Metadonový perorální koncentrát

Regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci k zajištění léčby opioidních agonistů

1. Během lůžkové péče, když byl pacient přijat pro jakoukoli jinou podmínku než souběžnou závislost na opioidech (podle 21 CFR 1306.07 (c)), aby se usnadnilo léčbu primární přijímací diagnózy.
2. Během nouzového období nejde delší než 3 dny, zatímco definitivní péče o závislost je hledána v vhodně licencovaném zařízení (podle 21 CFR 1306.07 (b)).

VAROVÁNÍ

Během zahájení léčby metadonem pro závislost na opioidech byly hlášeny úmrtí. V některých případech byly podezřelé interakce s léky s jinými léky, a to jak legit, tak nezákonné. Zdá se však, že v jiných případech došlo v důsledku respiračních nebo srdečních účinků metadonu a příliš rapidní titrace bez uznání za akumulaci metadonu v průběhu času. Je důležité porozumět farmakokinetice metadonu a vykonávat bdělost během zahájení léčby a titraci dávky (viz Dávkování a podávání ). Pacienti musí být také silně varováni před samoléčením s depresivními látkami CNS během zahájení léčby metadonem.

Despirační deprese je hlavním nebezpečím spojeným s podáváním hydrochloridu metadonu. Methadonovy respirační depresivní účinky metadonu se obvykle vyskytují později a přetrvávají déle než jeho špičkové analgetické účinky, zejména v časném období dávkování. Tyto charakteristiky mohou přispět k případům iatrogenního předávkování, zejména při zahájení léčby a titraci dávky.

Během léčby metadonem byly pozorovány případy prodloužení QT intervalu a vážné arytmie (Torsades de Points). Většina případů zahrnuje pacienty léčeni na bolest s velkými vícenásobnými denními dávkami metadonu, ačkoli případy byly hlášeny u pacientů, kteří dostávají dávky běžně používané pro udržovací léčbu závislosti na opioidech.

Podmínky pro distribuci a používání metadonových produktů pro léčbu závislost na opioidu federálních předpisů hlava 42 sec 8

Metadonové produkty, pokud jsou použity k léčbě závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby, se vydávají pouze programy pro léčbu opioidů (a agentur nebo agentury nebo institucemi formální dohodou s sponzorem programu) certifikovanou správou návykových látek a správou služeb duševního zdraví a schválených navrženou státní pravomoc. Certifikované léčebné programy se vydávají a používají pouze metadon v ústní formě a podle požadavků na léčbu stanovené ve federálních standardech léčby opioidů (42 CFR 8.12). Důležité regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci naleznete v níže uvedené regulační výjimky.

Nedodržení požadavků v těchto předpisech může vést k zabavení trestního stíhání zrušení návrhu na podávání drog při schválení programu a soudního příkazu vylučující provoz programu.

Popis pro metadon

Každá ml pro perorální podání obsahuje 10 mg metadonu hydrochloridu USP. Hydrochlorid metadonu je chemicky popisován jako 6- (dimethylamino) -44-difenyl-3-hepatanon hydrochlorid. Metadon hydrochlorid USP je bílý krystalický materiál, který je rozpustný ve vodě. Jeho molekulární vzorec je C ₂₁ H ₂₇ Ne • HCI a má molekulovou hmotnost 345,91. Hydrochlorid metadonu má bod tání 235 ° C a PKA 8,25 ve vodě při 20 ° C. Jeho koeficient rozdělení oktanolu/vody při pH 7,4 je 117. Roztok (1: 100) ve vodě má pH mezi 4,5 a 6,5.

Má následující strukturální vzorec:

Každý ml nelisovaného kapalného koncentrátu pro perorální podání obsahuje 10 mg metadonu hydrochloridu USP. Neaktivní ingredience jsou: benzoát a voda sodný kyselina citronová.

Každý ML kapalného koncentrátu ochuceného třešnicí pro perorální podání obsahuje 10 mg metadonu hydrochloridu USP. Neaktivní ingredience jsou: Citrová cherry pistácie s kyselinou citronová d

Použití pro metadon

1. Pro detoxikační léčbu závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu).
2. Pro udržovací léčbu závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu) ve spojení s vhodnými sociálními a lékařskými službami.

POZNÁMKA

Údržba a ambulantní detoxikace ambulantní detoxikace může být poskytována pouze programy pro léčbu opioidů (OTP) certifikované Federální správou zneužívání návykových látek a služeb duševního zdraví (SAMHSA) a zaregistrována správou pro vymáhání drog (DEA). To nevylučuje udržovací léčbu pacienta se souběžnou závislostí na opioidech, který je hospitalizován pro jiné podmínky než závislost na opioidech a který vyžaduje dočasnou údržbu během kritického období jeho pobytu nebo u pacienta, jehož zápis byl ověřen v programu, který byl certifikován pro údržbu metadonem.

Dávkování for Methadone

Metadon se liší od mnoha dalších opioidních agonistů několika důležitými způsoby. Farmakokinetické vlastnosti metadonu spojené s vysokou variabilitou interpatientu v jeho absorpční metabolismu a relativní analgetickou účinností vyžadují opatrný a vysoce individualizovaný přístup k předepisování. Během zahájení léčby je nezbytná zvláštní ostražitost během přeměny z jednoho opioidu na druhý a během titrace dos e.

Zatímco doba trvání analgetického účinku metadonu (obvykle 4 až 8 hodin) v nastavení studií s jednou dávkou aproximuje trvání poločasu eliminace plazmy morfinu metadonu v podstatě delší než u morfinu (obvykle 8 až 59 hodin vs. 1 až 5 hodin). Methadonové respirační depresivní účinky se obvykle vyskytují později a přetrvávají déle než jeho špičkové analgetické účinky. Také s opakovaným dávkováním metadonu může být zachován v játrech a poté pomalu uvolňován prodloužením trvání účinku navzdory nízkým plazmatickým koncentracím. Z těchto důvodů v plazmě v ustáleném stavu a plné analgetické účinky obvykle nedosahují až 3 až 5 dnů dávkování. Navíc neúplná křížová tolerance mezi mu-opioidními agonisty činí stanovení dávkování během komplexu přeměny opioidů.

Složitost spojená s dávkováním metadonu může přispět k případům iatrogenního předávkování, zejména při zahájení léčby a titraci dávky. Vysoký stupeň tolerance opioidů nevylučuje možnost předávkování metadonem iatrogenní nebo jinak. Úmrtí byla hlášena během přeměny na metadon z chronické léčby vysokých dávek jinými opioidními agonisty a při zahájení léčby závislosti na metadonu u subjektů, které dříve zneužívaly vysoké dávky jiných agonistů.

Detoxikace a udržování léčby závislosti na opiátech

Pro detoxikaci a udržování metadonu závislosti na opiátech by měl být podáván v souladu s standardy léčby citovaných v 42 CFR oddílu 8.12 včetně omezení podávání bez dozoru.

