Nuplaz

VAROVÁNÍ

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Starší pacienti s psychózou související s demencí léčených antipsychotickými léky jsou vystaveni zvýšenému riziku úmrtí. Nuplazid není schválen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí nesouvisející s halucinacemi a bludy spojenými s Parkinsonovou psychózou choroby [viz varování a OPATŘENÍ ].

Jaké jsou příznaky Xanaxu

Popis pro Nuplazid

Nuplazid obsahuje pimavanserin atypický antipsychotik, který je přítomen jako tartrátová sůl pimavanserin s močovinou chemického názvu N-[(4-fluorofenyl) methyl] -N- (1-methyl-4-piperidinyl) -n '-[[4- (2methylpropoxy) fenyl] methyl]-(2R3R) -23-dihydroxybutanedioate (2: 1). Tartrate Pimavanserin je volně rozpustný ve vodě. Jeho molekulární vzorec je (c ₂₅ H ₃₄ Fn ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ a jeho molekulová hmotnost je 1005,20 (tartrátová sůl). Chemická struktura je:

Molekulární vzorec volné základny pimavanserinu je C25H34FN3O2 a jeho molekulová hmotnost je 427,55.

Tablety Nuplazid jsou určeny pouze pro ústní podávání. Každá kulatá bílá až bílá tableta s okamžitým uvolňováním filmu obsahuje 20 mg tartrátu Pimavanserin, který je ekvivalentní 17 mg bezplatné základny Pimavanserin. Neaktivní ingredience zahrnují pregelatinizovaný stearát hořčíku škrobu a mikrokrystalickou celulózu. Kromě toho jsou jako součásti filmového kabátu přítomny následující neaktivní složky: polyethylenglykol oxidu oxidu z hypromelózy.

Použití pro nuplazid

Nuplaz ^® je indikováno pro léčbu halucinací a blud spojených s psychózou Parkinsonovy choroby [viz Klinické studie ].

Dávkování pro nuplazid

Doporučené dávkování

Doporučená dávka nuplazidu je 34 mg užívána orálně jednou denně bez titrace.

Informace o správě

Nuplaz can be taken with or without food [see Klinická farmakologie ].

Nuplaz capsules can be taken whole or opened a the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Modifikace dávkování pro doprovodné použití s ​​inhibitory a induktory CYP3A4

Společné podávání se silnými inhibitory CYP3A4

Doporučená dávka nuplazidu, když je spolupracována se silnými inhibitory CYP3A4, je 10 mg užívána orálně jako jeden tablet jednou denně [viz viz Lékové interakce ].

Společné podávání se silnými nebo mírnými induktory CYP3A4

Vyvarujte se souběžného použití silných nebo mírných induktorů CYP3A4 s nuplazidem [viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Nuplaz (Pimavanserin) je k dispozici jako:

• 34 mg tobolek. Tobolky jsou neprůhledné bílé a světle zelené s pima a 34 vytištěny v černé barvě.
• 10 mg silových tablet. Oranžové kulaté potažené tablety jsou na jedné straně odlibovány s P a 10 na zadní straně.

Skladování a manipulace

Nuplaz (Pimavanserin) je k dispozici jako:

34 mg kapsle

Neprůhledná bílá a světle zelená tobolka s pima a 34 vytištěno v černé barvě.
Láhev 30: NDC 63090-340-30

10 mg tablet

Oranžová kulatá potažená tableta odlibovala s P na jedné straně a 10 na zadní straně.
Láhev 30: NDC 63090-100-30

Skladování

34 mg kapsle

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP]. Aby se zabránilo potenciálnímu vyblednutí barev kapsle chrání před světlem.

10 mg tablet

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Distribuováno: Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego CA 92130 USA. Revidováno: září 2023.

