Novoseven

Popis pro Novoseven

Novoseven®Is Rekombinantní koagulační faktor VIIA (RFVIIA) určený pro podporu hemostázy aktivací vnější dráhy koagulační kaskády. ¹ Novoseven (koagulace factor viia recombinant) is a vitamin K -dependent glycoprotein consisting of 406 amino acid residues (MW 50 K Dalton). Novoseven (koagulace factor viia recombinant) is structurally similar to human plasma-derived Factor VIIa.

Gen pro lidský faktor VII je klonován a exprimován v buňkách ledvinových buněk křečce (BHK buňky). Rekombinantní FVII je vylučována do kultivačního média (obsahující novorozené telecí sérum) ve své formě s jedním řetězcem a poté proteolyticky převedena autokatalýzou na aktivní tvaru dvou řetězců RFVIIA během chromatografického purifikačního procesu. Bylo prokázáno, že proces čištění odstraňuje exogenní viry (virus viru viru MULV SV40 Pox Virus BEV IBR). Při výrobě nebo formulaci Novoseven se nepoužívá žádné lidské sérum ani jiné proteiny.

Novoseven je dodáván jako sterilní bílý lyofilizovaný prášek RFVIIA v lahvičkách s jedním použitím.

Každá lahvička s lyofilizovaným léčivem obsahuje následující:

Po rekonstituci s příslušným objemem Sterilní voda pro injekci USP (není dodáno) Každá lahvička obsahuje přibližně 0,6 mg/ml Novoseven (koagulační faktor VIIA rekombinantní) (odpovídající 600 μg/ml). Rekonstituované lahvičky mají pH přibližně 5,5 v chloridu sodném (3 mg/ml) chloridu vápenatého dihydrátu (NULL, 5 mg/ml) glycylglycin (1 3 mg/ml) polysorbát 80 (0. 1 mg/ml) a mannitol (30 mg/ml).

Rekonstituovaný produkt je jasné bezbarvé řešení, které neobsahuje žádné konzervační látky. Novoseven (koagulační faktor VIIA rekombinantní) obsahuje stopová množství proteinů odvozených z procesů výroby a čištění, jako je myší IgG (maximálně 1,2 ng/mg) IgG (maximum 30 ng/mg) a proteinu z buněk BHK a média (maximálně 19NG/Mg).

Reference

1. Roberts H. R.: Myšlenky na mechanismus účinku FVIIA 2. sympozia o nových aspektech léčby hemofilie Kodaň Dánsko 1991 PGS. 153-156.

Použití pro Novoseven

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) is indicated for:

• Léčba krvácejících epizod u hemofilie A nebo B pacientů s inhibitory na faktor VIII nebo faktoru IX a u pacientů s získanou hemofilií
• Prevence krvácení v chirurgických intervencích nebo invazivních procedurách u pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory na faktor VIII nebo IX a u pacientů s získanou hemofilií
• Léčba krvácení epizod u pacientů s vrozeným nedostatkem FVII
• Prevence krvácení v chirurgických intervencích nebo invazivních procedurách u pacientů s vrozeným nedostatkem FVII

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) should be administered to pacienti only under the supervision of a physician experienced in the treatment of bleeding disorders.

Dávkování pro Novoseven

Dávkování

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus administration only. Evaluation of hemostasis should be used to determine the effectiveness of Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) a to provide a basis for modification of the Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) treatment schedule; koagulace parameters do not necessarily correlate with or predict the effectiveness of Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) .

Hemofilie A nebo B pacienti s inhibitory

Pro krvácení epizod Doporučená dávka Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) u pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory je 90 μg/kg dána každé dvě hodiny bolusovou infuzí, dokud nebude dosažena hemostáza, dokud není dosažena hemostáza, dokud není dosažena léčba, která není považována za nedostatečné. Dávky mezi 35 a 120 μg/kg byly úspěšně použity v klinických studiích pro pacienty s hemofilií A nebo B s inhibitory a jak dávka, tak podávací interval může být upraven na základě závažnosti krvácení a dosaženého stupně hemostázy dosaženého ¹³ . Minimální efektivní dávka nebyla stanovena. U pacientů léčených na kloubní nebo svalové krvácení bylo pro většinu pacientů dosaženo rozhodnutí o výsledku v osmi dávkách, i když pro těžké krvácení bylo zapotřebí více dávek. Většina pacientů, kteří hlásili nepříznivé zkušenosti, dostávala více než dvanáct dávek.

Post-hemostatické dávkování : Přiměřená doba trvání post-hemostatického dávkování nebyla studována. U silých krvácení by dávkování mělo pokračovat ve 3-6 hodinových intervalech po dosažení hemostázy, aby se udržovala hemostatická zástrčka. Biologické a klinické účinky prodloužených zvýšených hladin faktoru VIIA nebyly studovány; Doba trvání post-hemostatického dávkování by proto měla být minimalizována a pacienti by měli být v tomto časovém období náležitě sledováni lékařem, který má léčbu hemofilie.

Pro chirurgické intervence Počáteční dávka 90 μg na kg tělesné hmotnosti by měla být podávána bezprostředně před zásahem a opakovaná ve 2hodinových intervalech po dobu trvání chirurgického zákroku. Pro menší chirurgii by mělo po chirurgickém dávkování bolusovou infuzí dojít ve 2hodinových intervalech po dobu prvních 48 hodin a poté ve 2 až 6hodinových intervalech, dokud nedošlo k hojení. Pro hlavní chirurgii by mělo po chirurgickém dávkování bolusovou infuzí dojít ve 2 hodinových intervalech po dobu 5 dnů následované 4 hodinovými intervaly, dokud nedošlo k uzdravení. V případě potřeby by měly být podány další dávky bolusu.

Vrozený nedostatek faktoru VII

Doporučený rozsah dávky pro léčbu epizod krvácení nebo pro prevenci krvácení v chirurgických intervencích nebo invazivních postupech u vrozených pacientů s deficitním faktorem VII je 15-30 μg na kg tělesné hmotnosti každé 4-6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Účinné léčby bylo dosaženo s dávkami již od 10 μg/kg. Dávka a frekvence injekcí by měla být upravena každému jednotlivci. Minimální efektivní dávka nebyla stanovena.

Získaná hemofilie

Doporučený rozsah dávky pro léčbu pacientů s získanou hemofilií je 70-90 μg/kg opakované každé 2-3 hodiny, dokud není dosaženo hemostázy. Minimální účinná dávka u získané hemofilie nebyla stanovena. Většina účinných výsledků byla pozorována při léčbě v doporučeném rozmezí dávky. Největší počet ošetření s jakoukoli jedinou dávkou byl 90 μg/kg; z 15 ošetřených 10 (67%) byl účinný a 2 (13%) byly částečně účinné.

Rekonstituce

Rekonstituce should be performed using the following procedures:

1. Vždy používejte aseptickou techniku.
2. Přineste Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) (bílý lyofilizovaný prášek) a specifikovaný objem sterilní vody pro injekční USP (ředidlo) na teplotu místnosti, ale ne nad 37 ° C (NULL, 6 ° F).
   Specifikovaný objem ředidla odpovídající množství Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) je následující:
   
   1. 2 mg (1200 μg) Vial 2. 2 ml Sterilní voda pro injekci USP
   2. lahvička 4 mg (2400 μg) 4. 3 ml Sterilní voda pro injekci USP
   4. lahvička 8 mg (4800 μg) 8. 5 ml Sterilní voda pro injekci USP
   Po rekonstituci se specifikovaným objemem ředidla každá lahvička obsahuje přibližně 0,6 mg/ml Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) (600 μg/ml).
3. Odstraňte čepice z lahviček Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), abyste odhalili centrální část gumového zátce. Čistěte gumové stopky alkoholem a nechte před použitím uschnout.
4. Zpětněte plunžru sterilní stříkačky (připojené ke sterilní jehle) a přiznejte vzduch do injekční stříkačky.
5. Vložte jehlu stříkačky do sterilní vody pro injekční lahvičku. Vložte vzduch do lahvičky a stáhněte množství potřebné pro rekonstituci.
6. Vložte jehlu stříkačky obsahující ředidlo do novoseveny (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) lahvička do středu gumové zátky zaměřené na jehlu proti straně tak, aby proud kapaliny stékal po stěně lahvičky (novoseven (koagulační faktor VIIA (recombinnt)) vialing). Nepříkňujte ředidlo přímo na prášek Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).
7. Jemně víří lahvičku, dokud se veškerý materiál nerozpustí. Rekonstituovaný roztok je čistý bezbarvý roztok, který lze použít až 3 hodiny po rekonstituci.

Správa

Správa should take place within 3 hours after reconstitution. Any unused solution should be discarded. Do not store reconstituted Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) in syringes. Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus injection only a should not be mixed with infusion solutions. As with all parenteral drug products reconstituted Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) should be inspected visually for particulate matter a discoloration prior to administration. Do not use if particulate matter or discoloration is observed. Správa should be performed using the following procedures:

1. Vždy používejte aseptickou techniku.
2. Zpětněte plunžru sterilní stříkačky (připojené ke sterilní jehle) a přiznejte vzduch do injekční stříkačky.
3. Vložte jehlu do lahvičky rekonstituované novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Vložte vzduch do lahvičky a poté stáhněte odpovídající množství rekonstituovaného novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) do stříkačky.
4. Odstraňte a zlikvidujte jehlu z stříkačky; Připojte vhodnou intravenózní injekční jehlu a podávejte jako pomalou injekci bolusu po dobu 2 až 5 minut v závislosti na podávané dávce.
5. Po 3 hodinách zlikvidujte jakýkoli nevyužitý rekonstituovaný Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).

Jak dodáno

Novoseven koagulační faktor VIIA (rekombinantní) je dodáván jako bílý lyofilizovaný prášek v jednorázové lahvičce jedné lahvičky na karton. Lahvičky jsou vyrobeny z hydrolytického neutrálního bílého skla třídy I typu I zavřené bromobutylovým gumovým zátkou bez latexu a uzavřeny hliníkovým uzávěrem. Lahvičky jsou vybaveny polypropylenovým uzávěrem. Množství RFVIIA v miligramech a v mikrogramech je uvedeno na štítku takto:

1. 2 mg po silnici (1200 μg/pokus) NDC 0169-7060-01
2. 4 mg po silnici (2400 μg/pokus) NDC 0169-7061-01
4. 8 mg po silnici (4800 μg/pokus) NDC 0169-7062-01

Skladování

Před rekonstitucí udržujte chlazenou (2 - 8 ° C / 36 - 46 ° F). Vyvarujte se expozice přímému slunečnímu světlu.

