Rapaflo tobolky

Popis pro tobolky Rapaflo

Rapaflo je značka pro silodosin selektivní antagonista alfa-1 adrenoreceptorů. Chemický název silodosinu je 1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2r) -2-({2- [2- (222trifluoroxy) fenoxy] ethyl} amino) propyl] -23-dihydro-1h-7-karboxamid a molekulární vzorec je C ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ s molekulovou hmotností 495,53. Strukturální vzorec silodosinu je:

Silodosin je bílý až světle nažloutlý bílý prášek, který se roztaví při přibližně 105 až 109 ° C. Je velmi rozpustná u kyseliny octové volně rozpustné v alkoholu a velmi mírně rozpustné ve vodě.

Každá kapsle Rapaflo 8 mg pro perorální podání obsahuje 8 mg silodosinu a následující neaktivní ingredience: D-mannitol hořčík stearát pregelatinizovaný škrob a laurylsulfát sodný. Velikost

Každá kapsle Rapaflo 4 mg pro perorální podávání obsahuje 4 mg silodosin a následující neaktivní složky: D-mannitol hořčík stearát pregelatinizovaný škrob a laurylsulfát sodný. Velikost

Použití pro kapsle Rapaflo

Rapaflo® Selektivní antagonista adrenergního receptoru Alpha-1 je indikován pro léčbu příznaků a příznaků benigní hyperplázie prostaty (BPH) [Viz Klinické studie ]. Rapaflo není indikován pro léčbu hypertenze.

Dávkování pro Rapaflo Capsules

Informace o dávkování

Doporučená dávka je 8 mg orálně jednou denně s jídlem.

Pacienti, kteří mají potíže s polykáním pilulek a tobolek, mohou pečlivě otevřít tobolku Rapaflo a posypat prášek dovnitř na lžíci jablečné omáčky. Appleossauce by měla být okamžitě (do 5 minut) pohlcena bez žvýkání a následovala 8 oz sklenici studené vody, aby se zajistilo úplné polykání prášku. Použitá jablka by neměla být horká a měla by být dostatečně měkká, aby byla spolknuta bez žvýkání. Jakákoli směs prášku/jablečné omáčky by měla být použita okamžitě (do 5 minut) a nebyla uložena pro budoucí použití. Rozdělení obsahu kapsle Rapaflo se nedoporučuje [viz viz Klinická farmakologie ].

Nastavení dávkování ve zvláštních populacích

Poškození ledvin

Rapaflo je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Hepatická poškození: Rapaflo nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením jater (skóre Child-Pugh ≥ 10), a proto je u těchto pacientů kontraindikován. U pacientů s mírným nebo mírným poškozením jater není zapotřebí žádné úpravy dávkování [viz [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

8 mg tobolky jsou tvrdé bílé neprůhledné

4 mg tobolky jsou tvrdé bílé neprůhledné

Skladování a manipulace

Bílá neprůhledná tvrdá želatina 8 mg tobolek. Čepice je potištěna Watson 152 v zelené. Tělo je potištěno 8 mg zeleně. 8 mg tobolek je dodáváno v jednotce použití HDPE lahví:

0 tobolek ( NDC 0023-6142-30)
90 tobolek ( NDC 0023-6142-90)

Lahve 30 a 90 tobolek jsou dodávány uzavřením odolné vůči dítěti.

Bílá neprůhledná tvrdá želatina 4 mg tobolky. Čepice je potištěna Watsonem 151 ve zlatě. Tělo je potištěno 4 mg ve zlatě. 4 mg tobolky jsou dodávány v jednotce použití HDPE lahví:

30 tobolek ( NDC 0023-6147-30)

Lahve 30 tobolek jsou dodávány s uzavřením odolných vůči dítěti.

Skladování

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .] Chraňte před světlem a vlhkostí.

Udržujte mimo dosah dětí.

Distribuováno: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 na základě licence od: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Japan Produkt Japonska vyrobeného společností Teva Dupnista Bulgarie. Revidováno: Prosinec 2020

Vedlejší účinky for Rapaflo Capsules

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

V amerických klinických studiích bylo 897 pacientů s BPH vystaveno denně 8 mg rapaflo. To zahrnuje 486 pacientů vystavených po dobu 6 měsíců a 168 pacientů vystavených po dobu 1 roku. Populace byla 44 až 87 let a převážně bělošská. Z těchto pacientů bylo 42,8% ve věku 65 let a 10,7% ve věku 75 let nebo starších.

U dvojitě slepých placebem kontrolovaných 12týdenních klinických studií 466 pacientů bylo podáno rapaflo a 457 pacientů bylo podáno placebo. Alespoň jedna nežádoucí reakce na léčbu byla hlášena 55,2% pacientů léčených rapaflo (NULL,8% pro léčené placebo). Většina (NULL,1%) nežádoucích účinků u pacientů léčených rapaflo (NULL,8% pro léčené placebo) byla vyšetřovatelem kvalifikována jako mírná. Celkem 6,4% pacientů léčených rapaflo (NULL,2% pro léčené placebem) ukončila terapii v důsledku nežádoucí reakce (léčba-engentent) Nejběžnější reakcí je retrográdní ejakulace (NULL,8%) u pacientů léčených Rapaflo. Retrográdní ejakulace je reverzibilní po přerušení léčby.

Nežádoucí účinky pozorované u nejméně 2% pacientů

Výskyt nežádoucích účinků s léčbou uvedenými v následující tabulce byl odvozen od dvou 12-týdenních multicentrů dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií rapaflo 8 mg denně u pacientů s BPH. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně u 2% pacientů léčených rapaflo a častěji než placebem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 2% pacientů ve 12týdenním placebem kontrolovaných klinických studiích

Ve dvou 12týdenních klinických studiích kontrolovaných placebem byly uvedeny následující nežádoucí účinky mezi 1% a 2% pacientů, kteří dostávali Rapaflo, a vyskytovaly se častěji než u placeba: Insomnia PSA zvýšila astenii břicha sinusitidy asthenia a rinorrhea. Jeden případ synkopy u pacienta užívajícího prazosin současně a jeden případ priapismu byl hlášen ve skupině Rapaflo Léčce.

V devítiměsíční studii bezpečnosti s otevřenou značkou byl hlášen jeden případ intraoperační floppy iris syndromu (IFIS).

Zážitek z postmarketingu

Během použití silodosinu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva:

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Toxická kožní erupce purpura kožní vyrážky a kopce

Hepatobiliární poruchy: Jaundice narušená funkce jater spojená se zvýšenými hodnotami transaminázy

Poruchy imunitního systému: Reakce alergického typu neomezují se na reakce kůže, včetně oteklého jazyka a edému hltanu, což má za následek vážné výsledky

Lékové interakce for Rapaflo Capsules

Mírné a silné inhibitory CYP3A4

V klinické metabolické inhibiční studii bylo pozorováno 3,8násobné zvýšení maximální plazmatické koncentrace silodosinu a 3,2krát zvýšení expozice silodosinu se souběžným podáním silného inhibitoru CYP3A4 400 mg ketoconazolu. Použití silných inhibitorů CYP3A4, jako je itrakonazol nebo ritonavir, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací silodosinu. Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a Rapaflo je kontraindikováno [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Účinek mírných inhibitorů CYP3A4 na farmakokinetiku silodosinu nebyl vyhodnocen. Současné podávání s mírnými inhibitory CYP3A4 (např. Diltiazem erytromycin verapamil) může zvýšit koncentraci rapaflo. Pozornost opatrně a sledujte pacienty, pokud jde o nežádoucí účinky, když společně podávání rapaflo s mírnými inhibitory CYP3A4.

Silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)

Studie in vitro ukázaly, že silodosin je substrát P-gp. Ketoconazol A inhibitor CYP3A4, který také inhibuje P-GP, způsobil významné zvýšení expozice silodosinu. Inhibice P-GP může vést ke zvýšené koncentraci silodosinu. Rapaflo se proto nedoporučuje u pacientů, kteří užívají silné inhibitory PGP, jako je cyklosporin [viz Klinická farmakologie ].

Alfa-blokátory

Farmakodynamické interakce mezi silodosinem a dalšími blokátory alfa nebyly stanoveny. Lze však očekávat interakce a Rapaflo by se neměl používat v kombinaci s jinými blokátory alfa [viz Varování a preventivní opatření ].

Digoxin

Účinek společné podávání rapaflo a digoxinu 0,25 mg/den po dobu 7 dnů byl hodnocen v klinické studii u 16 zdravých mužů ve věku 18 až 45 let. Současné podávání rapaflo a digoxinu významně nezměnilo farmakokinetiku digoxinu v ustáleném stavu. Není nutná žádná úprava dávky.

PDE5 inhibitory

Společné podávání Rapaflo s jednou dávkou 100 mg sildenafilu nebo 20 mg tadalafilu bylo hodnoceno v placebem kontrolované klinické studii, která zahrnovala 24 zdravých mužských subjektů 45 až 78 let. Ortostatické vitální příznaky byly monitorovány ve 12hodinovém období po doprovodným dávkováním. Během tohoto období byl celkový počet pozitivních výsledků ortostatických testů větší ve skupině, která dostávala rapaflo plus inhibitor PDE5 ve srovnání se samotným rapaflo. U subjektů, které dostávaly Rapaflo s inhibitorem PDE5, nebyly hlášeny žádné události symptomatické ortostázy nebo závratě.

Kdy lze použít plán B

Jiná souběžná léčba

Antihypertensives

Farmakodynamické interakce mezi silodosinem a antihypertenzivami nebyly v klinické studii přísně zkoumány. Přibližně třetina pacientů v klinických studiích však používala souběžné antihypertenzivní léky s Rapaflo. Výskyt závratě a ortostatické hypotenze u těchto pacientů byl vyšší než u obecné populace silodosinu (NULL,6% oproti 3,8% a 3,4% oproti 3,2%). Pozornost při doprovodě s antihypertenzivami. Varování a preventivní opatření ].

Metabolické interakce

Data in vitro ukazují, že silodosin nemá potenciál inhibovat nebo indukovat enzymové systémy cytochromu P450.

Interakce potravin

Účinek mírného tuku mírného kalorického jídla na silodosinovou farmakokinetiku byl variabilní a snížil maximální koncentraci silodosinu (CMAX) přibližně o 18 až 43% a expozice (AUC) o 4 až 49% ve třech různých studiích. Klinické studie bezpečnosti a účinnosti pro Rapaflo byly vždy prováděny v přítomnosti příjmu potravy. Pacienti by měli být instruováni, aby si selodosin vzal s jídlem, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro kapsle Rapaflo

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro tobolky Rapaflo

Ortostatické účinky

Posturální hypotenze se symptomy nebo bez příznaků (např. Závratě) se může vyvinout při zahájení léčby Rapaflo. Stejně jako u jiných alfa-blokátorů existuje potenciál pro synkopu. Pacienti by měli být opatrní ohledně řízení provozních strojů nebo provádění nebezpečných úkolů při zahájení terapie [viz viz Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie a Informace o poradenství pro pacienta ].

Poškození ledvin

V klinické farmakologické studii byly koncentrace plazmy (AUC a CMAX) silodosinu přibližně třikrát vyšší u subjektů se středním poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin, zatímco poločas silodosinu se v průběhu trvání zdvojnásobil. Dávka Rapaflo by měla být snížena na 4 mg u pacientů se středním poškozením ledvin. Pozornost opatrně a sledujte takové pacienty z hlediska nežádoucích účinků [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikace ].

Poškození jater

Rapaflo has not been tested in patients with severe hepatic impairment a therefore should not be prescribed to such patients [see Kontraindikace Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Interakce farmakokinetického léčiva

Ve studii interakce léčiva spoluobčana jediné 8 mg dávky rapaflo s 400 mg ketoconazol a silný inhibitor CYP3A4 způsobil 3,8násobné zvýšení maximálních plazmatických koncentrací silodosinu a 3,2 násobku expozice silodosinu (tj. AUC). Současné použití ketoconazolu nebo jiných silných inhibitorů CYP3A4 (např. Itrakonazol klaritromycin ritonavir) je proto kontraindikováno [viz viz Lékové interakce ].

Farmakodynamické interakce léčiva léčiva

Farmakodynamické interakce mezi silodosinem a dalšími blokátory alfa nebyly stanoveny. Lze však očekávat interakce a Rapaflo by se neměl používat v kombinaci s jinými blokátory alfa [viz Lékové interakce ].

Nebyla provedena specifická studie farmakodynamické interakce mezi silodosinem a antihypertenzními látkami. Pacienti v klinických studiích fáze 3 s doprovodnými antihypertenzivními léky s Rapaflo však nezaznamenali významný nárůst výskytu závratě synkopy nebo orthostazi. Během souběžného používání s antihypertenzivami a sledováním možných nežádoucích účinků však opatrně přimějte opatrnost při souběžném použití s ​​antihypertenzivami a sledujte pacienty [viz [viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Upozornění se také doporučuje, když jsou látky alfa-adrenergního blokování včetně rapaflo společně s inhibitory PDE5. Alfa-adrenergní blokátory a inhibitory PDE5 jsou vazodilatátory, které mohou snížit krevní tlak. Současné použití těchto dvou tříd léčiva může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi [viz Lékové interakce ].

Karcinom prostaty

Karcinom prostaty a BPH způsobuje mnoho stejných příznaků. Tato dvě nemoci často existují. Před zahájením terapie s Rapaflo by proto měli být prozkoumáni pacienti, kteří mají BPH, aby se vyloučila přítomnost karcinomu prostaty.

Syndrom intraoperativního poddajnosti

Syndrom intraoperativního poddajnosti has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with staard mydriatic drugs; a potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Rapaflo [see Nežádoucí účinky ].

Laboratorní testovací interakce

Během klinických hodnocení nebyly pozorovány žádné laboratorní testovací interakce. Léčba Rapaflo po dobu až 52 týdnů neměla žádný významný vliv na antigen specifický prostatu (PSA).

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Ve dvouleté studii perorální karcinogenity u potkanů ​​byla podána dávky až 150 mg/kg/den [asi 8krát větší expozice na MRHD na základě AUC silodosinu] zvýšení incidence nádoru na štítné žlázy folikulárních buněk byl pozorován u mužských potkanů, kteří přijímají dávky 150 mg/kg/den. Silodosin indukovala stimulaci sekrece hormonu stimulujícího štítné žlázy u samce potkanů ​​v důsledku zvýšeného metabolismu a snížených cirkulačních hladin tyroxinu (T4). Předpokládá se, že tyto změny vytvářejí specifické morfologické a funkční změny ve štítné žláze potkana včetně hypertrofie hyperplázie a neoplazie. Silodosin nezměnil hladiny TSH nebo T4 v klinických studiích a nebyly zaznamenány žádné účinky založené na vyšetření štítné žlázy. Význam pro lidské riziko těchto nádorů štítné žlázy u potkanů ​​není znám.

Ve dvouleté studii orální karcinogenity u myší podávala dávky až 100 mg/kg/den u mužů (asi 9krát vyšší expozice na MRHD na základě AUC silodosinu) a 400 mg/kg/den u žen (asi 72krát expozice v MRHD na MRHD) nebylo u MRHD) na MRHD) na MRHD) neexistovalo žádné významné nálezy nádoru. Samice myší léčené po dobu 2 let dávkami 150 mg/kg/den (asi 29násobek expozice na MRHD založené na AUC) nebo vyšší měly statisticky významné zvýšení výskytu adenokanthomů a adenokartomů mléčné žlázy a adenokarcinomů. Zvýšený výskyt novotvarů mléčné žlázy u ženských myší byl považován za sekundární k silodosinem indukované hyperprolaktinémii měřené u ošetřených myší. Zvýšené hladiny prolaktinu nebyly pozorovány v klinických studiích. Význam pro lidské riziko endokrinních nádorů zprostředkovaných prolaktinem u myší není znám. Krysy a myši neprodukují glukuronidovaný silodosin, který je přítomen v lidském séru přibližně čtyřikrát vyšší než hladinu cirkulujícího silodosinu a který má podobnou farmakologickou aktivitu jako silodosin.

Silodosin nevyvolával žádný důkaz mutagenního nebo genotoxického potenciálu v testu testu myší lymfomu AMES AMES AMES ASAY Plánovaný test syntézy DNA a testu in vivo myší mikronukleus. Slabě pozitivní odpověď byla získána ve dvou testech čínského křečka (CHL) in vitro pro chromozomální aberační testy při vysokých cytotoxických koncentracích.

Léčba samců potkanů ​​silodosinem po dobu 15 dnů vedla ke snížení plodnosti při vysoké dávce 20 mg/kg/den (asi 2násobek expozice na MRHD na základě AUC), což bylo reverzibilní po dvoutýdenním zotavení. Při 6 mg/kg/den nebyl pozorován žádný účinek. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Ve studii plodnosti u ženských potkanů ​​měla vysoká dávka 20 mg/kg/den (asi 1 až 4krát expozice na MRHD na základě AUC) vedla ke změnám cyklu estru, ale žádný účinek na plodnost. Při 6 mg/kg/den nebyl pozorován žádný účinek na cyklus estru.