Vedlejší účinky for Nuplazid

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí [viz Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení intervalu QT [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Databáze klinických studií pro Nuplazid se skládá z více než 1200 subjektů a pacientů vystavených jedné nebo více dávkám nuplazidu. Z těchto 616 byli pacienti s halucinacemi a bludy spojenými s psychózou Parkinsonovy choroby (PDP). V placebem kontrolovaném nastavení pochází většina zkušeností u pacientů ze studií hodnotících dávky Nuplazidu 34 mg (n = 202) ve srovnání s placebem (n = 231) po dobu až 6 týdnů. V nastavení kontrolované studie byla populace studie přibližně 64% mužů a 91% bělošského a průměrný věk byl při vstupu do studie asi 71 let. Další zkušenosti s klinickým hodnocením u pacientů s halucinacemi a bludy spojenými s PDP pocházejí ze dvou studií prodloužení bezpečnosti s otevřenou značkou (celkem N = 497). Většina pacientů, kteří dostávali dlouhodobou léčbu, dostávala 34 mg jednou denně (n = 459). Více než 6 měsíců bylo léčeno více než 300 pacientů; Více než 270 bylo ošetřeno po dobu nejméně 12 měsíců; a více než 150 bylo léčeno po dobu nejméně 24 měsíců.

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na 6týdenním placebem kontrolovaném studiích, ve kterých byl Nuplazid podáván jednou denně pacientům s halucinacemi a bludy spojenými s PDP.

Běžné nežádoucí účinky (incidence ≥ 5% a nejméně dvojnásobek rychlosti placeba): periferní edém (7% nuplazid 34 mg vs. 2% placebo) a zmatený stav (6% Nuplazid 34 mg vs. 3% placebo).

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

Celkem 8% (16/202) pacientů ošetřených Nuplazidem 34 mg a 4% (10/231) pacientů ošetřených placebem ukončilo kvůli nežádoucím účinkům. Nežádoucí účinky, ke kterým došlo u více než jednoho pacienta as incidencí alespoň dvojnásobkem placeba, byly halucinace (2% nuplazid Vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% Nuplaz vs. <1% placebo) a fatigue (1% Nuplaz vs. 0% placebo).

Nežádoucí účinky, ke kterým došlo v 6týdenních studiích kontrolovaných placebech a které byly hlášeny při výskytu ≥2% a> placeba, jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích 6týdenních trvání léčby a hlášeny v = 2% a> placebo

Nežádoucí účinky v demografických podskupinách

Zkoumání podskupin populace v 6týdenních placebech kontrolovaných studiích neodhalilo žádné rozdíly v bezpečnosti na základě věku (≤ 75 vs.> 75 let) nebo pohlaví. Protože populace studie byla převážně bělošská (91%; v souladu s hlášenou demografií pro PD/PDP) rasové nebo etnické rozdíly v bezpečnostním profilu Nuplazidu nebylo možné posoudit. Kromě toho v 6týdenních placebem kontrolovaných studiích nebyly pozorovány klinicky relevantní rozdíly v incidenci nežádoucích účinků u osob s skóre mini-mentálního stavu (MMSE) při vstupu <25 versus those with scores ≥25.

Zážitek z postmarketingu

Během použití nuplazidu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Tyto reakce zahrnují vyrážkovou kopírovou reakci konzistentní s angioedémem (např. Otok jazyka otoky obvodové těsnosti krku a dušností) Somnolence klesá agitaci a agresi.

Lékové interakce for Nuplazid

Léky, které mají klinicky důležité interakce s nuplazidem

Tabulka 2 Klinicky důležité interakce s léky s nuplazidem

Léky, které nemají klinicky důležité interakce s nuplazidem

Na základě farmakokinetických studií není při současném podávání s nuplazidem nutné úpravy dávkování karbidopa/levodopy [viz viz Klinická farmakologie ].

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Nuplaz is not a controlled substance.

Zneužívání

Nuplaz has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Zatímco krátkodobé placebem kontrolované a dlouhodobé otevřené klinické studie neodhalily zvýšení chování při hledání léčiv, omezená zkušenost z klinických studií nepředpovídá, do jaké míry bude léčivo aktivní CNS zneužíváno a/nebo zneužíváno, jakmile se na trhu prodává.

Varování pro Nuplazid

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Nuplazid

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Antipsychotická léčiva zvyšují riziko úmrtí u starších pacientů s psychózou související s demencí. Analýzy 17 psychózů souvisejících s psychózou související s demencí (modální doba trvání 10 týdnů a převážně u pacientů užívajících atypické antipsychotické léky) odhalily riziko úmrtí u pacientů léčivých léčiv mezi 1,6 až 1,7-časy, které u pacientů s placebem. V průběhu typické 10týdenní kontrolované studie byla míra úmrtí u pacientů léčených léčivem asi 4,5% ve srovnání s mírou asi 2,6% u pacientů ošetřených placebem.

