člověka (viz 8násobek expozice člověka (viz 8násobek expozice člověka v MRHD (viz Data ).

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 2 až 4% a potrat je 15 až 20% klinicky uznávaných těhotenství v americké obecné populaci.

Data

Údaje o zvířatech

Imipenem a Cilastatin

Studie reprodukční toxicity s imipenemem a cilastatinem (samostatně nebo v kombinaci) podávané parenterálně myším potkanům a králíkům nevykazovaly žádný důkaz účinku na embryfetální (myši potkany a králíky) nebo pre/postnatální (potkan). Ve studiích vývoje embryfetálního vývoje byl iMipenem podáván intravenózně potkanům (gestační dny (GD) 7 až 17) a králíkům (GD 6 až 18) v dávkách až 900 a 60 mg/kg/den přibližně 4 a 0,6krát MRHD (na základě srovnání plochy těla). Cilastatin byl podáván subkutánně potkanům (GD 6 až 17) a intravenózně králíkům (GD 6 až 18) v dávkách až do 1000 a 300 mg/kg/den přibližně 5 a 3násobek MRHD (na základě srovnání povrchu těla). Imipenem/cilastatin byl podáván intravenózně myším v dávkách až do 320 mg/kg/den (GD 6 až 15), což je přibližně ekvivalentní MRHD na základě porovnání plochy těla a potkanům v intravenózních dávkách až do 80 mg/den a den a subkotánní dávky 320 mg/kg/den 6). V samostatné studii pre-postitnatálního vývoje byly potkany podávány subkutánní imipenem/cilastatin v dávkách až 320 mg/kg/den (GD 15 až 21. den po porodu). Subkutánní dávka 320 mg/kg/den u potkanů ​​je přibližně zdvojnásobena MRHD na základě porovnání plochy povrchu těla.

Imipenem/cilastatin administered intravenously to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis (GD 21 to 50) at 100 mg/kg/day a dose approximately equivalent to the MRHD (based on body surface area comparison) at an infusion rate mimicking human clinical use was not associated with fetal malformations but there was an increase in embryonic loss relative to controls. Imipenem/cilastatin administered to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis at 40 mg/kg/day by bolus intravenous injection caused significant maternal toxicity including death a embryofetal loss.

cyklosporin oftalmic

Roundebactam

Ve studii vývoje embryfetálu u těhotných myší relebactam podávaná subkutánně v dávkách 80 200 a 450 mg/kg/den v období organogeneze (GD 6 až 17) nebyla spojena s toxicitou matek v dávkách až 450 mg/kg/den. Ačkoli se však jednotlivé kosterní malformace objevily pouze jako jednotlivé výskyty ve skupině s vysokou dávkou, procentuální výskyt vrhu celkového kosterního malformací (lebka a obratle) byl zvýšen ve skupině s vysokou dávkou (incidence 21% vrhu) ve srovnání se souběžnou kontrolní hodnotou (NULL,3% incidence vrhu). Plazmatická expozice relebactam pro vysokou dávku spojenou se zvýšenými kosterními malformacemi byla přibližně 6krát větší než expozice lidské plazmy na MRHD na základě srovnání AUC. Také myši, které dostávaly nejnižší podávanou dávku relebactam 80 mg/kg/den, vykazovaly vyšší procento incidence vrhu (15% incidence vrhu) rozštěpu patra (vzácná malformace u myší) ve srovnání se souběžnou kontrolní hodnotou (0% incidence vrhu) (až do 11% incidence vrhu). Toto zjištění se nezvýšilo v závislosti na dávce s procentním incidencem odpadků 0% a 5,3% ve středních a vysokodávných skupinách. Plazmatická expozice AUC pro nízkou dávku relebactamu spojené se zvýšeným rozštěpem patra byla přibližně ekvivalentní AUC lidské plazmy na MRHD. Ve studiích vývoje embryfetálního vývoje u potkanů ​​a králíků byl intravenózní relebactam podáván potkanům v dávkách 50 150 a 450 mg/kg/den a králíků v dávkách 35 275 a 450 mg/kg/den. V těchto studiích relebactam podávaný v období organogeneze těhotným potkanům (GD 6 až 20) a králíci (GD 7 až 20) nebyli spojeni s mateřskou nebo embryfetální toxicitou v dávkách až 450 mg/kg/den, což odpovídá expozice Plasma AUC, přibližně 7 a 24krát v MRHD.

