Juluca

Popis pro Julucu

Juluca je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující dolutegravir (jako sodík sodíku dolutegravir) instiand rilpivirin (jako hydrochlorid rilpivirinu) a nnrti.

Chemický název sodíku dolutegravir je sodík (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorofenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H -Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Olate. Empirický vzorec je C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Oni ₅ a molekulová hmotnost je 441,36 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Sodík dolutegravir je bílý až světle žlutý prášek a je mírně rozpustný ve vodě.

Chemický název pro hydrochlorid rilpivirinu je 4-[4-[4-[(e) -2-kyanoetheethenyl] -26dimethylfenyl] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Jeho molekulární vzorec je C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCI a jeho molekulová hmotnost je 402,88 g na mol. Hydrochlorid rilpivirinu má následující strukturální vzorec:

Rilpivirin hydrochlorid je bílý až téměř bílý prášek. Hydrochlorid rilpivirinu je prakticky nerozpustný ve vodě po širokém rozsahu pH.

Tablety Juluca jsou pro ústní podávání. Každá tableta potažená filmem obsahuje aktivní složky 50 mg dolutegraviru (ekvivalent s 52,6 mg sodíku dolutegravir) a 25 mg rilpivirinu (ekvivalent 27,5 mg rilpiviririnu hydrochloridu) a neaktivní ingredience croscarmellosu d-mannitol lactesium-monohydrate hydrochlorid) Mikrokrystalický celulózový polysorbát 20 Povidon K29/32 a K30 silicifikované mikrokrystalické celulózové celulózy sodný škrob glykolát a stearyl fumarát sodný. Tabletové filmové pokrytí obsahuje neaktivní ingredience oxidu železa červeného oxidu železa žlutý makrogol/kolík polyvinylalkohol-party hydrolyzovaný mast a oxid titaničitý.

Popis pro Julucu

Juluca je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující dolutegravir (jako sodík dolutegravir) a rilpivirin (jako hydrochlorid rilpivirinu) a nnrti.

Chemický název sodíku dolutegravir je sodík (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorofenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-dioxo-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Olate. Empirický vzorec je C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Oni ₅ a molekulová hmotnost je 441,36 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Sodík dolutegravir je bílý až světle žlutý prášek a je mírně rozpustný ve vodě.

Chemický název pro hydrochlorid rilpivirinu je 4-[4-[4-[(e) -2-kyanoetheethenyl] -26dimethylfenyl] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Jeho molekulární vzorec je C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCI a jeho molekulová hmotnost je 402,88 g na mol. Hydrochlorid rilpivirinu má následující strukturální vzorec:

Rilpivirin hydrochlorid je bílý až téměř bílý prášek. Hydrochlorid rilpivirinu je prakticky nerozpustný ve vodě po širokém rozsahu pH.

Tablety Juluca jsou pro ústní podávání. Každá tableta potažená filmem obsahuje aktivní složky 50 mg dolutegraviru (ekvivalent s 52,6 mg sodíku dolutegravir) a 25 mg rilpivirinu (ekvivalent 27,5 mg rilpiviririnu hydrochloridu) a neaktivní ingredience croscarmellosu d-mannitol lactesium-monohydrate hydrochlorid) Mikrokrystalický celulózový polysorbát 20 Povidon K29/32 a K30 silicifikované mikrokrystalické celulózové celulózy sodný škrob glykolát a stearyl fumarát sodný. Tabletové filmové pokrytí obsahuje neaktivní ingredience oxidu železa červeného oxidu železa žlutý makrogol/kolík polyvinylalkohol-party hydrolyzovaný mast a oxid titaničitý.

Použití pro Julucu

JULUCA is indicated as a complete regimen for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in adults to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen for at least 6 months with no history of treatment failure and no known substitutions associated with resistance to the individual components of Juluca.

Dávkování pro Julucu

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Juluca je jedna tableta odebraná orálně jednou denně s jídlem [viz viz Klinická farmakologie ]. Jeden tablet Juluca obsahuje 50 mg dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu.

Doporučené dávkování With Rifabutin Coadministration

Pokud je Juluca podváděna s rifabutinem, vezměte další 25 mg tabletu rilpivirinu s Juluca jednou denně s jídlem po celou dobu trvání souběžnosti rifabutinu [viz viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Juluca Tablety jsou růžové oválné biconvex tablety odlibovány s SV J3T na jedné straně. Každá tableta potažená filmem obsahuje 50 mg dolutegraviru (ekvivalentní 52,6 mg sodíku dolutegravir) a 25 mg rilpivirinu (ekvivalentní k 27,5 mg rilpivirinu hydrochloridu).

Skladování a manipulace

Každá tableta Juluca obsahuje 50 mg dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu a je růžovou oválnou filmovou biconvexovou tabletou odlibovanou s SV J3T na jedné straně.

Láhev 30 tablet s uzavřením odolném proti dítěti (obsahuje vysychání) NDC 49702-242-13.

Ukládejte a vydávejte v původním balíčku chránit před vlhkostí a udržujte láhev pevně zavřenou. Neodstraňujte vysoušeč.

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno pro: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Juluca

Následující nežádoucí účinky jsou popsány níže a v jiných částech označování:

• Reakce kůže a přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Depresivní poruchy [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Posouzení bezpečnosti Juluca je založeno na sdružených primárních týdnech 48 analýz dat ze 2 identických mezinárodních multicentrů otevřených pokusů Sword-1 a Sword-2, včetně dalšího sledování do týdne 148.

A total of 1024 adult HIV-1–infected subjects who were on a stable suppressive antiretroviral regimen (containing 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors [NRTIs] plus either an integrase strand transfer inhibitor [INSTI] a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI] or a protease inhibitor [PI]) for at least 6 months with no history of treatment failure and no known Substituce spojené s odolností vůči dolutegraviru nebo rilpivirinu byly randomizovány a dostány léčby. Subjekty byly randomizovány 1: 1, aby pokračovaly ve svém současném antiretrovirovém režimu nebo byly přepnuty na dolutegravir plus rilpivirin podávaný jednou denně. Subjekty původně přiděleny k pokračování ve svém současném antiretrovirovém režimu a kteří zůstali virologicky potlačeni ve 48 týdnech přepnuté na dolutegravir plus rilpivirin v 52. týdnu. V sdružených analýzách je poměr subjektů, kteří byli v důsledku než 48 v subjektech, které byly jednou v subjektech, které byly jednou v subjektech, které byly denně a méně než 1%, a to bylo méně než 1%, než je méně než 1%, a to bylo méně než 1% v subjektech, které byly méně než 1% v subjektech, které byly méně než 1% v subjektech, než je v souladu s předmětem, než je v souladu s předmětem. jejich současný antiretrovirový režim. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení do 48 týdne byly psychiatrické poruchy: 2% subjektů dostávajících dolutegravir plus rilpivirin a méně než 1% na současný antiretrovirový režim. Ve sdružených analýzách byl podíl subjektů dostávajících dolutegravir plus rilpivirin, kteří ukončili léčbu v důsledku nežádoucí události přes týden 148.