Ačkoli se příčiny smrti měnily, většina úmrtí se zdála být buď kardiovaskulární (např. Srdeční selhání náhlé smrti) nebo infekční (např. Pneumonie) v přírodě. Nuplazid není schválen pro léčbu pacientů s demencí, kteří zažívají psychózu, pokud jejich halucinace a bludy nejsou spojeny s Parkinsonovou chorobou [viz viz Varování ].

hydrokortison / neomycin / polymyxin b

Prodloužení intervalu QT

Nuplaz prolongs the QT interval. The use of Nuplaz should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) a certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Lékové interakce ]. Nuplaz should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes a/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia a the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Klinická farmakologie ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Po každodenním ústním podávání pimavanserinu na myši nebo krysy po dobu 2 let nedošlo k nárůstu výskytu nádorů po denním ústním podávání pimavanserinu. Myši byly podávány pimavanserin v perorálních dávkách 2,6 6 a 13 (muži)/8,5 21 a 43 mg/kg/den (samice), které jsou 0,01 až 1- (muži)/0,5 na 7- (ženy) časy MRHD 34 mg/dne za AUC. Krysům byl podáván pimavanserin v perorálních dávkách 2,6 8,5 a 26 (muži)/4,3 13 a 43 mg/kg/den (samice), které jsou 0,01 na 4- (muži)/0,04 až 16- (ženy) časy MRHD 34 mg/den podle AUC.

Mutageneze

Pimavanserin nebyl mutagenní v in vitro Ames reverzní mutační test nebo v in vitro test myší lymfom a nebyl klastogenní v nadarmo Test myší kostní dřeně mikronukleus.

Poškození plodnosti

Pimavanserin byl podáván perorálně na samce a samice potkanů ​​před pářením a až 7. den těhotenství v dávkách 8,5 51 a 77 mg/kg/den, což je přibližně 2-15 a 22krát, MRHD 34 mg/den na základě Mg/M mg/m ² respektive. Pimavanserin neměl žádný účinek na plodnost nebo reprodukční výkon u samců a ženských potkanů ​​v dávkách až 22krát MRHD 34 mg na základě Mg/M ² . Změny v parametrech dělohy (snížení počtu počtu korpusů lutea počtu implantátů životaschopných implantátů a zvýšení předstimplantační ztráty včasných resorpcí a ztráty po implantaci) se vyskytly při nejvyšší dávce, která byla také mateřskou toxickou dávkou. Změny parametrů spermií (snížená hustota a pohyblivost) a mikroskopické nálezy cytoplazmatické vakuolace v epididymis se vyskytly v dávkách přibližně 15krát MRHD 34 mg/den na základě Mg/M na základě Mg/M na základě Mg/M ² .

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné údaje o použití nuplazidu, které by umožnily posouzení rizika spojeného s drogami velkých vrozených malformací nebo potratu. Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byl pimavanserin podáván orálně potkanům nebo králíkům během období organogeneze v dávkách až 10 nebo 12krát maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) 34 mg/den. Podávání pimavanserinu těhotným potkanům během těhotenství a laktace vedlo k toxicitě matky a nižší přežití štěňa a tělesné hmotnosti v dávkách, které jsou dvojnásobně MRHD 34 mg/den [viz viz Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Pimavanserin nebyl u těhotných potkanů ​​teratogenní, když byl podáván během období organogeneze při perorálních dávkách 0,9 8,5 a 51 mg/kg/den, což je 0,2 a 10krát MRHD 34 mg/den na základě AUC při středních dávkách. Toxicita matek zahrnovala snížení tělesné hmotnosti a spotřeby potravy při nejvyšší dávce.

Podávání pimavanserinu těhotným potkanům během těhotenství a laktace při perorálních dávkách 8,5 26 a 51 mg/kg/den, což je 0,14 až 14krát, MRHD 34 mg/den na základě AUC způsobila mateřskou toxicitu a/nebo snižování tělesné hmotnosti a/nebo/nebo/nebo/nebo v tělesné hmotnosti a/nebo/nebo//nebo//nebo/nebo se snížila tělesná hmotnost a/nebo//nebo se snížila. (Druhou dobu MRHD na základě AUC). Při těchto toxických dávkách mateřských toxických dávek došlo ke snížení přežití štěňat zmenšené velikosti vrhu a sníženou hmotností štěňat a spotřebu potravy. Pimavanserin neměl žádný účinek na sexuální zrání neurobehaviorální funkce, včetně učení a paměti nebo reprodukční funkce v mláďacích první generace až 14krát MRHD 34 mg/den na základě AUC.

Pimavanserin nebyl u těhotných králíků teratogenní v období organogeneze v perorálních dávkách 4,3 43 a 85 mg/kg/den, což je 0,2 až 12krát MRHD 34 mg/den na základě AUC. Toxicita matek včetně úmrtnosti klinických příznaků dušnosti a rales klesá v tělesné hmotnosti a/nebo spotřebě potravin a potratů v dávkách 12krát MRHD 34 mg/den na základě AUC.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti pimavanserinu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou nuplazidu matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě nuplazid nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost nuplazidu.

Geriatrické použití

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.

Parkinsonova choroba je porucha, která se vyskytuje především u jedinců starších 55 let. Průměrný věk pacientů zapsaných do 6týdenních klinických studií s nuplazidem [viz Nežádoucí účinky ] bylo 71 let s 49% 65-75 let a 31%> 75 let. Ve sdružené populaci pacientů zařazených do 6týdenních studií kontrolovaných placebem (n = 614) 27% mělo MMSE skóre od 21 do 24 ve srovnání se 73% se skóre ≥ 25. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly zaznamenány žádné klinicky smysluplné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Pacienti s poškozením ledvin

U pacientů s mírným až závažným až závažným poškozením ledvin nebo onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD) není nutná žádná úprava dávkování pro nuplazid; U pacientů s těžkým poškozením ledvin (CRCL se však vyskytla zvýšená expozice (CMAX a AUC) Nuplazidu <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Klinická farmakologie ].

Nuplaz should be used with caution in patients with severe renal impairment a end stage renal disease.

Ve studii na poškození ledvin se zdálo, že dialýza významně ovlivnila koncentrace nuplazidu [viz Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením jater

U pacientů s jaterním poškozením na základě rozdílů v expozicích pozorovaných u pacientů s a bez jaterního poškození ve studii jaterního postižení se nedoporučuje žádná úprava dávky pro nuplazid. Klinická farmakologie ].

Další specifické populace

Na základě věkového pohlavního etnicity nebo hmotnosti pacienta není nutná žádná úprava dávky. Tyto faktory neovlivňují farmakokinetiku nuplazidu [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro nuplazid

Lidská zkušenost

Klinické studie před marketingem zahrnující Nuplazid u přibližně 1200 subjektů a pacienti neposkytují informace o příznacích s předávkováním. Ve zdravých studiích o předmětu byla pozorována nevolnost a zvracení omezující dávku.

Řízení předávkování

Pro nuplazid neexistují žádné známé specifické antidoty. Při řízení předávkování kardiovaskulárním monitorováním by mělo být zahájeno okamžitě a mělo by zahrnovat nepřetržité monitorování EKG pro detekci možných arytmií [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide a quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of Nuplaz [see Lékové interakce ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) a the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance a advice.

Kontraindikace pro nuplazid

Nuplaz is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria a reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness a dyspnea) have been reported [see Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Nuplazid

Mechanismus působení

Mechanismus účinku pimavanserinu při léčbě halucinací a blud spojených s PDP je nejasný. Účinek pimavanserinu by však mohl být zprostředkován kombinací inverzní agonistické a antagonistické aktivity u receptorů serotoninu 5-HT2A a v menší míře u receptorů serotoninu 5-HT2C.

