Noxivent

Popis pro Noxivent

Noxivent ™ (plyn oxidu dusnatého) je lék podávaný inhalací. Oxid dusnatý Aktivní látka v Noxivent ™ je plicní vazodilatátor. Noxivent ™ je plynná směs oxidu dusnatého a dusíku (NULL,08% a 99,92% pro 800 ppm; 0,01% a 99,99% po dobu 100 ppm). Noxivent ™ je dodáván v hliníkových válcích jako stlačený plyn pod vysokým tlakem (2000) libry na měřidlo čtvereční palec [psig]).

Strukturální vzorec oxidu dusnatého (NO) je uveden níže:

Použití pro noxivent

Noxivent ™ je vazodilatátor, který naznačuje, že zlepšil oxygenaci a snížil potřebu extrakorporální membránové oxygenace v termínu a krátkodobé (> 34 týdnů těhotenství) novorozence s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinickým nebo echokardiografickým důkazem pulmonové hypertenze ve spojení s ventilatorním a dalším vhodným agentem.

Dávkování pro noxivent

Dávkování

Termín a blízké novorozence s hypoxickým respiračním selháním

Doporučená dávka Noxivent ™ je 20 ppm. Udržujte léčbu do 14 dnů nebo dokud základní desaturace kyslíku vyřeší a novorozenec je připraven k odstavení z Noxivent ™ terapie.

Dávky větší než 20 ppm se nedoporučují [viz Varování a preventivní opatření ]

Správa

Školení ve správě

Uživatel systémů dodávání oxidu NOXIVENT ™ a oxidu dusnatého musí uspokojivě dokončit komplexní program periodického vzdělávání pro zdravotnické pracovníky poskytovaný dodávacím systémem a výrobci léčiv. Zaměstnanci zdravotnictví, kteří spravují terapii oxidu dusnatého, mají přístup k dodavateli poskytovanému 24hodinové/365 dny v roce Technická podpora při poskytování a správě Noxivent ™ na 1-833-669-8368.

Systémy dodávání oxidu dusnatého

Noxivent ™ musí být podáván pomocí kalibrovaného NOXBOXI®. Ve spojení s Noxivent ™ by měly být použity pouze ověřené ventilátorové systémy. Aktuální seznam ověřených systémů najdete v seznamu ověřených systémů.

Udržujte k dispozici záložní napájení baterie a nezávislý systém pro dodávání oxidu dusnatého pro řešení energetických a systémových selhání.

Monitorování

Změřte methemoglobin do 4-8 hodin po zahájení léčby noxivent ™ a pravidelně během léčby [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Monitorujte PAO2 a inspirujte NO během správy NOXIVENT ™ [viz Varování a preventivní opatření ].

Odstavení a přerušení

Vyvarujte se náhlého přerušení noxivent ™ [viz Varování a preventivní opatření ]. To wean Noxivent™ downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for Hypoxémie.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Noxivent ™ (oxid dusnatý) plyn je k dispozici ve 100 ppm a 800 ppm koncentracích.

Skladování a manipulace

Noxivent ™ (oxid dusnatý) je k dispozici v následujících velikostech:

Uložte při 25 ° C (77 ° F) s výlety povoleny mezi 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Je třeba dodržovat všechna předpisy týkající se manipulace s nátlaky. Chraňte válce před šoky oxidační a hořlavé materiály vlhkost a zdroje tepla nebo zapálení.

Vystavení zaměstnání

Limit expozice stanovený správou bezpečnosti a ochrany zdraví při práci (OSHA) pro oxid dusnatý je 25 ppm a pro ne je limit 5 ppm.

Distribuováno: Linde Gas

Vedlejší účinky pro noxivent

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde na štítku:

• Hypoxemie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zhoršující se srdeční selhání [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi. Informace o nepříznivých reakcích z klinických studií však poskytují základ pro identifikaci nežádoucích účinků, které se zdají být spojeny s užíváním léčiva a pro přibližné rychlosti. Kontrolované studie zahrnovaly 325 pacientů na dávkách oxidu dusnatého 5 až 80 ppm a 251 pacientů na placebu. Celková úmrtnost ve sdružených studiích byla 11% na placebu a 9% na oxidu dusnatého, což je přiměřené k vyloučení úmrtnosti na oxid dusnatý, je o více než 40% horší než placebo. Ve studiích Ninos a CINRGI byla doba trvání hospitalizace podobná ve skupinách oxidu dusnatého a placebem.