Nepoužívejte po datu vypršení platnosti.

Po rekonstituci, novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) může být skladován buď při teplotě místnosti nebo chlazeno po dobu až 3 hodin. Nezmrzněte rekonstituovaný Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) nebo jej neukládejte do stříkaček.

Reference

13. Hedner U.: Dávkování a monitorování Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) ® ošetření Heemostáza 1996; 26 (Suppl 1): 102-108.

Datum vydání: 13. října 2006. Informace Kontakt: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton NJ 08540 USA. 1-877-Novo-777. Vyrobeno: Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd Dánsko. Datum revize FDA: N/A

Vedlejší účinky pro Novoseven

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), jsou trombotické příhody, ale rozsah rizika trombotických nežádoucích účinků po léčbě novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) u jedinců s hemofilií a inhibitory je považován za nízký. (Vidět Varování )

Nejběžnější nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích pro všechny značené indikace Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) jsou Pyrexie krvácení v injekci v místě artralgii hlavy hypertenze nevolnosti zvracení bolesti a vyrážky.

Následující oddíly popisují profil nežádoucích událostí pozorovaný během klinických studií pro každou z označených indikací. Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek nežádoucím rychlostí pozorovaných v klinických studiích léčivého produktu, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Hemofilie A nebo B pacienti s inhibitory

Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny u ≥ 2% z 298 pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory, které byly léčeny Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) pro 1 939 epizod krvácení. Uvedené události jsou považovány za přinejmenším související nebo neznámý vztah k podání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).

Událosts which were hlášeno in 1% of pacienti a were considered to be at least possibly or of unknown relationship to Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) administration were: allergic reaction Artróza Porucha koagulace bradykardie DIC Edém Fibrinolýza zvýšená bolest hlavy Hypotenze Injekce Reakce Pneumonie Protrombin snížil Pruritus purpura vyrážka renální funkce Abnormální terapeutická odpověď se snížila a zvracení.

U 14 z 298 pacientů (NULL,7%) nebyl specifikován vážné nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně nebo pravděpodobně související nebo kde vztah k Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Šest ze 14 pacientů zemřelo na následující podmínky: Zhoršení Chronické selhání ledvin Komplikace anestezie Během proctoskopie Renální selhání komplikující retroperitoneální krvácení prasklé absces vedoucí k sepsi a pneumonii a Spleniku DIC hematom a krvácení GI. Trombóza byla hlášena u dvou z 298 pacientů s hemofilií.

Studie chirurgie

Ve studii C šest pacientů došlo k vážným nežádoucím účinkům: dva z těchto pacientů měli události, které byly považovány za pravděpodobně nebo pravděpodobně související se studiem léky (akutní pooperační hemartróza vnitřní jugulární trombóza). Během studie nedošlo k žádné úmrtí.

Ve studii D mělo sedm z 24 pacientů vážné nežádoucí účinky (4 pro bolusovou injekci 3 pro kontinuální infuzi). Existovaly 4 vážné nežádoucí účinky, které byly považovány za pravděpodobně nebo pravděpodobně související s léčbou RFVIIA (2 události snížené terapeutické odpovědi v každé léčebné rameni). Během studijního období nedošlo k žádné úmrtí.

Vrozený nedostatek faktoru VII

Údaje shromážděné z programů soucitných/nouzových používání Zveřejněná literatura Farmakokinetika studie a registr HTRS ukázala, že nejméně 75 pacientů s nedostatkem faktoru VII (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) - 70 pacientů pro 124 krvácení epizody; 5 pacientů ve farmakokinetické studii.

V programech soucitného/nouzového použití bylo hlášeno 28 nežádoucích účinků u 13 pacientů a 10 závažných nežádoucích účinků u 9 pacientů. Nezávislé nežádoucí účinky v programech soucitného/nouzového použití byly jednotlivé události u jednoho pacienta s výjimkou horečky (3 pacientů) intrakraniálního krvácení (3 pacienty) a bolesti (2 subjekty). Nejběžnější vážnou nepříznivou událostí v soucitných/nouzových programech bylo vážné krvácení u kriticky nemocných pacientů. Všech devět pacientů s vážnými nežádoucími účinky zemřelo. V literatuře byla hlášena jedna nežádoucí událost (lokalizovaná flebitida). Ve zprávách o farmakokinetice ani v registru HTRS nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. U 75 pacientů zde nebyly hlášeny žádné tromboembolické komplikace. Izolované případy pacientů s nedostatkem faktoru VII, kteří se vyvíjejí protilátky proti faktoru VII, byly hlášeny po léčbě Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Tito pacienti byli dříve léčeni lidskou plazmou a/nebo plazmou odvozeným faktorem VII. V některých případech protilátky vykazovaly inhibiční účinek in vitro .

Získaná hemofilie

Data shromážděná ze čtyř programů soucitných použití Registry HTRS a publikovaná literatura ukázala, že 139 pacientů s získanou hemofilií obdrželo Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) pro 204 epizod krvácení a traumatické zranění.

Z těchto 139 pacientů 10 zažilo 12 závažných nežádoucích účinků, které byly možného pravděpodobného nebo neznámého vztahu k léčbě s novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Trombotické závažné nežádoucí účinky zahrnovaly mozkový infarkt Cerebrální ischemia angina pectoris myokardiální infarkt plicní embolie a trombóza hluboké žilní. Mezi další závažné nežádoucí účinky patří šok a subdurální hematom.

Data shromážděná pro úmrtnost v programech soucitného použití Registr HTRS a publikace trvající 10 let byly celkově 32/139 (23%). Úmrtí v důsledku krvácení byly 10 kardiovaskulárních selhání 4 Neoplasia 4 Neznámé způsobují 4 respirační selhání 3 trombotické události 2 sepse 2 arytmie 2 a trauma 1.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky po marketingu jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti; Proto není možné odhadnout svou frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici.

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny po použití Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) jak ve značených indikacích, tak u neznačených indikací, které zahrnovaly jednotlivce se situační koagulopatií a bez známé koagulopatie: vysoká hladina D-dimeru a konzumační koagulopatie a Trombolická trombolická ismie a nebo/nebo Trombolická trombolická konzumace a/nebo nebo konzumační koagulopatie a Trombolická konkulopatie a/nebo nebo konzumační koagulopatie a/nebo nebo konzumační koagulopatie a/nebo nebo konzumační koagulopatie a nebo konzumační koagulopatie. Ischemie tromboflebititis arteriální trombóza hluboká žilní trombóza a související plicní embolie a izolované případy hypersenzitivních reakcí včetně anafylaktických reakcí. (Vidět Varování a OPATŘENÍ )

Hodnocení a interpretace těchto post marketingových událostí je zmatena základními diagnózami souběžnými léky již existujícími podmínkami a inherentními omezeními pasivního dohledu. Pro výše uvedené události nebyl vytvořen kauzální vztah.

Další údaje o profilu nežádoucích událostí obecně a zejména o frekvenci trombotických událostí jsou shromažďovány prostřednictvím programu postmarketů. Program dozoru registru hemofilií a trombózy (HTRS) je navržen tak, aby shromažďoval údaje o všech použití Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) k rozšíření základny zkušeností týkajících se použití Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). ¹² Všichni předepisovatelé mohou získat informace týkající se příspěvku údajů o pacientech do tohoto programu voláním 1-877-362-7355.

Interakce drog pro Novoseven

Riziko potenciální interakce mezi Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní) a koncentráty koagulačního faktoru nebylo v předklinických nebo klinických studiích dostatečně hodnoceno. Je třeba se vyhýbat současnému použití koncentrátu aktivovaných protrombinových komplexů nebo koncentrací protrombinových komplexů.

Ačkoli specifická interakce léčiva nebyla v klinické studii studována, došlo k více než 50 epizodám souběžného použití antifibrinolytických terapií ( TJ. Kyselina aminokaproová kyselina tranexamová) a Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) should not be mixed with infusion solutions until clinical data are available to direct this use.

Varování for Novoseven

Rozsah rizika trombotických nežádoucích účinků po léčbě Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) u pacientů s hemofilií a inhibitory není známo, ale je považován za nízký. Pacienti s diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) pokročilý aterosklerotický onemocnění se rozdrtí septikémie nebo souběžná léčba APCC/PCCS (aktivované nebo neaktivované koncentráty protrombinových komplexů) mohou mít zvýšené riziko rozvoje trombotických událostí v důsledku cirkulace TF nebo predisponujícího koagulopatie. (Vidět Nežádoucí účinky a Lékové interakce )

Rozsah rizika arteriálních a žilních tromboembolických nežádoucích účinků po léčbě novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) u pacientů bez hemofilie také není znám. Klinická studie u pacientů s intracerebrálním krvácením seniorů nehemofilií naznačila potenciální zvýšené riziko arteriálního tromboembolického nežádoucího účinky s použitím novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) včetně myokardiálního infarktu infarktu v infarktu a/nebo infarktu. ¹¹

Pred Forte Eye Drops vedlejší účinky

Opatření for Novoseven

Generál

Pacienti, kteří dostávají Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), by měli být sledováni, pokud vyvinou příznaky nebo příznaky aktivace koagulačního systému nebo trombózy. Pokud dojde k laboratornímu potvrzení intravaskulární koagulace nebo přítomnosti klinické trombózy, by měla být dávka RFVIIA snížena nebo léčba zastavena v závislosti na příznacích pacienta.

Kvůli omezeným klinickým studiím, které jasně řeší účinek post-hemostatických preventivních opatření, by měla být provedena, když se Novoseven používá pro dlouhodobé dávkování. (Vidět Dávkování a podávání ) Pacienti s nedostatkem faktoru VII by měli být monitorováni po dobu protrombinu a koagulační aktivita faktoru VII před a po podání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Pokud aktivita faktoru VIIA nedosáhne očekávané úrovně nebo protrombinového času není korigováno nebo není krvácení kontrolováno po ošetření doporučenými dávkami tvorby protilátek a může být provedena analýza protilátek.

Laboratorní testy

Parametry laboratorní koagulace mohou být použity jako doplněk k klinickému vyhodnocení hemostázy při sledování účinnosti a plánu léčby Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), ačkoli tyto parametry neprokázaly žádnou přímou korelaci k dosažení hemostázy. Testy protrombinového času (PT) aktivovaly částečný tromboplastinový čas (APTT) a plazmatické srážení FVII (FVII: C) mohou poskytnout různé výsledky s různými činidly. Bylo prokázáno, že léčba novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) vytváří následující vlastnosti:

Pt : Jak je ukázáno níže u pacientů s hemofilií A/B s inhibitory, PT se zkrátila na asi 7sekundovou plošinu na FVII: C hladinu přibližně 5 U/ml. Pro úrovně FVII: C> 5 U/ml nedochází k další změně v PT.

aptt : Zatímco podávání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) zkracuje prodloužený aptt u pacientů s hemofilií A/B s normalizací inhibitorů v dávkách, které se ukázaly, že vyvolávají klinické zlepšení. Data ukazují, že klinické zlepšení bylo spojeno se zkrácením APTT 15 až 20 sekund.