Nejběžnější nežádoucí účinky (ARS) (všechny stupně) uvedené u nejméně 2% subjektů v týdnu 48 sdružených analýz z SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky (stupně 1 až 4) uváděné u nejméně 2% virologicky potlačených subjektů s infekcí HIV-1 v pokusech Sword-1 a SWORD-2 (týden 48 sdružených analýz)

V týdnu 148 sdružených analýz Jediná nežádoucí reakce (všechny známky) vyskytující se nejméně u 2% subjektů, které dostávaly dolutegravir plus rilpivirin, a to nebylo pozorováno během týdne 48 analýz byla nevolnost (2%).

Méně běžné nežádoucí účinky

Následující AR se vyskytly u méně než 2% subjektů, které dostávaly dolutegravir plus rilpivirin nebo pocházejí ze studií popsaných v předepisovacích informacích jednotlivých složek Tivicay (Dolutegravir) a Edurant (rilpivirin). Některé události byly zahrnuty kvůli jejich závažnosti a hodnocení potenciálního kauzálního vztahu.

Obecné poruchy: Únava.

Gastrointestinální poruchy: Břišní bolest břicha nepohodlí nadýmání nevolnosti horní břišní bolest zvracení.

Hepatobiliární poruchy: Cholecystitida cholelithiasis hepatitida.

Poruchy imunitního systému: Imunitní rekonstituční syndrom.

Poruchy metabolismu a výživy: Snížená chuť k jídlu.

Poruchy muskuloskeletu: Myositis.

Poruchy nervového systému: Závratě somnolence.

Psychiatrické poruchy: Depresivní poruchy včetně depresivní nálady; deprese; sebevražedný nápady na pokus o chování nebo dokončení. Tyto události byly pozorovány především u subjektů s již existující anamnézou deprese nebo jiných psychiatrických onemocnění. Mezi další hlášené psychiatrické nežádoucí účinky patří poruchy spánku úzkosti a abnormální sny.

Poruchy ledvin a moči: Glomerulonefritida membránová glomerulonefritida mesangioproliferativní nefrolitiáza narušení ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Tamitus vyrážka.

Laboratorní abnormality

Vybrané laboratorní abnormality se zhoršujícím se stupněm ze základní linie a představující nejhorší toxicitu u nejméně 2% subjektů v týdnu 48 sdružených analýzy jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Vybrané laboratorní abnormality (stupně 2 a 3 až 4; týdne 48 sdružených analýz) v pokusech s mečem-1 a mečem-2

V týdnu 148 sdružených analýz neexistovaly žádné další vybrané laboratorní abnormality s dolutegravir plus rilpivirin ve srovnání s těmi, které jsou uvedeny v tabulce 3.

Změny v séru kreatininu

Bylo prokázáno, že dolutegravir a rilpivirin zvyšují kreatinin v séru kvůli inhibici tubulární sekrece kreatininu, aniž by to ovlivnilo renální glomerulární funkci [viz viz Klinická farmakologie ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine and remained stable through 148 weeks. Mean changes from baseline of 0.093 mg/dL (range: -0.30 to 0.58 mg/dL) and 0.112 mg/dL (range: -0.24 to 0.81 mg/dL) were Observed after 48 and 148 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Sérové ​​lipidy

Po 48 týdnech byl celkový cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol triglyceridy a celkový poměr cholesterolu k HDL podobné mezi léčebnými rameny bez dalších pozoruhodných změn po 48. týdnu.

Účinky kostní minerální hustoty

Průměrná hustota minerálních minerálních kostních (BMD) se zvýšila z výchozí hodnoty na 48 týdnů u subjektů, kteří přepnuli z režimu antiretrovirového ošetření (ART) obsahujícího tenofovir disoproxil fumarát (TDF) na delutegravir plus rilpivirin (NULL,34% celkový kyprové a tdf-tdf-tdf tdf-tdf a tdf-tdf-tdf-tdf, tdf-tdf-tdf-tdf-tdf-tdf-tdf-tdf-conf tdf a tdf-conf-conf tdf-regim. (NULL,05% celkového kyčle a 0,15% bederní páteře) u duální energetické rentgenové absorptiometrie (DXA). K poklesu BMD poklesu 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 2% subjektů, které dostávaly Julucu, a 5% subjektů, které pokračovaly v jejich režimu obsahujícím TDF. U subjektů, které obdržely dolutegravir plus rilpivirin ze začátku studie a pokračovaly v Juluce v týdnu 148 průměrné zvýšení BMD oproti základní linii bylo 0,98% (celkový kyčle) a 0,53% (bederní páteř). Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Zlomeniny (s výjimkou prstů a prstů) byly hlášeny u 3 (NULL,6%) subjektů, kteří přešli na dolutegravir plus rilpivirin a 9 (NULL,8%) subjektů, které pokračovaly v jejich současném antiretrovirovém režimu po 48 týdnech.

Funkce nadledvin

V analýze sdružených studií fáze 3 výsledky analýzy rilpivirinu v týdnu 96 došlo k celkové průměrné změně oproti základní linii v bazálním kortizolu -0,69 (-1,12 0,27) mikrogramu/dl ve skupině s efavirenz ve skupině efavirenz. Klinický význam vyšší abnormální rychlosti 250 mikrogramů stimulačních testů ACTH ve skupině rilpivirinu není znám. Další informace naleznete v informacích o edurant (rilpivirine).

Zážitek z postmarketingu

Během zkušeností s postmarketingem u pacientů dostávajících režim obsahující dolutegravir-nebo rilpivirin byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hepatobiliární poruchy

Akutní selhání jater Hepatotoxicita.

Vyšetřování

Hmotnost se zvýšila.

je sama e dobrý pro úzkost

Poruchy muskuloskeletálního

Artralgia Myalgia.

Ledvinové a genitourinární poruchy

Nefrotický syndrom.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Těžké reakce na pokožku a přecitlivělost včetně šatů.

Lékové interakce for Juluca

Současné použití s ​​jinými antiretrovirovými léky

Protože Juluca je úplné podávání režimu režimu s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu infekce HIV-1 se nedoporučuje [viz viz Indikace a použití ]. Information regarding potential drug-drug interactions with Další antiretrovirové léky is not provided [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Potenciál pro Juluca ovlivňovat jiné drogy

Dolutegravir složka Juluca inhibuje transportéry renálních organických kationtů (OCT) 2 a multirdrug a toxin extruzní transportér (Mate) 1 Takže může zvýšit plazmatické koncentrace léčiv eliminovaných prostřednictvím Oct2 nebo Mate1, jako je dofetilid dalfampridin a metformin [viz [viz [viz metformin [viz metformin [viz metformin [viz metformin [viz metformin a viz metformin a viz metformin a viz metformin a metformin [viz metformin a metformin [viz Kontraindikace Lékové interakce ].

Potenciál pro jiné drogy ovlivňující složky Juluca

Dolutegravir

Dolutegravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Dolutegravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes and transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations and reduce the therapeutic effect of dolutegravir [see Lékové interakce ]. Coadministration of dolutegravir and other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Společné podávání dolutegraviru s produkty obsahujícími polyvalentní kationty může vést ke snížení absorpce dolutegraviru [viz Lékové interakce ].

Rilpivirin

Rilpivirin is primarily metabolized by CYP3A and drugs that induce or inhibit CYP3A may affect the clearance of rilpivirine. Coadministration of Juluca and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Kontraindikace Lékové interakce ]. Coadministration of Juluca and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of rilpivirine. Coadministration of Juluca with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Kontraindikace Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Léky pro rozložení QT

U zdravých subjektů 75 mg jednou denně rilpivirinu (3krát dávka v Juluce) a 300 mg jednou denně (12krát větší dávka v Juluce) prodlužuje interval QTC elektrokardiogramu [viz viz [viz viz interval Electrokardiogramu [viz Klinická farmakologie ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami

Informace týkající se potenciálních lékových interakcí s dolutegravirem a rilpivirinem jsou uvedeny v tabulce 4. Tato doporučení jsou založena na studiích interakce s drogami s jednotlivými složkami nebo předpokládaných interakcí v důsledku očekávané velikosti interakce a potenciálu závažných nežádoucích účinků nebo ztráty účinnosti [viz viz [viz viz [viz účinnost [viz viz [viz účinnost [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Tabulka 4: Zavedené a další potenciálně významné interakce s drogami: Změny v dávce nebo režimu mohou být doporučeny na základě studií interakce léčiva nebo předpovídaných interakcích ^a

Varování pro Julucu

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Julucu

Reakce kůže a přecitlivělosti

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u dolutegraviru a byly charakterizovány vyrážkovými ústavními nálezy a někdy i dysfunkcí orgánů včetně poškození jater. Tyto události byly hlášeny u méně než 1% subjektů, které dostávaly dolutegravir v klinických studiích fáze 3.

Během zážitku z postmarketingu byly hlášeny závažné reakce na pokožku a přecitlivělost, včetně případů reakce na drogy Eosinofilie a systémové příznaky (šaty) s režimy obsahujícím rilpivirin. Zatímco některé kožní reakce byly doprovázeny ústavními příznaky, jako je horečka, jiné kožní reakce byly spojeny s dysfunkcí orgánů, včetně zvýšení v biochemistrách séra v séru. Během fáze 3 byly u 3% subjektů hlášeny klinické studie s léčbou rilpivirinu s alespoň závažností stupně 2. Nebyla hlášena žádná vyrážka Nežádoucí účinky ].

Přestožete Juluca okamžitě, pokud se vyvinou příznaky nebo příznaky závažných reakcí na kůži nebo přecitlivělost (včetně, ale nejen na těžkou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou obecnou horečkou únavovou únavou nebo bolestmi kloubů nebo peelingu z kožní mukózních breathingových angiofilách). Klinický stav včetně laboratorních parametrů s aminotransferázami jater by měl být monitorován a zahájena vhodná terapie. Zpoždění při zastavení léčby s Julukou po nástupu přecitlivělosti může vést k reakci ohrožující život [Viz Kontraindikace ].

Hepatotoxicita

U pacientů, kteří dostávali režim dolutegravir-nebo rilpivirinu, byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky [viz viz Nežádoucí účinky ]. Patients with underlying hepatitis B or C or marked elevations in transaminases prior to treatment may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations. Additionally in some patients receiving dolutegravir­containing regimens the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries and hepatitis have also been reported in patients receiving a dolutegravir-or rilpivirine-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to acute liver failure has been reported with dolutegravir-containing products including liver transplant with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir and lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Depresivní poruchy

S rilpivirinem byly hlášeny depresivní poruchy (včetně depresivní deprese Dysphoria Hlavní nálada změna negativních myšlenek sebevražd a sebevražedné myšlenky) byly hlášeny [viz Nežádoucí účinky ]. For information regarding depressive disorders reported in patients taking dolutegravir see Nežádoucí účinky . Okamžitě vyhodnoťte pacienty s závažnými depresivními příznaky, aby posoudili, zda příznaky souvisejí s Juluca, a aby se určily, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání Juluca a dalších léků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k [viz Kontraindikace Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku Juluky a možný vývoj odporu.
• Možné klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic doprovodných léků.

U zdravých subjektů 75 mg jednou denně rilpivirinu (3krát dávka v Juluce) a 300 mg jednou denně (12krát větší dávka v Juluce) prodlužuje interval QTC elektrokardiogramu [viz viz [viz viz interval Electrokardiogramu [viz Lékové interakce Klinická farmakologie ]. Consider alternatives to Juluca when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Vidět Table 4 for steps to prevent or manage these possible and known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to and during therapy with Juluca; review concomitant medications during therapy with Juluca; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Závažné reakce na pokožku a přecitlivělost

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou vyrážku. Pokyn pacientům, aby okamžitě přestali brát Julucu a vyhledat lékařskou péči, pokud si vyvinou vyrážku spojenou s některým z následujících příznaků, protože to může být známkou vážnější reakce, jako je těžká přecitlivělost na oblékání: horečka; obecně nemocný; extrémní únava; bolesti svalu nebo kloubů; puchýře nebo loupání kůže; ústní puchýře nebo léze; zánět očí; otok obličeje; Otok očí jazyk nebo ústa; Dýchací potíže; a/nebo příznaky a symptomy problémů s jatery (např. Žutání kůže nebo bělochů očí; tmavá nebo čajová moč; světle zbarvená stolice nebo pohyby střev; nevolnost; zvracení; ztráta chuti k jídlu, nebo bolest bolesti nebo citlivost na pravé straně žeber). Doporučujte pacientům, že pokud dojde k přecitlivělosti, budou nařízeny pečlivě sledovány laboratorní testy a bude zahájena vhodná terapie [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hepatotoxicita

Informujte pacienty, že hepatotoxicita byla hlášena s komponenty rilpivirinu a dolutegraviru Juluca [viz viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Depresivní poruchy

Informujte pacienty, že depresivní poruchy (depresivní deprese deprese Dysphoria Hlavní deprese změní negativní myšlenky sebevražedné sebevražedné myšlenky) byly hlášeny se složkami Juluca. Poraďte pacientům, aby hledali okamžité lékařské hodnocení, pokud zažívají depresivní příznaky [viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky ].

Lékové interakce

Juluca may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření Lékové interakce ].

Výuka správy

Informujte pacienty, že je důležité vzít Julucu jednou denně na pravidelný rozvrh dávkování s jídlem a vyhnout se chybějícím dávkám, protože to může vést k rozvoji odporu. Poskytněte pacientům, že pokud jim chybí dávka Juluky, aby si ji vzali, jakmile si pamatují s jídlem. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku. Radí pacientovi samotný nápoj proteinu nenahrazuje jídlo [viz Klinická farmakologie ].

Registr těhotenství

Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr pro sledování výsledků plodu u těch, které byly vystaveny Juluce během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Informujte jednotlivce s infekcí HIV-1, že potenciální rizika kojení zahrnují: (1) přenos HIV-1 (u HIV-1 negativních kojenců) (2) vývoj virové rezistence (u HIV-1 pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí účinky u kojeného ukazatele podobného u dospělých [viz [viz [viz [viz [viz u dospělých [ Použití v konkrétních populacích ].

Skladování

Pokynu pacientů ukládají Julucu do původní láhve, aby chránili před vlhkostí a udržovali láhev pevně zavřenou. Neodstraňujte vysychání [viz Jak dodáno / Skladování a manipulace ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dvouleté studie karcinogenity u myší a potkanů ​​byly provedeny s dolutegravirem. Myši byly podány dávky až 500 mg/kg a potkany byly podány dávky až 50 mg/kg. U myší nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšších testovaných dávkách, což by mělo za následek expozice dolutegraviru AUC přibližně 20krát vyšší než u lidí při doporučené dávce 50 mg jednou denně. U potkanů ​​nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšší testované dávce, což by mělo za následek expozice dolutegraviru přibližně 17krát vyšší než u lidí při doporučené dávce 50 mg jednou denně.

Rilpivirin was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks. Daily doses of 20 60 and 160 mg/kg/day were administered to mice and doses of 40 200 500 and 1500 mg/kg/day were administered to rats. In rats there were no drug-related neoplasms. In mice rilpivirine was positive for hepatocellular neoplasms in both males and females. The Observed hepatocellular findings in mice may be rodent specific. At the lowest tested doses in the carcinogenicity studies the systemic exposures (based on AUC) to rilpivirine were 21 (mice) and 3 (rats) times higher than those Observed in humans at the recommended dose (25 mg jednou denně).

Mutageneze

Dolutegravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Rilpivirin tested negative in the absence and presence of a metabolic activation system in the in vitro Ames reverse mutation assay and the in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Rilpivirin did not induce chromosomal damage in the in vivo micronucleus test in mice.

Poškození plodnosti

Dolutegravir did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 33 times higher than the exposures in humans at the doses of 50 mg jednou denně.

Nejsou k dispozici žádné lidské údaje o účinku rilpivirinu na plodnost. Ve studii prováděné u potkanů ​​nebyly žádné účinky na páření nebo plodnost s rilpivirinem až do 400 mg/kg/den dávka rilpivirinu, která vykazovala toxicitu matky. Tato dávka je spojena s expozicí, která je přibližně 40krát vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených Juluce během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Údaje ze dvou probíhajících studií pro průběžné výsledek narození v Botswaně a Eswatini, které společně zahrnují více než 14 000 jedinců hodnocených během těhotenství, ukazují podobnou prevalenci defektů nervové trubice mezi kojenci narozenými jednotlivcům, kteří v době početí v době početí, ve srovnání s těmi, kteří se narodili jednotlivcům, kteří se netýkají ne-dolutegravirské režimy, vidí jednotlivci, kteří jsou vidí jednotlivci. Data ).

Neexistují nedostatečné lidské údaje o použití Juluce během těhotenství k definitivnímu posouzení rizika spojeného s drogami pro vrozené vady a potraty. Dostupné lidské údaje z APR však s jednotlivými složkami Juluca nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad (viz viz Data ). The background risk for major vrozená vadas for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major vrozená vadas and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

In animal reproduction studies no evidence of adverse developmental outcomes (including neural tube defects) was observed with the components of JULUCA at systemic exposures (AUC) to dolutegravir less than (rabbits) and 38 times (rats) and exposures to rilpivirine 15 (rats) and 70 (rabbits) times the exposure at the recommended human dose (RHD) of JULUCA (see Data ).

Data

Lidská data

Dolutegravir: Observational studies: The first interim analysis from an ongoing birth outcome surveillance study in Botswana identified an association between dolutegravir and an increased risk of neural tube defects when dolutegravir was administered at the time of conception and in early pregnancy. A subsequent analysis was conducted based on a larger cohort from the birth outcome surveillance study in Botswana and included over 9460 individuals exposed to dolutegravir at conception 23664 individuals exposed to non-dolutegravir-containing regimens and 170723 HIV-negative pregnant individuals. The prevalence of neural tube defects in infants delivered to individuals taking dolutegravir at conception was 0.11% (95% CI: 0.05-0.19%). The Observed prevalence rate did not differ significantly from that of infants delivered to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens (0.11% 95% CI: 0.07-0.16%) or to HIV-negative individuals (0.06% 95% CI: 0.05­0.08%).

Studie výsledných dohledu nad narozením Eswatini zahrnuje 9743 jedinců vystavených dolutegraviru na početí 1838 jednotlivců vystavených režimům neobsahujícím dopolegraviru a 32259 těhotným jedincům negativním HIV. Prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím dolutegravir na početí byla 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Pozorovaná míra prevalence se významně nelišila od míry kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím režimy neobsahující dolutegravir (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) nebo pro HIV negativní jedinci (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Pozorovaná prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům, kteří užívají režimy obsahující dolutegravir, měla v důsledku nízké velikosti vzorku široký interval spolehlivosti.

Omezení těchto výsledků narození výsledek zahrnují nedostatečné údaje k určení, zda byly základní charakteristiky vyváženy mezi studijními skupinami nebo k posouzení dalších faktorů, jako je použití Kyselina listová Během předsudku nebo období prvního trimestru.

Antiretrovirový registr těhotenství

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravir-containing regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Expozice druhého/třetího trimestru expozici režimům obsahujícím dolutegravir. V americké referenční populaci metropolitního programu vrozených defektů Atlanta (MACDP) pozadí vrozená vada sazba byla 2,7%.

Dolutegravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Uganda and South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg jednou denně the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51 to 2.11) (n = 15).

Rilpivirin

Na základě prospektivních zpráv APR více než 870 expozic expozicím rilpivirinu během těhotenství během těhotenství, které vedly k živě porodům (včetně více než 660 exponovaných během prvního trimestru a více než 210 vystavených ve druhém/třetím trimestru) Nebyl významný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad pro rilpivirin pro vrozenou vadu v americkém referenčním populaci v americké referenční míře v americkém postižení v americké referenční populaci v americké referenční populaci v americkém postižení v americké referenční populaci v americkém referenčním populaci v americkém podobě v americkém postižení nebyl žádným rozdílem MAC s MAC. Prevalence defektů u živých porodů byla 2,1% (95% CI: 1,1% až 3,5%) a 0,9% (95% CI: 0,1% až 3,4%) po první a druhé/třetí trimestru expozici režimům obsahující rilpivirin.

Rilpivirin v kombinaci s režimem na pozadí byl hodnocen v klinické studii 19 infikovaných těhotných subjektů HIV-1 během druhého a třetího trimestru a poporodní. Každý z subjektů byl v době zápisu na režimu založeném na rilpivirinu. Dvanáct subjektů dokončilo pokus po porodu (6 až 12 týdnů po porodu) a pro 6 subjektů chybí výsledky těhotenství. Expozice (C0H a AUC) celkového rilpivirinu byla během těhotenství ve srovnání s poporodní (6 až 12 týdnů) přibližně o 30% až 40% nižší. Vazba proteinu rilpivirinu byla podobná (> 99%) během druhého trimestru třetího trimestru a po porodu [viz viz Klinická farmakologie ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks’ gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the third trimester visit and in 9 subjects (75%) through the 6-to 12-week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit were missing for 2 subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug and one subject withdrew consent). Among the 10 infants with HIV test results available born to 10 HIV-1â€infected pregnant subjects all had negative test results for HIV-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. Rilpivirin was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of rilpivirine in HIV-1â€infected adults.

Údaje o zvířatech

Dolutegravir: Dolutegravir was administered orally at up to 1000 mg/kg daily to pregnant rats and rabbits on Gestation Days 6 to 17 and 6 to 18 respectively and to rats on Gestation Day 6 to Laktace/Post-partum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats and rabbits) development were Observed at up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans and in rats were approximately 38 times the exposure in humans (50 mg jednou denně). In the rat pre/post-natal development study decreased body weight of the developing offspring was Observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 32 times the human exposure with 50 mg jednou denně).

Rilpivirin: Rilpivirin was administered orally to pregnant rats (40 120 or 400 mg/kg/day) and rabbits (5 10 or 20 mg/kg/day) through organogenesis (on Gestation Days 6 through 17 and 6 through 19 respectively). No significant toxicological effects were Observed in embryo-fetal toxicity studies performed with rilpivirine in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg jednou denně. In a pre/postnatal development study with rilpivirine where rats were administered up to 400 mg/kg/day through lactation no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

Laktace

Shrnutí rizika

Dolutegravir is present in human milk. It is not known whether dolutegravir affects human milk production or have effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats rilpivirine was present in milk (see Data ).

Mezi potenciální rizika kojení patří: (1) přenos HIV-1 (u negativních kojenců HIV-1) (2) vyvinutí virové rezistence (u HIV-1 pozitivních kojenců) a (3) nežádoucích účinků u kojeného dítěte podobného těm, které byly pozorovány u dospělých.

Data

Údaje o zvířatech

Rilpivirin: In animals no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg/kg/day).

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Juluky.

Geriatrické použití

Klinické studie Juluca nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a starších, aby se určily, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání Juluca u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Pro pacienty s mírným nebo středním poškozením ledvin není nutné žádné úpravy dávky (clearance kreatininu větší nebo rovná se 30 ml/min) [Viz Klinická farmakologie ]. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) or end-stage renal disease increased monitoring for adverse effects is recommended.

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením není nutné žádné úpravy dávky (skóre dítěte-Pugh A nebo B). Účinek závažného jaterního poškození (skóre CHILD-PUGH C) na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu není znám [viz viz [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Juluca

Neexistuje známa specifická léčba předávkování Juluca. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a podle potřeby je použito standardní podpůrné léčby, včetně monitorování vitálních příznaků a EKG (interval QT) a pozorování klinického stavu pacienta. Protože jak dolutegravir, tak rilpivirin jsou vysoce vázáni na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by se buď výrazně odstranily dialýzou.

Kontraindikace pro Julucu

Juluca is contraindicated in patients:

• s předchozí reakcí přecitlivělosti na dolutegravir nebo rilpivirin [viz Varování a preventivní opatření ].
• Přijímání dofetilidu z důvodu potenciálu pro zvýšené koncentrace dofetilidu a riziku závažných a/nebo život ohrožujících událostí [viz viz Lékové interakce ].
• přijímání dalších společně podávaných léčiv v tabulce 1, které významně snižují koncentrace plazmy rilpivirinu [viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Tabulka 1: Drogy, které jsou kontraindikovány s Juluca

Klinická farmakologie for Juluca

Mechanismus působení

Juluca is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir and rilpivirine [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Juluky na interval QT nebyl studován.

V randomizované placebem kontrolované crossover studii 42 zdravých subjektů dostávalo jednu dávku perorální podání placeba dolutegravir 250 mg suspenze (expozice přibližně 3krát z 50 mg dávky jednou denně v ustáleném stavu) a moxifloxacin 400 mg) v náhodném sekvenci. Po úpravě základní linie a placeba byla maximální průměrná změna QTC na základě korekční metody Fridericia (QTCF) pro dolutegravir 2,4 ms (jednorázový 95% horní CI: 4,9 ms). DoluteGravir neprodloužil interval QTC po dobu 24 hodin po dávce.

Účinek rilpivirinu na doporučenou dávku 25 mg jednou denně na interval QTCF byl hodnocen v randomizovaném placebo a aktivní (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolovanou studii crossoveru u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními po 24 hodinách v ustáleném stavu. Maximální průměrné časově sladěné (95% vázané na horní důvěru) v intervalu QTCF z placeba po výchozí korekci byly 2,0 (NULL,0) milisekundy (tj. Pod prahem klinického zájmu). Když 75 mg a 300 mg jednou denně rilpivirinu (3krát a 12krát vícekrát doporučené dávkování v Juluce) bylo studováno u zdravých dospělých, maximální průměrné časově sladěné (95% horní spolehlivosti) rozdíly v QTCF intervalu z placeba po základní korekci byly 10,7 (15.3) a 28,4) (NULL,4) (NULL,4) (NULL,4) (NULL,4) (NULL,4) (NULL,4) (NULL,4). Podávání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně vedlo k průměrnému ustálenému stavu CMAX přibližně 2,6krát a 6,7krát vyšší než průměrná CMAX pozorovaná u doporučené dávky rilpivirinu kdysi 25 mg. Lékové interakce ].

Účinky na funkci ledvin

Účinek dolutegraviru na funkci ledvin byl vyhodnocen v otevřené randomizované 3-ramene paralelním placebem kontrolované studii u zdravých subjektů (n = 37), kteří dostávali dolutegravir 50 mg jednou denně (n = 12) dolutegravir 50 mg dvakrát denně (n = 13) nebo placebo jednou denně (n = 12). Snížení clearance kreatininu, jak bylo stanoveno 24hodinovým sběrem moči, bylo pozorováno s oběma dávkami dolutegraviru po 14 dnech léčby u subjektů, které dostaly 50 mg jednou denně (9% pokles) a 50 mg dvakrát denně (13% pokles). Ani dávka dolutegraviru neměla významný účinek na skutečnou glomerulární filtraci (stanoveno clearancem sonda léčiva Iohexolu) nebo účinným tokem ledviny plazmy (stanoveno clearancem sonda para-amino hipurate).

Farmakokinetika

Metabolismus a vylučování absorpce

Farmakokinetické (PK) Vlastnosti složek Juluce jsou uvedeny v tabulce 5. V tabulce 6 jsou uvedeny vícedávkové farmakokinetické parametry.

Tabulka 5: Farmakokinetické vlastnosti složek Juluca

Tabulka 6: Pharmakokinetické vlastnosti s více dávkami komponent Juluca

Konkrétní populace

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika dolutegraviru plus rilpivirin nebyla studována u pediatrických subjektů [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Geriatričtí pacienti

Populační farmakokinetické analýzy ze studií s jednotlivými složkami naznačily, že věk nemá klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu. Farmakokinetická data u subjektů ve věku 65 let a starších jsou omezená [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením ledvin

Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že mírné a střední poškození ledvin nemělo klinicky relevantní účinek na expozici delutegraviru. Dolutegravir AUC CMAX a C24 byly nižší o 40% 23%, respektive 43% u subjektů (n = 8) s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) ve srovnání s odpovídajícími zdravými kontrolami. Existují nedostatečné informace, které doporučují vhodné dávkování dolutegraviru u pacientů vyžadujících dialýzu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že mírné poškození ledvin nemělo klinicky relevantní účinek na expozici rilpivirinu. U pacientů se středním nebo těžkým poškozením ledvin nebo pacientů vyžadujících dialýzu není omezené nebo žádné informace týkající se farmakokinetiky rilpivirinu u pacientů se středním nebo závažným poškozením ledvin nebo pacientů.

Pacienti s poškozením jater

Dolutegravir exposures were similar in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) as compared with matched healthy controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied.

Rilpivirin exposure was 47% higher in subjects (n = 8) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Score A) and 5% higher in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) compared with matched controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of rilpivirine has not been studied [see Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s koinfekcí HBV/HCV

Populační farmakokinetické analýzy naznačily, že koinfekce viru hepatitidy C neměla klinicky relevantní účinek na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Subjekty s koinfekcí hepatitidy B byly vyloučeny ze studií s dolutegravirem plus rilpivirinem.

Pohlaví a rasa

Populační farmakokinetické analýzy ze studií s jednotlivými složkami odhalily, že pohlaví a rasa neměly klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu.

Těhotenství And Postpartum

Rilpivirin

A

Tabulka 7: Farmakokinetické výsledky rilpivirinu během 2. a 3. trimesteru těhotenství a poporodní období ^a

Studie léčiva Interaktio4n

Studie s interakcí léčiva byly provedeny s dolutegravirem nebo rilpivirinem jako jednotlivé složky a další léky, které budou pravděpodobně podávány nebo běžně používány jako sondy pro farmakokinetické interakce. In vitro dolutegravir neinhiboval (IC50 větší než 50 mikrom) následující: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A UGT1A1 UGT2B7 P-GP BCRP dokonce Exportní čerpadlo s soli (BSEP) Organické aniontové transportér Polypeptid (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 protein pro protein více léků (MRP) 2 nebo MRP4. In vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2 CYP2B6 nebo CYP3A4.

In vitro dolutegravir inhiboval renální OCT2 (IC50 = 1,93 mikrom) a MATE1 (IC50 = 6,34 mikrom). In vivo dolutegravir inhibuje tubulární sekreci kreatininu inhibicí inhibice Oct2 a potenciálně MATE1. Dolutegravir může zvýšit plazmatické koncentrace léčiv eliminovaných přes Oct2 nebo MATE1, jako je dalfampridin a metformin dofetilid dofetilid [viz Kontraindikace Lékové interakce ].

In vitro dolutegravir inhiboval bazolaterální renální transportéry organických aniontových transportér (OAT) 1 (IC50 = 2,12 mikrom) a OAT3 (IC50 = 1,97 mikrom). In vivo dolutegravir však nezměnil plazmatické koncentrace tenofoviru nebo para-amino hippurátů substrátů OAT1 a OAT3.

Dolutegravir is metabolized by UGT1A1 with some contribution from CYP3A. Dolutegravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 BCRP and P-gp in vitro. In vitro dolutegravir was not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Rilpivirin is primarily metabolized by CYP3A. Rilpivirin 25 mg jednou denně is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes.

Doporučení dávkování v důsledku zavedených a jiných potenciálně významných interakcí s drogami s drogami s dolutegravirem nebo rilpivirinem jsou uvedena v tabulce 4 [viz viz Lékové interakce ].

Tabulka 8: Shrnutí účinku dolutegraviru na farmakokinetiku spolupracovních drog

Tabulka 9: Shrnutí účinku spolupracovníků na farmakokinetiku dolutegraviru

Tabulka 10: Shrnutí účinku rilpivirinu na farmakokinetiku spolupracovních drog

Tabulka 11: Shrnutí účinku spolupracovníků na farmakokinetiku rilpivirinu

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNa integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNa resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Rilpivirin is a diarylpyrimidine Nnrti of HIV-1 and inhibits HIV-1 replication by non­competitive inhibition of HIV-1 reverse transcriptase (RT). Rilpivirin does not inhibit the human cellular DNa polymerases α β and γ.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean EC50 values of 0.5 nM to 2.1 nM (0.21 to 0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells  (PBMCs) and MT-4 cells. Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A B C D E F and G] and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM.

lékařský název pro červené krvinky

Rilpivirin exhibited activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC50 value for HIV-1IIIB of 0.73 nM (0.27 ng/mL). Rilpivirin demonstrated antiviral activity against a broad panel of HIV-1 group M (clades A B C D F G H) primary isolates with EC50 values ranging from 0.07 nM to 1.01 nM (0.03 to 0.37 ng/mL) and was less active against group O primary isolates with EC50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM (1.06 to 3.10 ng/mL).

Antivirová aktivita v kombinaci s jinými antivirovými látkami

Ani dolutegravir ani rilpivirin nebyly antagonistické vůči všem testovaným anti-HIV látkám nebo mezi sebou, když byly testovány v kombinaci.

Odpor

Buněčná kultura

Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q G118R S153F or Y G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Rilpivirin-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type HIV-1 of different origins and clades as well as Nnrti-resistant HIV-1. The frequently Observed amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to rilpivirine included: L100I; K101E; V106I and A; V108I; E138K and G Q R; V179F and I; Y181C and I; V189I; G190E; H221Y; F227C; and M230I and L.

Virologicky potlačené subjekty

V soudním meči-1 a mečem-2 pokusech 12 subjektů (7 v meči-1 a 5 v Sword-2) potvrdilo virologické selhání (HIV-1 RNA větší než 200 kopií/ml), zatímco přijímala dolutegravir plus rilpivirin kdykoli do důkazů s odolností a odolnost proti rilpivinu a 2 odolnost proti rilpivinu a 2 odolností a odolnost proti roli a 2. Substituce odporu dolutegraviru. Šest izolátů vykazovalo genotypovou a/nebo fenotypovou rezistenci vůči rilpivirinu s naléhavými NNRTI-rezistenčními substitucemi E138E/A (Rilpivirin 1,6krát změna) M230M/L (Rilpivirin 2 -krát změna) L100L/I K101Q a E138A (Rilpivirine 4,11K/E-EM/E-IS/E138A (RILPIVININE) (Rilpivirin 1,2âfold změna) K101K/E M230M/L (rilpivirin 2krát změna) a L100L/V/M M230M/L (RILPIVIRINE 31-násobek). Kromě toho 1 virologický selhání měl substituce rezistence NNRTI K103N a V179I v týdnu 88 s filpivirinovou fenotypovou změnou o 5,2, ale neměl žádný základní vzorek.

Jeden izolát virologického selhání měl vznikající substituci institucí v151v/I představuje post-baselinu s výchozími institucí substituce N155N/H a G163G/R (podle průzkumného HIV proviroral DNA archivního sekvenování)); Pro tento izolát při virologickém selhání nebyla k dispozici žádná integrázová fenotypová data. Jeden další subjekt měl substituci g193e odolnosti dolutegraviru při začátku a virologickém selhání, ale žádný detekovatelnou fenotypovou rezistenci (změna násobky = 1,02) ve 24. týdnu.

Nebyly pozorovány žádné substituce spojené s rezistencemi pro 2 subjekty, které se setkávají potvrzené virologické selhání ve srovnávacích proudových antiretrovirových režimech ve 48 týdnech.

Cross-Resistence

Dolutegravir

Susceptibilita dolutegraviru byla testována proti 60 insti-rezistentním virům mutantním virům HIV-1 (28 s jednotlivými substitucemi a 32 s 2 nebo více substitucemi). Jednotlivé substituce rezistence na instituci T66K I151L a S153Y udělily větší než 2 karetní snížení citlivosti dolutegraviru (rozmezí: 2,3krát až 3,6krát od reference). Kombinace vícenásobných substitucí T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H R nebo K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 a substituce na E138/G140/Q148 vykazovaly větší než dvojnásobné snížení citlivosti dolutegraviru (rozmezí: 2,5krát až 21krát od reference).

Rilpivirin

S ohledem na všechny dostupné buněčné a klinické údaje kterékoli z následujících substitucí aminokyselin, pokud jsou přítomny na počátku, pravděpodobně sníží antivirovou aktivitu rilpivirinu: K101E nebo P; E138a g k r nebo q; V179l; Y181C I nebo V; Y188L; H221Y; F227C; M230I nebo L.

Mezi NNRTIS byla pozorována zkřížená rezistence u mutantního viru zaměřeného na místo. Jednotlivé substituce NNRTI K101P Y181I a Y181V udělily 52krát 15krát a 12krát sníženou náchylnost k rilpivirinu. Kombinace E138K a M184I vykazovala 6,7krát sníženou náchylnost k rilpivirinu ve srovnání s 2,8krát pro samotný E138K. Substituce K103N nevykazovala sama o sobě sníženou náchylnost k rilpivirinu. Kombinace K103N a L100I však vedla k 7krát snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L ke snížené náchylnosti k rilpivirinu 9krát pro klinické izoláty a 6krát pro lokalizované mutanty. Kombinace 2 nebo 3 NNRTI rezistence asociovaných substitucí poskytly sníženou náchylnost k rilpivirinu (rozsah změny záhybu: 3,7 až 554) u 38% a 66% mutantů.

Cross-rezistence na efavirenz etravirin a/nebo nevirapin je pravděpodobné po virologickém selhání a vývoji rezistence na rilpivirin.

Klinické studie

Klinické studie u dospělých subjektů přecházejí na Julucu

Účinnost Juluce je podporována údaji ze 2 otevřených studií s otevřeným označením (Sword-1 [NCT02429791] a SWORD-2 [NCT0242797]) u virologicky potlačených pacientů, kteří přecházeli z jejich současného antiretrovirového režimu na dolutegravir plus rilpivirin.

Sword-1 a SWORD-2 jsou identické 148týdenní randomizované multicentrické studie neinferiority s multicentrickou skupinou. Celkem 1024 dospělých subjektů infikovaných HIV-1, kteří byli na stabilním potlačujícím antiretrovirovém režimu (obsahující 2 NRTIS plus insti a nnrti nebo PI) po dobu nejméně 6 měsíců (HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml) bez anamnézy léčby nebo v historii léčby nebo v průběhu léčby nebo v historii léčby. Subjekty byly randomizovány 1: 1, aby pokračovaly ve svém současném antiretrovirovém režimu (n = 511) nebo byly přepnuty na dolutegravir plus rilpivirin podávaný jednou denně (n = 513). Subjekty původně přiřazené k pokračování ve svém současném antiretrovirovém režimu a které zůstaly virologicky potlačeny ve 48 týdnech přepnuto na dolutegravir plus rilpivirin v 52. týdnu (n = 477).

Primárním koncovým bodem účinnosti pro pokusy meče byl podíl subjektů s plazmatickou HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml v týdnu 48.

At baseline in the pooled analysis the median age of subjects was 43 years (range: 21 to 79) 22% female 20% non-white 11% were CDC Class C (AIDS) and 11% had CD4+ cell count less than 350 cells/mm³; these characteristics were similar between treatment arms. In the pooled analysis 54% 26% and 20% of subjects were receiving an NNRTI PI or INSTI respectively as their baseline third-treatment-agent class prior to randomization. This distribution was similar between treatment arms.

Primární koncový bod a další výsledky (včetně výsledků klíčových základních kovariátů) pro sdružené studie meče-1 a meče-2 jsou uvedeny v tabulce 12. Výsledky virologických výsledků pro Sword-1 a Sword-2 byly podobné sdruženým výsledkům mečového meče-1 a SWORD-2 virologického výsledku.

Tabulka 12: Souhrnné virologické výsledky randomizované léčby v pokusech Sword-1 a SWORD-2 ve 48 týdnech u virologicky potlačených subjektů, kteří přešli na Julucu (algoritmus Snapshot)

Treatment differences were maintained across baseline characteristics including CD4+ cell count age gender race and baseline third-treatment-agent class.

V týdnu 148 ve sdružených testech Sword-1 a SWORD-2 84% subjektů, kteří dostávali dolutegravir plus rilpivirin ze začátku studie, mělo plazmatickou HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml (algoritmus snímku). In subjects who initially remained on their current antiretroviral regimen and switched to dolutegravir plus rilpivirine at Week 52 90% had plasma HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at Week 148 (Snapshot algorithm) which was comparable to the response rate (89%) observed at Week 100 (similar exposure duration) in subjects receiving dolutegravir plus rilpivirine od zahájení studie.

Informace o pacientovi pro Julucu

Juluca
(Ano-loo-kah)
(Tablety dolutegraviru a rilpivirinu)

Co je Juluca?

Juluca is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infection in adults to replace their current HIV-1 medicines when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Není známo, zda je Juluca u dětí bezpečná a efektivní.

Neberte si Julucu, pokud:

• někdy měli alergickou reakci na lék, který obsahuje dolutegravir nebo rilpivirin.
• berou některou z následujících léků:
• Dofetils
• Karbamazepin
• oxcarbazepin
• fenobarbital
• Phable
• rifapentine
• rifampin
• Inhibitory protonové čerpadla včetně:
  • Esomeprazol
  • Lansoprazol
  • Omeprazol
  • Pantoprazol sodík
  • Rabeprazole
• Slovo sv. Jana (Hypericum perforatum)
• Více než 1 dávka steroidního léku dexamethason nebo dexamethason fosfát sodný

Než vezmete Julucu, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• někdy měli těžkou kožní vyrážku nebo alergickou reakci na léky, které obsahují delutegravir nebo rilpivirin.
• mají nebo měly problémy s jatery, včetně infekce hepatitidy B nebo C.
• měli někdy problém duševního zdraví.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o výhodách a rizicích léčby Juluca během těhotenství.

Registr těhotenství. Existuje registr těhotenství pro ty, kteří berou Julucu během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.

• jsou kojení nebo plánují kojení. Jeden z léků v Juluce přechází vašemu dítěti v mateřském mléce. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o následujících rizicích pro vaše dítě z kojení během léčby Juluca:
  • Virus HIV-1 může přejít na vaše dítě, pokud vaše dítě nemá infekci HIV-1.
  • Virus HIV-1 může být těžší léčit, pokud má vaše dítě infekci HIV-1.
  • Vaše dítě může získat vedlejší účinky od Juluky.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Některé léky interagují s Juluca. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Juluca.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné užívat Julucu s jinými léky.

Jak mám vzít Julucu?

• Vezměte Julucu 1 čas denně přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Vždy si vezměte Julucu s jídlem. Samotný proteinový nápoj nenahrazuje jídlo.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Julucu bez rozhovoru se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Pokud si vezmete antagonisty receptoru H2 (famotidin cimetidin nizatidin nebo ranitidin), Juluca by měla být užívána nejméně 4 hodiny před nebo 12 hodin po užívání těchto léků.
• Pokud užíváte antacidy projímadla nebo jiné produkty, které obsahují hliníkový uhličitan vápenatý hořčík nebo pufrované léky, Juluca by měla být užívána nejméně 4 hodiny před nebo 6 hodin po užívání těchto léků.
• Pokud potřebujete brát doplněk železa nebo vápníku ústy během léčby Juluca:
  • Tyto doplňky můžete vzít současně s tím, že si Julucu vezmete s jídlem.
  • Pokud tyto doplňky neberete s Juluca a jídlo si vezměte Julucu nejméně 4 hodiny před nebo 6 hodin po převzetí těchto doplňků.
• Nenechte si ujít dávku Juluky.
• Pokud vám chybí dávka Juluca, vezměte si ji, jakmile si pamatujete s jídlem. Neužívejte 2 dávky současně.
• Zůstaňte pod péčí poskytovatele zdravotní péče během léčby s Juluca.
• Nedocházíte Juluce. Virus ve vaší krvi se může zvýšit a virus může být těžší léčit. Když vaše nabídka začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele nebo lékárny.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Juluca, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Juluky?

Juluca can cause serious side effects including:

Těžká vyrážka na pokožku a alergické reakce. Pokud si vyvinete vyrážku s Juluca, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. Přestaňte brát Julucu a okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud vyvinete vyrážku s některým z následujících příznaků nebo příznaků:

• • horečka
  • puchýře nebo loupání kůže
  • obecně nemocný pocit
  • zarudnutí nebo otok očí
  • únava
  • Otok úst obličeje rty nebo jazyk
  • Bolí svaly nebo kloub
  • problémy s dýcháním
  • puchýře nebo vředy v ústech
• Problémy s jatery. Lidé s anamnézou viru hepatitidy B nebo C, kteří mají určité změny testů jaterních funkcí, mohou mít zvýšené riziko rozvoje nových nebo zhoršení změn v určitých testech jater během léčby Juluca. Problémy s jaterními problémy včetně selhání jater se také staly u lidí bez anamnézy onemocnění jater nebo jiných rizikových faktorů. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést krevní testy, aby zkontroloval vaši funkci jater. Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinete některý z následujících příznaků nebo příznaků problémů jater:
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí zžloutla ( žloutenka )
  • nevolnost or zvracení
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
• Změny deprese nebo nálady. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče nebo získejte lékařskou pomoc, pokud máte některý z následujících příznaků:
  • Cítím se smutný nebo beznadějný
  • Cítím se úzkostně nebo neklidný
  • mít myšlenky na to, že si ublížíte (sebevražda) nebo se pokusíte ublížit
• Mezi nejčastější vedlejší účinky Juluca patří:
  • průjem
  • bolest hlavy
  • nevolnost

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Juluky. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků.

Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Julucu?

• Uložte Julucu při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte si tablety Juluca do původní láhve. Udržujte láhev pevně zavřenou a chráněné před vlhkostí.
• Láhev Juluca obsahuje vysychání, které pomáhá udržet váš lék v suchu (chráňte jej před vlhkostí).
• Udržujte vysychání v láhvi. Neodstraňujte vysoušeč.

Udržujte Julucu a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Juluca.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Julucu pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Julucu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Juluce, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Juluce?

Aktivní složky: Dolutegravir a rilpivirin.

Neaktivní ingredience: Croscarmellose sodný d-mannitol laktóza monohydrát stearátem mikrokrystalický celulóza polysorbát 20 povidon K29/32 a K30 silicifikovaný mikrokrystalický celulózový glykolát a sodný steartový fumarát.

Tabletové filmové potahování obsahuje: Oxid železa červené oxid železa žlutý makrogol/PEG polyvinylalkohol-party hydrolyzovaný mastek a titaničitý oxid.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.