Ze všech kontrolovaných studií je k dispozici nejméně 6 měsíců sledování pro 278 pacientů, kteří dostávali oxid dusnatý, a 212 pacientů, kteří dostávali placebo. Mezi těmito pacienty neexistoval žádný důkaz nepříznivého účinku léčby na potřebu rehospitalizace speciálních lékařských služeb plicní onemocnění nebo neurologické následky. Ve studijních léčebných skupinách Ninos byly skupiny podobné s ohledem na výskyt a závažnost intrakraniálního krvácení IV krvácení Periventrikulární leukomalacia Cerebrální infarkt záchvaty vyžadující antikonvulzivní terapii plicní krvácení nebo gastrointestinální krvácení. V CINRGI byla jedinou nežádoucí reakcí (> 2% vyšší výskyt oxidu dusnatého než na placebu) hypotenze (14% vs. 11%).

Post-Marketing Experience

Zprávy o náhodném vystavení oxidu dusnatého pro inhalaci v nemocničním personálu byly spojeny s nepohodlí závratě na hrudi na suchém vstřelu a bolesti hlavy.

Lékové interakce pro noxivent

Agenti dárce oxidu dusnatého

Čanidla dárce oxidu dusnatého, jako je nitroprussid sodný sodný sodný a nitroglycerin sodný, mohou zvýšit riziko vzniku methemoglobinemie.

Varování pro Noxivent

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Noxivent

Syndrom plicní hypertenze odrazu po prudkém přerušení

Odstavení z Noxivent ™ [viz Dávkování a podávání ]. Abrupt discontinuation of Noxivent™ may lead to zhoršení oxygenation a increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs a symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include Hypoxémie systemic hypotenze bradycardia a decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Noxivent™ therapy immediately.

Hypoxémie z methemoglobinémie

Oxid dusnatý se kombinuje s hemoglobinem za vzniku methemoglobinu, který nepřepravuje kyslík. Hladiny methemoglobinu se zvyšují s dávkou Noxivent ™; Než bude dosaženo hladin methemoglobinu v ustáleném stavu. Monitorujte methemoglobin a upravte dávku Noxivent ™ pro optimalizaci okysličení.

Pokud hladiny methemoglobinu nevyřeší se snížením dávky nebo ukončení další terapie noxivent ™ může být zaručena k léčbě methemoglobinémie [viz viz Předávkování ].

Poranění dýchacích cest oxidem dusíkem

Oxid dusík (NO2) se tvoří ve směsí plynu obsahujících NO a O2. Oxid dusík může způsobit zánět dýchacích cest a poškození plicních tkání. Pokud dojde k neočekávané změně v koncentraci NO2 nebo pokud koncentrace NO2 dosáhne 3 ppm, když je měřena v dýchacím obvodu, pak by měl být dodávací systém posouzen v souladu s sekcí Technického průvodce NOXBoxi a NOXMIXER a analyzátor NO2 by měl být znovu zpětně rekalibrován. Dávka noxivent ™ a/nebo fio2 by měla být podle potřeby upravena.

Zhoršující se srdeční selhání

Pacienti s dysfunkcí levé komory ošetřené NOXIVENT ™ mohou zažít plicní edém zvýšený tlak z plicní kapilární klín zhoršování levé komorové dysfunkční systémové hypotenze bradykardie a srdeční zastavení. Přerušte noxivent ™ a zároveň poskytujte symptomatickou péči.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Žádný důkaz karcinogenního účinku nebyl patrný u inhalační expozice až do doporučené dávky (20 ppm) u potkanů ​​po dobu 20 hodin/den po dobu až dvou let. Vyšší expozice nebyly zkoumány.

Oxid dusnatý prokázal genotoxicitu v lidských lymfocytech Salmonella (Ames) a po expozici in vivo u potkanů. Neexistují žádné studie zvířete nebo člověka, které by vyhodnotily oxid dusnatý, aby se účinky na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s noxivent ™. Není známo, zda Noxivent ™ může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo může ovlivnit reprodukční kapacitu. Noxivent ™ není indikován pro použití u dospělých.