Indukce/počáteční dávkování

Počáteční dávka metadonu by měla být podávána pod dohledem, pokud neexistují žádné známky sedace nebo intoxikace a pacient vykazuje příznaky stažení. Zpočátku bude k potlačení abstinenčních symptomů často stačí jedna dávka 20 až 30 mg metadonu. Počáteční dávka by neměla překročit 30 mg. Pokud má být provedeno úpravy dávkování ve stejný den, měl by být pacient požádán, aby po dosažení maximální úrovně čekal 2 až 4 hodiny na další vyhodnocení. Dalších 5 až 10 mg metadonu může být poskytnuto, pokud nebyly potlačeny abstinenční příznaky nebo pokud se znovu objeví příznaky. Celková denní dávka metadonu v prvním dni léčby by neměla obvykle překročit 40 mg. Úpravy dávky by měly být prováděny během prvního týdne léčby na základě kontroly příznaků abstinenčních příznaků v době očekávané maximální aktivity (např. 2 až 4 hodiny po dávkování). Nastavení dávky by mělo být opatrné; Úmrtí došlo v časné léčbě v důsledku kumulativních účinků dávkování prvních několika dnů. Pacienti by měli být připomenuti, že dávka bude držet po delší dobu, protože tkáňové obchody metadonu se hromadí.

Počáteční dávky by měly být nižší u pacientů, jejichž tolerance by měla být při vstupu léčby nízká. Ztráta tolerance by měla být zvážena u každého pacienta, který nebral opioidy déle než 5 dní. Počáteční dávky by neměly být stanoveny předchozími epizodami léčby nebo dolary utracených denně za nezákonné užívání drog.

Pro krátkodobé detoxikace

U pacientů, kteří upřednostňují krátký průběh stabilizace, po kterém následuje období lékařského stažení pod dohledem, se obecně doporučuje, aby byl pacient titrován na celkovou denní dávku asi 40 mg v rozdělených dávkách, aby se dosáhlo přiměřené stabilizační úrovně. Stabilizace může pokračovat po dobu 2 až 3 dnů, po které by se měla dávka metadonu postupně snižovat. Míra, při které je metadon snižován, by měla být stanovena samostatně pro každého pacienta. Dávka metadonu může být snížena denně nebo ve 2denních intervalech, ale množství příjmu by mělo zůstat dostatečné, aby se zachovaly abstinenční příznaky na tolerovatelné úrovni. U hospitalizovaných pacientů může být tolerována denní snížení o 20% z celkové denní dávky. U ambulantních pacientů může být zapotřebí poněkud pomalejšího rozvrhu.

Pro udržovací ošetření

Pacienti v udržovací léčbě by měli být titrováni na dávku, při které je zabráněno symptomům opioidů po dobu 24 hodin hladu léčiva nebo touhy se sníží, euforické účinky samostatně podávaných opioidů jsou blokovány nebo oslabeny a pacient je tolerantní vůči sedativním účinkům metadonu. Nejčastěji klinická stabilita je dosažena v dávkách mezi 80 až 120 mg/den.

Z lékařského hlediska pod dohledem po dobu údržby

U pacientů, kteří si vybrali lékařsky pod dohledem od léčby metadonem, existuje značná variabilita v vhodné míře zúžení metadonu. Obecně se navrhuje, aby snižování dávky mělo být menší než 10% stanovené dávky tolerance nebo údržby a že by mezi snížením dávky měly uplynout 10 až 14denní intervaly. Pacienti by měli být obeznámeni s vysokým rizikem relapsu k nezákonnému užívání drog spojeného s přerušením léčby metadonem.

Jak dodáno

Metadon hydrochlorid perorální koncentrát USP (bez barviva bez cukru neochlaněné)

10 mg na ml je dodáváno jako čistý bezbarvý roztok.

NDC 0054-0391-68: Lahve 1000 ml

Metadon hydrochlorid perorální koncentrát USP (Cherry)

10 mg na ml je dodáváno jako čistý roztok s příchutí červené třešňové chvění.

NDC 0054-0392-68: Lahve 1000 ml

Ukládat při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .]

Vydejte se v těsném kontejneru, jak je definováno v USP/NF. Chránit před světlem.

Dist. Autor:: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Revidováno v březnu 2016

Vedlejší účinky for Methadone

Stažení heroinu

Během indukční fáze léčby údržby metadonu jsou pacienty staženy z heroinu, a proto mohou vykazovat typické abstinenční příznaky, které by se měly odlišit od vedlejších účinků vyvolaných metadonem. Mohou projevit některé nebo všechny následující příznaky a symptomy spojené s akutním stažením z heroinu nebo jiných opiátů: lakrová nosička kýchání zívnutí nadměrného potu Goosa-Flessho Chilver Stora s propláchnutím neklidu Slabost Slabost a kopací Závazek Twotherents Twickings Twickings Twickings Twickings Twickings Twickings Twickings Twickinging Twithinging. Zvracení nevolnosti průjem střevní křeče a hubnutí.

Počáteční podávání

Počáteční dávka metadonu by měla být pečlivě titrována jednotlivci. Příliš rychlá titrace pro citlivost pacienta s větší pravděpodobností způsobí nepříznivé účinky.

co Mg přichází morfin

Hlavními riziky metadonu jsou respirační deprese a v menší míře systémová hypotenze. Došlo k ústavu a smrti respirační šoky a smrt.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patří zvracení a pocení nevolnosti závratě sedací závratě. Zdá se, že tyto účinky jsou pro ambulantní pacienty výraznější a u těch, kteří netrpí těžkou bolestí. U těchto jedinců jsou vhodné nižší dávky.

Mezi další nežádoucí účinky patří následující: (Abecedně pod každým pododdílem)

Tělo jako celek: Astenia (slabost) Edém bolesti hlavy

Kardiovaskulární: (také viz VAROVÁNÍS : Účinky srdečního vedení ): arytmie bigeminální rytmy bradykardie kardiomyopatie EKN Abnormality Extrasystoly Srdeční selhání Hypotenze Palpitace Plebititis Qt Invervation Syncop T-vlny Inverze tachykardie Torsade de poides.

Zažívací: Břišní bolest anorexie Biliární trakt spasm Zácpa suchové ústa glossitida

Hematologická a lymfatická: Reverzibilní trombocytopenie byla popsána u narkomantních opioidů s chronickou hepatitidou

Metabolický a nutriční: Hypokalémie hypomagnesiemie přibývání na váze

Nervový: Agitační zmatek dezorientace dysforie euforie nespací záchvaty

Respirační: Despirační deprese plicního edému (viz VAROVÁNÍS : Respirační deprese )

Kůže a přílohy: Pruritis Urticaria Ostatní kožní vyrážky a zřídka hemoragická urticarie

Speciální smysly: Halucinace vizuální poruchy

Urogenital: Amenorea Antidiuretický účinek snížil libido a/nebo účinnost retence moči nebo váhání

Údržba stabilizované dávky

Během dlouhodobého podávání metadonu jako v programu údržby metadonu je obvykle postupné, ale progresivní zmizení vedlejších účinků po dobu několika týdnů. Zácpa a pocení však často přetrvávají.

Zneužívání a závislost drog

Ororální koncentrát hydrochloridu metadonu obsahuje metadon silný opioidní agonista Schedule II. Látky opioidního plánu II, které zahrnují také morfin oxykodonu hydromorfonu a oxymorphone, mají nejvyšší potenciál pro zneužívání a riziko fatálního předávkování v důsledku respirační deprese. Metadon, jako je morfin a další opioidy používané pro analgezii, má potenciál pro zneužívání a podléhá trestnému odklonu.

Zneužívání metadonu představuje riziko předávkování a smrti. Toto riziko se zvyšuje souběžným zneužíváním metadonu s alkoholem a jinými látkami. Kromě toho je zneužívání parenterálních léčiv běžně spojeno s přenosem infekčních chorob, jako je hepatitida a HIV.

Vzhledem k tomu, že metadon může být odkloněn pro nelékařské použití Pečlivé uchovávání záznamů o objednávkách a vydávání informací včetně požadavků na frekvenci kvantity a obnovy.

Správné posouzení správných postupů předepisování pacienta Periodické přehodnocení terapie a řádného výdeje a skladování jsou vhodnými opatřeními, která pomáhají omezit zneužívání opioidních léků.

Metadon, když se používá k léčbě závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby, může být vydán pouze programy pro léčbu opioidů certifikovaných správou služeb zneužívání návykových látek a správou služeb duševního zdraví (a agentury nebo institucemi formální dohodou s sponzorem programu).

Kojenci narozené matkám fyzicky závislým na opioidech mohou být také fyzicky závislé a mohou vykazovat potíže s dýcháním a abstinenční příznaky (viz viz OPATŘENÍ : Těhotenství Práce a dodávka ).

Lékové interakce for Methadone

In vitro Výsledky naznačují, že metadon podléhá jaterní N-demetylaci pomocí enzymů cytochromu P450 především CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 a v menší míře CYP2C9 a CYP2D6. Souběžné podávání metadonu s induktory těchto enzymů může vést k rychlejšímu metabolismu a potenciálu pro snížené účinky metadonu, zatímco podávání inhibitorů CYP může snížit metabolismus a zesilovat účinky metadonu. Ačkoli je antiretrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir lopinavir ritonavir kombinace, je známo, že inhibuje CYP, je prokázáno, že snižují plazmatické hladiny metadonu pravděpodobně v důsledku jejich indukční aktivity CYP. Proto by léčiva podávaná souběžně s metadonem měla být hodnocena z hlediska interakčního potenciálu; Lékařům se doporučuje vyhodnotit individuální reakci na léčbu léčiva.

Opioidní antagonisté smíchali agonisty/antagonisty a částečné agonisty

Stejně jako u jiných pacientů s mu-agonisty udržovaní na metadonu mohou dojít k abstinenční příznaky, když podávají opioidní antagonisté smíšené agonisty/antagonisty a částečné agonisty. Příklady takových látek jsou naloxon naltrexon pentazocin nalbuphine butorfanol a buprenorfin.

Antiretrovirová činidla

Abacavir amprenavir efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir lopinavir ritonavir kombinace

Společná podávání těchto antiretrovirových látek vedla ke zvýšené clearance nebo snížené plazmatické hladině metadonu. Pacienti s metadonem, kteří začínají léčbou těmito antiretrovirovými léky, by měli být sledováni, pokud jde o důkaz o účincích odstoupení a dávka metadonu by měla být odpovídajícím způsobem upravena.

Didanosin a Stavudine

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zmenšil plochu pod křivkou koncentrace (AUC) a hladiny píku pro didanosin a stavudin s významnějším poklesem pro didanosin. Dispozice metadonu nebyla podstatně změněna.

Zidovudin

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zvýšil AUC zidovudinu, což by mohlo vést k toxickým účinkům.

Induktory cytochromu P450

Pacienti s metadonem, kteří začínají léčbou induktory CYP3A4, by měli být sledováni, pokud jde o důkaz o účincích k abstinenci a dávka metadonu by měla být odpovídajícím způsobem upravena. Následující interakce léčiva byly hlášeny po souběžně podávání metadonu s induktory enzymů cytochromu P450:

Rifampin

U pacientů dobře stabilizovaných na doprovodu metadonu vedlo k výraznému snížení hladin metadonu v séru a souběžnému vzhledu abstinenčních symptomů.

Phable

Ve farmakokinetické studii s pacienty na podání fenytoinu v terapii metadonu (250 mg (250 mg nabídka. Zpočátku po dobu 1 dne následoval 300 mg QD po dobu 3 až 4 dnů) vedl k přibližně 50% snížení expozice metadonu a abstinenční příznaky se vyskytly souběžně. Po přerušení fenytoinu se výskyt abstinenčních symptomů snížil a expozice metadonu se zvýšila na úroveň srovnatelnou s hladinou před podáním fenytoinu.

Wort Fenobarbital karbamazepin sv. Jana

Podávání metadonu spolu s dalšími induktory CYP3A4 může vést k abstinenčním příznakům.

Inhibitory cytochromu P450

Protože metabolismus metadonu je zprostředkován primárně pomocí CYP3A4 isozymového soubědění léčiv, která inhibují aktivitu CYP3A4, může způsobit sníženou clearance metadonu. Očekávané klinické výsledky by byly zvýšeny nebo prodloužené účinky opioidů. Pacienti ošetření metadonem tedy společně podávali silné inhibitory CYP3A4, jako jsou antimykotická činidla azolu (např. Ketoconazol) a makrolidové antibiotiky (např. Erytromycin) s metadonem, by měly být pečlivě sledovány a je třeba se přizpůsobit a úpravu dávky. Některé selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIS) (např. Sertralin -fluvoxamin) mohou zvýšit hladiny plazmy metadonu po kodminizaci s metadonem a mít za následek zvýšené opiátové účinky a/nebo toxicitu.

Vorikonazol

Opakované podávání dávky perorálního vorikonazolu (400 mg Q12H po dobu 1 dnů než 200 mg Q12H po dobu 4 dnů) zvýšilo CMAX a AUC (R)-metadonu o 31% a 47% u subjektů, které dostávaly dávku metadonu (30 až 100 mg QD). CMAX a AUC (S)-methadonu se zvýšily o 65% a 103%. Zvýšené plazmatické koncentrace metadonu byly spojeny s toxicitou včetně prodloužení QT. Během souběžného podávání se doporučuje časté monitorování nežádoucích účinků a toxicity související s metadonem. Může být nutné snížení dávky metadonu.

Ostatní

Inhibitory monoamin oxidázy (MAO)

Terapeutické dávky meperidinu vyvolaly závažné reakce u pacientů, kteří současně dostávali inhibitory monoamin oxidázy nebo těch, kteří takové látky dostávali do 14 dnů. Podobné reakce dosud nebyly hlášeny u metadonu. Pokud je však u těchto pacientů nezbytné použití metadonu, měl by být proveden test citlivosti, ve kterých se v průběhu několika hodin podávají opakované malé přírůstkové dávky metadonu, zatímco stav pacienta a vitální příznaky jsou pečlivě pozorovány.

Popis

Hladiny pblood desipraminu se zvýšily se souběžným podáním metadonu.

Potenciálně arytmogenní činidla

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Upozornění by mělo být rovněž prováděno při léčbě pacientů s metadonem souběžně s léky, které jsou schopny indukovat poruchy elektrolytu (hypomagnesémie hypokalémie), která může prodloužit interval QT. Tyto léky zahrnují projímače diuretik a ve vzácných případech mineralokortikoidní hormony.

Interakce s alkoholem a drogami zneužívání

Lze očekávat, že metadon bude mít aditivní účinky, pokud se použije ve spojení s alkoholem, jiné opioidy nebo depresivy CNS nebo s nedovolenými drogami, které způsobují depresi centrálního nervového systému. Úmrtí byla hlášena, když byl metadon zneužíván ve spojení s benzodiazepiny.

Úzkost

Protože metadon, jak používají tolerantní pacienti při dávkování konstantní údržby, nefunguje, protože uklidňující pacienti budou reagovat na životní problémy a stres se stejnými příznaky úzkosti jako ostatní jedinci. Lékař by neměl zmást takové příznaky s příznaky narkotické abstinence a neměl by se pokoušet léčit úzkost zvýšením dávky metadonu. Účinek metadonu v udržovací léčbě je omezen na kontrolu narkotických abstinenčních symptomů a je neúčinný pro úlevu od obecné úzkosti.