Ve studii pre-postitnatálního vývoje relebactam podává intravenózně v dávkách 65 200 a 450 mg/kg/kg/den potkanům od GD 6 do Den laktačních dnů (LD) 20 nevytvořil žádnou mateřskou toxicitu a nevytvářel fyzický a behaviorální vývoj nebo reprodukci v první generaci postupující v dávkách po dobu přibližně 8, které by se přibližně zhoršily, a to nekoredoval s přibližně 8, které byly při přibližně 8 s ohledem na 8, které se nekořidily a nehodily při přibližně 8. Plazmatická expozice AUC u lidí na MRHD.

Studie těhotných potkanů ​​a králíků ukázaly, že relebactam je přenesen na plod placentou s koncentrací plazmy plodu až 5% až 6% koncentrací matky pozorovaných na GD 20.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují dostatečné údaje o přítomnosti imipenem/cilastatinu a relebactamu v lidském mléce a žádné údaje o účincích na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Relebactam je přítomen v mléce kojených potkanů ​​(viz Data ).

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky recarbrio a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z recarbrio nebo ze základního stavu mateřského stavu.

Data

Roundebactam administered intravenously to lactating rats at a dose of 450 mg/kg/day (GD 6 to LD 14) was excreted into the milk with concentrations of approximately 5% that of maternal plasma concentrations.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Recarbrio u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z 266 pacientů léčených recarbrio ve studii 1 113 (NULL,5%) bylo 65 let nebo starších, včetně 55 (NULL,7%) pacientů ve věku 75 let a starších. Z 216 pacientů léčených imipenem/cilastatinem plus relebactam 250 mg ve studiích 2 a 3 67 (NULL,0%) bylo 65 let nebo starší, včetně 25 (NULL,6%) pacientů ve věku 75 let a starších. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a jinými hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Recarbrio is known to be substantially excreted by the kidney a the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection a it may be useful to monitor renal function. No dosage adjustment is required based on age. Dávkování adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Snižte dávkování recarbrio u pacientů s CLCR menší než 90 ml/min [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Recarbrio

V případě předávkování předávkování recarbrio zachází symptomaticky a zavádí obecnou podpůrnou léčbu. Imipenem cilastatin a relebactam lze odstranit hemodialýzou [viz Klinická farmakologie ]. No clinical information is available on the use of hemodialysis to treat overdosage.

Kontraindikace pro recarbrio

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of known severe hypersensitivity (severe systemic allergic reaction such as anaphylaxis) to any component of Recarbrio.

Klinická farmakologie for Recarbrio

Mechanismus působení

Recarbrio is an Antibakteriální drug [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Pro imipenem % doba dávkovacího intervalu, že nevázané plazmatické koncentrace imipenemu přesahují imipenem/relebactam minimální inhibiční koncentraci (MIC) ( % ft> mic) proti infikujícímu organismu nejlépe koreluje s antibakcteriální aktivitou u zvířete a in vitro Modely infekce. Pro Relebactam poměr 24hodinové nevázané plazmatické relebactam AUC k imipenem/relebactam MIC (FAUC0–24HR/MIC) nejlépe předpovídá aktivitu Relebactam u zvířete a in vitro Modely infekce.

Srdeční elektrofyziologie

V dávce 4,6krát více doporučené dávky relebactam neprodlouží interval QTC do klinicky relevantního rozsahu.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu imipenu a relebactamu u pacientů s aktivní bakteriální infekcí CLCR 90 ml/min nebo větší po podání doporučené dávky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Populační farmakokinetický průměr ustáleného stavu založeného na modelu (± SD) Plazmatické farmakokinetické parametry Imipenem a Relebactam po několika 30minutových intravenózních infuzích ^a Imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg a relebactam 250 mg každých 6 hodin u pacientů s CLCR 90 ml/min nebo více

Rozdělení

Vazba imipenem a cilastatinu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 20%, respektive 40%. Vazba relebactam na lidské plazmatické proteiny je přibližně 22% a je nezávislá na koncentraci v rozmezí 5 až 50 μm.