Farmakodynamika

In vitro Pimavanserin působí jako inverzní agonista a antagonista v receptorech 5-HT2A serotoninu s vysokou vazebnou afinitou (hodnota KI 0,087 nm) a při receptorech serotoninu 5-HT2C s nižší vazebnou afinitou (hodnota KI 0,44 nm). Pimavanserin vykazuje nízkou vazbu na sigma 1 receptory (Hodnota KI 120 nm) a nemá žádnou znatelnou afinitu (hodnota KI> 300 nm) na serotonin 5-HT2B dopaminergní (včetně D2) muskarinového histaminergního nebo adrenergního receptoru nebo na vápníkové kanály.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Nuplazidu na interval QTC byl hodnocen v randomizované placebo a pozitivně kontrolované dvojitě slepé vícenásobné dávkové paralelní důkladné QTC studii u 252 zdravých subjektů. Střední analýza tendence dat QTC v ustáleném stavu prokázala, že maximální průměrná změna od základní linie (horní hranice oboustranného 90% CI) byla 13,5 (NULL,6) ms v dávce dvojnásobku terapeutické dávky. Farmakokinetická/ farmakodynamická analýza s nuplazidem navrhla prodloužení intervalu QTC závislého na koncentraci v terapeutickém rozsahu.

V 6týdenních studiích s účinností placebem kontrolované placebem byly průměrné zvýšení QTC intervalu ~ 5-8 msů u pacientů, kteří dostávali dávky Nuplazidu 34 mg, jednou denně. Tato data jsou v souladu s profilem pozorovaným v důkladné studii QT u zdravých subjektů. U subjektů léčených nuplazidem 34 mg byly pozorovány sporadické hodnoty QTCF ≥ 500 ms a změny z výchozích hodnot ≥60 ms. Ačkoli incidence byl obecně podobný pro skupiny Nuplazid a Placebo. Ve výskytu jiných nežádoucích účinků spojených se zpožděnou komorovou repolarizací ve studiích Nuplazidu nebyly ve studiích Nuplazidu žádné zprávy o Torsade de Points nebo žádné rozdíly z placeba [viz viz [viz repolarizace komory, včetně pacientů s halucinacemi a bludy spojené s PDP [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Farmakokinetika

Pimavanserin demonstruje farmakokinetiku pro úměrné dávce po jednotlivých perorálních dávkách od 17 do 255 mg (NULL,5 až 7,5krát doporučené dávkování). Farmakokinetika Pimavanserinu je podobná jak u populace studie, tak u zdravých subjektů. Průměrné poločasy plazmy pro pimavanserin a aktivní metabolit (N-desmethylovaný metabolit) jsou přibližně 57 hodin a 200 hodin.

Vstřebávání

Střední TMAX pimavanserinu byl 6 (rozmezí 4-24) hodin a byl obecně ovlivněn dávkou. Biologická dostupnost perorálního tabletu pimavanserinu a pimavanserinového roztoku byla v podstatě identická.

Jaký typ projímadla je dulcolax

Tvorba hlavního cirkulujícího N-desmethylovaného metabolitu AC-279 (aktivní) z pimavanserinu se vyskytuje se střední TMAX 6 hodin.

Účinek jídla

Požití jídla s vysokým obsahem tuku nemělo významný vliv na rychlost (CMAX) a rozsah (AUC) expozice pimavanserinu. CMAX se snížil asi o 9%, zatímco AUC se zvýšila o asi 8% s vysokým tukem.

Tamsulosin, pro co se používá

Rozdělení

Pimavanserin je v lidské plazmě vysoce vázán proteinu (~ 95%). Zdálo se, že vazba proteinu je nezávislá na dávce a v průběhu doby dávkování se významně nezměnila od 1. dne do 14. dne. Po podání jediné dávky nuplazidu (34 mg) průměrného (SD) distribučního objemu bylo 2173 (307) L.

Odstranění

Metabolismus

Pimavanserin je převážně metabolizován CYP3A4 a CYP3A5 a v menší míře CYP2J2 CYP2D6 a různými dalšími enzymy CYP a FMO. CYP3A4 je hlavní enzym odpovědný za tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu (AC-279). Pimavanserin nezpůsobuje klinicky významnou inhibici CYP nebo indukci CYP3A4. Na základě in vitro Data Pimavanserin není nevratným inhibitorem žádného z hlavních jaterních a střevních lidských enzymů CYP zapojených do metabolismu léčiva (CYP1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 a 3A4).

