Onpattro

Popis pro Onpattro

Onpattro obsahuje patisiran dvouřetězcovou malou interferující ribonukleovou kyselinu (siRNA) formulovaný jako lipidový komplex pro dodání do hepatocytů. Patisiran se konkrétně váže na geneticky konzervovanou sekvenci ve 3 'netranslatované oblasti (3'UTR) mutantní a divokého typu transtyretinu (TTR) Messenger RNA (mRNA).

Strukturální vzorec je:

Adenosin; C cytidin; G guanosin; U uridinu; Cm 2'-o-methylcytidin; Um 2'-o-methyluridin; dt thymidin

Onpattro je dodáván jako sterilní bílá konzervační látka bez bílého opalescentního homogenního roztoku pro intravenózní infuzi v jednodávkové skleněné lahvičce. Každý 1 ml roztoku obsahuje 2 mg patisiran (ekvivalent 2,1 mg patisiran sodíku). Každý 1 ml také obsahuje 6,2 mg cholesterolu USP 13,0 mg (6Z9Z28Z31Z) -HepTatriconta-692831Tetraen- 19-yl-4- (dimethylamino) butanoát (Dlin-MC3-DMA) 3,3 mg 12-distearoyl-glycero-3-fosfolin (dspsc) 1,6 mg-mg-glycero-3-fosfolin (dspsc) 1,6 mg-glycer-3-fosfolin (dpspc) (Dlin-mc3-dma) 3,3 mg-glycero-3-fosfolinu (dlin-mc3-dma) 3,3 mg-glycero-3-fosfolinu (dlin-mc3-dma) 3,3 mg-glycero-3-fosfolinu (dlin-mc3-dma) 3,3 mg α- (3 '-{[12-di (myristyloxy) propanoxy] karbonylamino} propyl) -Ω-methoxy polyoxyethylen (peg ₂₀₀₀ C-DMG) 0,2 mg fosfátu draselného monobasického bezvodého NF 8,8 mg chloridu sodného USP 2,3 mg fosfátu sodného dibasic heptahydrát USP a vodu pro injekční USP. PH je ~ 7,0.

Molekulární vzorec sodíku Patisiran je C ₄₁₂ H ₄₈₀ N ₁₄₈ Na ₄₀ O ₂₉₀ P ₄₀ a molekulová hmotnost je 14304 DA.

Použití pro onpattro

Onpattro je indikován pro léčbu polyneuropatie dědičné amyloidózy zprostředkované transtyretinem u dospělých.

Dávkování pro Onpattro

Informace o dávkování

Onpattro by měl být spravován zdravotnickým pracovníkem.

Onpattro se podává prostřednictvím intravenózní (IV) infuze. Dávkování je založeno na skutečné tělesné hmotnosti.

U pacientů vážících méně než 100 kg je doporučená dávka 0,3 mg/kg jednou za 3 týdny.

U pacientů vážících 100 kg nebo více je doporučená dávka 30 mg jednou za 3 týdny.

V průběhu času brát příliš mnoho Benadrylu

Zmeškaná dávka

Pokud je dávka vynechána, spravujte Onpattro co nejdříve.

• Pokud je Onpattro podáván do 3 dnů od zmeškané dávky pokračovat v dávkování podle původního plánu pacienta.
• Pokud je Onpattro podáván více než 3 dny po zmeškané dávce pokračovat v dávkování každé 3 týdny poté.

Požadovaná premedikace

Všichni pacienti by měli dostávat premedikace před podáním Onpattro, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí (IRRS) [Viz Varování a preventivní opatření ]. Každá z následujících premedikací by měla být uvedena v den infuze Onpattro nejméně 60 minut před zahájením infuze:

• Intravenózní kortikosteroid (např. Dexamethason 10 mg nebo ekvivalent)
• Orální acetaminofen (500 mg)
• Intravenózní blokátor H1 (např. Difenhydramin 50 mg nebo ekvivalent)
• Intravenózní blokátor H2 (např. Rannitidin 50 mg nebo ekvivalent)

Pro premedikace, které nejsou k dispozici nebo nejsou tolerovány intravenózně ekvivalenty, mohou být podávány orálně.

U pacientů, kteří tolerují své infuze Onpattro, ale zažívají nežádoucí účinky související s kortikosteroidem, může být kortikosteroid snížen o 2,5 mg přírůstky na minimální dávku 5 mg dexamethasonu (intravenózní) nebo ekvivalentu.

Někteří pacienti mohou vyžadovat další nebo vyšší dávky jedné nebo více premedikací ke snížení rizika IRRS [viz Varování a preventivní opatření ].

Pokyny pro přípravu

Onpattro musí být filtrováno a zředěno před intravenózní infuzí. Zředěné řešení pro infuzi by mělo být připravováno zdravotnickým odborníkem pomocí aseptické techniky takto:

• Odstraňte Onpattro z chladničky a nechte zahřát na pokojovou teplotu. Netřásněte se ani nepotřebte.
• Vizuálně zkontrolujte, zda nejsou částice a zabarvení. Nepoužívejte, pokud jsou přítomny zabarvení nebo cizí částice. Onpattro je bílý až bílý opalescentní homogenní roztok. Na vnitřním povrchu lahvičky lze pozorovat bílý až bílý povlak obvykle na rozhraní kapalného hlavy. Kvalita produktu není ovlivněna přítomností bílé až bílé povlaky.
• Vypočítejte požadovanou dávku Onpattro na základě doporučené dávky na základě hmotnosti [viz Informace o dávkování ].
• Získejte celý obsah jedné nebo více lahviček do jedné sterilní stříkačky.
• Filtruje onpattro přes sterilní stříkačku 0,45 mikrotrů polyethersulfonu (PES) do sterilní nádoby.
• Odstavte požadovaný objem filtrovaného Onpattro z sterilní nádoby pomocí sterilní stříkačky.
• Zřeďte požadovaný objem filtrovaného Onpattro do infuzního sáčku obsahujícího 0,9% injekci chloridu sodného po dobu celkového objemu 200 ml. Použijte infuzní sáčky, které jsou DI (2-ethylhexyl) bez ftalátu (bez DEHP).
• Jemně převrátíte tašku a smíchejte roztok. Netřásněte. Nemíchejte ani nezředíte s jinými léky.
• Zlikvidujte jakoukoli nevyužitá část Onpattro.
• Onpattro neobsahuje konzervační látky. Zředěný roztok by měl být podáván okamžitě po přípravě. Pokud se nepoužívá, okamžitě uložte do infuzního sáčku při teplotě místnosti (až 30 ° C [86 ° F]) po dobu až 16 hodin (včetně doby infuze). Ne zmrazení.

Infuzní pokyny

• Použijte vyhrazenou linii s infuzní sadou obsahující infuzní filtr polyethersulfonu 1,2 mikronu (PES). Použijte infuzní sady a řádky, které jsou bez DEHP.
• Naplňte zředěný roztok onpattro intravenózně pomocí ambulantní infuzní čerpadla po dobu přibližně 80 minut při počáteční rychlosti infuze přibližně 1 ml/min po dobu prvních 15 minut a po zbytek infuze se zvýší na přibližně 3 ml/min. Doba trvání infuze může být prodloužena v případě IRR [viz Varování a preventivní opatření ].
• Spravujte pouze prostřednictvím volně tekoucí žilní přístupové linky. Monitorujte místo infuze pro možnou infiltraci během podávání léčiva. Podezření na extravazaci by mělo být řízeno podle místní standardní praxe pro nevezicisty.
• Pozorujte pacienta během infuze a pokud je klinicky indikováno po infuzi [viz Varování a preventivní opatření ].
• Po dokončení infúze propláchl intravenózní podávací sadu s 0,9% injekcí chloridu sodného, ​​aby bylo zajištěno, že byl podáván veškerý onpattro.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Lipid Complex Injection

10 mg/5 ml (2 mg/ml) bílá na off-bílý opalescentní homogenní roztok v jednodávkové lahvičce.

Onpattro je sterilní bílá konzervační látka bez bílého opalescentního homogenního roztoku pro intravenózní infuzi dodávaný jako roztok 10 mg/5 ml (2 mg/ml) v jednodávkové skleněné lahvičce. Začtení lahvičky není vyrobeno z latexu přírodního gumy. Onpattro je k dispozici v kartonech obsahujících jednu dávkovou lahvičku.

The NDC IS: 71336-1000-1.

Skladování a manipulace

Ukládat při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F).

Ne zmrazení. Vyhoďte lahvičku, pokud byla zmrazena. Pokud není k dispozici chlazení, lze Onpattro uložit při teplotě místnosti až do 25 ° C (až 77 ° F) po dobu až 14 dnů.

boston plánovač výletů

Pro podmínky skladování Onpattro po zředění v infuzní tašce viz Dávkování a podávání .

Vyrobeno: Ajinomoto Althea Inc. 11040 Roselle Street San Diego CA 92121. Revidováno: Jan

Vedlejší účinky pro onpattro

The following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích Onpattro nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Celkem 224 pacientů s polyneuropatií způsobenou dědičnou amyloidózou zprostředkovanou transtyretinem (Hattr amyloidóza) obdržela Onpattro v placebem kontrolovaném a otevřeném klinickém studií, včetně 186 pacientů vystavených nejméně 137 pacientů vystavených nejméně 2 roky a 52 pacientů vystavených po dobu nejméně 3 let. V placebem kontrolované studii 148 pacientů dostávalo onpattro po dobu až 18 měsíců (průměrná expozice 17,7 měsíců). Základní demografické a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami obecně podobné. Střední věk studijních pacientů byl 62 let a 74% bylo mužů. Sedmdesát dva procent studijních pacientů bylo kavkazských 23%, bylo asijských 2% černých a 2% bylo hlášeno jako jiné. Na začátku 46% pacientů bylo ve fázi 1 onemocnění a 53% bylo ve fázi 2. Čtyřicet tři procent pacientů mělo v genu transtyretinu mutace Val30Met; Zbývající pacienti měli 38 dalších bodových mutací. Šedesát dva procent pacientů ošetřených Onpattro mělo mutace bez hodnoty ve srovnání se 48% pacientů ošetřených placebem.

Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích a reakce související s infuzí. Jeden pacient (NULL,7%) přerušil Onpattro kvůli reakci související s infuzí.

Pacienti byli instruováni, aby vzali doporučený denní příspěvek vitamínu A [viz Varování a preventivní opatření ]. Sixty-four percent of patients treated with Onpattro had normal vitamin A levels at baseline and 99% of those with a normal baseline developed low vitamin A levels. In one case the decreased vitamin A level was reported as an adverse reaction.

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 5% pacientů ve skupině ošetřené Onpattro a došlo k nejméně 3% častěji než ve skupině ošetřené placebem v randomizované kontrolované klinické studii.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky z studie kontrolované placebem, ke které došlo u nejméně 5% pacientů s ošetřovanou Onpattro a nejméně o 3% častěji než u pacientů ošetřených placebem

U pacientů ošetřených Onpattro, včetně 3 případů úplného AV bloku, se vyskytly čtyři vážné nežádoucí účinky atrioventrikulárního (AV) srdečního bloku (NULL,7%). U pacientů ošetřených placebem nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky AV bloku.

Oční nežádoucí účinky, které se vyskytly u 5% nebo méně pacientů ošetřených Onpattro v kontrolované klinické studii, ale nejméně 2% pacientů ošetřených Onpattro a častěji než u placeba zahrnují rozkopné vidění (3% vs. 1%) a zkvaračské plováky (2% Vs. 1%).

Extravazace byla pozorována u méně než 0,5% infuzí v klinických studiích, včetně případů, které byly hlášeny jako vážné. Mezi příznaky a symptomy patří flebitida nebo tromboflebititis infuze nebo injekční otoky dermatitidy (subkutánní zánět) celulitida erytém nebo pocitem pálení v místě injekčního místa nebo bolest v místě injekce.

Imunogenita

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. In addition the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology sample handling timing of sample collection concomitant medications and underlying disease. For these reasons comparison of the incidence of antibodies to Onpattro in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Protilátky proti drogru vůči Onpattro byly hodnoceny měřením protilátek specifických pro PEG2000-C-DMG A lipidová složka vystavená na povrchu Onpattro. V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích 7 z 194 (NULL,6%) pacientů s HATTR amyloidózou se během léčby Onpattro vyvinula protilátka proti drogru. Jeden další pacient měl již existující protilátky proti léčivům. Neexistoval žádný důkaz účinku protilátek proti drogám na bezpečnost klinické účinnosti nebo farmakokinetické nebo farmakodynamické profily Onpattro. Ačkoli tato data neprokazují dopad vývoje protilátky proti léčivům na účinnost nebo bezpečnost Onpattro u těchto pacientů, dostupné údaje jsou příliš omezené na to, aby byly dosaženy definitivní závěry.

