Paxlovid

Popis pro Paxlovid

Paxlovid je tablety Nirmatrelvir spolupracované s tabletami Ritonavir. Nirmatrelvir je inhibitor SARS-CoV-2 Main Protease (MPRO) a ritonavir je inhibitor proteázy HIV-1 a inhibitor CYP3A.

Nirmatrelvir

Chemický název aktivní složky Nirmamatrelvir je (1 R 2 S 5 S )- N -((1 S )-1-Cyano-2-((3 S )-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2 S )-33- dimethyl-2-(222-trifluoroacetamido)butanoyl)-66-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide]. It has a molecular formula of C ₂₃ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₄ a molekulová hmotnost 499,54. Nirmatrelvir má následující strukturální vzorec:

Nirmatrelvir is available as immediate-release film-coated tablets. Each tablet contains 150 mg nirmatrelvir with The following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose a sodium stearyl fumarata. The following are The ingredients in The film coating: hydroxy Propyl methylcellulose iron oxide red polyethylene glycol a titanium dioxida.

Ritonavir

Ritonavir is chemically designated as 10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1- [2-(1 methylethyl)-4-thiazolyl]-36-dioxo-811- bis(phenylmethyl)-24712- tetraazatridecan-13-oic acid 5-thiazolylmethyl ester [5S-(5R*8R*10R*11R*)]. Its molecular formula is C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ a jeho molekulová hmotnost je 720,95. Ritonavir má následující strukturální vzorec:

Ritonavir is available as film-coated tablets. Each tablet contains 100 mg ritonavir with The following inactive ingredients: anhydrous dibasic calcium phosphate colloidal silicon dioxide copovidone sodium stearyl fumarate a sorbitan monolaurata. The following are The ingredients in The film coating: colloidal silicon dioxide hydroxyPropyl cellulose hyPromellose polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 3350 polysorbate 80 talc a titanium dioxida.

Použití pro paxlovid

Paxlovid je indikován pro léčbu mírného až středně mírného koronavirového choroby 2019 (COVID-19) u dospělých, kteří jsou vysoce rizikem progrese na těžkou Covid-19 včetně hospitalizace nebo smrti.

Omezení použití

Paxlovid není schválen pro použití jako profylaxe před expozicí nebo po expozice pro prevenci COVID-19 [viz viz Klinické studie ].

Dávkování pro paxlovid

Důležité informace o dávkování a správě

Paxlovid je tablety Nirmatrelvir spolupracované s tabletami Ritonavir. K dispozici jsou tři různé dávkové balíčky:

• Paxlovid (NirMatrelvir; Ritonavir) spolupracoval pro ústní použití 300 mg; 100 mg [viz Doporučené dávkování ].
• Paxlovid (NirMatrelvir; Ritonavir) spolupracoval pro ústní použití 150 mg; 100 mg u pacientů se středním poškozením ledvin [viz viz Dávka u pacientů s poruchou ledvin ].
• Paxlovid (NirMatrelvir; Ritonavir) spolupracoval pro ústní použití 300 mg; 100 mg (den 1) a 150 mg; 100 mg (dny 2-5) pro pacienty s těžkým poškozením ledvin [viz viz [viz [viz Dávka u pacientů s poruchou ledvin ].

Nirmatrelvir must be co-administered with ritonavir. Failure to correctly co-administer nirmatrelvir with ritonavir may result in plasma levels of nirmatrelvir that are insufficient to achieve The desired Therapeutic effect.

Recepty by měly specifikovat numerickou dávku každé aktivní složky v paxlovidu [vidět Doporučené dávkování Dávka u pacientů s poruchou ledvin ]. Completion of The full 5-day treatment course a continued isolation in accordance with public health recommendations are important to maximize viral clearance a minimize transmission of SARS-CoV-2.

Pětidenní léčebný průběh paxlovidu by měl být zahájen co nejdříve po provedení diagnózy COVID-19 a do 5 dnů od nástupu symptomů, i když jsou příznaky základní linie Covid-19 mírné. Pokud by pacient vyžadoval hospitalizaci kvůli závažné nebo kritické COVID-19 po zahájení léčby Paxlovidem, měl by pacient absolvovat celý pětidenní léčebný kurz podle uvážení poskytovatele zdravotní péče.

Pokud pacientovi chybí dávka paxlovidu do 8 hodin od doby, kdy se obvykle staví, měl by jej pacient vzít co nejdříve a obnovit normální dávkovací plán. Pokud pacientovi chybí dávka o více než 8 hodin, neměl by pacient vzít promarněnou dávku a místo toho si vzít další dávku v pravidelně naplánovaném čase. Pacient by neměl dávku zdvojnásobit, aby nahradil zmeškanou dávku.

Paxlovid (tablety Nirmatrelvir i Ritonavir) lze vzít s jídlem nebo bez ní [viz viz Klinická farmakologie ]. The tablets should be swallowed whole a not chewed broken or crushed.

Doporučené dávkování

Doporučená dávka pro paxlovid je 300 mg nimmatrelvir (dvě 150 mg tablety) se 100 mg ritonavirem (jedna 100 mg tablety) se všemi 3 tabletami, které se dohromady dvakrát denně ráno a před spaním po dobu 5 dnů.

Dávka u pacientů s poruchou ledvin

Recepty by měly specifikovat numerickou dávku každé aktivní složky v paxlovidu. Poskytovatelé by měli pacientům poradit o pokynech pro dávkování ledvin [viz Informace o pacientu ].

U pacientů s mírným poškozením ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) ≥60 až <90 mL/min].

U pacientů se středním poškozením ledvin (EGFR ≥ 30 až <60 mL/min) or with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including those requiring hemodialysis The dosage of Paxlovid should be reduced as shown in Table 1. Paxlovid by měl být podáván přibližně ve stejnou dobu každý den po dobu 5 dnů. On days patients with severe renal impairment undergo hemodialysis The Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [vidět Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie a Jak dodáno ].

Tabulka 1: Doporučená dávka a režim pro pacienty s poškozením ledvin

Osteo bi-flex vedlejší účinky

Používejte u pacientů s poškozením jater

U pacientů s mírnou (třídou A) nebo mírným (dětským pugh-pugh třídou B) jaterního poškození jaterního poškození jaterního poškození jater.

Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické nebo bezpečnostní údaje týkající se používání nimmatrelviru nebo ritonaviru u subjektů s těžkým (třídou C Child-Pugh třídy C); Paxlovid se proto nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Paxlovid je tablety Nirmatrelvir spolupracovat s tabletami ritonaviru [viz viz Jak dodáno ].

• Nirmatrelvir is supplied as oval pink immediate-release film-coated tablets debossed with PFE on one side a 3CL on The oTher sida. Each tablet contains 150 mg of nirmatrelvir.
• Ritonavir is supplied as white or white to off-white film-coated tablets uniquely identified by The color shape a debossing. Each tablet contains 100 mg of ritonavir.

Paxlovid je Nirmamatrelvir tablety spolupracovat s tabletami Ritonavir. Je dodáván ve třech různých dávkových balíčcích.

Nirmatrelvir tablets a ritonavir tablets are supplied in separate blister cavities within The same child-resistant blister card.

Skladování a manipulace

Ukládat teplotu místnosti s řízenou USP 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené mezi 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F).

Distribuováno: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10001. Revidováno: únor 2025.

Vedlejší účinky for Paxlovid

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Bezpečnost paxlovidu je založena na dvou fázi 2/3 randomizované placebem kontrolované studie u symptomatických dospělých subjektů ve věku 18 let a starší s laboratorní potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2. Subjekty v obou studiích obdržely paxlovid (NirMatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) nebo placebo každých 12 hodin po dobu 5 dnů pro léčbu mírného až středového Covid-19 do 5 dnů od nástupu příznaků [viz viz [viz viz příznaky [viz viz příznaky [viz viz příznaky [Viz Klinické studie ]:

• Studie C4671005 (EPIC-HR) zapsané subjekty, které byly vystaveny vysokému riziku progrese k závažnému onemocnění.
• Studie C4671002 (EPIC-SR) zapsané subjekty, které byly vystaveny standardnímu riziku progrese k závažnému onemocnění (dříve nevakcinované subjekty za standardní riziko nebo plně očkovanými subjekty s alespoň 1 rizikovým faktorem pro progresi na závažné onemocnění).

Nežádoucí účinky byly hlášeny, zatímco subjekty byly na studijní léky a 28 dní po poslední dávce studijní léčby.

V pokusu C4671005 (Epic-HR) 1038 subjektů obdrželo paxlovid a 1053 subjektů obdrželo placebo. Nejběžnější nežádoucí účinky (≥1% incidence ve skupině Paxlovid a vyskytující se při větší frekvenci než ve skupině s placebem) byla dysgeusie (5% a <1% respectively) a průjem (3% a 2% respectively).

Mezi očkovanými nebo nevakcinovanými subjekty při standardním riziku nebo plně očkovaném subjektech s alespoň 1 rizikovým faktorem pro progresi na závažné onemocnění ve studii C4671002 (EPIC-SR) 540 subjektů přijalo paxlovid a 528 subjektů dostávalo placebo. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s účinky pozorovanými v epic-HR.

Studie C4671028 (EPIC-SRI) byla studie s otevřeným značkou fáze 1, která hodnotila účinky závažného poškození ledvin na bezpečnost farmakokinetiky a snášenlivosti paxlovidu u neakostalizovaných dospělých účastníků s COVID-19 a závažným poruchou lektus. Do této studie bylo zapsáno celkem 15 subjektů s těžkým poškozením ledvin, přičemž 12 subjektů dostávalo přerušovanou hemodialýzu a 3 subjekty, které nejsou na hemodialýze. Subjekty obdržely nimmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg jednou v den 1 následované nimmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg jednou denně od 2-5. Bezpečnostní profil paxlovidu u subjektů se závažným poškozením ledvin včetně těch, které vyžadují hemodialýzu, byl v souladu s bezpečnostním profilem pozorovaným ve fázi 2/3 randomizované studie s kontrolou placebem.

Zkušenosti s autorizací nouzového použití u subjektů s COVID-19

Během používání paxlovidu při autorizaci nouzového použití byly identifikovány následující nežádoucí účinky.

Poruchy imunitního systému: Reakce hypersenzitivity anafylaxe [viz Varování a preventivní opatření ]

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnson Syndrom [viz Varování a preventivní opatření ]

Poruchy nervového systému: Bolest hlavy

Cévní poruchy: Hypertenze

Gastrointestinální poruchy: Zvracení bolesti břicha nevolnosti

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Nevolnost

Lékové interakce for Paxlovid

Potenciál pro Paxlovid ovlivňovat jiné léky

Paxlovid (nirmatrelvir co-packaged with ritonavir) is a strong inhibitor of CYP3A a an inhibitor of CYP2D6 P-gp a OATP1B1. Co-administration of Paxlovid with drugs that are primarily metabolized by CYP3A a CYP2D6 or are transported by P-gp or OATP1B1 may result in increased plasma cjednountrations of such drugs a increase The risk of adverse events. Co-administration of Paxlovid with drugs highly dependent on CYP3A for clearance a for which elevated plasma cjednountrations are associated with serious a/or life-threatening events is contraindicated [vidět Kontraindikace a Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami Tabulka 2]. Společné podávání s jinými substráty CYP3A může vyžadovat nastavení dávky nebo další monitorování, jak je uvedeno v tabulce 2.

Potenciál pro jiné léky ovlivňující paxlovid

Nirmatrelvir a ritonavir are CYP3A substrates; Therefore drugs that induce CYP3A may decrease Nirmatrelvir a Ritonavir plasma cjednountrations a reduce Paxlovid Therapeutic effect [vidět Kontraindikace a Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami Tabulka 2].

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami

Tabulka 2 poskytuje seznam klinicky významných lékových interakcí včetně kontraindikovaných léků [viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ]. Drugs listed in Table 2 are a guide a not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with Paxlovid. The healthcare Provider should consult oTher apPropriate resources such as The prescribing information for The interacting drug for comprehensive information on dosing or monitoring with concomitant use of a strong CYP3A inhibitor such as ritonavir.

Tabulka 2: Zavedené a další potenciálně významné interakce s drogami

Varování pro Paxlovid

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Paxlovid

Riziko vážných nežádoucích účinků v důsledku interakcí s drogami

Zahájení paxlovidu, který obsahuje ritonavir silný inhibitor CYP3A u pacientů, kteří dostávali léky metabolizované pomocí CYP3A nebo zahájení léků metabolizovaných CYP3A u pacientů, kteří již dostávali paxlovid Léky, které indukují CYP3A, mohou snížit koncentrace paxlovidu. Tyto interakce mohou vést k:

• Klinicky významné nežádoucí účinky potenciálně vedou k závažným život ohrožujícím nebo fatálním událostem z větších expozic doprovodných léků.
• Ztráta terapeutického účinku paxlovidu a možného vývoje virové rezistence.

U pacientů léčených paxlovidem byly hlášeny závažné život ohrožující a/nebo fatální nežádoucí účinky v důsledku lékových interakcí. Nejčastěji uváděnými doprovodnými léky, které vedly k vážným nežádoucím účinkům, byly inhibitory kalcineurinu (např. Takrolimus cyklosporin) následované blokátory vápníkových kanálů.

Před předepisováním paxlovidu přezkoumává všechny léky, které pacient odebral k posouzení potenciálních interakcí s léčivem léčiva, a určení, zda souběžné léky vyžadují přerušení úpravy dávky a/nebo další monitorování (např. Inhibitory kalcineurinu) [Viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ]. Vidět Table 2 for clinically significant drug interactions including contraindicated drugs. Drugs listed in Table 2 are a guide a not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with Paxlovid.

Zvažte výhodu léčby paxlovidu při snižování hospitalizace a smrti a to, zda lze náležitě zvládnout riziko potenciálních interakcí léčiva pro jednotlivého pacienta [Viz [Viz Lékové interakce a Klinické studie ].

Reakce přecitlivělosti

Anafylaxe vážné kožní reakce (včetně toxické epidermální nekrolýzy a Stevens-Johnsonova syndromu) a další hypersenzitivní reakce byly hlášeny u paxlovidu [viz viz Nežádoucí účinky ]. If signs a symptoms of a clinically significant hypersensitivity reaction or anaphylaxis occur immediately discontinue Paxlovid a initiate apPropriate medications a/or supportive cara.

Hepatotoxicita

Klinická hepatitida jaterní transaminázy a žloutenka došlo u pacientů, kteří dostávali ritonavir. Proto by měla být opatrná při podávání paxlovidu pacientům s již existujícím onemocněním jaterních enzymů nebo hepatitidy.

Riziko rozvoje odporu HIV-1

Protože Nirmatrelvir je spolupracován s ritonavirem, může existovat riziko, že se HIV-1 rozvíjí odolnost vůči inhibitorům HIV proteázy u jedinců s nekontrolovanou nebo nediagnostikovanou infekcí HIV-1 [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Lékové interakce

Informujte pacienty, že paxlovid může interagovat s určitými léky a je kontraindikován pro použití s ​​určitými léky; Proto doporučujte pacientům podávat zprávy svému poskytovateli zdravotní péče o použití jakýchkoli léků na předpis nebo bylinné produkty [viz viz Varování Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že anafylaxe vážné reakce kůže a další hypersenzitivní reakce byly hlášeny i po jedné dávce paxlovidu. Doporučujte jim, aby okamžitě přerušili lék a informovali o svém poskytovateli zdravotní péče při prvním známce kožní vyrážky nebo jiných kožních reakcí při polykání nebo

Dýchání jakéhokoli otoku naznačujícího angioedéma (například otoky rty jazyk obličej těsnost chrapotku v krku) nebo jiné příznaky alergické reakce [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Modifikace dávkování u pacientů s poškozením ledvin

Mírné poškození ledvin

Pro zajištění vhodného dávkování u pacientů se středním poškozením ledvin poučí takové pacienty, že si vezme jeden 150 mg tablety nimmatrelvir s jedním 100 mg ritonavirové tablety dohromady dvakrát denně po dobu 5 dnů [viz Dávkování a podávání ].

Těžké poškození ledvin (včetně těch, které vyžadují hemodialýzu)

Aby bylo zajištěno vhodné dávkování u pacientů se závažným poškozením ledvin, včetně pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, instruují pacienty, že budou mít dvě 150 mg tablety nimmatrelviru s jedním 100 mg ritonavirové tablety dohromady jednou on Den 1 následoval jeden tablet 150 mg nimmatrelvir s jedním 100 mg ritonavirem dohromady jednou daily on Dny 2-5. Poskytněte pacientům, aby každý den přibližně ve stejnou dobu vedli přibližně ve stejnou dobu. Ve dnech, kdy je pacienti podstoupí hemodialýzu, jim dává pokyn, aby po hemodialýze vzali dávku paxlovidu [viz Dávkování a podávání ].

Pokyny pro správu

Informujte pacienty, aby si paxlovid užívali s jídlem nebo bez něj ve stejnou dobu každý den podle pokynů. Doporučujte pacientům, aby spolkli všechny tablety pro celek Paxlovid a ne žvýkat nebo rozdrtit tablety. Upozorněte pacienta na důležitost dokončení celého pětidenního léčebného kurzu a pokračující izolaci v souladu s doporučeními veřejného zdraví, abyste maximalizovali virovou clearance a minimalizovali přenos SARS-CoV-2. Pokud pacientovi chybí dávka paxlovidu do 8 hodin od doby, kdy se obvykle staví, měl by jej pacient vzít co nejdříve a obnovit normální dávkovací plán. Pokud pacientovi chybí dávka o více než 8 hodin, neměl by pacient vzít promarněnou dávku a místo toho si vzít další dávku v pravidelně naplánovaném čase. Pacient by neměl dávku zdvojnásobit, aby nahradil zmeškanou dávku [viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nirmatrelvir

Studie karcinogenity nebyly provedeny s nimmatrelvirem.

Nirmatrelvir was negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro a nadarmo testy včetně testu bakteriální reverzní mutace Ames S. Typhimurium a E. coli The in vitro Test Microlukleus pomocí lidských lymfoblastoidních TK6 buněk a nadarmo potkaní mikronukleus testy.

V studii plodnosti a raného embryonálního vývoje byl Nirmatrelvir podáván orálně mužským a ženským potkanům v dávkách 60 200 nebo 1000 mg/kg/den, jednou denně začal 14 dní před pářením v celé fázi páření a pokračoval přes GD 6 u žen a celkem 32 dávek u mužů. Nebyly zjištěny žádné účinky na reprodukční výkon plodnosti nebo včasný embryonální vývoj v dávkách až 1000 mg/kg/den, což by mělo za následek systémovou expozici (AUC24) přibližně 5krát vyšší než expozice při schválené lidské dávce paxlovidu.

Ritonavir

Studie karcinogenity u myší a potkanů ​​byly provedeny na ritonaviru. U samců myší při hladinách 50 100 nebo 200 mg/kg/den došlo k nárůstu výskytu adenomů a kombinovaných adenomů a karcinomů v játrech závislé na dávce. Na základě měření AUC byla expozice při vysoké dávce přibližně 25krát vyšší než expozice u lidí při schválené lidské dávce paxlovidu. U žen nebyly pozorovány žádné karcinogenní účinky až při nejvyšší testované dávce, což mělo za následek systémovou expozici (AUC24) přibližně 25krát vyšší než expozice u lidí při schválené lidské dávce paxlovidu. U potkanů ​​dávkovaných na hladinách 7 15 nebo 30 mg/kg/den neexistovaly žádné karcinogenní účinky. V této studii byla expozice při vysoké dávce přibližně 5krát vyšší než expozice u lidí při schválené lidské dávce paxlovidu.

Ritonavir was found to be negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro a nadarmo testy včetně testu bakteriální reverzní mutace Ames S. Typhimurium a E. coli The mouse lymphoma assay The mouse micronucleus test a chromosomal aberration assays in human lymphocytes.

Ritonavir Produced no effects on fertility in rats at drug exposures apProximately 18 (male) a 27 (female) times higher than The exposure in humans at The apProved human dose of Paxlovid.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Dostupné údaje o použití nimmatrelviru během těhotenství nejsou dostatečné k vyhodnocení rizika spojeného s drogami při potratu na vrozené vady nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu. Publikované observační studie o používání ritonaviru u těhotných žen nezjistily zvýšení rizika velkých vrozených vad. Publikované studie s ritonavirem nejsou dostatečné k identifikaci rizika potratu spojeného s drogami (viz viz Data ). There are maternal a fetal risks associated with untreated COVID-19 in pregnancy (see Klinické úvahy ).

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje s Nirmatrelvirem snížila tělesná hmotnost plodu po perorálním podání nimmatrelviru těhotným králíkům při systémových expozicích (AUC) přibližně 11krát vyšší než klinická expozice při schválené dávce Paxlovidu. Ve studiích reprodukce zvířat s Nirmatrelvirem v systémových expozicích (AUC) nebyly pozorovány žádné další nepříznivé vývojové výsledky větší než 3krát vyšší než klinická expozice při schválené dávce paxlovidu (viz viz viz klinická expozice (viz viz (viz Data ).

V embryo-fetálních vývojových studiích s ritonavirem nebyl pozorován žádný důkaz nepříznivých vývojových výsledků po perorálním podávání ritonaviru těhotným potkanům a králíkům při systémových expozicích (AUC) 5 (potkana) nebo 8 (králíků) časy vyšší než klinická expozice při schválené lidské dávce paxlovidu (viz paxlovid (viz paxlovid (viz paxlovid (viz paxlovid (viz paxlovid (viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Covid-19 v těhotenství je spojen s nepříznivými výsledky matek a plodu, včetně Preeclampsia Eklampsie předčasná porodnost předčasná prasknutí membrán žilní tromboembolické onemocnění a smrti plodu.

Data

Lidská data

Ritonavir

Na základě prospektivních zpráv do rejstříku antiretrovirového těhotenství po narození po vystavení režimům obsahujícím ritonavir (včetně více než 3500 živě narozených narození vystavených v prvním trimestru a více než 3500 živě narozených narození vystavených ve druhém a třetím trimesteru) Nebyl žádný rozdíl v míře vrozených defektů pro ritonavir v rodící se na pozadí 2,7% v americké referenční populaci v americké referenční populaci v americké referenční populaci v americké referenční populaci v americké referenční populaci v USA. Program Atlanta vrozené defekty (MACDP). Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 2,4% [95% interval spolehlivosti (CI): 1,9% 2,9%] po expozici prvního trimesteru režimům obsahujícím ritonavir a 2,9% (95% CI: 2,4% 3,5%) po expozice ritonaviru na režimy, která se dostala do ritonaviru. Zatímco přenos placentárního přenosu ritonaviru a fetálních ritonavirových koncentrací je obecně nízké detekovatelné hladiny, byly pozorovány ve vzorcích krve a novorozených vlasů.

Údaje o zvířatech

Nirmatrelvir

Studie toxicity embryí-fetálních vývoje (EFD) byly prováděny u těhotných potkanů ​​a králíků podávané perorální dávky nimmatrelviru až 1000 mg/kg/den během organogeneze [v gestaci (GD) 6 až 17 u potkanů ​​a GD 7 až 19 u králíků]. Ve studii EFD potkanů ​​nebyly pozorovány žádné biologicky významné vývojové účinky. Při nejvyšší dávce 1000 mg/kg/den byla systémová expozice nimmatrelviru (AUC24) u potkanů ​​přibližně 9krát vyšší než klinická expozice při schválené lidské dávce paxlovidu. Ve studii králíka EFD byly pozorovány nižší tělesné hmotnosti plodu (9% snížení) při 1000 mg/kg/den v nepřítomnosti významných nálezů toxicity matky. Při 1000 mg/kg/den byla systémová expozice (AUC24) u králíků přibližně 11krát vyšší než klinická expozice při schválené lidské dávce paxlovidu. Žádná významná vývojová toxicita (malformace a embryo-fetální letalita) nebyla pozorována až do nejvyšší dávky testované 1000 mg/kg/den. U králíků nebyly pozorovány žádné vývojové účinky při 300 mg/kg/den, což by mělo za následek systémovou expozici (AUC24) přibližně 3krát vyšší než klinické expozice při schválené lidské dávce paxlovidu. Studie pre-a postnatálního vývoje (PPND) u těhotných potkanů ​​podávala perorální dávky nimmatrelviru až 1000 mg/kg/den od GD 6 do Laktation Day (LD) 20 nevykazovala žádné nepříznivé nálezy. Ačkoli při narození nebyl zaznamenán žádný rozdíl v tělesné hmotnosti při porovnání potomků narozených s nimmatrelvir ošetřeným versus kontrolní zvířata, pokles tělesné hmotnosti potomků byl pozorován v postnatálním dni (PND) 17 (8% pokles) a PND 21 (až 7% pokles) v nepřítomnosti mateřské toxicity. Od PND 28 do PND 56 nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v tělesné hmotnosti potomků. Mateřská systémová expozice (AUC24) při 1000 mg/kg/den byla přibližně 9krát vyšší než klinické expozice při schválené lidské dávce paxlovidu. Žádné změny tělesné hmotnosti u potomků nebyly zaznamenány při 300 mg/kg/den, kdy byla mateřská systémová expozice (AUC24) přibližně 6krát vyšší než klinická expozice při schválené lidské dávce paxlovidu.

Ritonavir

Ritonavir was administered orally to pregnant rats (at 0 15 35 a 75 mg/kg/day) a rabbits (at 0 25 50 a 110 mg/kg/day) during organogenesis (on GD 6 through 17 in rats a GD 6 through 19 in rabbits). No evidence of teratogenicity due to ritonavir was observed in rats a rabbits at systemic exposures (AUC) 5 (rats) or 8 (rabbits) times higher than exposure at The apProved human dose of Paxlovid. Increased incidences of early resorptions ossification delays a developmental variations as well as decreased fetal body weights were observed in rats in The presence of maternal toxicity at systemic exposures (AUC) apProximately 10 times higher than exposure at The apProved human dose of Paxlovid. In rabbits resorptions decreased litter size a decreased fetal weights were observed at maternally toxic doses at systemic exposures greater than 8 times higher than exposure at The apProved human dose of Paxlovid. In a PPND study in rats administration of 0 15 35 a 60 mg/kg/day ritonavir from GD 6 through PND 20 resulted in no developmental toxicity at ritonavir systemic exposures greater than 10 times The exposure at The apProved human dose of Paxlovid.

Laktace

Shrnutí rizika

Nirmatrelvir a ritonavir are present in human breast milk in small amounts (less than 2%). In a clinical lactation study in 8 lactating women Nirmatrelvir a Ritonavir were estimated to be present in human milk at a mean weight-normalized infant daily dose of 0.16 mg/kg/day (1.8% of maternal weight-adjusted daily dose) a 0.006 mg/kg/day (0.2% of maternal weight-adjusted daily dose) respectively (see Data ).

infekce ciprofloxacinu 500 mg močových cest

Neexistují žádné dostupné údaje o účincích nimmatrelviru nebo ritonaviru na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky paxlovidu a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z paxlovidu nebo ze základního mateřského stavu. Kojení jedinci s COVID-19 by měli dodržovat postupy podle klinických pokynů, aby se zabránilo vystavení dítěte Covid-19.

Data

V klinické farmakokinetické studii 8 zdravých žen, které byly nejméně 12 týdnů po porodu, byly podávány 3 perorální dávky každých 12 hodin (dávkování ustáleného stavu) 300 mg/100 mg nimmatrelvir/ritonavir. Průměrné denní množství nimmatrelviru a ritonaviru získaného v mateřském mléce bylo 0,752 mg a 0,027 mg představující 0,13% a 0,014% odpovídajících denních dávek matek (neupraveno pro hmotnost). Odhadovaná denní dávka pro kojence (za předpokladu, že průměrná spotřeba mléka 150 ml/kg/den) byla 0,16 mg/kg/den a 0,006 mg/kg/den 1,8% a 0,2% dávky matky pro Nirmatrelvir a ritonavir.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Použití ritonaviru může snížit účinnost kombinovaných hormonálních antikoncepčních prostředků. Poraďte se pacientům používat kombinované hormonální antikoncepční prostředky k použití efektivní alternativní antikoncepční metody nebo další bariérové ​​metody antikoncepce [viz viz Lékové interakce ].

Dětské použití

Optimální dávka paxlovidu nebyla u pediatrických pacientů stanovena.

Geriatrické použití

Mezi klinické studie paxlovidu patří subjekty ve věku 65 let a starší a jejich údaje přispívají k celkovému posouzení bezpečnosti a účinnosti [viz viz Nežádoucí účinky a Klinické studie ]. Of The total number of subjects in The integrated dataset consisting of EPIC-HR a EPIC-SR who were raomized to a received Paxlovid (N=1578) 165 (10%) were 65 years of age a older a 39 (2%) were 75 years of age a older. No overall differences in safety were observed between These subjects a younger subjects a oTher reported clinical experience has not identified differences in safety between The elderly a younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Poškození ledvin

Zhoršení ledvin zvyšuje expozici nimmatrelviru, což může zvýšit riziko paxlovidových nežádoucích účinků. U pacientů s mírným poškozením ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (EGFR ≥60 až <90 mL/min). Reduce The Paxlovid dosage in patients with moderate renal impairment (eGFR ≥30 to <60 mL/min). Reduce The Paxlovid dose a dose frequency in patients with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including those requiring hemodialysis. On days when patients undergo hemodialysis The Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [vidět Dávkování a podávání Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ]. Recepty by měly specifikovat numerickou dávku každé aktivní složky v paxlovidu. Poskytovatelé by měli pacientům poradit o pokynech pro dávkování ledvin [viz Informace o pacientu ].

Poškození jater

U pacientů s mírnou (třídou A) nebo mírným (dětským-pugh-pugh-pugh-pugh-pugh třídou B) jaterní poškození jaterních poškození jaterních poškození jaterních poškození jaterních poškození jaterních jaterních postižení. Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetickém nebo bezpečnosti týkající se používání nimmatrelviru nebo ritonaviru u subjektů s těžkým (třídou dítěte C) játra, a proto se paxlovid nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým (třídou Cild-Pugh třídy C) [Viz viz [Viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Klinická farmakologie for Paxlovid

Mechanismus působení

Nirmatrelvir is a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Antivirová droga [viz Mikrobiologie ].

Ritonavir is an HIV-1 Protease inhibitor but is not active against Sars-the-2 m ^Pro . Ritonavir inhibuje metabolismus Nirmatrelviru zprostředkovaného CYP3A, což má za následek zvýšené plazmatické koncentrace Nirmatrelviru.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Při třikrát plazmatické koncentraci v ustáleném stavu (CMAX) v doporučené dávce nimmatrelvir neprodlouží interval QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Farmakokinetika Nirmatrelvir/ritonaviru byla podobná u zdravých subjektů a u subjektů s mírným až středním Covid-19.

Nirmatrelvir AUC increased in a less than dose Proportional manner over a single dose range from 250 mg to 750 mg (0.83 to 2.5 times The apProved recommended dose) a multiple dose range from 75 mg to 500 mg (0.25 to 1.67 times The apProved recommended dose) when administered in combination with 100 mg ritonavir.

Nirmatrelvir steady state was achieved on Day 2 following administration of The apProved recommended dosage a The mean accumulation ratio was apProximately 2-fold.

Farmakokinetické vlastnosti nimmatrelvir/ritonavir jsou zobrazeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Farmakokinetické vlastnosti Nirmatrelvir a Ritonavir u zdravých subjektů

Předpokládané parametry expozice NirMatrelviru u dospělých subjektů s mírným až středním Covid-19, kteří byli léčeni paxlovidem v epickém HR, jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Předpovídaná 5. den Parametry expozice NirMmatrelviru po podání nimmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrát denně u subjektů s mírným až středním Covid-19

Účinek jídla

Po podání jídla s vysokým obsahem tuku (800-1000 kalorií; 50% tuku) vůči zdravým subjektům nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice Nirmatrelviru.

Konkrétní populace

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice Nirmatrelviru na základě věku (18 až 86 let) pohlaví nebo rasy/etnicity.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika Nirmatrelvir/ritonaviru u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

dobré hostely v Evropě

Pacienti s poškozením ledvin

Byla stanovena farmakokinetika Nirmatrelviru u subjektů s poruchou ledvin po podání jediné perorální dávky nimmatrelvir 100 mg (NULL,33krát více schválené doporučené dávky) spolu s ritonavirem 100 mg. Ve srovnání se zdravými kontrolami bez poškození ledvin CMAX a AUC nimmatrelviru u subjektů s mírným poškozením ledvin byly o 30% a 24% vyšší u subjektů s mírným poškozením ledvin a o 87% vyšší a u subjektů s těžkým renálním poškozením byla o 48% a o 204% vyšší.

Farmakokinetika Nirmatrelviru u subjektů s mírným až středním Covid-19 a těžkým poškozením ledvin (EGFR <30 mL/min) eiTher requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir jednou on Den 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir jednou daily on Dny 2-5 for a total of 5 doses.

Podávání 300 mg/100 mg nirmamatrelvir/ritonavir jednou v den 1 následovalo 150 mg/100 mg nimmatrelvir/ritonavir jednou denně ve dnech 2-5 u subjektů s těžkým lednem, které vyžadovaly intermtentní hemodialysis) nebo nevyžadovaly hemodiíi, a to v den 1 a v A-AUC, a to ve srovnání s a ac, a to ve srovnání s a to ve srovnání), a to ve srovnání s a to ve srovnání), a to ve srovnání s a ve srovnání s a akuusitou), a to ve srovnání s a ve srovnání s a ve srovnání s a ve srovnání s pevně a ve srovnání s pevným zhoršením, a to ve srovnání s pevným poškozením, nebo nevyžadují. Pro osoby pozorované u subjektů s normální funkcí ledvin, které dostávaly 300 mg/100 mg nirmamatrelvir/ritonavir dvakrát denně po dobu 5 dnů. Během 4hodinové hemodialýzy bylo přibližně 6,9% dávky Nirmamatrelviru vyčištěno dialýzou. Hemodialyzační clearance byla 1,83 l/h.

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika Nirmatrelvir byla podobná u pacientů se středním (třídou B Child-Pugh třídy B) v játrech ve srovnání se zdravými subjekty po podání jediné perorální dávky nimmatrelvir 100 mg (NULL,33krát schválená doporučená dávka) spolu s ritonavirem 100 mg. Dopad těžkého poškození jater (třída C Child-Pugh) na farmakokinetiku Nirmatrelvir nebo ritonaviru nebyl studován.

Studie interakce klinických léčiv

Tabulka 5 popisuje účinek jiných léků na CMAX a AUC Nirmamatrelviru.

Tabulka 5: Vliv jiných léčiv na farmakokinetické parametry Nirmatrelvir

Tabulka 6 popisuje účinek nimmatrelvir/ritonaviru na CMAX a Aucinf jiných léků.

Tabulka 6: Účinek nimmatrelvir/ritonaviru na farmakokinetiku jiných drog

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP)

• Nirmatrelvir is a reversible a time-dependent inhibitor of CYP3A but not an inhibitor CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6 2C8 2C9 a 3A4 but There is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of These CYP enzymes at The Proposed Therapeutic dosa.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 a CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 a CYP3A.

Transportní systémy

Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp a OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp but not BCRP MATE1 MATE2K NTCP OAT1 OAT ₂ OAT3 Oct1 říjen ₂ Peppt1 oatp1b1 oatp1b3 oatp2b1 nebo oatp4c1.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Nirmatrelvir is a peptidomimetic inhibitor of The SARS-CoV-2 main Protease (M ^Pro ) také označované jako 3C-podobná proteázy (3ClPro) nebo nestrukturální protein 5 (NSP5) proteáza. Inhibice SARS-CoV-2 m ^Pro Vykresluje to, že není schopno zpracovat virové polyproteiny PP1A a PP1AB zabránění replikaci viru. Nirmatrelvir inhiboval aktivitu rekombinantního SARS-CoV-2 m ^Pro V biochemickém testu s hodnotou KI 3,1 nm a IC ₅₀ Hodnota 19,2 nm. Bylo zjištěno, že Nirmatrelvir se váže přímo na SARS-CoV-2 m ^Pro aktivní místo rentgenovou krystalografií.

Antivirová aktivita

Antivirová aktivita buněčné kultury

Nirmatrelvir exhibited Antivirová activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) infection of differentiated normal human bronchial epiThelial (dNHBE) cells with EC ₅₀ a EC90 values of 62 nM (31 ng/mL) a 181 nM (90 ng/mL) respectively after 3 days of drug exposura.

Antivirová aktivita Nirmatrelviru proti omicron sub-varianty Ba.2 Ba.2.12.1 Ba.4 Ba.4.6 BA.5 BF.7 BQ.1 BQ.1.11 XBB.1.5 EG.5 a JN.1 byl hodnocen v buňkách VERO E6-TMPRSS2 v přítomnosti inhibitoru P-GP. Nirmatrelvir měl střední EC ₅₀ Hodnota 88 nm (rozmezí: 39-146 nm) proti subvariantům Omicron odrážejících EC ₅₀ Změny přehybu hodnot ≤1,8 vzhledem k izolátu USA-WA1/2020.

Navíc antivirová aktivita Nirmamatrelviru proti variantům verino-p-gp alfa alfa beta gama delta lambda mu a omicron ba.1 byla hodnocena. Nirmatrelvir měl střední EC ₅₀ Hodnota 25 nm (rozmezí: 16-141 nm). Varianta beta byla nejméně citlivá varianta testovaná pomocí EC ₅₀ Změna přehybu hodnot 3,7 vzhledem k USA-WA1/2020. Ostatní varianty měly EC ₅₀ Změny hodnoty ≤1.1 vzhledem k USA-WA1/2020.

Klinická antivirová aktivita

In clinical trial EPIC-HR which enrolled subjects who were primarily infected with the SARS-CoV-2 Delta variant PAXLOVID treatment was associated with a 0.83 log10 copies/mL greater median decline in viral RNA shedding levels in nasopharyngeal samples through Day 5 (mITT1 analysis set all treated subjects with onset of symptoms ≤5 days who at baseline did not receive nor were expected to receive COVID-19 therapeutic ošetření mAb); Podobné výsledky byly pozorovány v sadě analýzy MITT2 (všechny ošetřené subjekty s nástupem symptomů ≤ 5 dnů). Ve studii Epic-SR, která zahrnovala subjekty, které byly infikovány delta SARS-CoV-2 (79%) nebo Omicron (19%) varianty Paxlovid, byla léčba spojena s 1,05 log10 kopiemi/ml většího poklesu hladin volného prolévání RNA ve vzorcích nosofaryngeálních vzorků do 5. dne 5. dnem v subjektech infikovaných delta nebo omicron. Stupeň snížení hladin virové RNA vzhledem k placebu po 5 dnech léčby paxlovidem byl podobný mezi nevakcinovanými vysoce rizikovými subjekty u epic-HR a očkovaných vysoce rizikových subjektů v Epic-SR.

Antivirová rezistence

V buněčné kultuře a biochemických testech

Sars-the-2 m ^Pro Zbytky potenciálně spojené s rezistencí na Nirmatrelvir byly identifikovány pomocí různých metod, včetně selekčního testování rezistence SARS-CoV-2 rekombinantních virů SARS-CoV-2 s M ^Pro Substituce a biochemické testy s rekombinantním SARS-CoV-2 m ^Pro obsahující substituce aminokyselin. Tabulka 7 označuje m ^Pro nahrazení a kombinace m ^Pro Substituce, které byly pozorovány v SARS-CoV-2 za selektivního tlaku Nirmatrelviru v buněčné kultuře. Individuální m ^Pro Substituce jsou uvedeny bez ohledu na to, zda k nim došlo samostatně nebo v kombinaci s jinými m ^Pro substituce. Všimněte si, že m ^Pro Substituce S301P a T304I se překrývají polohy P6 a P3 v místě štěpení NSP5/NSP6 umístěné na C-konci m ^Pro . Substituce na jiných m ^Pro Místa štěpení nebyla spojena s rezistencí na nimmatrelvir v buněčné kultuře. Klinický význam těchto substitucí není znám.

Tabulka 7: SARS-CoV-2 m ^Pro Aminokyselinové substituce vybrané Nirmamatrelvirem v buněčné kultuře ^a

Tabulka 8 označuje m ^Pro nahrazení a kombinace m ^Pro nahrazení, u nichž bylo zjištěno, že snižují aktivitu Nirmamatrelviru ≥ 3krát (na základě IC ₅₀ nebo hodnoty ki) v biochemických testech pomocí rekombinantního SARS-CoV-2 m ^Pro . Všimněte si, že tyto m ^Pro Substituce byly vytvořeny laboratorní a většina nebyla pozorována u subjektů ošetřených paxlovidem v klinických studiích. Kromě toho podle databází veřejné sekvence většina z těchto substitucí nebyla pozorována u klinických izolátů nebo byla pozorována, ale u globálních kumulativních frekvencí ≤ 0,002%. Klinický význam těchto substitucí je tedy nejasný. Následující m ^Pro nahrazení a kombinace m ^Pro nahrazení se objevily v buněčné kultuře v přítomnosti Nirmatrelviru, ale uděleny <3-fold reduced nirmatrelvir activity in biochemical assays: T ₂ 1I S46F L50F P108S T135I C160F T169I V186A A191V A193P P252L S301P T304I T ₂ 1I T304I a L50F T304I.

Tabulka 8: SARS-CoV-2 m ^Pro Aminokyselinové substituce, které snižují aktivitu nimmatrelviru = 3krát v biochemických testech

V klinických studiích

Substituce s léčbou byly hodnoceny u subjektů v klinických studiích Epic-HR/SR se sekvenčními údaji dostupnými při výchozích i post-baselinových návštěvách (n = 907 subjektů ošetřených paxlovidem n = 946 subjektů ošetřených placebem). SARS-CoV-2 m ^Pro Změny aminokyselin byly klasifikovány jako substituce léčby paxlovidem-léčbou, pokud k nim došlo ve stejné poloze aminokyseliny u 3 nebo více subjektů ošetřených paxlovidem a u paxlovidově ošetřených subjektů byly ≥ 2,5krát častější. Následující léčba paxlovidu M ^Pro Byly pozorovány substituce: T98I/R/DEL (n = 4) E166V (n = 3) a W207L/R/DEL (n = 4). V biochemických testech substituce T98I a W207L/R neovlivnily nimmatrelvirovou aktivitu (změny násobné hodnoty KI byly 0,3 a 0,7/0,3), zatímco substituce E166V (která se vyskytuje při M M ^Pro -Mirmmatrelvir Contact Resitue) Snížení aktivity Nirmatrelvir 187-7700 -krát. V m ^Pro Byly pozorovány místa štěpení Následující substituce léčby paxlovidem: A5328s/V (n = 7) a S6799A/P/Y (n = 4). Tyto substituce místa štěpení nebyly spojeny se společnou výskytem jakéhokoli konkrétního m ^Pro substituce. V testu replikonu buněčné kultury neměly substituce A5328S/V a S6799A vliv na nimmatrelvirovou aktivitu (EC (EC ₅₀ Změny násobnosti hodnoty byly 0,3/0,2 a 0,7).

Žádná z výše uvedených substitucí léčebných léčebných zařízení v M ^Pro nebo m ^Pro Místa štěpení se vyskytla u subjektů ošetřených paxlovidem, u kterých došlo k hospitalizaci. Klinický význam těchto substitucí tedy není znám.

Virová RNA odskočila a substituce s léčbou

Epic-HR a Epic-SR nebyly navrženy tak, aby vyhodnotily odskok COVID-19; Byly provedeny průzkumné analýzy za účelem posouzení vztahu mezi používáním paxlovidu a odrazem v hladinách uvolňování virových RNA.

Zvýšení hladin uvolňování RNA SARS-CoV-2 ve vzorcích nasofaryngeálních hladin SARS-CoV-2 bylo pozorováno v den 10 a/nebo 14. den v podmnožině příjemců paxlovidu a placeba v epic-HR a epickém-SR bez ohledu na symptomy CoVID-11. Frekvence detekce virové RNA po léčbě se lišila podle analytických parametrů, ale u příjemců paxlovidu a placeba byla obecně podobná. Podobné nebo menší procento příjemců placeba ve srovnání s příjemci paxlovidu mělo výsledky virové RNA nasopharyngeální

V epic-HR z 59 subjektů ošetřených paxlovidem identifikovanými s virovou RNA po léčbě a s dostupnými substitucemi léčby dat virové sekvence v M v M ^Pro Potenciálně snižující aktivitu Nirmatrelviru bylo detekováno u 2 (3%) subjektů včetně E166V u 1 subjektu a T304i u 1 subjektu. Oba subjekty měly virovou úroveň uvolňování RNA

Virová RNA po ošetření nebyla spojena s primárním klinickým výsledkem hospitalizace nebo smrti související s COVID-19 z jakékoli příčiny do 28. dne po jediném pětidenním průběhu léčby paxlovidu. Klinický význam nárůstu po léčbě virové RNA po ošetření paxlovidem nebo placebem není znám.

Cross-Resistence

Mezi nimmatrelvir a Remdesivir nebo jinými agenty proti SARS-CoV-2 se neočekává zkřížená odolnost s různými mechanismy účinku (tj. Agenti, která nejsou m ^Pro inhibitory).

Klinické studie

Účinnost u subjektů s vysokým rizikem progrese na závažnou Covid-19 (Epic-HR)

EPIC-HR (NCT04960202) byla randomizovaná dvojitě slepá studie s placebem s neakoptalizovanými symptomatickými dospělými subjekty s laboratoří potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2) fáze 2/3. Eligible subjects were 18 years of age and older with at least 1 of the following risk factors for progression to severe disease: diabetes overweight (BMI > 25) chronic lung disease (including asthma) chronic kidney disease current smoker immunosuppressive disease or immunosuppressive treatment cardiovascular disease hypertension sickle cell disease neurodevelopmental disorders active cancer medically-related technological dependence or were 60 years of age and older bez ohledu na komorbidity. Do studie byly zahrnuty subjekty s nástupem symptomů CoVID-19 ≤ 5 dnů. Subjekty byly randomizovány (1: 1), aby dostávaly paxlovid (nirmamatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) nebo placebo orálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Studie vyloučila jedince s anamnézou předchozí infekce nebo očkování COVID-19 a vyloučila jedince užívající jakékoli léky s klinicky významnými léčivými interakcemi s paxlovidem. Koncovým bodem primární účinnosti byl podíl subjektů s hospitalizací nebo smrt související s Covid-19 z jakékoli příčiny do 28. dne. Analýza byla provedena v modifikované analýze záměru k léčbě (MITT) [všechny ošetřené subjekty s nástupem symptomů ≤ 3 dny, které nebyly ošetřeny, ošetřovanou soustavou (mabu) s ošetřovanou soustavou (o-3 dny) (Analýza) (Mitt1 Analysis) (Analýza) (Mitt1) s léčeným subjekty (Analyzola) s léčbou (ATS o-3 dnů) s léčbou (na všech 3 dnech) léčbu (na prvním místě) s léčbou (mabu) s ošetřovaným subjekty) (MIT-3 dny) s léčenou léčebnou analýzou (MAB) (MAB) (MAB) (MAB) s příznaky s příznaky ≤ 3 dny) symptomů ≤ 5 dnů, které na začátku nebyly dostávány ani se neočekávalo, že dostávají terapeutickou léčbu MAb COVID-19) a sadu analýzy MITT2 (všechny léčené subjekty s nástupem symptomů ≤ 5 dní).

Celkem 2113 subjektů bylo randomizováno, aby přijaly buď paxlovid nebo placebo. Na začátku byl průměrný věk 45 let; 51% bylo mužů; 71% bylo bílé 15% bylo asijských 9%, že americký indián nebo rodák z Aljašky 4% byly černé nebo africké Američany a 1% chybělo nebo neznámé; 41% bylo hispánských nebo latino; 67% subjektů mělo nástup příznaků ≤ 3 dny před zahájením studijní léčby; 49% subjektů bylo na začátku sérologického negativního; Průměrná (SD) základní virová RNA ve vzorcích nosofaryngeálních byla 4,71 log10 kopií/ml (NULL,89); 27% subjektů mělo základní virovou RNA ≥ 10^7 (log10 kopií/ml); 6% subjektů obdrželo nebo se očekávalo, že v době randomizace dostávají terapeutickou monoklonální protilátkovou léčbu Covid-19 v době randomizace a byly vyloučeny z analýz MITT a MITT1.

Mezi skupinami paxlovidu a placebem byly vyvážené základní demografické a charakteristiky onemocnění.

Poměry subjektů, které ukončily léčbu v důsledku nežádoucí události, byly 2,0% ve skupině Paxlovid a 4,2% ve skupině s placebem.

k čemu se používá sodík naproxen

Tabulka 9 poskytuje výsledky primárního koncového bodu v populaci analýzy MITT1. U primárního koncového bodu bylo relativní snížení rizika v analytické populaci MITT1 pro paxlovid ve srovnání s placebem 86% (95% CI: 72% 93%).

Tabulka 9: Hospitalizace nebo smrt související s CoVID-19 nebo smrt z jakékoli příčiny do 28. dne u hospitalizovaných dospělých s Covid-19 (sada analýzy MITT1): Epic-HR

V populacích analýzy MITT a MITT2 byly pozorovány konzistentní výsledky.

Podobné trendy byly pozorovány napříč podskupinami subjektů (viz obrázek 1).

Obrázek 1: Podskupinová analýza dospělých s CoVID-19 dávkovaná do 5 dnů od nástupu příznaků s hospitalizací nebo smrt Covid-19 z jakékoli příčiny do 28. dne: Epic-HR

Zkratky: BMI = index tělesné hmotnosti; Covid-19 = Coronavirova choroba 2019; MAB = monoklonální protilátka; mitt = upravený záměr na léčbu; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom koronavirus 2. N = počet subjektů v kategorii analytické sady. Všechny kategorie jsou založeny na populaci MITT1, s výjimkou léčby mAb COVID-19, která je založena na populaci MITT2. Séropozitivita byla definována, pokud byly výsledky pozitivní u Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S nebo Elecsys anti-SARS-CoV-2 (N) test. Je prezentován rozdíl poměrů ve 2 léčebných skupinách a jeho 95% interval spolehlivosti na základě normální aproximace dat.

Mezi subjekty, které byly SARS-CoV-2 séropozitivní na začátku 1/490 (NULL,2%) příjemců paxlovidu oproti 8/479 (NULL,7%) Placebo příjemci splnili primární koncový bod hospitalizace nebo smrti z jakékoli příčiny do 28. dne [snížení ve srovnání s placem -1,47%(-2,70%-25%)].

Zkouška u nevakcinovaných subjektů bez rizikového faktoru pro progresi na závažnou Covid-19 nebo subjekty plně očkované proti Covid-19 s alespoň jedním faktorem pro progresi k závažnému Covid-19 (Epic-SR)

Paxlovid is not indicated for The treatment of COVID-19 in patients without a risk factor for Progression to severe COVID-19.

EPIC-SR (NCT05011513) byla fáze 2/3 randomizovaná dvojitě slepá studie s ovládáním placebem u neakospitalizovaných symptomatických dospělých subjektů s laboratoří potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2. Způsobilé subjekty byly ve věku 18 let nebo starší s nástupem symptomů CoVID-19 ≤ 5 dnů, kteří byli vystaveni standardnímu riziku progrese k závažnému onemocnění. Soubor zahrnoval dříve nevakcinované subjekty bez rizikových faktorů pro progresi k závažnému onemocnění nebo subjektům plně očkovaným proti Covid-19 (tj. Dokončil primární očkování série) s alespoň 1 z rizikových faktorů pro progresi na závažné onemocnění, jak je definováno v epickém-HR. Během 19. prosince 2021 bylo omezeno celkem 1075 subjektů (1: 1) pro přijímání paxlovidu nebo placeba orálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů; Z těchto 59% byly plně očkované vysoce rizikové subjekty.

Primární koncový bod v tomto pokusu nebyl splněn rozdíl v čase s trvalým zmírněním všech cílených příznaků a symptomů Covid-19 do 28. dne mezi příjemci Paxlovidu versus placebo.

Při průzkumné analýze podskupiny plně očkovaných subjektů s alespoň 1 rizikovým faktorem pro progresi k závažnému onemocnění byla pozorována nestatisticky významná numerická redukce ve srovnání s placebem pro sekundární koncový bod hospitalizace související s CoVID-19 nebo smrt z jakékoli příčiny do 28. dne.

Profylaxní zkouška po expozice

Paxlovid is not indicated for The post-exposure Prophylaxis of COVID-19.

V dvojitě slepé dvojité figuríny placebem kontrolované studie účinnost paxlovidu při podávání po dobu 5 nebo 10 dnů, protože byla hodnocena profylaxy po expozici CoVID-19. Způsobilými subjekty byli asymptomatičtí dospělí ve věku 18 let a starší, kteří byli SARS-CoV-2 negativní na začátku a kteří žili ve stejné domácnosti s symptomatickými jedinci s nedávnou diagnózou SARS-CoV-2. Celkem 2736 subjektů bylo randomizováno (1: 1: 1) pro přijímání paxlovidu orálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů paxlovid ústně každých 12 hodin po dobu 10 dnů nebo placeba.

Primární koncový bod pro tuto zkoušku nebyl splněn. Primárním koncovým bodem bylo snížení rizika mezi 5denními a 10denními režimy paxlovidu versus placebo v podílu subjektů, u kterých se vyvinuly symptomatickou infekci SARS-CoV-2 potvrzenou RT-PCR do 14. den, kteří měli negativní výsledek SARS-CoV-2 RT-PCR na základním linii. Podíl subjektů, kteří se objevili do 14. dne, byl 2,6% pro 5denní režim paxlovidu 2,4% pro 10denní režim paxlovidu a 3,9% pro placebo. Nebylo statisticky významné snížení rizika versus placebo pro 5denní nebo 10denní režim paxlovidu.

Informace o pacientovi pro paxlovid

Paxlovid
(Pax-lo-vid)
(Nirmamatrelvir tablety; tablety ritonaviru)

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Paxlovidu?

Paxlovid can interact with oTher medicines causing severe or life-threatening side effects or death. It is important to know The medicines that should not be taken with Paxlovid.