Co dělá náplast nitroglycerinu

Akutní bolest

Pacienti při udržování metadonu pro závislost na opioidech, kteří zažívají fyzickou trauma pooperační bolest nebo jinou akutní bolest, nelze očekávat, že z jejich stávající dávky metadonu odvozují analgezii. Tito pacienti by měli být podávány analgetika včetně opioidů v dávkách, které by jinak byly indikovány u pacientů s ne-metadonem s podobnými bolestivými stavy. Vzhledem k toleranci opioidů vyvolanou metadonem, když jsou pro léčbu akutní bolesti u pacientů s metadonem poněkud vyšší a/nebo častější dávky, budou často vyžadovány, než by tomu tak bylo u netolerantních pacientů.

Fyzická závislost

Fyzikální závislost se projevuje abstinenčními příznaky po prudkém přerušení léčiva nebo po podání antagonisty. Během opioidní agonistické terapie závislosti na opioidech se očekává fyzická závislost.

Pokud se fyzicky závislý pacient náhle přeruší použití metadonu nebo dávky metadonu adekvátně nepokryje pacienta o opioidní abstinenci nebo abstinenční syndrom a je charakterizována některými nebo všemi následujícími: neklidná lakrová lackrimace nosiče Rhinorrhea Chills Chills Chills Chills Myalgis. Mohou se také vyvinout další příznaky, včetně podrážděnosti úzkostné bolesti zad Slabost bolesti kloubů břišní křeče na nevolnost nevolí anorexie zvracení průjmu nebo zvýšené frekvence respirací nebo srdeční frekvence krevního tlaku.

Kojenci narozené matkám fyzicky závislým na opioidech mohou být také fyzicky závislé a mohou vykazovat potíže s dýcháním a abstinenční příznaky (viz viz OPATŘENÍ : Těhotenství Práce a dodávka ).

Obecně by opioidy neměly být náhle přerušeny (viz Dávkování a podávání : Z lékařského hlediska pod dohledem po dobu údržby ).

Pacienti se zvláštním rizikem

Metadon by měl být podáván s opatrností a počáteční dávka u některých pacientů, jako jsou seniory a desilitováni, a u pacientů s těžkým poškozením jaterní nebo renální funkce hypotyreózy Addisonovy choroby prostatická hypertrofie nebo močovosti. Měla by být pozorována obvyklá opatření a možnost respirační deprese vyžaduje přidanou bdělost.

Varování for Methadone

Perorální koncentrát hydrochloridu metadonu je pouze pro perorální podání. Příprava nesmí být injikována. Metadon hydrochlorid perorální koncentrát, pokud by byl vydán vydán, měl by být zabalen do kontejnerů odolných vůči dítěti a udržován mimo dosah dětí, aby se zabránilo náhodnému požití.

Respirační deprese

Despirační deprese je hlavním nebezpečím spojeným s podáváním hydrochloridu metadonu. Methadonové respirační depresivní účinky se obvykle vyskytují později a přetrvávají déle než jeho špičkové analgetické účinky v nastavení krátkodobého použití. Tyto charakteristiky mohou přispět k případům iatrogenního předávkování, zejména při zahájení léčby a titraci dávky.

Respirační deprese se obzvláště znepokojuje u starších nebo vysilněných pacientů, jakož i u pacientů trpících stavy doprovázenými hypoxií nebo hyperkapnií, když i střední terapeutické dávky mohou nebezpečně snížit plicní ventilaci.

Metadon by měl být podáván s extrémní opatrností pacientům s stavy doprovázenými hypoxií hypercapnií nebo sníženou respirační rezervou, jako je: astma chronická obstrukční plicní onemocnění nebo COR pulmonale těžká obezita apnoe syndrom myxedema kyjfoscolióza a centrální nervový systém (CNS) nebo kóm. U těchto pacientů mohou dokonce obvyklé terapeutické dávky metadonu snížit respirační pohon a současně zvyšovat odolnost proti dýchacím cestám až do bodu apnoe. Metadon by měl být používán při nejnižší efektivní dávce a pouze pod pečlivým lékařským dohledem.

Účinky srdečního vedení

Účelem těchto informací je upozornit předepisující lékař na komplexní vyhodnocení rizik a přínosů léčby metadonem. Záměrem není odradit vhodné použití metadonu u pacientů s anamnézou srdeční choroby.

Laboratorní studie obojí nadarmo a in vitro prokázali, že metadon inhibuje srdeční draselné kanály a prodlužuje interval QT. Během léčby metadonem byly pozorovány případy prodloužení QT intervalu a vážné arytmie (Torsades de Points). Zdá se, že tyto případy jsou častěji spojeny, ale neomezují se na léčbu vyšší dávky (> 200 mg/den). Ačkoli většina případů zahrnuje pacienty, kteří byli léčeni na bolest s velkými více denními dávkami metadonových případů, u pacientů dostávajících dávky běžně používané pro udržovací léčbu závislosti na opioidech. Ve většině případů pozorovaných při typických dávkách údržby byly doprovázeny doprovodnými léky a/nebo klinickými stavy, jako je hypokalémie, jako přispívající faktory. Důkazy však silně naznačují, že metadon má u některých pacientů potenciál pro nepříznivé účinky srdečního vedení.

Metadon by měl být podáván se zvláštním opatrností pacientům, kteří již byli ohroženi vývojem prodlouženého QT intervalu (např. Srdeční hypertrofie doprovodná diuretická hypomagnezimie hypokalémie). Pečlivé monitorování se doporučuje při používání metadonu u pacientů s anamnézou abnormalit ve srdečním vedení, kteří užívají léky ovlivňující srdeční vedení a v jiných případech, kdy historie nebo fyzikální zkouška naznačují zvýšené riziko dysrhytmie. Prodloužení QT bylo také hlášeno u pacientů bez předchozí srdeční anamnézy, kteří dostávali vysoké dávky metadonu. Pacienti se rozvíjející prodloužení QT při léčbě metadonu by měli být hodnoceni na přítomnost modifikovatelných rizikových faktorů, jako jsou doprovodné léky se srdečními účinky léčiva, které by mohly způsobit abnormality elektrolytu a léky, které by mohly působit jako inhibitory metabolismu metadonu.

Potenciální rizika metadonu včetně rizika život ohrožujících arytmií by měla být zvážena proti rizikům ukončení léčby metadonem. Při léčbě pacienta pro závislost na opiátech s terapií metadonu tato rizika zahrnují velmi vysokou pravděpodobnost relapsu k nezákonnému užívání drog po přerušení metadonu.

Použití metadonu u pacientů, které již bylo známo, že mají prodloužený QT interval, nebylo systematicky studováno. Potenciální rizika metadonu by měla být zvážena proti podstatné morbiditě a úmrtnosti spojené s neléčenou závislostí na opioidech.

Při léčbě pacientů s metadonem by měl být prováděn individualizovaný přínos pro hodnocení rizik a měl by zahrnovat hodnocení prezentace pacienta a úplnou anamnézu. U pacientů, o nichž se rozhodlo být ohroženo pečlivým sledováním kardiovaskulárního stavu, včetně hodnocení prodloužení QT a dysrhytmie by mělo být provedeno.