Ošetřovatelské matky

Oxid dusnatý není indikován pro použití v dospělé populaci, včetně ošetřovatelských matek. Není známo, zda je oxid dusnatý vylučován v lidském mléce.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost oxidu dusnatého pro inhalaci byla prokázána při termínu a nejbližších novorozenkách s hypoxickým respiračním selháním spojeným s důkazem plicní hypertenze [viz viz Klinické studie ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [see Klinické studie ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrické použití

Oxid dusnatý není indikován pro použití v dospělé populaci.

Informace o předávkování noxivent

Předávkování s Noxivent ™ se projevuje výškou v methemoglobinu a plicní toxicitě spojené s inspirovaným NO2. Zvýšené NO2 může způsobit akutní poškození plic. Výšky v methemoglobinu snižují kapacitu dodávky kyslíku v oběhu. V klinických studiích hladiny NO2> 3 ppm nebo hladiny methemoglobinu> 7% byly léčeny snížením dávky nebo ukončení oxidu dusnatého. Methemoglobinémie, která se po redukci nebo přerušení terapie nevyřeší, může být léčena intravenózní vitamin C intravenózní methylenovou modrou nebo krevní transfúzí založenou na klinické situaci.

Kontraindikace pro noxivent

Noxivent™ is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Klinická farmakologie for Noxivent

Mechanismus působení

Oxid dusnatý uvolňuje vaskulární hladký svah vázáním na hemovou skupinu cytosolické guanyláty cyklázy aktivující guanylát cyklázu a zvyšuje intracelulární hladiny cyklického guanosinu 3'5'-monofosfátu, což pak vede k vazodilataci. Když inhalační oxid dusnatý selektivně rozšiřuje plicní vaskulaturu a kvůli účinnému úklidu hemoglobinem má minimální účinek na systémovou vaskulaturu.

Noxivent™ appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Farmakodynamika

Účinky na plicní vaskulární tón v PPHN

Přetrvávající plicní hypertenze novorozence (PPHN) se vyskytuje jako primární vývojová defekt nebo jako podmínka sekundární k jiným onemocněním, jako je meconium aspirační syndrom (MAS) pneumonia sepsis hyalinová membránová onemocnění vrozené diafragmatické kýly (CDH) a plicní hypoplazie. V těchto státech je plicní vaskulární rezistence (PVR) vysoká, což má za následek sekundární hypoxémii k pravému posunu krve přes patentový ductus arteriosus a foramen ovale. U novorozenců s PPHN Noxivent ™ zlepšuje oxygenaci (jak ukazuje významný zvýšení PAO2).

Farmakokinetika

Farmakokinetika oxidu dusnatého byla studována u dospělých.

Absorpce a distribuce

Oxid dusnatý se po inhalaci systematicky absorbuje. Většina z toho prochází plicní kapilární lože, kde se kombinuje s hemoglobinem, který je 60% až 100% nasycený kyslíkem. Na této úrovni oxidu dusnatého kyslíku se kombinuje převážně

oxyhemoglobin za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Při nízkém oxidu dusnatého kyslíku se může kombinovat s deoxyhemoglobinem k přechodnému vytvoření nitrosylhemoglobinu, který je přeměněn na oxidy dusíku a methemoglobin po expozici kyslíku. V rámci plicního systému se oxid dusnatého může kombinovat s kyslíkem a vodou za vzniku oxidu dusičitého a dusitanu, které interagují s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Koncové produkty oxidu dusnatého, které vstupují do systémové cirkulace, jsou tedy převážně methemoglobin a dusičnany.