Ve studii studie plodnosti samců potkanů ​​byla životaschopnost spermií a počet významně nižší po podání 600 mg/kg/den (asi 65násobek expozice na MRHD na základě AUC) po dobu jednoho měsíce. Histopatologické vyšetření neplodných mužů odhalilo změny ve varlatech a epididymidech při 200 mg/kg/den (asi 30krát vyšší expozice na MRHD na základě AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Rapaflo is not indicated for use in females.

Laktace

Rapaflo is not indicated for use in females.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Muži

Možné účinky na mužskou plodnost by mohly být pozorovány na základě zjištění u potkanů ​​při expozicích, které byly nejméně dvakrát vyšší než u MRHD (na základě AUC). Tato zjištění mohou být reverzibilní a klinický význam není známý [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Rapaflo is not indicated for use in pediatric patients. Safety a effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatrické použití

U dvojitě zaslepených 12týdenních klinických studií Rapaflo 259 (NULL,6%) byla u 207 let (NULL,4%) pacientů ve věku 65 let a více než 65 let věku a více než 65 let. Ortostatická hypotenze byla hlášena u 2,3% pacientů s Rapaflo <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Rapaflo patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) a 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older a younger patients [see Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Účinek poškození ledvin na farmakokinetiku silodosinu byl vyhodnocen v jedné dávkové studii u šesti pacientů s mužským mužským postižením s mírným poškozením ledvin a sedmi mužů s normální funkcí ledvin. Plazmatické koncentrace silodosinu byly přibližně třikrát vyšší u subjektů se středním poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin.

Rapaflo should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution a monitor patients for adverse events.

Rapaflo has not been studied in patients with severe renal impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Ve studii porovnávající devět mužských pacientů s mírným poškozením jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) s devíti zdravými samčími subjekty se u pacientů s jaterním poškozením významně nezměnila farmakokinetika silodosinu. U pacientů s mírným nebo středním jaterním poškozením není nutné žádné úpravy dávkování.

Rapaflo has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro kapsle Rapaflo

Rapaflo was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Pokud by předávkování rapaflo vedlo k podpoře hypotenze kardiovaskulárního systému, má první význam. Obnovení krevního tlaku a normalizace srdeční frekvence může být provedeno udržováním pacienta v poloze na zádech. Pokud je toto opatření nedostatečné podávání intravenózní tekutiny. V případě potřeby by mohly být použity vazopresory a funkce ledvin by měla být podle potřeby monitorována a podporována. Je nepravděpodobné, že by dialýza byla významná, protože silodosin je vysoce (97%) protein vázán.

Kontraindikace pro tobolky Rapaflo

• Těžké poškození ledvin (CCR <30 mL/min)
• Těžké poškození jater (skóre Child-Pugh ≥ 10)
• Současné podávání se silným inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. Ketokonazol klarithromycin itraconazol ritonavir) [viz viz Lékové interakce ]
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na silodosin nebo některou z ingrediencí Rapaflo [viz Nežádoucí účinky a POPIS ]

Klinická farmakologie for Rapaflo Capsules

Mechanismus působení

Silodosin je selektivní antagonista postsynaptických alfa-1 adrenoreceptorů, které jsou umístěny v prostatické tobolce a prostatické močové močové trubice močového měchýře prostaty močového měchýře. Blokáda těchto adrenoreceptorů Alpha-1 může v těchto tkáních způsobit uvolnění hladkého svalstva, což má za následek zlepšení průtoku moči a snížení příznaků BPH.

Byla provedena studie in vitro zkoumající vazebnou afinitu silodosinu na tři podtypy alfa-1 adrenoreceptorů (alfa-1a alfa-1b a alfa-1D). Výsledky studie prokázaly, že silodosin se váže s vysokou afinitou k podtypu alfa-1A.

Farmakodynamika

Ortostatické účinky

Test na posturální hypotenzi byl proveden 2 až 6 hodin po první dávce ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích. Poté, co byl pacient v klidu v poloze na zádech po dobu 5 minut, byl pacient požádán o stát. Krevní tlak a srdeční frekvence byly hodnoceny po 1 minutě a 3 minuty po stání. Pozitivní výsledek byl definován jako snižování systolického krevního tlaku> 30 mmHg nebo a> 20 mmHg snížení diastolického krevního tlaku nebo a> 20 bpm zvýšení srdeční frekvence [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Tabulka 2: Shrnutí výsledků ortostatických testů ve 12týdenním placebem kontrolovaných klinických hodnoceních