Neúplný křížový výskyt mezi metadonem a jinými opioidy

Pacienti tolerantní vůči jiným opioidům mohou být neúplně tolerantní vůči metadonu. Neúplná křížová tolerance je zvláště znepokojivá u pacientů tolerantních vůči jiným mu-opioidním agonistům, kteří jsou přeměněni na metadon, čímž se stanoví dávkování během komplexu konverze opioidů. Během přeměny z chronické léčby s vysokou dávkou u jiných opioidních agonistů byly hlášeny úmrtí. Vysoký stupeň tolerance opioidů nevylučuje možnost předávkování metadonem iatrogenní nebo jinak.

Zneužití zneužívání a odklon opioidů

Metadon je muagonistický opioid s zneužíváním odpovědností podobnou morfinu a jiných opioidních agonistech a je kontrolovanou látkou II. Metadon, jako je morfin a další opioidy používané pro analgezii, má potenciál pro zneužívání a podléhá trestnému odklonu.

Metadon může být zneužíván způsobem podobným jiným agonistům opioidů legálních nebo nezákonných. To by se mělo brát v úvahu při předepisování nebo dispendování perorálního koncentrátu hydrochloridu metadonu v situacích, kdy se lékař obává zvýšeného rizika zneužívání nebo zneužití. Zneužívání metadonu představuje riziko předávkování a smrti. Toto riziko se zvyšuje souběžným zneužíváním metadonu s alkoholem a jinými látkami. Kromě toho je zneužívání parenterálních léčiv běžně spojeno s přenosem infekčních chorob, jako je hepatitida a HIV.

Zdravotničtí odborníci by se měli obrátit na svou státní profesionální licenční radu nebo státní úřad pro kontrolované látky, aby informace o tom, jak předcházet a detekovat zneužívání nebo odklon tohoto produktu.

Interakce s jinými depresivními látkami CNS

Pacienti, kteří dostávají jiné opioidní analgetika Obecné anestetiky, fenothiaziny nebo jiné sedativa sedativ hypnotik nebo jiných depresiv CNS (včetně alkoholu) souběžně s metadonem mohou zažít hypotenzi respirační deprese hluboká sedace nebo kóma (viz viz kóma (viz viz kóma (viz kóma (viz viz kóma (viz kóma (viz kóma (viz kóma (viz kóma OPATŘENÍ ).

Interakce s alkoholem a drogami zneužívání

Očekává se, že metadon bude mít aditivní účinky, pokud se použije ve spojení s alkoholem jiné opioidy nebo nezákonné drogy, které způsobují depresi centrálního nervového systému. Úmrtí spojená s nezákonným použitím metadonu často zahrnovala souběžné zneužívání benzodiazepinu.

Poranění hlavy a zvýšený intrakraniální tlak

Respirační depresivní účinky opioidů a jejich schopnost zvyšovat tlak mozkomíšního moku mohou být výrazně přehnané v přítomnosti poškození hlavy jiné intrakraniální léze nebo již existující zvýšení intrakraniálního tlaku. Kromě toho opioidy způsobují účinky, které mohou zakrývat klinický průběh pacientů s poraněním hlavy. U takových pacientů musí být metadon používán s opatrností a pouze tehdy, je -li to považováno za nezbytné.

Akutní břišní podmínky

Podávání opioidů může zakrývat diagnózu nebo klinický průběh pacientů s akutními břišními podmínkami.

Hypotenzní účinek

Podávání metadonu může mít za následek těžkou hypotenzi u pacientů, jejichž schopnost udržovat normální krevní tlak je ohrožena (např. Úderem závažného objemu).

Opatření for Methadone

Metadon by měl být používán s opatrností u starších a oslabených pacientů; Pacienti, o nichž je známo, že jsou citliví na depresivní subjekty centrálního nervového systému, jako jsou pacienti s kardiovaskulárním plicním renálním nebo jaterním onemocněním; a u pacientů s komorbidními stavy nebo souběžnými léky, které mohou predisponovat s dysrhytmií nebo sníženým ventilačním pohonem.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Byly publikovány výsledky hodnocení karcinogenity u myší B6C2F1 a FISCHER 344 potkanů ​​po podání dvou dávek metadonu HC1. Myši konzumovaly 15 mg/kg/den nebo 60 mg/kg/den metadon po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 0,6 a 2,5krát více lidské denní perorální dávky 120 mg/den na povrchu těla (mg/m²). U ženských myší ošetřených 15 mg/kg/den došlo k významnému nárůstu hypofýzy adenomů hypofýzy, ale ne s 60 mg/kg/den. Za podmínek testu nebyl jasný důkaz o zvýšení výskytu novotvarů u samců potkanů. Kvůli snížené spotřebě potravin u mužů u samců s vysokou dávkou spotřebovalo 16 mg/kg/den a 28 mg/kg/den metadonu po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 1,3 a 2,3krát lidskou denní perorální dávku 120 mg/den na základě srovnání plochy povrchu těla. Naproti tomu samice potkanů ​​spotřebovaly 46 mg/kg/den nebo 88 mg/kg/den po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 3,7 a 7,1krát více než lidská denní perorální dávka 120 mg/den na základě srovnání plochy povrchu těla. Za podmínek testu neexistoval žádný jasný důkaz o nárůstu výskytu novotvarů u samců nebo ženských potkanů.

Mutageneze

Existuje několik publikovaných zpráv o potenciální genetické toxicitě metadonu. Metadon testoval negativní testy na zlomení chromozomů a disjunkci a pohlavní recesivní recesivní mutace letálního genu v zárodečných buňkách Drosophila Použití postupů krmení a injekce. Naproti tomu metadon byl testován pozitivně v nadarmo myš dominantní smrtící test a nadarmo Test savčích spermatogoniálních chromozomů. Navíc metadon testoval pozitivní v E.Coli Systém opravy DNA a Neurospora crassa a testy mutací myších lymfomů.

Plodnost

Reprodukční funkce u lidí může být snížena léčbou metadonem. U jedinců ošetřených metadonem bylo hlášeno snížení ejakulovaného objemu a sekrece semenných vezikul a prostaty. Kromě toho bylo hlášeno snížení hladin testosteronu v séru a pohyblivost a abnormality spermií v morfologii spermií. Publikované studie na zvířatech poskytují další údaje, které naznačují, že léčba metadonu mužů může změnit reprodukční funkci. Metadon produkuje významnou regresi orgánů sexuálních doplňků a varlat samců myší a potkanů. Byly zveřejněny další údaje, které naznačují, že léčba metadonu u mužů potkanů ​​(jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů) zvýšila embryolethalitu a novorozeneckou úmrtnost. Zkoumání obsahu dělohy u myší myší ošetřených metadonem na metadonu napravené na myší ošetřené metadonem ukázalo, že léčba metadonem způsobila zvýšení míry úmrtí preimplantací ve všech post-meiotických stavech.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category C

Neexistují žádné kontrolované studie o použití metadonu u těhotných žen, které lze použít k stanovení bezpečnosti. Odborné přezkum publikovaných údajů o zkušenostech s užíváním metadonu během těhotenství pomocí teratogenového informačního systému (Teris) však dospěl k závěru, že užívání metadonu matek během těhotenství v rámci podřízeného terapeutického režimu je nepravděpodobné, že by představovalo podstatné teratogenní riziko (množství a kvalita údajů hodnocených na spravedlivé). Údaje však nejsou dostatečné k tomu, že neexistuje žádné riziko (Teris naposledy přezkoumán v říjnu 2002). Ukázalo se, že těhotné ženy zapojené do programů údržby metadonu významně zlepšily prenatální péči, což vedlo k výrazně snížení výskytu porodnických a fetálních komplikací a novorozenecké morbidity a úmrtnosti ve srovnání se ženami užívajícími nezákonné drogy. Několik faktorů komplikuje interpretaci vyšetřování dětí žen, které během těhotenství berou metadon. Patří mezi ně užívání nezákonných drog matek Dalších faktorů matek, jako je nutriční infekce a psychosociální okolnosti, omezily informace týkající se dávky a trvání užívání metadonu během těhotenství a skutečnost, že většina expozice matek se zdá, se vyskytuje po prvním trimestru těhotenství. Hlášené studie obecně porovnávaly přínos metadonu s rizikem neléčené závislosti na nezákonných drogách.