Metabolismus

Dispozice methemoglobinu byla zkoumána jako funkce koncentrace času a expozice oxidu dusnatého u novorozenců s respiračním selháním. Časové profily koncentrace methemoglobinu (METHB) během prvních 12 hodin expozice 0 5 20 a 80 ppm oxidu dusnatého jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1: Methemoglobin koncentrace-time profily novorozence inhalující 0 5 20 nebo 80 ppm oxid dusnatý

Hodiny podávání oxidu dusnatého

Koncentrace methemoglobinu se zvýšily během prvních 8 hodin expozice oxidu dusnatého. Průměrná hladina methemoglobinu zůstala pod 1% ve skupině s placebem a ve skupinách oxidu dusnatého 5 ppm a 20 ppm, ale ve skupině oxidu dusnatého oxidu dusnatého dosáhla přibližně 5%. Hladiny methemoglobinu> 7% bylo dosaženo pouze u pacientů, kteří dostávali 80 ppm, kde obsahovaly 35% skupiny. Průměrná doba pro dosažení píku methemoglobinu byla 10 ± 9 (SD) hodin (medián 8 hodin) u těchto 13 pacientů, ale jeden pacient nepřesáhl 7% až 40 hodin.

Odstranění

Dusičnan byl identifikován jako převládající metabolit oxidu dusnatého vylučovaného v moči, které představují> 70% vdechované dávky oxidu dusnatého. Dusičnan je z plazmy vymazán ledvinami při rychlosti blížící se rychlosti glomerulární filtrace.

Klinické studie

Léčba hypoxického respiračního selhání (HRF)

Účinnost oxidu dusnatého byla zkoumána z doby a krátkodobých novorozenců s hypoxickým respiračním selháním vyplývajícím z různých etiologií. Inhalace oxidu dusnatého snižuje okysličovací index (OI = průměrný tlak v dýchacích cestách v CM H2O ã - zlomek inspirované koncentrace kyslíku [fiO2] x 100 děleno systémovou arteriální koncentrací v mm Hg [PAO2]) a zvyšuje PAO2 [Viz viz [Viz PAO2 [Viz viz PAO2 [Viz PAO2 [Viz Klinická farmakologie ].

Studie Ninos

Studie novorozence inhalovaného oxidu dusnatého (NINOS) byla dvojitě slepá randomizovaná multicentrická studie kontrolovaná placebem u 235 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním. Cílem studie bylo zjistit, zda by inhalovaný oxid dusnatý snížil výskyt úmrtí a/nebo iniciace mimotělní oxygenace membrány (ECMO) v prospektivně definované kohortě termínu nebo blízkých novorozenců s hypoxickým respiračním selháním, která nereaguje na konvenční terapii. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno syndromem aspirace meconium (MAS; 49%) pneumonie/sepse (21%) idiopatická primární plicní hypertenze novorozence (PPHN; 17%) nebo syndromem respirační tísně (RDS; 11%). Kojenci ≤ 14 dní věku (průměr 1,7 dne) s průměrným PAO2 46 mm Hg a průměrným okysličovacím indexem (OI) 43 cm H2O / mm Hg byly zpočátku randomizovány, aby přijaly 100% O s (n = 114) nebo bez (n = 121) 20 ppm oxidu dusnic po dobu až 14 dnů. Reakce na studijní léčivo byla definována jako změna z výchozí hodnoty v PAO2 30 minut po zahájení léčby (plná odpověď => 20 mm Hg částečná = 10-20 mm Hg bez reakce = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas.

Primární výsledky studie Ninos jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Shrnutí klinických výsledků ze studie Ninos

Ačkoli výskyt úmrtí o 120 dní věk byl podobný v obou skupinách (ne 14%; kontrola 17%) významně méně kojenců ve skupině oxidu dusnatého vyžadoval ECMO ve srovnání s kontrolami (39% vs. 55% P = 0,014). Kombinovaný výskyt úmrtí a/nebo iniciace ECMO vykazoval významnou výhodu pro skupinu oxidovanou oxid dusnatý (46% vs. 64% P = 0,006). Skupina oxidu dusnatého také měla výrazně větší zvýšení PAO2 a větší pokles v OI a alveolárním arteriálním kyslíkovém gradientu než kontrolní skupina (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of ŽÁDNÝ-treated (18%) a control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIŽÁDNÝS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [see Nežádoucí účinky ].

Následné zkoušky byly provedeny ve 18-24 měsících u kojenců zapsaných do této studie. U kojenců s dostupným sledováním byly dvě léčebné skupiny podobné s ohledem na jejich mentální audiologické nebo neurologické hodnocení.