Penetrace imipenem a relebactamu do plicní epiteliální podšívky je podobná s koncentracemi kolem 55% a 54% nevázaných plazmatických koncentrací imipenemu a relebactam.

Objem distribuce ustáleného stavu imipenem cilastatin a relebactam je 24,3 l 13,8 l a 19,0 l u subjektů po více dávkách infuzovaných po 30 minutách každých 6 hodin.

Odstranění

Imipenem a relebactam are eliminated from the body by the kidneys with a mean (±SD) half-life of 1 (±0.5) hour a 1.2 (±0.7) hours respectively.

Metabolismus

Imipenem when administered alone is metabolized in the kidneys by dehydropeptidase resulting in low levels of imipenem recovered in human urine. Cilastatin an inhibitor of this enzyme effectively prevents renal metabolism so that when imipenem a cilastatin are given concomitantly adequate concentrations of imipenem are achieved in the urine to enable Antibakteriální activity.

Roundebactam is minimally metabolized. Unchanged relebactam was the only drug-related component detected in human plasma.

Vylučování

Imipenem cilastatin a relebactam are mainly excreted by the kidneys.

Po podávání více dávek imipenem 500 mg cilastatinu 500 mg a relebactam 250 mg zdravým mužským subjektům přibližně 63% podávané dávky imipenem a 77% podávané dávky kolastatinu se získává jako nezměněné rodičovské léky v moči. Renální vylučování imipenem a cilastatinu zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci. Více než 90% podávané dávky relebactam se v lidské moči nezměnilo. Nevázaná renální clearance relebactamu je větší než rychlost glomerulární filtrace, což naznačuje, že kromě glomerulární filtrace aktivní sekrece tubulární sekrece je zapojena do eliminace ledvin o ~ 30% celkové clearance.

Konkrétní populace

Na základě věkového pohlaví nebo rasy/etnicity nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice imipenemu cilastatinu nebo relebactamu.

Pacienti s poškozením ledvin

V pokusu s jednou dávkou hodnotící účinek narušení ledvin na PK relebactam 125 mg spolupracoval s imipenemem/cilastatinem 250 mg (polovina doporučené dávky u pacientů s normální renální funkcí) byla u subjektů vyšší u subjektů s CLCR 60-89 až 59 a 15-29 ml/min/min (TABULL 90 ML/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN/MIN). U subjektů s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD) na hemodialýze cilastatin a relebactamu jsou odstraněny hemodialýzou s extrakčními koeficienty 66% až 87% pro imipenem 46% až 56% pro cilastatin a 67% až 87% pro relebaktam.

Tabulka 6: Průměrné zvýšení AUC u subjektů s poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s CLCR 90 ml/min nebo větší

Pro udržení systémových expozic podobných pacientům s normální úpravou dávky ledvin se doporučuje u pacientů s poškozením ledvin [viz viz Dávkování a podávání ]. ESRD patients on hemodialysis should receive Recarbrio after hemodialysis session [see Dávkování a podávání ].

Pacienti s poškozením jater

Imipenem cilastatin a relebactam are primarily cleared renally; therefore hepatic impairment is not likely to have any effect on Recarbrio exposures.

Studie interakce léčiva

Klinické studie

V klinické studii u zdravých subjektů nebyla pozorována žádná interakce léčiva léčiva.

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice imipenemu nebo relebactam, když byl recarbrio používán souběžně s inhibitorem probenecidu (organický aniont transportér 3 (OAT3)).

Studie in vitro

Enzymy CYP

Roundebactam does not inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A4 or induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes.

Transportní systémy

Roundebactam does not inhibit OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT2 P-gp BCRP MATE1 MATE2K or BSEP.

Roundebactam is not a substrate of OAT1 OCT2 P-gp BCRP MRP2 or MRP4 transporters but is a substrate of OAT3 OAT4 MATE1 a MATE2K transporters.

Následující antibakteriální a antimykotická léčiva (piperacilin/tazobactam ciprofloxacin fluconazol ampicililin levofloxacin metronidazol vancomycin daptomycin a cefazolin) nevýznamně inhibitoval oat3 zprostředkovaný přínos relebactam.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Recarbrio is a combination of imipenem/cilastatin a relebactam. Imipenem is a penem Antibakteriální drug cilastatin sodium is a renal dehydropeptidase inhibitor a relebactam is a beta-lactamase inhibitor. Cilastatin limits the renal metabolism of imipenem a does not have Antibakteriální activity. The bactericidal activity of imipenem results from binding to PBP 2 a PBP 1B in Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa a the subsequent inhibition of penicillin binding proteins (PBPs). Inhibition of PBPs leads to the disruption of bacterial cell wall synthesis. Imipenem is stable in the presence of some beta-lactamases. Roundebactam has no intrinsic Antibakteriální activity. Roundebactam protects imipenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Sulfhydryl Variable (SHV) Temoneira (TEM) Cefotaximase- Munich (CTX-M) Enterobacter Cloacae P99 (P99) Pseudomonas-derived cephalosporinase (PDC AmpCtype) a Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC).

Odpor

Klinické izoláty mohou produkovat více beta-laktamáz exprimující měnící se hladiny beta-laktamáz mají změny aminokyseliny sekvence nebo mají jiné mechanismy rezistence, které dosud nebyly identifikovány. Při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie by měly být zváženy informace o kultuře a citlivosti a místní epidemiologie.

Mechanismy rezistence na laktam beta v gramnegativních organismech zahrnují produkci betalaktamáz up-regulace efluxních čerpadel a ztráta vnějších membránových porinů. Imipenem/relebactam si zachovává aktivitu v přítomnosti testovaných efluxních čerpadel. Imipenem/relebactam prokázal aktivitu proti některým izolátům P. aeruginosa a Enterobacteriaceae that produce relebactam-susceptible beta-lactamases concomitant with loss of entry porins. Imipenem/relebactam is not active proti most isolates containing metallo-beta-lactamases (MBLs) some oxacillinases with carbapenemase activity as well as certain alleles of GES.

Co mohu vzít s delsym

Imipenem/relebactam demonstrated in vitro Aktivita proti některým enterobacteriaceae izolátům genotypicky charakterizované pro některé beta-laktamázy a rozšířené spektrum beta-laktamázy (ESBL) následujících skupin: KPC TEM SHV CTX-M CMY Dha a ACT/MIR. Many of the Enterobacteriaceae isolates that were not susceptible to imipenem-relebactam were genotypically characterized a the genes encoding MBLs or certain oxacillinases were present.

Imipenem/relebactam demonstrated in vitro Aktivita proti genotypicky charakterizované izoláty P. aeruginosa obsahující určité známé faktory rezistence: některé chromozomální alely PDC s ESBL a některé se ztrátou vnějšího membránového porinu (OPRD) se společnou expresí up-regulovaných efluxních čerpadla (Mexab MexcD a Mexxy). Genotypicky charakterizované P. aeruginosa Izoláty, které nebyly citlivé na imipenem/relebactam, kódovaly některé MBL KPC na GES VEB a PDC alely.

Stafylokoky rezistentní na methicilin by měly být považovány za odolné vůči imipenemu. Imipenem je neaktivní in vitro proti Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltofilie a některé izoláty Burkholderia Cepacia.

Nebyla identifikována žádná zkřížená rezistence s jinými třídami antimikrobiálních látek. Některé izoláty odolné vůči karbapenemech (včetně imipenem) a cefalosporiny mohou být náchylné k rekarbrio.

Interakce s jinými antimikrobiálními látkami

In vitro Studie neprokázaly žádný antagonismus mezi imipenem/relebactamem a amikacinem azithromycinem aztreonam kolistin gentamicin levofloxacin linezolid tigecyklin tobramycin nebo vancomycin.

Aktivita proti imipenem nepřijatých bakterií v modelech infekce zvířat

Roundebactam restored activity of imipenem/cilastatin in animal models of infection (e.g. mouse disseminated infection mouse thigh infection a mouse pulmonary infection) caused by imipenem-nonsusceptible KPC-producing Enterobacteriaceae a imipenem-nonsusceptible P. aeruginosa (imipenem-nonsusceptible due to production of chromosomal PDC a loss of OprD porin).

Antimikrobiální aktivita

Recarbrio has been shown to be active proti most isolates of the following bacteria both in vitro a in clinical infections [see Indikace ].

Bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem získaná v nemocnici (HABP/VABP)

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii komplex
• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella Aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia Marcescens

Komplikované infekce močových cest (CUTI)

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Klebsiella Aerogenes
• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Komplikované intraabdominální infekce (CIAI)

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Citrobacter Freundii
• Klebsiella Aerogenes
• Enterobacter Cloacae
• Vykazovali chill
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Anaerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

• Bakteroides Caccae
• Bakteroides fragilis
• Bakteroides ovatus
• Hnruk bakteroidů
• Bakteroides thetaiotaomicron
• Bakteroides uniformis
• Bakteroidy běžné
• Fusobacterium nucleatum
• Parabacteroids Distasonis

Následující in vitro Data jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90% následujících bakterií vykazuje in vitro MIC menší nebo stejný jako náchylný bod zlomu pro recarbrio proti izolátům podobného rodu nebo organismu. Účinnost recarbrio při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Aerobní bakterie

Gram-pozitivní bakterie

• Enterococcus faecalis
• Methicilin-citlivé Staphylococcus aureus
• Streptococcus kape
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus pneumoniae

Gram-negativní bakterie

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Asburiae

Anaerobní bakterie

Gram-pozitivní bakterie

• Eggerthella lentta
• Parvimon Micra
• Peptoniphilus harei
• PeptoStreptococcus Anaerobius

Gram-negativní bakterie

• Fusobacterium necrophorum
• Varium Fusobacterium
• Parabacteroides Goldsteinii
• Parabacteroides Merdae
• Prevotella Bivia
• Počasí lesník

Metody zkoušky citlivosti

Konkrétní informace týkající se metod testování citlivosti interpretační kritéria a související metody testovacích metod a standardů kontroly kvality rozpoznané FDA pro Recarbrio viz: https://www.fda.gov/stic.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Roundebactam given as a single entity caused renal tubular degeneration in monkeys at AUC exposure 7-fold the human AUC exposure at the MRHD. Renal tubular degeneration was shown to be reversible after dose discontinuation. There was no evidence of nephrotoxicity at AUC exposures less than or equal to 3-fold the human AUC exposure at the MRHD.

Klinické studie

Bakteriální pneumonie získaná v nemocnici a bakteriální pneumonie spojená s ventilátorem

Celkem 535 hospitalizovaných dospělých s HABP/VABP bylo randomizováno a přijato zkušební léky v nadnárodní dvojitě slepé studii (pokus 1 NCT02493764) porovnávající recarbrio 1,25 gramů (imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg) každý 6 hodin na piperacin (45 gram) (45 mg) (NULL,5 gram) (45 mg) (450 mg) (imipenem (450 mg) (imipenem 500 mg/cilastatinu) (45 mg/cilastatinu) (45 mg/cilastatinu) 500 mg/cilastatinu) 500 mg/cilastatinu) 500 mg/cilastatinu) 500 mg/cilastatinu) 7 až 14 dní terapie.

Populace modifikovaných záměrů na léčbu (MITT), která zahrnovala všechny randomizované pacienty, kteří dostávali alespoň jednu dávku zkušební léčby a neměli pouze grampozitivní kokci na gram skvrny vzorku dolních respiračních cest (LRT) 531 pacientů; Průměrný věk byl 60 a 43% ve věku 65 let. Většina pacientů byli muži (69%) bílý (78%) a z Evropy (61%). Průměrné skóre Apache II bylo 15 a 47% populace mělo skóre Apache II ≥15. Při randomizaci bylo 66% pacientů přijaty na ICU 77% bylo v nemocnici po dobu ≥ 5 dnů a 48% mělo kreatininskou vůli <90 mL/min. Concurrent bacteremia was present at baseline in 5.8% of patients.

Tabulka 7 uvádí výskyt úmrtnosti na všechny příčiny do 28. dne a klinická reakce při časné návštěvě (EFU) (7 až 14 dnů po skončení terapie) v populaci MITT. Celkové výsledky jsou prezentovány spolu s výsledky podskupiny diagnózou pneumonie.

Tabulka 7: Den 28 Úmrtnost na všechny příčiny a míra klinické odpovědi na EFU ze studie 1 bakteriální pneumonie a bakteriální pneumonie spojené s ventilátorem (HABP/VABP) (populace MITT))

V populaci Mitt u pacientů se skóre Apache II <15 Day 28 all-cause mortality rates were 17/139 (12.2%) for Recarbrio-treated patients a 12/140 (8.6%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 90/139 (64.7%) a 98/140 (70%) respectively. In patients with an APACHE II score ≥15 Day 28 all-cause mortality rates were 25/125 (20%) for Recarbrio-treated patients a 45/127 (35.4%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 71/125 (56.8%) a 51/127 (40.2%) respectively.

Na patogenní příznivou klinickou odpověď na EFU a 28. den byla úmrtnost všech příčin hodnocena v mikrobiologickém modifikovaném záměru k léčbě populace (MMITT), která sestávala ze všech randomizovaných subjektů MITT, kteří měli alespoň jeden základní patogen LRT, který byl náchylný k obou studijní léčbě (tabulka 8).

Tabulka 8: Den 28 Úmrtnost na všechny příčiny a příznivá klinická odpověď na EFU základní linií LRT patogen z studie 1 bakteriální pneumonie získané v nemocnici a bakteriální pneumonie spojené s ventilátorem (HABP/VABP) (populace MMITT)

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy a komplikovaných intraabdominálních infekcí

Stanovení účinnosti a bezpečnosti recarbrio bylo částečně podpořeno předchozími zjištěními účinnosti a bezpečnosti imipenem/cilastatinu pro léčbu Cuti a CIAI. Příspěvek Relebactam do Recarbrio byl primárně stanoven in vitro a in animal models of infection [see Mikrobiologie ]. Imipenem/cilastatin plus relebactam was studied in cUTI including Pyelonefritida (Trial 2 NCT01505634) a cIAI (Trial 3 NCT01506271) in raomized blinded active-controlled multicenter trials. These trials provided only limited efficacy a safety information.

Informace o pacientovi pro recarbrio

Vážné alergické reakce

Poraďte pacientům s jejich rodinami nebo pečovateli, že by mohly nastat alergické reakce včetně závažných alergických reakcí, které vyžadují okamžitou léčbu. Zeptejte se jich na jakékoli předchozí hypersenzitivní reakce na recarbrio (imipenem cilastatin a relebactam) karbapenemy peniciliny cefalosporiny jiné beta laktamy nebo jiné alergeny [viz viz jiné alergeny [viz jiné alergeny [viz Varování a preventivní opatření ].

Záchvaty a reakce centrálního nervového systému

Poradenství pacientům svým rodinám nebo pečovatelům informují poskytovatele zdravotní péče, pokud mají poruchy centrálního nervového systému, jako je mrtvice nebo historie záchvatů. Během léčby imipenem byly hlášeny záchvaty složkou recarbrio, zejména pokud byly doporučené dávky překročeny as úzce souvisejícími antibakteriálními léky [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Interakce léčiva s kyselinou valproovou

Poradenství pacientům svým rodinám nebo pečovatelům informuje poskytovatele zdravotní péče, pokud užívají kyselinu valproovou nebo sodíku DivalProex. Pokud je nutná léčba s Recarbrio, může být nutná doplňková protikonkulzivní léčba, aby se zabránilo a/nebo ošetření záchvatů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Potenciálně vážný průjem

Poraďte pacientům s jejich rodinami nebo pečovateli, že průjem je běžným problémem způsobeným antibakteriálními léky, včetně Recarbrio a obvykle se vyřeší, když je lék přerušen. Někdy může dojít k častému vodnatému nebo krvavému průjmu a může to být známkou vážnější střevní infekce, která může vyžadovat léčbu. Pokud se vyvine těžká vodnatá nebo krvavá průjem, řekněte pacientovi, aby kontaktoval svého poskytovatele zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Antibakteriální rezistence

Pacienti by měli být informováni o tom, že antibakteriální léčiva včetně Recarbrio by měla být použita pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Ne léčí virové infekce (např. Obecně nachlazení). Když je recarbrio předepsáno k léčbě bakteriální infekce, pacientům by mělo být řečeno, že ačkoliv je běžné se v průběhu terapie cítit lépe v průběhu terapie, lék by měl být považován přesně podle pokynů. Přeskočení dávek nebo nedokončení celého terapie může (1) snížit účinnost okamžité léčby a (2) zvýšit pravděpodobnost, že se bakterie vyvinou rezistence a nebudou v budoucnu léčitelné recarbrio nebo jinými antibakteriálními léky v budoucnu [viz viz viz Varování a preventivní opatření ].