FVIIA: c : FVIIA: Hladiny C byly měřeny dvě hodiny po podání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) 35 μg/kg a 90 μg/kg po dvou dnech dávkování ve dvou hodinových intervalech. Průměrné úrovně ustáleného stavu byly 11 a 28 U/ml pro dvě hladiny dávky.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dvě studie mutagenity neznamenaly žádný náznak karcinogenního potenciálu pro Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Klastogenní aktivita Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) byla hodnocena v obou in vitro studie ( i e. kultivované lidské lymfocyty) a nadarmo studie ( TJ. Test myší mikronukleus). Žádná z těchto studií neukazovala klastogenní aktivitu Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Jiné studie mutace genů nebyly provedeny s Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) ( E. G. Ames test). Nebyly provedeny žádné studie chronické karcinogenity s novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).

Reprodukční studie u samců a ženských potkanů ​​při hladinách dávky až do 3 mg/kg/den neměla žádný účinek na plodnost páření nebo charakteristiky vrhu.

Těhotenství

Těhotenství Category C. Treatment of rats a rabbits with Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) in reproduction studies has been associated with mortality at doses up to 6 mg/kg a 5 mg/kg. At 6mg/kg in rats the abortion rate was 0 out of 25 litters; in rabbits at 5 mg/kg the abortion rate was 2 out of 25 litters. Twenty-three out of 25 female rats given 6 mg/kg of Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) gave birth successfully however two of the 23 litters died during the early period of lactation. No evidence of teratogenicity was observed after dosing with Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) . There are no adequate a well-controlled studies in pregnant women. Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Práce a dodávka

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) was administered to a FVII deficient patient (25 years of age 66 kg) during a vaginal delivery (36 μg/kg) a during a tubal ligation (90 μg/kg). No adverse reactions were hlášeno during labor vaginal delivery or the tubal ligation.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) nebyla stanovena jako odlišná v různých věkových skupinách od kojenců po adolescenty (ve věku 0 až 16 let). Klinické studie byly provedeny s dávkováním stanoveným podle tělesné hmotnosti a ne podle věku.

Geriatrické použití

Klinické studie na hemofilii nezapsaly geriatrické pacienty.

Reference

11. Mayer S. A. a kol. : Rekombinantní aktivovaný faktor VII pro akutní intracerebrální krvácení New England Journal of Medicine 2005; 352: 777-785.

12. Parameswaran R. a kol. : Účinek dávky a účinnost RFVIIA při léčbě pacientů s hemofilií s inhibitory: Analýza registru výzkumné společnosti hemofilie a trombózy a trombózy výzkumné společnosti Hemofilie 2005; 11: 100-106.

Informace o předávkování novoseven

V klinických studiích nebyl zkoumán toxicita toxicity dávky (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) koagulační faktor VIIA (rekombinantní). Následuje příklady náhodného předávkování. Jeden pacient s hemofilií B (16 let 68 kg) obdržel jednu dávku 352 μg/kg a jednu hemofilii pacient (2 roky věku 14, 6 kg) dostával dávky od 246 μg/kg do 986 μg/kg za pět po sobě jdoucích dnů. V žádném případě nebyly hlášeny žádné komplikace. Novorozence s nedostatkem vrozeného faktoru VII byla podána předávkování RFVIIA (jediná dávka: 800 μg/kg). Po dalším podání RFVIIA a různých plazmatických produktů byly detekovány protilátky proti RFVIIA, ale nebyly hlášeny žádné trombotické komplikace. Muž s nedostatkem faktoru VII (83 let ve věku 111. 1 kg) obdržel dvě dávky 324 μg/kg (10-20násobek doporučené dávky) a zažil trombotickou událost (týlní mrtvice). Doporučený plán dávky by se neměl úmyslně zvyšovat, a to ani v případě nedostatečného účinku v důsledku absence informací o dodatečnou riziku, které může být vzniklé.

Kontraindikace pro Novoseven

Novoseven koagulační faktor VIIA (rekombinantní) by neměl být podáván pacientům se známou přecitlivělostí na Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) nebo některou ze složek Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní))). Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na myší křeček nebo bovinní proteiny.

Klinická farmakologie for Novoseven

Farmakodynamika

Novoseven (koagulace factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa a when complexed with tissue factor can activate koagulace Factor X to Factor Xa as well as koagulace Factor IX to Factor IXa. Factor Xa in complex with other factors then converts prothrombin to thrombin which leads to the formation of a hemostatic plug by converting fibrinogen to fibrin a thereby inducing local hemostasis. This process may also occur on the surface of activated platelets.