Metadon byl detekován v plazmě amniotiové tekutiny a šňůry v koncentracích úměrný plazmě matek a v novorozené moči při nižších koncentracích než odpovídající mateřská moč.

Retrospektivní série 101 žen závislých na opiátech, které podstoupily lůžkovou detoxikaci opiátu metadonem, neprokázala žádné zvýšené riziko potratu ve druhém trimestru nebo předčasné porod ve třetím trimestru.

Několik studií naznačilo, že kojenci narozené narkoticky závislém ženám léčeným metadonem během celého nebo části těhotenství bylo zjištěno, že ve srovnání s kontrolami snížily růst plodu se sníženou délkou porodní hmotnosti a/nebo obvodem hlavy. Zdá se, že tento růstový deficit přetrvává do pozdějšího dětství. Ukázalo se však, že děti narozené ženám léčeným metadonem během těhotenství prokazují mírné, ale přetrvávající deficity ve výkonu psychometrických a behaviorálních testů.

Další informace o možných rizicích metadonu mohou být odvozeny z údajů o zvířatech. Zdá se, že metadon není teratogenní v modelech potkanů ​​nebo králíků. Avšak po velkých dávkách metadon produkoval teratogenní účinky u křečka morčat a myši. Jedna publikovaná studie u těhotných křečků ukázala, že jediná podkožní dávka metadonu v rozmezí od 31 do 185 mg/kg (31 mg/kg dávka je přibližně 2krát lidská denní perorální dávka o 120 mg/den na mg/m²) na 8. den na 8. den na 8. den se zvýšila na fólii na prvním místě v plnění Malformace popsané jako kranioschisis exencefálie a různé další léze. Většina testovaných dávek také vedla k smrti matek. V jiné studii byla jediná subkutánní dávka 22 až 24 mg/kg metadonu (odhadovaná expozice přibližně ekvivalentní lidské denní perorální dávce 120 mg/den na bázi mg/m²) podávanou v den 9 těhotenství u myší také vyvolala exexfalii u 11% embryí. U potkanů ​​však nebyly hlášeny žádné účinky a králíci v perorálních dávkách až do 40 mg/kg (odhadovaná expozice byla přibližně 3 a 6krát respektive lidskou denní perorální dávkou 120 mg/den na mg/m²) podávané během dnů 6 až 15 až 6 až 18.

Neteratogenetické účinky

Děti narozené matkám, které pravidelně užívaly opioidy před doručením, mohou být fyzicky závislé. Nástup abstinenčních symptomů u kojenců je obvykle v prvních dnech po narození. Značky odběru novorozenců zahrnují podrážděnost a nadměrné plačící chvění hyperaktivní reflexy zvýšené rychlosti dýchacích cest zvýšily stolice kýchající zvracet zvracet a horečka. Intenzita syndromu ne vždy koreluje s dávkou matky nebo trváním expozice matek. Doba trvání stahování se může lišit od několika dnů do týdnů nebo dokonce měsíců. Neexistuje shoda ohledně vhodného řízení stažení kojenců.

Existují protichůdné zprávy o tom, zda se SIDS vyskytuje se zvýšeným výskytem u kojenců narozených ženám léčeným metadonem během těhotenství.

Bylo hlášeno, že abnormální testy fetálních nensters (NST) se objevují častěji, když je test prováděn 1 až 2 hodiny po udržovací dávce metadonu v pozdním těhotenství ve srovnání s kontrolami.

Zveřejněná údaje o zvířatech uváděly zvýšenou novorozeneckou úmrtnost u potomků samců potkanů, které byly před pářením léčeny metadonem. V těchto studiích nebyly samičí potkany léčeny metadonem, což naznačuje otcově zprostředkovanou vývojovou toxicitu. Konkrétně metadon podávaný samci potkanů ​​před pářením s metadonem naivními ženami vedl ke snížení přírůstku hmotnosti po potomstvo po odstavení. Mužské potomstvo prokázalo snížené hmotnosti brzlíku, zatímco ženská potomstvo prokázalo zvýšené hmotnosti nadledvin. Kromě toho behaviorální testování těchto potomků mužů a žen odhalilo významné rozdíly v behaviorálních testech ve srovnání s kontrolními zvířaty, což naznačuje, že otcovská expozice metadonu může v tomto modelu způsobit fyziologické a behaviorální změny potomstva. Jiné studie na zvířatech uvádějí, že perinatální expozice opioidů včetně metadonu mění vývoj neuronů a chování u potomků. Perinatální expozice metadonu u potkanů ​​byla spojena se změnami v tepelné regulaci schopností učení se motorická aktivita Nociceptivní reakce a citlivost na léky. Další údaje o zvířatech ukazují důkazy o neurochemických změnách v mozcích potomků ošetřených metadonem, včetně změn cholinergního dopaminergního noradrenergního a sérotonergního systému. Další studie prokázaly, že léčba samců potkanů ​​z metadonu po dobu 21 až 32 dnů před pářením s metadonem naivními ženami nevyvolala žádné nepříznivé účinky, což naznačuje, že prodloužená léčba metadonem u samce vedla k toleranci k vývojové toxicitě zaznamenané v progenií. Mechanistické studie v tomto modelu potkanů ​​naznačují, že vývojové účinky otcovského metadonu na potomstvo se zdají být způsobeny sníženou produkcí testosteronu. Tyto údaje o zvířatech odrážejí hlášené klinické nálezy snížených hladin testosteronu u lidských mužů na terapii metadonu pro závislosti na opioidech a u mužů, kteří dostávají chronické intraspinální opioidy.

Klinická farmakologie In Těhotenství

Zdá se, že těhotné ženy mají výrazně nižší koncentrace metadonu v plazmě v plazmě, zvýšila clearance metadonu v plazmě a kratší poločas metadonu než po porodu. U těhotných žen léčených metadonem může být nezbytná úprava dávky pomocí vyšších dávek nebo podávání denní dávky v rozdělených dávkách. (Vidět Klinická farmakologie a Dávkování a podávání ).

Metadon by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.

Práce a dodávka

Stejně jako u všech opioidních podávání tohoto produktu matce krátce před porodem může vést k určitému stupni respirační deprese u novorozence, zejména pokud se používají vyšší dávky. Metadon se nedoporučuje pro porodnickou analgezii, protože jeho dlouhá doba účinku zvyšuje pravděpodobnost respirační deprese u novorozence. Narkotika se smíšenými a antagonistickými vlastnostmi by se neměla používat pro kontrolu bolesti během porodu u pacientů chronicky léčených metadonem, protože mohou vyvolat akutní stažení.

Ošetřovatelské matky

Metadon je vylučován do lidského mléka. Při mateřských perorálních dávkách 10 až 80 mg/den koncentrace metadonu od 50 do 570 mcg/l v mléce byly hlášeny, které byly ve většině vzorků nižší než koncentrace drog v séru v ustáleném stavu. Hladiny metadonu maximálního metadonu v mléce se vyskytují přibližně 4 až 5 hodin po perorální dávce. Na základě průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den by dítě konzumovalo přibližně 17,4 mcg/kg/den, což je přibližně 2 až 3% perorální dávky matky. Metadon byl detekován ve velmi nízkých plazmatických koncentracích u některých kojenců, jejichž matky užívaly metadon.

Upozornění by mělo být posouzeno, když je metadon podáván ošetřovatelské ženě. U kojenců vystavených metadonu prostřednictvím mateřského mléka došlo k vzácným případům sedace a respirační deprese.

Matky používající metadon by měly dostávat konkrétní informace o tom, jak identifikovat respirační depresi a sedaci u jejich dětí. Měli by vědět, kdy se obrátit na svého poskytovatele zdravotní péče nebo hledat okamžitou lékařskou péči. Poskytovatel zdravotní péče by měl zvážit výhody kojení proti rizikům expozice kojenců metadonu a možné vystavení jiným lékům.

Ženy léčené metadonem pro jakoukoli náznak, které již kojí, by měly být poraženy, aby se kojilo odstavení postupně, aby se zabránilo rozvoji abstinenčních symptomů u kojence.

Léčba udržování metadonu pro závislosti na opioidech během kojení

Ženy na terapii udržovacích metadonů, které vyjadřují touhu kojit, by měly být informovány o rizicích a výhodách kojení během těhotenství a okamžitě po porodu. Pacientka by měla jasně pochopit, že zatímco kojení by neměla používat nezákonné látky ani jiný lék, který její poskytovatel zdravotní péče předepsal. Měla by pochopit důvody, proč může užívání dalších léků zvýšit riziko pro kojení nad rámec metadonu nad rámec jakéhokoli rizika.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Náhodné nebo úmyslné požití dítěte může způsobit respirační depresi, která může mít za následek smrt. Pacienti a pečovatelé by měli být instruováni, aby udržovali metadon na bezpečném místě mimo dosah dětí a vyřadil nevyužitý metadon takovým způsobem, že jednotlivci jiní než pacienta, pro kterého byl původně předepsán, nebudou s drogou kontaktovat.

Geriatrické použití

Klinické studie metadonu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by se výběr dávky u starších pacientů měl být opatrný, obvykle začínající na nízkém konci dávkovacího rozsahu, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a doprovodné onemocnění nebo jiné lékové terapie.

Poškození ledvin

Použití metadonu nebylo rozsáhle hodnoceno u pacientů s renální nedostatečností.

Poškození jater

Použití metadonu nebylo rozsáhle hodnoceno u pacientů s jaterní nedostatečností. Metadon je metabolizován v játrech a pacienti s poškozením jater mohou být vystaveni hromadění metadonu po vícenásobném dávkování.

Pohlaví

Použití metadonu nebylo hodnoceno na genderovou specificitu.

Informace o předávkování metadonu

Příznaky a příznaky

Vážná předávkování metadonu je charakterizováno respirační depresí (snížením respirační frekvence a/nebo přílivovým objemem cheyne-stokes respirační cyanóza) extrémní somnolence postupující k studorově nebo maximálně zúžení žáků kosterního svalu studené a klamské kůže a někdy bradykardie a hypotenzi. Při vážném předávkách může dojít k vážnému předávkování, zejména intravenózní trasy apnoe, srdeční zástava a smrt.

Zacházení

Primární pozornost by měla být věnována obnovení přiměřené výměny dýchacích cest poskytováním patentových dýchacích cest a institucí asistované nebo kontrolované větrání. Pokud je to netolerantní osoba, má k dispozici velkou dávku metadonu účinných opioidních antagonistů, aby působily proti potenciálně smrtelné respirační depresi. Lékař si však musí pamatovat, že metadon je dlouhodobě depresivní (36 až 48 hodin), zatímco opioidní antagonisté jednají po mnoho kratších období (jedna až tři hodiny). Pacient musí být proto monitorován nepřetržitě pro opakování respirační deprese a může být nutné ho opakovaně léčit narkotickým antagonistou.

Antagonisté opioidů by se neměli podávat v nepřítomnosti klinicky významné respirační nebo kardiovaskulární deprese. U jednotlivce fyzicky závislých na opioidech může podávání obvyklé dávky opioidního antagonisty vysrážet syndrom akutního stažení. Závažnost tohoto syndromu bude záviset na stupni fyzické závislosti a dávce podávané antagonisty. Pokud musí být antagonisté použit k léčbě vážné respirační deprese u fyzicky závislého pacienta, antagonista by měl být podáván s extrémní péčí a titrací s menšími než obvyklými dávkami antagonisty.

Intravenózně podávaný naloxon nebo nalmefen může být použit k zvrácení příznaků intoxikace. Kvůli relativně krátkému poločasu naloxonu ve srovnání s opakovanými injekcemi metadonu může být vyžadován, dokud stav pacienta nezůstane uspokojivý. Naloxon může být také podáván kontinuální intravenózní infuzí. Jak je uvedeno, měly by být použity intravenózní tekutiny kyslíku a další podpůrná opatření.

Kontraindikace pro metadon

Perorální koncentrát hydrochloridu metadonu je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na hydrochlorid metadonu nebo jakékoli jiné složky v perorální koncentrátu hydrochloridu metadonu.

Perorální koncentrát metadonu hydrochloridu je kontraindikován v jakékoli situaci, kdy jsou opioidy kontraindikovány, jako jsou: pacienti s respirační depresí (v nepřítomnosti resuscitativního vybavení nebo v nemonitorovaných prostředích) a u pacientů s akutní bronchiální astma nebo hyperkarbií.

Metadon je kontraindikován u každého pacienta, který má nebo je podezřelý z paralytického ileus.

Klinická farmakologie for Methadone

Mechanismus působení

Hydrochlorid metadonu je MU-AGONIST; Syntetická opioidní analgetika s více akcími kvalitativně podobnými těm morfinu nejvýznamnější, z nichž nejvýznamnější zahrnuje centrální nervový systém a orgány složené z hladkého svalstva. Hlavní terapeutická použití pro metadon jsou analgezie a detoxikační nebo udržovací léčba v závislosti na opioidech. Syndrom abstinence metadonu, i když se kvalitativně podobný morfinu liší v tom, že nástup je pomalejší, kurz je prodloužený a příznaky jsou méně závažné.

Některá data také ukazují, že metadon působí jako antagonista v receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Příspěvek antagonismu receptoru NMDA k účinnosti metadonu není znám. Ukázalo se, že jiné antagonisté receptoru NMDA produkují neurotoxické účinky u zvířat.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání se biologická dostupnost metadonu pohybuje mezi 36 až 100% a koncentrace maximální plazmy jsou dosaženy mezi 1 až 7,5 hodinami. Proporcionalita dávky metadonové farmakokinetiky není známa. Po podání denních perorálních dávek se však od 10 do 225 mg koncentrace v ustáleném stavu pohybovaly mezi 65 až 630 ng/ml a koncentrace píku se pohybovaly mezi 124 až 1255 ng/ml. Vliv potravy na biologickou dostupnost metadonu nebyl vyhodnocen.

Rozdělení

Metadon je lipofilní lék a distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1,0 až 8,0 l/kg. V plazmě je metadon převážně vázán na glykoprotein a1 -jachů (85% až 90%). Metadon je vylučován ve slinovém mateřském mléku amniotiové tekutiny a plazmě pupeční šňůry.