Na základě in vitro Studie Transportéři nehrají žádnou významnou roli při dispozici Pimavanserinu.

AC-279 není ani reverzibilní ani nevratný (metabolismus-dependentní) inhibitor jakéhokoli z hlavních jaterních a střevních lidských enzymů CYP zapojených do metabolismu léčiva (CYP1A2 2C6 2C19 2C19 2D6 a 3A4). AC-279 nezpůsobuje klinicky významnou indukci CYP3A a nepředstavuje se, že způsobí indukci žádných jiných enzymů CYP zapojených do metabolismu léčiva.

Vylučování

Přibližně 0,55% z 34 mg perorální dávky ¹⁴ C-Pimavanserin byl vyloučen jako nezměněný lék v moči a 1,53% bylo vyloučeno ve stolici po 10 dnech.

Méně než 1% podávané dávky pimavanserinu a jeho aktivní metabolit AC-279 byly získány močí.

Konkrétní populace

Analýza populace PK ukázala, že věk pohlaví etnicita a hmotnost nemají klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku pimavanserinu. Analýza navíc ukázala, že expozice pimavanserinu u pacientů s mírným až středním poškození ledvin byla podobná expozici u pacientů s normální funkcí ledvin.

Účinky dalších vnitřních faktorů na farmakokinetiku Pimavanserin jsou znázorněny na obrázku 1 [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Obrázek 1 Účinky vnitřních faktorů na farmakokinetiku pimavanserinu

*Méně než 10% podávané dávky nuplazidu bylo získáno v dialyzátu.

Studie interakce léčiva

Inhibitor CYP3A4

Ketoconazol Silný inhibitor CYP3A4 zvýšil pimavanserin CMAX 1,5krát a AUC 3krát. Populace PK Modelování a simulace ukazují, že expozice v ustáleném stavu (CMAXSS a Auctau) pro 10 mg pimavanserin s ketoconazolem je podobná expozici pouze pro 34 mg pimavanserin [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Induktor CYP3A4

V klinické studii, kde byly jednotlivé dávky 34 mg pimavanserinu podávány ve dnech 1 a 22 a 600 mg rifampinu a silný induktor CYP3A4 byl podáván denně ve dnech 15 až 21 Pimavanserin CMAX a AUC se snížil o 71% a 91% respektive ve srovnání s pre-rifampinovou plazmou. V simulaci se středním induktorem CYP3A4 (Efavirenz) fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely předpovídaly Pimavanserin CMAXSS a Auctau v ustáleném stavu se snížily přibližně o 60% a 70% [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz 70% [viz viz [viz 70% [viz 70% [viz 70% [viz 70% [viz 70% [ Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Neexistuje žádný účinek pimavanserinu na farmakokinetiku midazolamu substrátu CYP3A4 nebo karbidopa/levodopa, jak je znázorněno na obrázku 2.

Obrázek 2 Účinky pimavanserinu na farmakokinetiku jiných léků

*AUC a CMAX zobrazují hladiny levodopy.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Fosfolipidóza (pěnivá makrofágy a/nebo cytoplazmatická vakuolace) byla pozorována ve více tkáních a orgánech myší potkanů ​​a opic po perorálním denním podávání pimavanserinu. Výskyt fosfolipidózy byl závislý na dávce a doba. Nejtěžší postižené orgány byly plíce a ledviny. U potkanů ​​byla difúzní fosfolipidóza spojena se zvýšenou hmotností plic a ledvin pro respirační klinické příznaky, včetně ralesů, které pracovaly na dýchání a lapajícím lapajícím tubulární degenerací a u některých zvířat fokální/multifokální chronický zánět v plicích při expozicích při expozicích na MRHD 34 mg/den na základě AUC. Fosfolipidóza způsobila úmrtnost u potkanů ​​při expozicích ≥16krát MRHD 34 mg/den na základě AUC. Chronický zánět v plicích potkana byl charakterizován minimálním až mírným fokálním kolagenem pozitivním fibroplasií, jak ukazuje specializované barvení. Chronický zánět plic nebyl pozorován u opic ošetřených po dobu 12 měsíců (expozice 9krát MRHD). Na základě expozic při odhadované úrovni bez pozorovaného účinku (NOEL) pro chronický zánět plic u potkanů ​​je po 6 měsících léčby 5 až 9krát bezpečnostní okraj a po 24 měsících po 24 měsících (životnost) ve srovnání s expozicí v MRHD. Relevance těchto zjištění k lidskému riziku není jasný.