Účinek Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) na koagulaci u pacientů s hemofilií nebo bez něj byl hodnocen v různých modelových systémech. V in vitro Model koagulace krve iniciované tkáně (obrázek A) ² Přidání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) zvýšilo jak míru, tak úroveň tvorby trombinu v normální a hemofilii A krví s účinkem ukázaným v Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) až 10 nm. V tomto modelu byla čerstvá lidská krev ošetřena inhibitorem kukuřičného trypsinu (CTI) pro blokování kontaktní dráhy koagulace krve. Tkáňový faktor (TF) byl přidán k zahájení srážení v přítomnosti a nepřítomnosti Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) pro oba typy krve.

V samostatném modelu a v souladu s předchozími zprávami ³ Eskalační dávky Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) v plazmě hemofilie prokazují zvýšení tvorby trombinu závislého na dávce (obrázek B). V tomto modelu byla normální normální destička a plazma hemofilie upravena autologní plazmou na 200 000 destiček/μl. Koagulace byla zahájena přidáním tkáňového faktoru a CaCL2. Generování trombinu byla měřena v přítomnosti trombinového substrátu a různých přidaných koncentracích RFVIIA.

Obrázek a

Obrázek b

TF iniciované srážení normální a hemofilie A plazmy bohaté na destičky v přítomnosti RFVIIA.

Farmakokinetika

Hemofilie A nebo B

Jednoráda farmakokinetika Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) (NULL,5 35 a 70 μg/kg) vykazovala chování pro úměrné dávce u 15 subjektů s hemofilií A nebo B. ⁴ Srážení faktoru VII byly měřeny v nakreslené plazmě před a během 24 hodin po podání Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Střední zjevný objem distribuce v ustáleném stavu byl 103 ml/kg (rozmezí 78-139). Střední vůle byla 33 ml/kg/h (rozmezí 27-49). Střední doba pobytu byla 3,0 hodin (rozmezí 2,4-3,3) a T1/2 byl 2,3 hodiny (rozmezí 1.7-2,7). Medián nadarmo Obnovení plazmy bylo 44% (30-71%).

Vrozený nedostatek faktoru VII

Single dose pharmacokinetics of NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) in congenital Factor VII deficiency at doses of 15 and 30 μg per kg body weight showed no significant difference between the two doses used with regard to dose-independent parameters: total body clearance (70.8-79.1 mL/hr x kg) volume of distribution at steady state (280-290 mL/kg) Průměrná doba pobytu (NULL,75-3,80 h) a poločas (NULL,82-3,11 hodin). Průměr nadarmo Obnovení plazmy bylo přibližně 20%(NULL, 9%-22. 2%).

Normální plazmatická koncentrace faktoru VII je 0,5 μg/ml. Hladiny VII faktoru 15-25% (NULL,075-0,125 μg/ml) jsou obecně dostatečné k dosažení normální hemostázy. ⁵ 70 kg jednotlivec s nedostatkem FVII (plazmatický objem přibližně 3000 ml) by tedy vyžadoval 3,2 - 5,4 μg/kg Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), aby zajistil hemostázu za předpokladu 100% zotavení. Protože průměrná regenerace plazmy pro Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) je 20% u pacientů s deficitem FVII, by bylo nutné pro dosažení dostatečného množství plazmy FVII pro hemostazu (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)).

Klinické studie

Nebyly provedeny žádné přímé srovnání s jinými koagulačními produkty, proto nelze učinit žádné závěry týkající se srovnávací bezpečnosti nebo účinnosti.

Hemofilie A nebo B with Inhibitors to Factor VIII or Factor IX

Otevřené použití protokolu

Největší počet pacientů, kteří dostávali Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) během vyšetřovací fáze vývoje produktu, byl ve studii otevřeného protokolu (studie A) ⁶⁷⁸ To začalo zápis v roce 1988 krátce po dokončení farmakokinetické studie. Mezi tyto pacienti patřili osoby s hemofilií typy A nebo B (s nebo bez inhibitorů) osob s získanými inhibitory na faktor VIII nebo faktoru IX a několik pacientů s nedostatkem FVII. Klinické situace byly rozmanité a zahrnovaly svalové/kloubní krvácení mukokutánní krvácení chirurgické profylaxe intracerebrální krvácení a další vznikající situace. Navrhovali dávkové plány novo Nordisk, ale podléhaly možnosti vyšetřovatele. Klinické výsledky nebyly hlášeny standardizovaným způsobem. Proto jsou klinické údaje ze studie A problematické pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti produktu statistickými metodami.

Dávkovací studie

Dvojitě slepá randomizovaná srovnávací studie (studie B) ⁹ U dvou hladin dávky Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) při léčbě kloubních svalových a mukokutánních krvácení byl prováděn u pacientů s hemofilií A a B s inhibitory a bez inhibitorů. Pacienti dostávali Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), jakmile mohli být vyhodnoceni v léčebných centrech (4 až 18 hodin po zadání krvácení). Třicet pět pacientů bylo léčeno při dávce 35 μg/kg (59 kloubů 15 svalů a 5 epizod mukokutánního krvácení) a 43 pacientů bylo léčeno v dávce 70 μg/kg (85 kloubů a 14 epizod krvácení svalů). Dávkování mělo být opakováno v 2,5 hodinových intervalech, ale u některých pacientů se pohybovalo až čtyři hodiny. Účinnost byla hodnocena po 12 ± 2 hodinách nebo na konci léčby podle toho, co došlo jako první. Na základě subjektivního hodnocení vyšetřovatelem byla příslušná míra účinnosti pro skupiny 35 a 70 μg/kg: vynikající 59% a 60% účinné 12% a 11% a částečně účinné 17% a 20%. Průměrný počet injekcí potřebných k dosažení hemostázy byl 2,8 a 3,2 pro skupiny 35 a 70 μg/kg.

Jeden pacient ve skupině 35 μg/kg a tři ve skupině 70 μg/kg zažil vážné nežádoucí účinky, které nebyly považovány za související s Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)). Došlo k dvě nesouvisející úmrtí; Jeden pacient zemřel na AIDS a druhý intrakraniální krvácení sekundární k traumatu.

Studie chirurgie

Byly provedeny dvě klinické studie (studie C a D) za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti podávání RFVIIA během a po chirurgickém zákroku u hemofilie A nebo B pacientů s inhibitory.

Studie c byla randomizovaná dvojitě zaslepená paralelní skupinová klinická studie (29 pacientů s hemofilií A nebo B a inhibitory nebo získanými inhibitory na FVIII/fix podstupující hlavní nebo menší chirurgické zákroky). ¹⁰ Pacienti dostávali bolus intravenózní RFVIIA (buď 35 μg/kg n = 15; nebo 90 μg/kg n = 14) před operací intraoperativně podle potřeby, pak každé 2 hodiny po následujících 48 hodinách počínaje uzavřením rány. Další dávky byly podávány každé 2 až 6 hodin až do dalších 3 dnů pro udržení hemostázy. Po maximálně 5 dnech mohlo by se v případě potřeby pokračovat otevřeným léčebným terapií (90 μg/kg RFVIIA každé 2-6 hodin). Účinnost byla hodnocena během intraoperačního období a po operaci od doby uzavření rány (hodina 0) do 5. dne.

Když byla hodnocení účinnosti v každém časovém bodě tabulena poslední hodnotou přenášeným přístupem (pacienti, kteří studii dokončili brzy po dosažení účinné hemostázy, byly počítány jako účinné ty, které byly ukončeny kvůli selhání léčby nebo nežádoucích účinků, byly počítány jako neúčinné v každém časovém bodě), výsledky na konci 5denního dvojitého léčby byly v níže uvedeném shrnutí. Dvacet tři pacientů úspěšně dokončilo celou studii (včetně otevřeného období po pětidenním dvojím slepém období) s uspokojivou hemostázou.

Studie c: Dose Comparison of Efficacy in Major a Menší chirurgie -LastValue Carried Forward*

E: Počet pacientů, kde byla léčba RFVIIA účinná; I: Počet pacientů, kde byla léčba RFVIIA neúčinná

Studie c: Dosing by Surgery Category

Studie d byla otevřená randomizovaná paralelní studie provedená za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti i. v. Bolus (n = 12) a i. v. kontinuální infuze (n = 12) podávání RFVIIA u hemofilie A nebo B pacientů s inhibitory, kteří podstoupili volitelnou hlavní chirurgii. Mezi typy operací, které byly provedeny, patřily kolenní (n = 13) kyčle (n = 3) břicho/dolní pánev (n = 2) třísla/tříba (n = 2) obřízka (n = 1) oka (n = 1) čelní/časová oblast ježku (n = 1) a ústní dutina (n = 1).

Před chirurgickým zákrokem byla dávka RFVIIA podávána 90 μg/kg bolusové dávky bolusových i kontinuálních infuzních skupin. Bolusová injekční skupina poté obdržela 90 μg/kg rfviia i. v. Bolusová injekce každé 2 hodiny během procedury a během prvních 5 dnů potom každých 4 hodiny od 6. dne do 10. dne. Skupina kontinuální infuze obdržela 50 μg/kg/h rfviia i. v. Kontinuální infuze po dobu prvních 5 dnů a infuze 25 μg/kg/h od 6. dne do 10. pro obě skupiny ošetřené RFVIIA byly během jakéhokoli 24hodinového období povoleny dvě bolusové záchranné dávky 90 μg/kg.

The bolus injection (90 μg/kg) and continuous infusion (50 μg/kg/h) treatment groups showed comparable efficacy in achieving and maintaining hemostasis in major surgery from wound closure through Day 10. For the Global Hemostasis Treatment Evaluation for overall success in achieving and maintaining hemostasis at the end of the study period treatment was rated as being effective in 9 patients (75%) and ineffective in 3 patients (25%) pro obě léčebné skupiny.

Když byla hodnocení účinnosti v každém časovém bodě tabulena poslední hodnotou přenášeným přístupem (pacienti, kteří studii dokončili brzy po dosažení účinné hemostázy, byly v každém časovém bodě spočítány jako účinné a ti, kteří byli přerušeni kvůli selhání léčby v každém časovém bodě), byly výsledky poté, co byly v tabulce sumarizovány.

Studie d: Efficacy of Bolus Dosing vs. Nepřetržitá infuze in Hlavní chirurgie - Last Value Carried Forward*

E: Počet pacientů, kde byla léčba RFVIIA účinná; I: Počet pacientů, kde byla léčba RFVIIA neúčinná

Studie d: Dosing by Treatment Group

Vrozený nedostatek faktoru VII

Údaje byly shromážděny z publikované literatury a vnitřních zdrojů u 70 pacientů s nedostatkem faktoru VII léčeného novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) pro 124 epizody krvácení nebo profylaxové režimy. Třicet dva z těchto pacientů bylo zařazeno do nouzových a soucitných pokusů prováděných novo Nordisk (43 nepružnických krvácejících epizod 26 operací); 35 bylo hlášeno v publikované literatuře (20 operací 10non-chirurgické epizody krvácení 4 případy císařské řezy nebo vaginálního porodu a 10 případů dlouhodobé profylaxe a 1 případ terapie na vyžádání); a 3 pocházely z registru udržované společností Hemofilia a Trombósis Research Society (9 epizod krvácení 1 chirurgický zákrok). Dávkování se pohybovalo od 6-98 μg/kg podávané každé 2-12 hodin (s výjimkou profylaxe, kde byly dávky podávány od 2krát denně až do 2krát týdně). Pacienti byli léčeni průměrně 1-10 dávkami. Léčba byla účinná (krvácení se zastavilo nebo léčba byla hodnocena jako účinná lékařem) u 93% epizod (90% u pokusů o pacienty 98% u publikovaných pacientů 90% pro pacienty s registru HTRS).

Získaná hemofilie

Data byla shromážděna ze čtyř studií v programu soucitného použití prováděného Novo Nordiskem a Registrem Hemophila and Trombósis Research Society (HTRS). Celkem 70 pacientů s získanou hemofilií bylo léčeno Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) pro 113 epizod krvácení nebo traumatických zranění. Šedesát jedna z těchto pacientů pocházelo z programu soucitného použití se 100 epizodami krvácení (68 nechirurgických a 32 chirurgických krvácení) a 9 pacientů bylo z registru HTRS s 13 epizodami krvácení (8 nechirurgických 3 chirurgických a 2 epizody klasifikovaných jako ostatní). Současné použití jiných hemostatických látek došlo u 29/70 (41%); 13 (19%) obdrželo více než jedno hemostatické činidlo. Nejběžnějšími použitými hemostatickými činidly byly antifibrinolytický faktor VIII a aktivované koncentráty protrombinového komplexu.

Programy soucitného použití a registr HTRS nebyly navrženy tak, aby vybíraly dávky nebo porovnávaly účinnost nebo účinnost první linie, pokud se použijí po selhání jiných hemostatických látek (léčba záchrany). Reakce dávky nebyla pozorována v dávkách v rozmezí 70-90 μg/kg.

Průměrná dávka podávané RFVIIA byla 90 μg/kg (rozmezí: 31 až 197 μg/kg); Průměrný počet injekcí denně byl 6 (rozmezí: 1 až 10 injekcí denně). Celková účinnost i. E. Účinné a částečně účinné výsledky byly 87/112 (78%); s účinností 77/100 (77%) v programech soucitného použití a účinnosti 10/12 (83%) v registru HTRS. V programech soucitného použití byla celková účinnost pro léčbu první linie 38/44 (86%) ve srovnání s 39/56 (70%) při použití jako léčba záchranou.

Účinnost podle skupiny dávky u pacientů, kteří dostávají dávky, od <61 to> 90 μg/kg rfviia Compassionate Use Programs a HTRS Registry

Reference

2. Buttenas S. et al. : Mechanismus koagulace závislé na hemofilii v krvi závislé na faktoru Krev 2002; 99: 923-930. Obrázek A Autorská práva americká společnost hematologie používaná se svolením.

3. Allen G. A. a kol. : Účinek úrovně faktoru X na generování trombinu a prokoagulační účinek aktivovaného faktoru VII v buněčném modelu koagulace Krev Coagulation a Fibrinolysis 2000; 11 (dodatek 1): 3-7.

4. Lindley C. M. a kol. : Farmakokinetika a farmakodynamika rekombinantního faktoru VIIA Klinická farmakologie & Therapeutics 1994; 55 (6): 638-648.

5. Bauer K. A.: Léčba nedostatku faktoru VII s rekombinantním faktorem VIIA Heemostáza 1996; 26 (Suppl 1): 155-158.

6. Lusher J. et al. : Klinické zkušenosti s rekombinantním faktorem VIIA Krev Coagulation a Fibrinolysis 1998; 9: 119-128.

7. Bech M. R.: Rekombinantní faktor VIIA v epizodách krvácení kloubů a svalů Heemostáza 1996; 26 (Suppl 1): 135-138.

8. Lusher J. M .: Rekombinantní faktor VIIA (Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)) ®) při léčbě vnitřního krvácení u pacientů s inhibitory faktoru VIII a IX Heemostáza 1996; 26 (Suppl 1): 124-130.

9. Lusher J. M. a kol. : Randomizované dvojitě zaslepené srovnání dvou úrovní dávkování rekombinantního faktoru VIIA při léčbě kloubního svalu a mukokutánního krvácení u osob s hemofilií A a B s inhibitorem a bez inhibitoru a bez inhibitoru a bez něj inhibitoru Hemofilie 1998; 4: 790-798.

10. Shapiro A. D. a kol.: Prospektivní randomizovaná studie dvou dávek RFVIIA (Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní))) u pacientů s hemofilií s inhibitory podstupujícími chirurgickým zákrokem Trombóza a hemostáza 1998; 80: 773-778.

Informace o pacientovi pro Novoseven

Pacienti, kteří dostávají Novoseven (koagulační faktor VIIA (rekombinantní)), by měli být informováni o výhodách a rizicích spojených s léčbou. Pacienti by měli být upozorněni na časné příznaky reakcí přecitlivělosti, včetně útesu uctiarie těsnosti hypotenze hrudníku a anafylaxe.