Zážitek z postmarketingu

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Onpattro. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Mezi příznaky reakcí souvisejících s infuzí patří synkopa [viz Varování a preventivní opatření ] a Pruritus.

Interakce léčiva pro Onpattro

Žádné informace

Varování pro Onpattro

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Onpattro

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzís (IRRs) have been observed in patients treated with Onpattro. In clinical studies all patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and antihistamines (H1 and H2 blockers) to reduce the risk of IRRs. In a controlled clinical study 19% of Onpattro-treated patients experienced IRRs compared to 9% of placebo-treated patients. Among Onpattro-treated patients who experienced an IRR 79% experienced the first IRR within the first 2 infusions. The frequency of IRRs decreased over time. IRRs led to infusion interruption in 5% of patients. IRRs resulted in permanent discontinuation of Onpattro in less than 1% of patients in clinical studies. Across clinical studies the most common symptoms (reported in greater than 2% of patients) of IRRs with Onpattro were spláchnutí Bolest zad nevolnost Bolest břicha dyspnea and bolest hlavy [see Nežádoucí účinky ]. Severe hypotension and syncope have been reported as symptoms of IRRs in the expanded access program and postmarketing setting.

Pacienti by měli dostávat premedikace v den infuze Onpattro nejméně 60 minut před začátkem infúze [viz Dávkování a podávání ]. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRRs. If an IRR occurs consider slowing or interrupting the Onpattro infusion and instituting medical management (e.g. corticosteroids or other symptomatic treatment) as clinically indicated. If the infusion is interrupted consider resuming at a slower infusion rate only if symptoms have resolved. In the case of a serious or life-threatening IRR the infusion should be discontinued and not resumed.

Někteří pacienti, kteří zažívají IRRS, mohou těžit z pomalejší míry infuze nebo dodatečných nebo vyšších dávek jedné nebo více premedikace s následnými infuzemi, aby se snížilo riziko IRR [viz Dávkování a podávání ].

Snížené hladiny vitamínu A v séru a doporučené doplňování

Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels. Supplementation at the recommended daily allowance of vitamin A is advised for patients taking Onpattro. Higher doses than the recommended daily allowance of vitamin A should not be given to try to achieve normal serum vitamin A levels during treatment with Onpattro as serum vitamin A levels do not reflect the total vitamin A in the body.

Pacienti by měli být odkazováni na oftalmologa, pokud se vyvinou oční příznaky naznačující nedostatek vitamínu A (např. Noční slepota).

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Patisiran-LC nebyl u myší TGRASH2 karcinogenní, když byl podáván při intravenózních (IV) dávkách 0 0,5 2 nebo 6 mg/kg každé dva týdny po dobu 26 týdnů.

Mutageneze

Patisiran-lc byl negativní na genotoxicitu v in vitro (test bakteriální mutagenity chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve) a nadarmo (myší kostní dřeně mikronukleus) testy.

Poškození plodnosti

Intravenózní (IV) podávání patisiran-LC (0 0,03 0,1 nebo 0,3 mg/kg) nebo hlodavců specifického (farmakologicky aktivního) náhradního (NULL,1 mg/kg) pro samce potkanů ​​každé dva týdny před pářením s neléčenými ženami nevyvolávalo žádné nepříznivé účinky na plodnost.

Intravenózní podávání patisiran-LC (0 0,15 0,50 nebo 1,5 mg/kg) nebo hlodavců specifického (farmakologicky aktivního) náhradního (NULL,5 mg/kg) potkanů ​​každý týden po dobu dvou týdnů před pářením a pokračováním v organogenezi nevedlo k žádným nežádoucím účinkům na plodnost nebo na vývoji embryzonu.

Intravenózní podávání patisiran-LC (0 0,3 1 nebo 2 mg/kg) pro dospělé opice každé tři týdny po dobu 39 týdnů nevyvolávalo žádné nepříznivé účinky na samčí reprodukční orgány nebo na morfologii nebo počet spermií.

Jak rychle funguje Pyrantel Pamoate

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Onpattro during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients or pregnant women may register themselves in the program by calling 1-877-256-9526 or by contacting [e-mail .

Shrnutí rizika

There are no available data on Onpattro use in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels and vitamin A supplementation is advised for patients taking Onpattro. Vitamin A is essential for normal embryofetal development; however excessive levels of vitamin A are associated with adverse developmental effects. The effects on the fetus of a reduction in maternal serum TTR caused by Onpattro and of vitamin A supplementation are unknown [see Klinická farmakologie Varování a preventivní opatření ].

Ve studiích na zvířatech intravenózní podávání patisiranského lipidového komplexu (Patisiran-LC) těhotných králíků vedlo k vývojové toxicitě (embryfetální úmrtnost a sníženou tělesnou hmotnost plodu) v dávkách, které byly také spojeny s toxicitou matky. Nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když patisiran-LC nebo hlodavci specifický (farmakologicky aktivní) náhrada byl podáván těhotným potkanům (viz viz Data ).

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Data

Údaje o zvířatech

Intravenózní podávání patisiran LC (0 0,15 0,50 nebo 1,5 mg/kg) nebo hlodavců specifického (farmakologicky aktivního) náhradního (NULL,5 mg/kg) potkanů ​​každý týden po dobu dvou týdnů před pářením a pokračováním v organogenezi nevedlo k žádným nepříznivým účinkům na plodnost nebo vývoji embólity.

Intravenózní podávání patisiran-LC (0 0,1 0,3 nebo 0,6 mg/kg) těhotným králíkům každý týden během období organogeneze neznamenalo žádné nepříznivé účinky na vývoj embryfetálu. V samostatné studii patisiran-LC (0 0,3 1 nebo 2 mg/kg) podávané těhotným králíkům každý týden během období organogeneze vyústilo v embryfetální úmrtnost a sníženou tělesnou hmotnost plodu ve střední a vysoké dávce, které byly spojeny s mateřskou toxicitou.

Intravenózní podávání patisiran-LC (0 0,15 0,50 nebo 1,5 mg/kg) nebo hlodavci specifického náhradníka (NULL,5 mg/kg) těhotným potkanům každý týden během těhotenství a laktace nevedly k žádným nepříznivým vývojovým účinkům na potomky.

Laktace

Shrnutí rizika

There is no information regarding the presence of Onpattro in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Onpattro and any potential adverse effects on the breastfed infant from Onpattro or from the underlying maternal condition.

U kojence krys nebyla Patisiran detekována v mléce; Lipidové složky (Dlin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG) však byly přítomny v mléce.

Můžete se dostat vysoko na paroxetinu

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

U pacientů ≥ 65 let není vyžadována žádná úprava dávky [viz Klinická farmakologie ]. A total of 62 patients ≥65 years of age including 9 patients ≥75 years of age received Onpattro in the placebo-controlled study. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Poškození jater

U pacientů s mírným poškozením jater není nutné žádné úpravy dávky (bilirubin ≤ 1 x uln a ast> 1 uln nebo bilirubin> 1,0 až 1,5 x ULN) [Viz viz Klinická farmakologie ]. Onpattro has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Poškození ledvin

U pacientů s mírným nebo středním poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky (odhadovaná míra glomerulární filtrace [EGFR] ≥ 30 až <90 mL/min/1.73m ² ) [Viz Klinická farmakologie ]. Onpattro has not been studied in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

Informace o předávkování pro Onpattro

Žádné informace

Kontraindikace pro onpattro

Žádný.

Klinická farmakologie for Onpattro

Mechanismus působení

Patisiran je dvouvláknová siRNA, která způsobuje degradaci mutantní a divokého typu TTR mRNA prostřednictvím interference RNA, což má za následek snížení proteinu TTR proteinu séra a TTR proteinové depozity v tkáních.

Farmakodynamika

The pharmacodynamic effects of Onpattro were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 0.3 mg/kg Onpattro via intravenous infusion once every 3 weeks.

Průměrné sérové ​​TTR bylo sníženo přibližně o 80% během 10 až 14 dnů po jedné dávce. Při opakovaném dávkování každé 3 týdny průměrné snížení sérového TTR po 9 a 18 měsících léčby bylo 83%, respektive 84%. Průměrná maximální redukce sérového TTR za 18 měsíců byla 88%. Podobné redukce TTR byly pozorovány bez ohledu na rasu TTR mutace sexuálního věku nebo před předchozí transplantaci jater. Ve studii v dávce byla zachována větší redukce TTR během dávkovacího intervalu s doporučeným režimem dávkování 0,3 mg/kg každé 3 týdny ve srovnání s 0,3 mg/kg každé 4 týdny.

Sérum TTR je nosič proteinu vázajícího se na retinol, který je zapojen do transportu vitamínu A v krvi. Průměrné snížení proteinu vázajícího se na retinol v séru 45% a vitamín A 62% v séru bylo pozorováno po dobu 18 měsíců [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Farmakokinetika

Po jednom intravenózním podání systémové expozice Patisiran se zvyšuje lineární a úměrný dávce v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg. Více než 95% Patisiran v oběhu je spojeno s lipidovým komplexem. Při doporučeném režimu dávkování 0,3 mg/kg je ustálený stav každý 3 týdny dosaženo 24 týdnů léčby. Odhadované průměrné koncentrace ± SD v ustáleném stavu (CMAX) (CMAX) (Ctrough) a plocha pod křivkou (AUCτ) byly 7,15 ± 2,14 μg/ml 0,021 ± 0,044 μg/ml a 184 ± 159 μg · H/ML. Akumulace AUCτ byla 3,2krát v ustáleném stavu ve srovnání s první dávkou. V placebem kontrolované studii variabilita mezi pacienty v expozici Patisiran nevedla k rozdílům v klinické účinnosti (MNIS 7 změny oproti základní linii) nebo bezpečnosti (nežádoucí účinky závažných nežádoucích účinků).

Rozdělení

Vazba proteinu v plazmě Onpattro je nízká s pozorovanou vazbou ≤ 2,1% in vitro s lidským sérovým albuminem a lidským a1-kyselinovým glykoproteinem. Onpattro se distribuuje především do jater. Při doporučeném režimu dávkování 0,3 mg/kg každé 3 týdny byl průměrný ± SD v ustáleném stavu distribuce Patisiran (VSS) 0,26 ± 0,20 l/kg.

Odstranění

The terminal elimination half-life (mean ± SD) of patisiran is 3.2 ± 1.8 days. Patisiran is mainly cleared through metabolism and the total body clearance (mean ± SD) at steady state (CLss) is 3.0 ± 2.5 mL/h/kg.

Metabolismus

Patisiran je metabolizován nukleázami na nukleotidy různých délek.

Vylučování

Méně než 1% podávané dávky Patisiran se vylučuje nezměněno do moči.

Konkrétní populace

Pohlaví věkových ras (nekaucasian vs. kavkazské) a předchozí transplantace jater neměly žádný dopad na farmakokinetiku ustáleného stavu patisiran nebo redukci TTR. Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy naznačují, že žádný dopad mírného nebo středního poškození ledvin (EGFR ≥ 30 až <90 mL/min/1.73m ² ) nebo mírné poškození jater (bilirubin ≤ 1 x uln a ast> 1 x uln nebo bilirubin> 1,0 až 1,5 x ULN) na patisiran expozice nebo redukci TTR. Onpattro nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením ledvin v konečném stádiu ledvin nebo mírným nebo těžkým poškozením jater.

Studie interakce léčiva

Nebyly provedeny žádné formální studie interakce klinických léčiv. Složky Onpattro nejsou inhibitory ani induktory enzymů nebo transportérů cytochromu P450 při klinicky relevantních plazmatických koncentracích. Patisiran není substrátem enzymů cytochromu P450. V populační farmakokinetické analýze doprovodila doprovodné použití silných nebo mírných induktorů CYP3A a inhibitory na farmakokinetické parametry Patisiran. Neočekává se, že Onpattro způsobí interakce léčiva léčiva nebo bude ovlivněn inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450.