Metabolismus

Metadon je primárně metabolizován N-demethylací N-demetylace na neaktivní metabolit 2-ethyliden-15-dimethyl-33-difenylpyrroliden (EDDP). Enzymy cytochromu P450 primárně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 a v menší míře CYP2C9 a CYP2D6 jsou zodpovědné za přeměnu metadonu na EDDP a jiné neaktivní metabolity, které jsou vylučovány hlavně v moči.

Vylučování

Eliminace metadonu je zprostředkována rozsáhlou biotransformací následovanou renální a fekální vylučování. Zveřejněné zprávy naznačují, že po vícenásobném podávání dávky se zjevná plazmatická clearance metadonu pohybovala mezi 1,4 do 126 l/h a terminální poločas (T½) byl vysoce variabilní a v různých studiích se pohyboval mezi 8 a 59 hodinami. Vzhledem k tomu, že metadon je lipofilní, je známo, že přetrvává v játrech a jiných tkáních. Pomalé uvolňování z jater a dalších tkání může prodloužit dobu trvání metadonu navzdory nízkým plazmatickým koncentracím.

Farmakokinetika In Special Populations

Těhotenství

Dispozice perorálního metadonu byla studována u přibližně 30 těhotných pacientů ve druhém a třetím trimestru. Eliminace metadonu byla v těhotenství významně změněna. Celková tělesná čistota metadonu byla zvýšena u těhotných pacientů ve srovnání se stejnými pacienty po porodu nebo s netěsnými ženami závislými na opioidech. Terminální poločas metadonu se sníží během druhého a třetího trimestru. Snížení poločasu v plazmě a zvýšená clearance metadonu, což má za následek nižší hladinu metadonu během těhotenství, může vést k abstinenčním symptomům u některých těhotných pacientů. Může být nutné zvýšit dávkování nebo se interval dávkování snížil u těhotných pacientů, kteří dostávají metadon. (Vidět OPATŘENÍ : Těhotenství Práce a dodávka a Dávkování a podávání .)

Poškození ledvin

Farmakokinetika metadonu nebyla u pacientů s renální nedostatečností značně hodnocena. Unmetabolizovaný metadon a jeho metabolity jsou vylučovány močí do variabilního stupně. Metadon je základní (PKA = 9,2) sloučenina a pH močového traktu může změnit jeho dispozice v plazmě. Bylo prokázáno, že acidifikace moči zvyšuje eliminaci metadonu ledvin. Peritoneální dialyzační hemodialýza nebo hemoperfúze uhlí na uhlí nebyla stanovena jako prospěšná pro zvýšení eliminace metadonu nebo jeho metabolitů.

Poškození jater

Metadon nebyl u pacientů s nedostatečností jater značně hodnocen. Metadon je metabolizován jaterními cestami, proto mohou být pacienti s poškozením jater ohroženi hromadění metadonu po vícenásobném dávkování.

Pohlaví

Farmakokinetika metadonu nebyla hodnocena na genderovou specificitu.

Rasa

Farmakokinetika metadonu nebyla hodnocena na specificitu rasy.

Geriatric

Farmakokinetika metadonu nebyla hodnocena v geriatrické populaci.

Dětský

Farmakokinetika metadonu nebyla hodnocena v pediatrické populaci.

Lékové interakce

(vidět Lékové interakce ) Metadon podléhá jaterní N-demetylaci izoformy cytochromu P-450 hlavně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 a v menší míře CYP2C9 a CYP2D6. Souběžné podávání metadonu s induktory těchto enzymů může vést k rychlejšímu metabolismu metadonu a potenciálně snížené účinky metadonu. Naopak podávání inhibitorů CYP může snížit metabolismus a zesilovat účinky metadonu. Farmakokinetika metadonu může být nepředvídatelná, pokud je spojena s léky, o nichž je známo, že indukují a inhibují enzymy CYP. Ačkoli antiretrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir lopinavir ritonavir kombinace, je známo, že inhibuje některé CYP, o nichž se ukázalo, že snižují plazmatické hladiny metadonu pravděpodobně v důsledku jejich indukční aktivity CYP. Proto by léčiva podávaná souběžně s metadonem měla být hodnocena z hlediska interakčního potenciálu; Lékařům se doporučuje, aby před provedením dávkování vyhodnotili individuální reakci na léčbu léčiva.

Informace o pacientovi pro metadon

• Pacienti by měli být upozorněni, že metadon jako všechny opioidy mohou narušit mentální a/nebo fyzické schopnosti potřebné pro výkon potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo provozní stroje.
• Pacienti, kteří jsou ambulantní, by měli být varováni, že metadon jako jiné opioidy mohou produkovat ortostatickou hypotenzi.
• Pacienti by měli být upozorněni, že alkohol a jiné depresivy CNS mohou způsobit aditivní depresi CNS při užívání s tímto produktem a je třeba se vyhnout.
• Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, pokud zažijí příznaky naznačující arytmii (jako je závratě palpitací nebo synkopa) při užívání metadonu.
• Pacienti, kteří zahajují léčbu metadonem, by mělo být ujištěno, že dávka metadonu bude držet po delší dobu s postupem léčby.
• Pacienti by měli být instruováni, aby udržovali metadon na bezpečném místě mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti. Náhodné nebo úmyslné požití dítěte může způsobit respirační depresi, která může mít za následek smrt.
• Pacienti by měli být doporučeni, aby nezměnili dávku metadonu bez konzultace s jejich lékařem.
• Ženy porodu, které se stanou nebo plánují otěhotnět, by měly být doporučeny, aby se poradily se svými lékaři ohledně účinků užívání metadonu během těhotenství.
• Pokud se fyzicky závislý pacient náhle přeruší použití metadonu, může se vyvinout opioidní abstinence nebo syndrom odstoupení. Pokud je indikováno ukončení terapie, může být vhodné snížit dávku metadonu spíše než náhle ji přerušit kvůli riziku vyvolání abstinenčních příznaků. Jejich lékař může poskytnout rozvrh dávky k dosažení postupného přerušení léku.
• Pacienti, kteří se snaží přerušit léčbu metadonem pro závislost na opioidech, by měli být obeznámeni s vysokým rizikem relapsu k nezákonnému užívání drog spojeného s přerušením údržby metadonu.
• Pacienti by měli být upozorněni, že metadon je potenciálním lékem zneužívání. Měli by jej chránit před krádeží a nikdy by to nemělo být dáno nikomu jinému než jednotlivci, pro kterého byl předepsán. Kojení:
  1. Použití metadonu je obvykle kompatibilní s kojením. Těhotné matky používající metadon by měly být poskytnuty výhod a rizik kojení při používání metadonu. Poradenství by mělo obsahovat následující informace:
  • Dítě dostává malé množství metadonu přes mateřskou mateřskou mateřskou mateřskou školu.
  • Dítě může dojít k odběru metadonu, pokud je kojení náhle přerušeno.
    Pacienti s přerušením kojení by si měli vyvinout plán na odstavení týmu dítěte.
• Použití dalších látek zneužívání během kojení vystaví dítě dalším rizikům.
  Pacienti, kteří používají jiné látky zneužívání, by neměli kojit.
• Při poprvé spuštění metadonu nebo zvýšení dávkových kojení by pacienti by měli pečlivě sledovat své děti pro změny chování nebo dýchací vzorce.