Neberte si paxlovid, pokud:

• Berete některou z následujících léků:
  • Alfuzosin
  • amiodarone
  • Apalutami
  • Karbamazepin
  • Colchicine
  • Dihydroergotamin
  • Dronedarone
  • ELETRIPTAN
  • eplerenone
  • Ergotamine
  • Délka Žádná
  • Flecainide
  • Flibanser
  • Ivabradin
  • Lomitapid
  • Lovastatin
  • Lumacoftor/Ivacaftor
  • Lurasidon
  • methylergonovin
  • midazolam (ústní)
  • Naloxegol
  • fenobarbital
  • Phable
  • pimozid
  • primidone
  • propafenon
  • Quinidin
  • Ranolazin
  • rifampin
  • rifapentine
  • Slovo sv. Jana (Hypericum perforatum)
  • Sildenafil (Revatio®) for pulmonary arterial hypertenze
  • Silodosin
  • Simvastatin
  • Tolvaptan
  • Triazolam
  • Ubrogepant
  • Voclosporin

Nejedná se o jediné léky, které mohou způsobit vážné nebo život ohrožující vedlejší účinky, pokud jsou užívány s paxlovidem.

Paxlovid may increase or decrease The levels of multiple oTher medicines. It is very important to tell your healthcare Provider about all of The medicines you are taking because additional laboratory tests or changes in The dose of your oTher medicines may be necessary during treatment with Paxlovid. Your healthcare Provider may also tell you about specific symptoms to watch out for that may indicate that you need to stop or decrease The dose of some of your oTher medicines.

• Jste alergičtí na nimmatrelvir ritonavir nebo některou ze složek v Paxlovidu. Úplný seznam složek v Paxlovidu naleznete na konci tohoto letáku. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky paxlovidu? pro příznaky a příznaky alergických reakcí.

Co je Paxlovid?

Paxlovid is a prescription medicine used to treat mild-to-moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults who are at high risk for Progression to severe COVID-19 including hospitalization or death.

Paxlovid is not apProved for use as pre-exposure or post-exposure treatment for prevention of COVID-19.

Než si vezmete Paxlovid, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s ledvinami. Možná budete potřebovat jinou dávku paxlovidu.
• Mít problémy s jatery včetně hepatitidy.
• Mají infekci viru 1 (HIV-1) viru lidské imunodeficience. Paxlovid může vést k tomu, že některé léky na HIV-1 nefungují v budoucnu tak dobře.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Paxlovid dokáže poškodit vaše nenarozené dítě. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste nebo pokud otěhotníte.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda paxlovid může projít do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby paxlovidem.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

• Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné užívat Paxlovid s jinými léky.
• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Paxlovidem.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče.

Pokud užíváte kombinovanou antikoncepci (hormonální antikoncepce), řekněte svému poskytovateli zdravotní péče. Paxlovid may affect how your Hormonální antikoncepční prostředky work. Females who are able to become pregnant should use anoTher effective alternative form of contraception or an additional barrier method of contraception during treatment with Paxlovid. Talk to your healthcare Provider if you have any questions about contraceptive methods that might be right for you.

Jak mám vzít paxlovid?

• Vezměte Paxlovid přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Paxlovid consists of 2 medicines: nirmatrelvir tablets a ritonavir tablets. The 2 medicines are taken togeTher 2 times each day for 5 days.
  • Nirmatrelvir is an oval pink tablet.
  • Ritonavir is a white or off-white tablet.
• Paxlovid is available in 2 Dávkas (see Obrázky a a B below). Your healthcare Provider will prescribe The Paxlovid Dávka that is right for you.
• Pokud máte onemocnění ledvin, může váš poskytovatel zdravotní péče předepsat nižší dávku (viz obrázek B). Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče a ujistěte se, že obdržíte správný balíček dávky.

Pokud vám je předepsán Paxlovid 300 mg; Balíček dávky 100 mg: Každá dávka obsahuje 3 tablety

Obrázky a

Jak vzít paxlovid 300 mg; 100 mg balení dávky

Vezměte 2 růžové tablety NirMatrelvir a bílé do bělavého ritonavirového tabletu dohromady denně (ráno a před spaním).

Pokud vám je předepsán paxlovid 150 mg; Balíček dávky 100 mg: Každá dávka obsahuje 2 tablety

B

Jak vzít paxlovid 150 mg; 100 mg balení dávky

Vezměte 1 růžový tablet NirMatrelvir a bílý do bělavého ritonavirového tabletu dohromady časy denně (ráno a před spaním).

• Než budete připraveni vzít dávku, neodstraňte tablety Paxlovid z blistrové karty.
  • Vezměte si první dávku paxlovidu ráno nebo před spaním v závislosti na tom, kdy vyzvednete předpis nebo jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
  • Vezměte všechny tablety z vaší blistrové karty současně s jednou dávkou.
• Polykat tablety celé. Nepředej se nebo rozdrťte tablety.
• Vezměte paxlovid s jídlem nebo bez něj.
• Nepřestaňte brát Paxlovid, aniž byste mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče, i když se cítíte lépe.
• Pokud vám chybí dávka paxlovidu do 8 hodin od doby, kdy si to vezme, jakmile si pamatujete. Pokud vám chybí dávka o více než 8 hodin, přeskočte zmeškanou dávku a vezměte další dávku v pravidelném čase. Nebere 2 dávky paxlovidu současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Paxlovidu, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.
• Pokud užíváte lék obsahující ritonavir nebo cobicistat k léčbě infekce hepatitidy C nebo HIV-1, měli byste i nadále užívat svůj lék, jak je předepsán poskytovatelem zdravotní péče.

Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud se necítíte lépe nebo pokud se po 5 dnech cítíte horší.

Jaké jsou možné vedlejší účinky paxlovidu?

Paxlovid may cause serious side effects including:

• Alergické reakce včetně závažných alergických reakcí (anafylaxe) mají Stalo se během léčby paxlovidem. Pokud získáte některý z následujících příznaků alergické reakce, přestaňte brát paxlovid a okamžitě získejte lékařskou pomoc:
  • Skin vyrážka úly úlylních puchýřů nebo loupací kůže
  • bolestivé vředy nebo vředy v ústech v krku nebo genitální oblasti
  • Otok úst rty jazyk nebo obličej
  • potíže s polykáním nebo dýcháním
  • throat tightness
  • chrapot
• Problémy s jatery. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud během léčby paxlovidem dostanete některý z následujících příznaků a příznaků problémů jater:
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Žutání vaší kůže a bílé oči
  • Tmavě zbarvená moč
  • Bledě zbarvené stoličky
  • svědivá kůže
  • Oblast žaludku (břišní) bolest

Mezi nejčastější vedlejší účinky paxlovidu patří: změněno smysl chuti a průjmu.

Mezi další možné vedlejší účinky patří:

• bolest hlavy
• zvracení
• Bolest břicha
• nevolnost
• vysoký krevní tlak
• pocit obecně dobře

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky paxlovidu. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat paxlovid?

• Uložte paxlovid při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte Paxlovid a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání paxlovidu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte paxlovid pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte paxlovidu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka pro více informací o Paxlovidu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Paxlovidu?

Aktivní složka: Nirmatrelvir a Ritonavir

Nirmatrelvir inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose a sodium stearyl fumarata. Film-coating contains: hydroxy Propyl methylcellulose iron oxide red polyethylene glycol a titanium dioxida.

Ritonavir inactive ingredients: bezvodý dibasický fosfát vápenatý koloidní křemíkový oxid oxid kopovidon sodný stearyl fumarát a sorbitanský monolaurát. Filmový povlak může obsahovat: koloidní bezvodý křemenný koloidní křemičitý oxid oxid hydroxypropylcelulóza hypromelóza polyethylenglykolu polysorbátu 80 mastk a oxid titaničitý.

Tento informace o pacientech byl schválen americkou správou potravin a léčiv.