Studie CINRGI

Tato studie byla dvojitě slepá randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická studie 186 a blízkých novorozenců s plicní hypertenzí a hypoxickým respiračním selháním. Primárním cílem studie bylo zjistit, zda oxid dusnatý sníží přijetí ECMO u těchto pacientů. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno MAS (35%) idiopatickou PPHN (30%) pneumonie/sepse (24%) nebo RDS (8%). Pacienti s průměrným PAO2 54 mm Hg a průměrnou OI 44 cm H2O / mm Hg byli náhodně přiřazeni k přijetí buď 20 ppm oxidu dusnatého (n = 97) nebo plyn dusíku (placebo; n = 89) kromě jejich ventilatorní podpory. Pacienti, kteří vykazovali PAO2> 60 mm Hg a pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabulka 2: Shrnutí klinických výsledků ze studie CINRGI

Významně méně novorozenců ve skupině oxidu dusnatého vyžadovalo ECMO ve srovnání s kontrolní skupinou (31% vs. 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (nitric oxide 3%; placebo 6%) the combined incidence of death a/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide group (33% vs. 58% p <0.001).

Kromě toho skupina oxidu dusnatého významně zlepšila okysličení, měřeno pomocí PAO2 OI a alveolárního arteriálního gradientu (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Frekvence a počet hlášených nežádoucích účinků byly ve dvou studijních skupinách podobné [viz Nežádoucí účinky ].

V klinických studiích nebylo snížení potřeby ECMO prokázáno s použitím inhalovaného oxidu dusnatého u novorozenců s vrozenou bránicí kýlovou kýlou (CDH).

Neefektivní syndrom respirační tísně pro dospělé (ARDS)

V randomizované dvojitě slepé paralelní multicentrické studii 385 pacientů s dospělými Syndrom respirační tísně (ARDS) spojená s pneumonií (46%) chirurgický zákrok (33%) vícenásobné trauma (26%) aspirace (23%) plicní pohmoždění (18%) a další příčiny u PAO2 /fiO2 <250 mm Hg despite optimal oxygenation a ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation.

Navzdory akutním zlepšením v oxygenaci nedošlo k žádnému účinku oxidu dusnatého na primární koncový bod dnů naživu a podpory ventilátoru. Tyto výsledky byly v souladu s údaji o výsledcích z menší studie o oxidu dusnaté (NULL,25 až 80 ppm). Noxivent ™ není indikován pro použití v ARDS.

Neefektivní v prevenci bronchopulmonální dysplazie (BPD)

Bezpečnost a účinnost oxidu dusnatého pro prevenci chronického onemocnění plic [bronchopulmonální dysplazie ( BPD )] u novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk vyžadující respirační podporu byl studován ve třech velkých vícecentrových dvojitě slepých placebech kontrolovaných klinických studiích u celkem 2149 předčasně narozených kojenců. Z těchto 1068 obdrželo placebo a 1081 dostávalo inhalační oxid dusnatý v dávkách v rozmezí 5-20 ppm po dobu léčby 7-24 dnů. Primární koncový bod pro tyto studie byl naživu a bez BPD po 36 týdnech postmenstruačního věku (PMA). Potřeba doplňkového kyslíku po 36 týdnech PMA sloužila jako náhradní koncový bod pro přítomnost BPD. Celková účinnost pro prevenci bronchopulmonální dysplazie u předčasně narozených kojenců nebyla stanovena. Mezi léčebnými skupinami nebyly s ohledem na celkové úmrtí methemoglobinu nebo nežádoucí účinky běžně pozorované u předčasně narozených kojenců, včetně intraventrikulárního krvácení patentu patentového ductus arteriosus plicní krvácení a retinopatie předčasné hodnoty, které byly běžně pozorovány u předčasných kojenců.

Použití oxidu dusnatého pro prevenci BPD u předčasně narozených novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk se nedoporučuje.

Další informace týkající se další klinické studie, ve které nebyla prokázána účinnost, jsou schváleny pro plyn Inomax® (oxid dusnatý) v nemocnici Mallinckrodt Hospital pro inhalaci. Avšak vzhledem k mallinckrodt Hospital Products IP Limited IP Limited marketingová exkluzivita není však označena těmito pediatrickými informacemi.

Informace o pacientovi pro noxivent

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekce.