Proamatin

VAROVÁNÍ

Protože Proamatine® může způsobit výrazné zvýšení krevního tlaku na zádech, měl by být použit u pacientů, jejichž životy jsou výrazně narušeny i přes standardní klinickou péči. Indikace pro použití Proamatine® při léčbě symptomatické ortostatické hypotenze je založena především na změně náhradního markeru účinnosti zvýšení systolického krevního tlaku měřeno jednu minutu poté, co postavil náhradní marker považovaný za pravděpodobné, že odpovídá klinickému přínosu. V současné době však klinické přínosy Proamatine® v zásadě zlepšily schopnost provádět činnosti každodenního života.

Popis proamatinu

Jméno: Tablety Proamatine® (midodrin hydrochlorid)

Dávkování Form: 2,5 mg 5 mg a 10 mg tablet pro perorální podávání

Aktivní složka: Midodrin hydrochlorid 2,5 mg 5 mg a 10 mg

Neaktivní ingredience: Koloidní silikonový oxid nf kukuřičný škrob nf fd

Farmakologická klasifikace: Vasopresor/antihypotenzní chemické názvy (USAN: midodrin hydrochlorid): (1) acetamid 2-amino-n- [2- (25dimethoxyfenyl) -2-hydroxyethyl] -monohydrochlorid (±)-; (2) (±) -2-amino-n- (ß-hydroxy-25-dimethoxyphethyl) acetamid monohydrochlorid zákaz hostince: midodrin

Strukturální vzorec :

Molekulární vzorec: C ₁₂ H ₁₈ N ₂ O ₄ Hcl; Molekulová hmotnost: 290.7 Organoleptické vlastnosti: Bílý krystalický prášek bez zápachu

Rozpustnost:

Voda: Rozpustný

Methanol: Střídmě rozpustný

PKA: 7,8 (NULL,3% vodný roztok) PH: 3,5 až 5,5 (5% vodného roztoku)

Rozsah tání: 200 až 203 ° C.

Použití pro proamatin

Proamatine® je indikován pro léčbu symptomatické ortostatické hypotenze (OH). Protože Proamatine® může způsobit výrazné zvýšení krevního tlaku na zádech (bp> 200 mmHg systolického), měl by být použit u pacientů, jejichž životy jsou značně narušeny navzdory standardní klinické péči, včetně nefarmakologické léčby (jako jsou podpůrné punčochy) expanze tekutin a změn životního stylu. Indikace je založena na účinku Proamatine® na zvýšení 1minutového stoje stojícího systolického krevního tlaku. Náhradní marker, který se považuje za pravděpodobné, že odpovídá klinickému přínosu. V současné době však nebyly stanoveny klinické přínosy Proamatine® v zásadě zlepšené schopnosti provádět životní činnosti. Probíhají další klinické studie k ověření a popisu klinických přínosů Proamatine®.

Po zahájení léčby by mělo být pokračování pouze u pacientů, kteří uvádějí významné symptomatické zlepšení.

Dávkování pro proamatin

Doporučená dávka Proamatine® je 10 mg 3krát denně. Dávkování by se mělo konat během denních hodin, kdy pacient musí být ve vzpřímené činnosti činnosti každodenního života. Navrhovaný rozvrh dávkování přibližně 4hodinových intervalů je následující: krátce před nebo po vystoupení ráno v poledne a pozdě odpoledne (nejpozději do 18:00). Dávky mohou být podávány ve 3hodinových intervalech, pokud je to nutné pro kontrolu příznaků, ale ne častěji. Jednotlivé dávky až 20 mg byly podávány pacientům, ale v této dávce dochází k závažné a přetrvávající systolické supinní hypertenzi při vysoké rychlosti (asi 45%). Aby se snížil potenciál hypertenze na zádech během spánku Proamatine®, by neměl být podáván po večerním jídle nebo méně než 4 hodinách před spaním. Celkové denní dávky větší než 30 mg byly některými pacienty tolerovány, ale jejich bezpečnost a užitečnost nebyla studována systematicky ani stanovena. Vzhledem k riziku hypertenze vleže proamatine® by měl pokračovat pouze u pacientů, kteří se zdá, že během počáteční léčby dosahují symptomatického zlepšení.

Pěkně a stojící krevní tlak by měl být pravidelně monitorován a podávání Proamatine® by mělo být zastaveno, pokud se krevní tlak na zádech příliš zvýší.

Protože desglymidodrin je vylučován dávkování ledvin u pacientů s abnormální funkcí ledvin by mělo být opatrné; Ačkoli to nebylo systematicky studováno, doporučuje se zahájit léčbu těchto pacientů pomocí dávek 2,5 mg. Dávkování u dětí nebylo dostatečně studováno.

Hladiny krve midodrinu a desglymidodrinu byly podobné při porovnávání hladin u pacientů 65 a starších oproti mladším 65 let a při porovnání mužů vs. žen naznačujících modifikace dávky pro tyto skupiny není nutné.

Jak dodáno

2,5 mg 5 mg a 10 mg tablet pro perorální podávání. The 2.5-mg tablet is white round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 2.5 below the score and 003 on the other side. The 5-mg tablet is orange round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 5 below the score and 004 on the other side. The 10-mg is blue round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 10 below the score and 007 on the other side.

2,5-milligramové tablety (láhev 100) : Shire nás již nekládá tento produkt

5,0 milligramové tablety (láhev 100): Shire nás už tento produkt prodává

10-miligramové tablety (láhev 100): Shire nás už tento produkt prodává

Uložte při 25 ° C (77 ° F)

Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota]

Jaké jsou účinky Benadrylu

Shire US Inc. 300 Shire Way Lexington MA 02421 USA. Revidováno: Jan 2017

Vedlejší účinky for Proamatine

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v kontrolovaných studiích byly vleže a hypertenze sedí; Parestézie a Pruritus hlavně pokožky hlavy; Goosebumps; zimnice; nutkání moči; Retence moči a frekvence moči.

Frekvence těchto událostí v 3týdenním pokusu s kontrolou placebem je uvedena v následující tabulce:

Nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky byly bolesti hlavy; pocit tlaku/plnosti v hlavě; vazodilatační/proplachovací tvář; zmatek/abnormalita myšlení; sucho v ústech; nervozita/úzkost a vyrážka. Další nežádoucí účinky, ke kterým došlo jen zřídka, byly vady zorného pole; závrať; Hyperestezie kůže; nespavost; spavost; erythema multiforme; Canker Sore; suchá kůže; Dysurie; narušené močení; Astenia; Bolest zad; pyróza; nevolnost; Gastrointestinální nouze; nadýmání a křeče nohou.

Nejvýhodněji vážnou nežádoucí reakce spojená s Proamatine® Terapie je hypertenze na zádech. Pocity piloeritus a zimnice parestezie jsou pilomotorické reakce spojené s působením midodrinu na alfa-adrenergních receptorech vlasových folikulů. Pocity retence a frekvence naléhavosti moči jsou spojeny s působením midodrinu na alfa-receptorech krku močového měchýře.

Lékové interakce for Proamatine

Při současném podávání s srdečními glykosidy Proamatine® mohou zvýšit nebo vysrážet bradykardii A.V. blok nebo arytmie.

Riziko hypertenze se zvyšuje se souběžným podáváním léčiv, které zvyšují krevní tlak (fenylefrin pseudoefedrin efedrin dihydroergotamin štítná žláza nebo droxidopa). Vyvarujte se souběžného užívání léků, které zvyšují krevní tlak. Pokud nelze souběžné použití úzce zabránit monitoru krevního tlaku.

Vyvarujte se používání inhibitorů MAO nebo linezolidu s midodrinem.

Proamatine® has been used in patients concomitantly treated with salt-retaining steroid therapy (i.e. fludrocortison acetate) with or without salt supplementation. The potential for supine hypertension should be carefully monitored in these patients and may be minimized by either reducing the dose of fludrocortison acetate or decreasing the salt intake prior to initiation of treatment with Proamatine® . Alpha-adrenergic blocking agents such as prazosin terazosin and doxazosin can antagonize the effects of Proamatine® .

Potenciál pro interakci s drogami

Zdá se možné, i když neexistuje žádný podpůrný experimentální důkaz, že vysoká renální clearance desyglymidodrinu (báze) je způsobena aktivním tubulárním sekrecí systémem vylučování bází, která je také zodpovědná za sekreci takových léčiv, jako je metformin cimetidin ranitidin prokainamid triamterene frecainide a křečí. Může tedy existovat potenciál pro interakce léčiva s těmito léky.

Varování pro proamatin

Hypertenze na zádech: nejpozoruhodnějším nepříznivým reakcí spojeným s terapií Proamatine® je výrazná zvýšení arteriálního krevního tlaku na zádech (na zádech hypertenze). Systolický tlak asi 200 mmHg byl celkově pozorován u asi 13,4% pacientů podávaných 10 mg Proamatine®. Systolické zvýšení tohoto stupně byly s největší pravděpodobností pozorovány u pacientů s relativně zvýšeným systolickým krevním tlakem před léčbou (průměr 170 mmHg). Neexistuje žádná zkušenost u pacientů s počátečním systolickým tlakem na zádech nad 180 mmHg, protože ti pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Použití Proamatine® u takových pacientů se nedoporučuje. Krevní tlaky na zasedání byly také zvýšeny terapií Proamatine®. Je nezbytné monitorovat vleže a sedící krevní tlaky u pacientů udržovaných na Proamatine®. Nekontrolovaná hypertenze zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod, zejména mrtvice.

Opatření pro proamatin

Generál

Potenciál pro vleže a sedící hypertenzi by měl být vyhodnocen na začátku terapie Proatine®. Hypertenze na zádech může být často kontrolována tím, že brání pacientovi v plném vleže, tj. Spánku s hlavou postele zvýšené. Pacient by měl být upozorněn, aby okamžitě nahlásil příznaky hypertenze vleže. Příznaky mohou zahrnovat srdeční povědomí o bušení do uší rozmazané vidění hlavy atd. Pacient by měl být doporučen, aby lék okamžitě přerušil, pokud přetrvává hypertenze na zádech.

Krevní tlak by měl být pečlivě sledován, když se Proamatine® používá souběžně s jinými činidly, které způsobují vazokonstrikci, jako je fenylefrin efedrin dihydroergotamin fenylpropanolamin nebo pseudoefedrin.

Mírné zpomalení srdeční frekvence může dojít po podání Proamatine® primárně v důsledku vagálního reflexu. Upozornění by mělo být posouzeno, když se Proamatine® používá souběžně se srdečními glykosidy (jako je digitalis) psychofarmakologické látky beta blokátory nebo jinými látkami, které přímo nebo nepřímo snižují srdeční frekvenci. Pacienti, kteří zažívají jakékoli příznaky nebo příznaky, které naznačují, že bradykardie (puls zpomalení zvýšené závratě synkopy srdeční povědomí) by mělo být doporučeno, aby přestali proamatine® a měli by být přehodnoceni.

Proamatine® should be used cautiously in patients with urinary retention problems as desglymidodrine acts on the alpha-adrenergic receptors of the bladder neck.

Kenalog zastřelil vedlejší účinky alergií

Proamatine® should be used with caution in orthostatic hypotensive patients who are also diabetic as well as those with a history of visual problems who are also taking fludrocortison acetate which is known to cause an increase in intraocular pressure and glaukom .

Proamatine® use has not been studied in patients with renal impairment. Because desglymidodrine is eliminated via the kidneys and higher blood levels would be expected in such patients Proamatine® should be used with caution in patients with renal impairment with a starting dose of 2.5 mg (see Dávkování a podávání ). Funkce ledvin by měla být hodnocena před počátečním použitím Proamatine®.

Proamatine® use has not been studied in patients with hepatic impairment. Proamatine® should be used with caution in patients with hepatic impairment as the liver has a role in the metabolism of midodrine.

Laboratorní testy

Protože desglymidodrin je eliminován ledvinami a játra hraje roli při hodnocení metabolismu u pacienta by mělo zahrnovat posouzení funkce ledvin a jater před zahájením terapie a následně podle potřeby.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie byly provedeny u potkanů ​​a myší v dávkách 3 až 4násobek maximálního doporučeného denního lidského dávky na základě mg/m² bez náznaku karcinogenních účinků souvisejících s Proamatinem®. Studie zkoumající mutagenní potenciál Proamatine® neodhalily žádný důkaz mutagenicity. Jiné než dominantní Letální test u samců myší, kde nebylo pozorováno žádné zhoršení plodnosti, nedošlo k žádným studiím o účincích Proamatine® na plodnost.

Těhotenství

Těhotenství Category C

Proamatine® increased the rate of embryo resorption reduced fetal body weight in rats and rabbits and decreased fetal survival in rabbits when given in doses 13 (rat) and 7 (rabbit) times the maximum human dose based on body surface area (mg/m²). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Proamatine® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. No teratogenic effects have been observed in studies in rats and rabbits.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce opatrnosti, by mělo být posouzeno, když je Proatine® podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Informace o předávkování proamatinu

Příznaky předávkování by mohly zahrnovat piloedice hypertenze (goosebumps) pocit chladu a retence moči. Existují 2 hlášené případy předávkování s Proamatine® oba u mladých mužů. Jeden pacient požívaný Proamatine® poklesl 250 mg zkušeností s systolickým krevním tlakem větší než 200 mmHg, byl ošetřen IV injekcí 20 mg fentolaminu a byl propuštěn ve stejnou noc bez jakýchkoli stížností. Druhý pacient požíval 205 mg Proamatine® (41 5-mg tablet) a byl shledán letargickým a neschopný mluvit o hlasu, ale reaguje na bolestivé podněty a bradykardické. Byla provedena žaludeční výplach a pacient se plně zotavil do následujícího dne bez následků.

Jednotlivé dávky, které by byly spojeny s příznaky předávkování nebo by byly potenciálně život ohrožující život, nejsou známy. Orální LD50 je přibližně 30 až 50 mg/kg u potkanů ​​675 mg/kg u myší a 125 až 160 mg/kg u psů.

Desglymidodrin je dialyzabilní.

Doporučená obecná léčba založená na farmakologii léčiva zahrnuje vyvolanou zvracení a podávání alfa-sympatholytických léčiv (např. Fentolamin).

Kontraindikace pro proamatin

Proamatine® is contraindicated in patients with severe organic heart disease acute renal disease urinary retention pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Proamatine® should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.

Klinická farmakologie for Proamatine

Mechanismus působení

Proamatine® forms an active metabolite desglymidodrine that is an alpha1-agonist and exerts its actions via activation of the alpha-adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta-adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood-brain barrier and is therefore not associated with effects on the central nervous system.

Podávání Proamatine® má za následek nárůst stojícího sezení a systolického a diastolického krevního tlaku na zádech u pacientů s ortostatickou hypotenzí různých etiologií. Stojící systolický krevní tlak je zvýšen přibližně o 15 až 30 mmHg po 1 hodině po 10 mg dávce midodrinu s určitým účinkem přetrvávajícím po dobu 2 až 3 hodin. Proamatine® nemá klinicky významný vliv na rychlost postavení nebo na zádech u pacientů s autonomním selháním.

Farmakokinetika

Proamatine® is a prodrug i.e. the therapeutic effect of orally administered midodrine is due to the major metabolite desglymidodrine formed by deglycination of midodrine. After oral administration Proamatine® is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour and decline with a half-life of approximately 25 minutes while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half-life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%. The bioavailability of desglymidodrine is not affected by food. Approximately the same amount of desglymidodrine is formed after intravenous and oral administration of midodrine. Neither midodrine nor desglymidodrine is bound to plasma proteins to any significant extent.

Metabolismus a vylučování

Důkladné metabolické studie nebyly provedeny, ale zdá se, že deglycinace midodrinu na desglymidodrin probíhá v mnoha tkáních a obě sloučeniny jsou částečně metabolizovány játry. Ani midodrin, ani desglymidodrin není substrátem pro monoamin oxidázu. Renální eliminace midodrinu je nevýznamná. Renální clearance desglymidodrinu je řádově 385 ml/minuta nejvíce asi 80% podle aktivní sekrece ledvin. Skutečný mechanismus aktivní sekrece nebyl studován, ale je možné, že se vyskytuje cestou sekretováním základny zodpovědné za sekreci několika dalších léků, které jsou základem (viz také také Potenciál pro Lékové interakce ).

Klinické studie

Midodrin has been studied in 3 principal controlled trials one of 3-weeks duration and 2 of 1 to 2 days duration. All studies were randomized double-blind and parallel-design trials in patients with orthostatic hypotension of any etiology and supine-to-standing fall of systolic blood pressure of at least 15 mmHg accompanied by at least moderate závrať/lightheadedness. Patients with pre-existing sustained supine hypertension above 180/110 mmHg were routinely excluded. In a 3-week study in 170 patients most previously untreated with midodrine the midodrine-treated patients (10 mg t.i.d. with the last dose not later than 6 P.M.) had significantly higher (by about 20 mmHg) 1-minute standing systolic pressure 1 hour after dosing (blood pressures were not measured at other times) for all 3 weeks. After week 1 midodrine-treated patients had small improvements in závrať/lightheadedness/unsteadiness scores and global evaluations but these effects were made difficult to interpret by a high early drop-out rate (about 25% vs 5% on placebo). Supine and sitting blood pressure rose 16/8 and 20/10 mmHg respectively on average.

Ve dvoudenní studii po otevřeném značce midodrinu známých respondentů midodrinu obdržel midodrin 10 mg nebo placebo po 0 3 a 6 hodinách. Jednominutové stojící systolické krevní tlaky byly zvýšeny 1 hodinu po každé dávce asi 15 mmHg a 3 hodiny po každé dávce asi o 12 mmhg; 3minutové stálé tlaky byly zvýšeny také na 1, ale ne 3 hodiny po dávkování. Došlo ke zvýšení doby stojícího pozorovaně 1 hodinu po dávkování, ale ne po 3 hodinách.

V jednodenním pokusu o dávku odpovědi byly jednotlivé dávky 0 2,5 10 a 20 mg midodrinu dány 25 pacientům. Dávky 10 a 20 mg vyvolaly zvýšení stojícího 1-minutového systolického tlaku asi 30 mmHg po 1 hodině; Nárůst byl udržován částečně po dobu 2 hodin po 10 mg a 4 hodiny po 20 mg. Systolický tlak vleže byl ≥ 200 mmHg u 22% pacientů na 10 mg a 45% pacientů na 20 mg; Zvýšené tlaky často trvaly 6 hodin nebo více.

Speciální populace

Studie se 16 pacienty podstupujícími hemodialýzou prokázala, že Proamatine® je odstraněn dialýzou.

Informace o pacientovi pro proamatin

Pacienti by měli být sděleni, že někteří agenti v volně prodejných produktech, jako jsou léky na studené a dietní pomůcky, mohou zvýšit krevní tlak, a proto by se měly používat opatrně s Proatine®, protože mohou zlepšit nebo zesilovat účinky na tlakové účinky Proamatine® (viz viz Lékové interakce ). Patients should also be made aware of the possibility of supine hypertension. They should be told to avoid taking their dose if they are to be supine for any length of time i.e. they should take their last daily dose of Proamatine® 3 to 4 hours before bedtime to minimize nighttime supine hypertension.