Srdeční elektrofyziologie

Účinek rapaflo na QT interval byl vyhodnocen v dvojitě slepé randomizované aktivní (moxifloxacin) a placebem kontrolované paralelní skupinové studii u 189 zdravých mužských subjektů ve věku 18 až 45 let. Subjekty dostávaly buď rapaflo 8 mg rapaflo 24 mg nebo placebo jednou denně po dobu pěti dnů, nebo jednu dávku moxifloxacinu 400 mg pouze v den 5. 24 mg dávka Rapaflo byla vybrána pro dosažení hladin silodosinu v krvi, která může být pozorována při expozici nejhoršího scénáře (tj. Při nastavení souběžné onemocnění ledvin nebo použití silných inhibitorů CYP3A4) [Viz viz) [Viz viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Rapaflo was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

V zážitku z post-trhu se silodosinem mimo Spojené státy nebyl signál o Torsade de Pointes.

Farmakokinetika

Farmakokinetika silodosinu byla hodnocena u dospělých samců s dávkami v rozmezí od 0,1 mg do 24 mg denně. Farmakokinetika silodosinu je v tomto rozsahu dávkování lineární.

Vstřebávání

Farmakokinetické charakteristiky silodosinu 8 mg jednou denně byly stanoveny ve vícedávkové 7denní farmakokinetické studii dokončené v 19 zdravých cílových věcích (≥ 45 let) mužských subjektů. Tabulka 3 uvádí farmakokinetiku této studie v ustáleném stavu.

Tabulka 3: Průměr (± SD) Farmakokinetické parametry u zdravých mužů po silodosinu 8 mg jednou denně s jídlem

Obrázek 1: Průměr (± SD) profil koncentrace v ustáleném stavu silodosinu v plazmě u zdravých subjektů po cílovém věku po silodosinu 8 mg jednou denně s jídlem

Absolutní biologická dostupnost je přibližně 32%.

Efekt potravy

Maximální účinek potravy (tj. Společné podávání s vysokým obsahem tuku s vysokým obsahem kalorií) na PK silodosinu nebyl vyhodnocen. Účinek mírného tuku mírného kalorického jídla byl variabilní a snížil silodosin CMAX přibližně o 18 až 43% a AUC o 4 až 49% ve třech různých studiích.

V jednorázové jednosložkové jednorázové randomizované dvou-období crossover studie u dvaceti zdravých mužů ve věku 21 až 43 let za podmínek Fedu byla provedena studie za účelem vyhodnocení relativní biologické dostupnosti obsahu 8 mg tobolky (velikost (velikost (velikost (velikost

Rozdělení

Silodosin má zjevný objem distribuce 49,5 l a je vázán přibližně 97% proteinu.

Odstranění

Metabolismus

Silodosin podléhá rozsáhlému metabolismu glukuronidací alkohol a aldehyd dehydrogenáza a cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním metabolitem silodosinu je konjugát glukuronidu (KMD-3213G), který je tvořen přímou konjugací silodosinu Udpglucuronyltransferázou 2B7 (UGT2B7). Společné podávání s inhibitory UGT2B7 (např. Flukonazol kyseliny valproové prostenecid) může potenciálně zvýšit expozici silodosinu. KMD-3213G, který byl prokázán in vitro, má aktivní, má prodloužený poločas (přibližně 24 hodin) a dosahuje plazmatické expozice (AUC) přibližně čtyřikrát větší než expozice silodosinu. Druhý hlavní metabolit (KMD-3293) je tvořen alkoholem a aldehydem dehydrogenázy a dosahuje plazmatických expozic podobných expozicím u silodosinu. Neočekává se, že KMD-3293 přispěje k celkové farmakologické aktivitě Rapaflo.

Vylučování

Po ústním podání ¹⁴ C-značené silodosin Regenerace radioaktivity po 10 dnech byla přibližně 33,5% v moči a 54,9% ve stolici. Po intravenózním podání byla plazmatická clearance silodosinu přibližně 10 l/hodina.

Speciální populace

Rasa

Nebyly provedeny žádné klinické studie konkrétně zkoumající účinky rasy.

Geriatric

Ve studii porovnávající 12 geriatrických mužů (průměrný věk 69 let) a 9 mladých mužů (průměrný věk 24 let) byla expozice (AUC) a eliminační poločas silodosinu přibližně o 15% a 20% vyšší u geriatrických než mladých subjektů. Nebyl pozorován žádný rozdíl v CMAX silodosinu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Dětský

Rapaflo has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Poškození ledvin

Ve studii se šesti subjekty se středním poškozením ledvin byl celkový silodosin (vázaný a nevázaný) AUC CMAX a eliminační poločas poločas 3,2- 3,1 a 2krát vyšší ve srovnání se sedmi subjekty s normální funkcí ledvin. Nevázaný silodosin AUC a CMAX byly 2,0 a 1,5krát vyšší u subjektů s mírným poškozením ledvin ve srovnání s normálními kontrolami.

V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích byl výskyt ortostatické hypotenze a závratě větší u subjektů s mírným poškozením ledvin ošetřených 8 mg rapaflo denně než u subjektů s normální nebo mírně zhoršenou funkcí ledvin [viz viz [viz [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Poškození jater

Ve studii porovnávající devět mužských pacientů se středním poškozením jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) s devíti zdravými samci subjekty nebyla u pacientů se středním jaterním poškozením významně změněna jednorázová farmakokinetická dispozice silodosinu. U pacientů s mírným nebo středním jaterním poškozením není nutné žádné úpravy dávkování. Farmakokinetika silodosinu u pacientů se závažným poškozením jater nebyla studována [viz viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4

Byly provedeny dvě studie interakce klinického léčiva, při nichž byla jedna perorální dávka silodosinu společně podána se silným inhibitorem ketokonazolu CYP3A4 v dávkách 400 mg a 200 mg jednou denně po dobu 4 dnů. Společné podávání 8 mg silodosinu s 400 mg ketokonazolu vedlo k 3,8násobnému zvýšení silodosinu CMAX a 3,2krát zvýšení AUC. Společné podávání 4 mg silodosinu s 200 mg ketokonazolu vedlo k podobným zvýšením: 3,7 a 2,9krát v silodosinu CMAX a AUC. Silodosin je kontraindikován silnými inhibitory CYP3A4.

Účinek mírných inhibitorů CYP3A4 na farmakokinetiku silodosinu nebyl vyhodnocen.

Vzhledem k potenciálu zvýšené expozice opatrnosti silodosinu by mělo být prováděno, když se společně podávají silodosin se středním inhibitory CYP3A4, zejména ty, které také inhibují pglykoprotein (např. Verapamil erytromycin).

Inhibitory p-glykoproteinu (P-gp)

Studie in vitro ukázaly, že silodosin je substrát P-gp. Nebyla provedena studie interakce léčiva se silným inhibitorem P-GP. Ve studiích interakce léčiva s inhibitorem CYP3A4, který také inhibuje P-GP, však bylo pozorováno významné zvýšení expozice silodosinu a viz Viz významné zvýšení expozice silodosinu [viz [Viz Klinická farmakologie ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Digoxin

Účinek silodosinu na farmakokinetiku digoxinu byl vyhodnocen ve vícenásobné dávce s jedním sekvencí crossover u 16 zdravých mužů ve věku 18 až 45 let. Nakládací dávka digoxinu byla podávána jako 0,5 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne. Po zavádění dávek digoxinu (NULL,25 mg jednou denně) byl podáván samostatně po dobu sedmi dnů a poté současně se silodosinem 4 mg dvakrát denně po dobu následujících sedmi dnů. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v digoxinu AUC a CMAX, když byl digoxin podáván samostatně nebo současně se silodosinem.

Jiné metabolické enzymy a transportéry

Studie in vitro ukázaly, že podávání silodosinu není pravděpodobné, že nebude inhibovat aktivitu CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 a CYP3A4 nebo indukuje aktivitu CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 a P-GP.

ukaž mi recenzi

Klinické studie

Benigní hyperplazie prostaty

Byly provedeny dva 12-týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studie s 8 mg denně silodosinu. V těchto dvou studiích 923 pacientů [průměrný věk 64,6 let; Kavkazské (NULL,3%) hispánské (NULL,9%) černé (NULL,9%) asijské (NULL,2%) jiné (NULL,8%)] byly randomizovány a 466 pacientů dostávalo rapaflo 8 mg denně. Tyto dvě studie byly identické v návrhu, s výjimkou zahrnutí farmakokinetického odběru vzorků do studie 1.. Primárním hodnocením účinnosti bylo mezinárodní skóre symptomů prostaty (IPSS), které hodnotily dráždivé (frekvenční urgentnost a nokturia) a obstrukční symptomy pro vyprazdňování a slabý proud). Maximální průtok moči (QMAX) byl sekundární měřítkem účinnosti.

Průměrné změny z výchozí hodnoty na poslední hodnocení (12. týden) v celkovém skóre IPSS byly statisticky výrazně větší u skupin léčených rapaflo než ty, které byly v obou studiích léčeny placebem (tabulka 4 a obrázky 2 a 3).

Tabulka 4: Průměrná změna (SD) z výchozí hodnoty do 12. týdne v mezinárodním skóre symptomů prostaty ve dvou randomizovaných kontrolovaných dvojitě slepých studiích

Obrázek 2: Průměrná změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre IPSS podle léčebné skupiny a návštěva ve studii 1

B - Stanovení základní linie proběhlo 1 den studie před počáteční dávkou. Následující hodnoty jsou pozorovány případy s výjimkou hodnot LOCF.

LOCF - Poslední pozorování přenesené pro ty, kteří nedokončili 12 týdnů léčby.

Obrázek 3: Průměrná změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre IPSS podle léčebné skupiny a návštěva ve studii 2

B - Stanovení základní linie proběhlo 1 den studie před počáteční dávkou. Následující hodnoty jsou pozorovány případy s výjimkou hodnot LOCF.

LOCF - Poslední pozorování přenesené pro ty, kteří nedokončili 12 týdnů léčby.

Průměrné celkové skóre IPSS pro rapaflo, jakmile denní skupiny vykazovaly pokles začínající při prvním plánovaném pozorování a zůstaly sníženy během 12 týdnů léčby v obou studiích.

Rapaflo produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 a Figures 4 a 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 a remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Tabulka 5: Průměrná změna (SD) z výchozí hodnoty v maximálním průtoku moči (ML/SEC) ve dvou randomizovaných kontrolovaných dvojitě slepých studiích

Obrázek 4: Průměrná změna z výchozí hodnoty v QMAX (ML/SEC) podle léčebné skupiny a návštěva ve studii 1

B - Stanovení základní linie proběhlo 1 den studie před počáteční dávkou. Následující hodnoty jsou pozorovány případy s výjimkou hodnot LOCF.

LOCF - Poslední pozorování přenesené pro ty, kteří nedokončili 12 týdnů léčby.

Poznámka - První hodnocení QMAX v den 1 byla provedena 2 až 6 hodin poté, co pacienti dostali první dávku dvojitě zaslepeného léku.

Poznámka - Měření při každé návštěvě byla naplánována 2 až 6 hodin po dávkování (přibližná koncentrace silodosinu v plazmě na špičce).

Obrázek 5: Průměrná změna z výchozí hodnoty v QMAX (ML/SEC) podle léčebné skupiny a návštěva ve studii 2

B - Stanovení základní linie proběhlo 1 den studie před počáteční dávkou. Následující hodnoty jsou pozorovány případy s výjimkou hodnot LOCF.

LOCF - Poslední pozorování přenesené pro ty, kteří nedokončili 12 týdnů léčby.

Poznámka - První hodnocení QMAX v den 1 byla provedena 2 až 6 hodin poté, co pacienti dostali první dávku dvojitě zaslepeného léku.

Poznámka - Měření při každé návštěvě byla naplánována 2 až 6 hodin po dávkování (přibližná koncentrace silodosinu v plazmě na špičce).

Informace o pacientovi pro kapsle Rapaflo

Poraďte pacientům, aby berou rapaflo jednou denně s jídlem [viz Dávkování a podávání ].

Poraďte pacientům o možném výskytu symptomů souvisejících s posturální hypotenzí (jako je závratě) a měli by být varováni o řízení provozních strojů nebo prováděním nebezpečných úkolů, dokud neví, jak na ně bude mít Rapaflo. To je obzvláště důležité pro ty, kteří s nízký krevní tlak nebo kteří užívají antihypertenzivní léky [viz Varování a preventivní opatření ].

Poradenští pacienti o tom, že nejběžnějším vedlejším účinkem pozorovaným u Rapaflo je orgasmus se sníženým nebo žádným spermatem. Tento vedlejší účinek nepředstavuje bezpečnostní obavy a je reverzibilní s přerušením produktu [Viz Nežádoucí účinky ].

Poradenství pacientům, aby vyprávěli o oftalmologovi o použití rapaflo před operací katarakty nebo jiných postupů týkajících se očí, i když pacient již nepovažuje rapaflo [viz Varování a preventivní opatření ].

Pro všechny lékařské dotazy Kontakt: Allergan 1-800-678-1605