Klinické studie

The efficacy of Onpattro was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (NCT 01960348). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive Onpattro 0.3 mg/kg (N = 148) or placebo (N = 77) respectively via intravenous infusion once every 3 weeks for 18 months. All patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and H1 and H2 blockers. Ninety-three percent of Onpattro-treated patients and 62% of placebo-treated patients completed 18 months of the assigned treatment.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline to Month 18 in the modified Neuropathy Impairment Score +7 (7.). The 7. is an objective assessment of neuropathy and comprises the NIS and Modified +7 (+7) composite scores. In the version of the 7. used in the trial the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function muscle strength and reflexes and the +7 assesses postural blood pressure quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. The maximum possible score was 304 points with higher scores representing a greater severity of disease.

The clinical meaningfulness of effects on the 7. was assessed by the change from baseline to Month 18 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. The Norfolk QoL-Dn scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy activities of daily living symptoms small fiber neuropathy and autonomic neuropathy. The version of the Norfolk QoL-Dn that was used in the trial had a total score range from -4 to 136 with higher scores representing greater impairment.

The changes from baseline to Month 18 on both the 7. and the Norfolk QoL-Dn significantly favored Onpattro (Table 2 Figure 1 and Figure 3). The distributions of changes in 7. and Norfolk QoL-Dn scores from baseline to Month 18 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4 respectively.

The changes from baseline to Month 18 in modified body mass index (MBMI) and gait speed (10-meter walk test) significantly favored Onpattro (Table 2).

Tabulka 2: Klinická účinnost je výsledkem studie kontrolované placebem

Obrázek 1: Změna ze základní linie v MNIS 7

Snížení MNIS 7 naznačuje zlepšení. Δ Označuje rozdíl mezi skupinami, který je ukázán jako průměrný rozdíl LS (95% CI) pro Onpattro-placebo.

Obrázek 2: Histogram MNIS 7 se mění z výchozí hodnoty v měsíci 18

7. change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Kategorie se vzájemně vylučují; Pacienti, kteří zemřeli před 18 měsíci, jsou shrnut pouze v kategorii smrti.

Obrázek 3: Změna ze základní linie ve skóre Norfolk QOL-DN

Snížení skóre Norfolk QOL-DN naznačuje zlepšení. Δ Označuje rozdíl mezi skupinami, který je ukázán jako průměrný rozdíl LS (95% CI) pro Onpattro-placebo.

Obrázek 4: Histogram Norfolk QOL-DN se změní z výchozí hodnoty v měsíci 18

Norfolk QoL-Dn change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Kategorie se vzájemně vylučují; Pacienti, kteří zemřeli před 18 měsíci, jsou shrnut pouze v kategorii smrti.

Pacienti dostávající Onpattro zažili podobná zlepšení ve srovnání s placebem v MNIS 7 a Norfolk QOL-DN skóre ve všech podskupinách, včetně regionu věku sexuální rasy NIS skóre VAL30MET Mutace status a stadium nemoci.

Informace o pacientovi pro onpattro

Reakce související s infuzí

Informujte pacienty o příznacích a symptomech reakcí souvisejících s infuzí (např. Svlčení dušnosti synkopu bolesti na hrudi Zvýšené edém obličeje srdeční frekvence). Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ].

Co v něm má aspirin

Doporučené doplňování vitamínu A

Informujte pacienty, že léčba Onpattro vede ke snížení hladin vitamínu A měřeného v séru. Poskytněte pacientům, aby si vzali doporučený denní příspěvek vitamínu A. Poraďte pacientům, aby se obrátili na svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají oční příznaky naznačující nedostatek vitamínu A (např. noční slepota ) a odkažte je na oftalmologa, pokud tyto příznaky vyvinou [viz Varování a preventivní opatření ].

Těhotenství

Poskytněte pacientům, že pokud jsou těhotné nebo plánují otěhotnět při užívání onpattro, měli by informovat svého poskytovatele zdravotní péče. Poraďte se pacientům s plodným potenciálem potenciálního rizika pro plod. Povzbuďte pacienty, aby se přihlásili do registru expozice těhotenství Onpattro, pokud otěhotní při převzetí onpattro [viz viz Použití v konkrétních populacích ].