Klinické studie

Účinnost Nuplazid 34 mg jako léčba halucinací a blud spojených s Parkinsonovou chorobou (PD) psychózou byla prokázána v 6týdenní randomizované studii paralelní skupiny s kontrolou placebem. V této ambulantní studii bylo 199 pacientů randomizováno v poměru 1: 1 k Nuplazidu 34 mg nebo placeba jednou denně. Pacienti studie (muži nebo ženy a ve věku 40 let a starší) měli diagnózu PD (s demencí nebo bez demence) stanovenou nejméně 1 rok před vstupem do studie a měli psychotické symptomy (halucinace a/nebo bludy), které začaly po diagnóze PD a které byly dostatečně závažné a časté, aby zaručily léčbu antipsychotikou. Při vstupu byli pacienti požadováni, aby měli skóre mini-mentálního stavu (MMSE) ≥21 a aby byli schopni symptomy samostatně hlásit. Většina pacientů byla při vstupu do léků PD; Tyto léky měly být stabilní po dobu nejméně 30 dnů před začátkem studie a během studijního období.

Pro vyhodnocení účinnosti nuplazid 34 mg byla použita stupnice přizpůsobená PD pro hodnocení pozitivních symptomů (SAPS-PD). SAPS-PD je 9-bodová stupnice přizpůsobená pro PD z halucinací a klamných domén SAPS. Každá položka je hodnocena na stupnici 0-5, přičemž 0 není žádný a 5 představující závažné a časté příznaky. Celkové skóre SAPS-PD se proto může pohybovat od 0 do 45 s vyšším skóre odrážejícím větší závažnost nemoci. Negativní změna skóre naznačuje zlepšení. Primární účinnost byla hodnocena na základě změny z výchozí hodnoty do 6. týdne v celkovém skóre SAPS-PD.

Jak je uvedeno v tabulce 3 Obrázek 3 a Obrázek 4 Nuplazid 34 mg (n = 95) byl statisticky významně lepší než placebo (n = 90) při snižování frekvence a/nebo závažnosti halucinací a blud u pacientů s PDP, měřeno středově nezávislým a zaslepeným potkanným potkaním pomocí SAPS-PD. Účinek byl pozorován jak na složky halucinace, tak na složky klamů SAPS-PD.

Tabulka 3 Výsledek primární analýzy účinnosti na základě SAPS-PD (n = 185)

Účinek nuplazidu na SAPS-PD se zlepšil během šestidenního zkušebního období, jak je znázorněno na obrázku 3.

Obrázek 3 Změna SAPS-PD z výchozí hodnoty do 6 týdnů Celková studijní léčba

Obrázek 4 Podíl pacientů se zlepšením skóre SAPS-PD na konci 6. týdne (n = 185)

Kompletní odpověď = skóre SAPS-PD se snížilo na nulu z výchozí hodnoty. Pacienti s chybějícími hodnotami byli považováni za neodpovídající.

Motorická funkce u pacientů s halucinacemi a bludy spojenými s psychózou Parkinsonovy choroby

Nuplaz 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II a III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living a motor examination with a range of 0 to 160.

Obrázek 5 Změna funkce motoru z výchozí hodnoty na 6. týden v části UPDRS II III (LSM -SE)

Informace o pacientovi pro nuplazid

Současné léky

Doporučujte pacientům informovat své poskytovatele zdravotní péče, zda dojde k změnám jejich současného předpisu nebo volně prodejných léků, protože existuje potenciál pro interakce s drogami [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Pokyny pro správu

Poraďte pacientům, aby si vzali kapsli nebo posypali polévkovou lžíci (15 ml) jogurtového pudinku jablka nebo kapalným výživovým doplňkem. Poraďte pacientům, aby okamžitě konzumovali směs léčiva/potravin a ne ukládali pro budoucí použití [Viz [Viz Dávkování a podávání ].