Janumet Xr

VAROVÁNÍ

Acidóza mléčné

Případy laktánové acidózy spojené s metforminem vedly k hypotenzi podchlazení smrti a rezistentní bradyarhytmie. Počátek laktátové acidózy spojené s metforminem je často doprovázen pouze nespecifickými příznaky, jako je nesladská respirační tísně a břišní bolest. Acidóza laktánovou asociovanou s metforminem byla charakterizována zvýšenou hladinou laktátu krve (> 5 mmol/litr) aniontová mezera acidóza (bez důkazu ketonurie nebo ketonémie) zvýšený poměr laktátu/pyruvátu a plazmou metforminu obecně> 5 mcg/ml [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Mezi rizikové faktory pro metformin spojenou s acidózou laktánu patří doprovodné užívání některých léků (např. Inhibitory u karbonické anhydrazy, jako je topiramát) ve věku 65 let nebo vyšší, které mají radiologickou studii s chirurgickým zákrokem na kontrastu a další postupy a jiných postupů.

Kroky ke snížení rizika a správy laktánové acidózy spojené s metforminem v těchto vysoce rizikových skupinách jsou poskytovány v úplných předepisovacích informacích [viz Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ].

Pokud je podezření, že laktázová acidóza spojená s metforminem okamžitě přestane Janumet XR a zavádí obecná podpůrná opatření v nemocničním prostředí. Doporučuje se rychlá hemodialýza [viz Použití v konkrétních populacích ].

Popis pro Janumet XR

Tablety Janumet XR obsahují dva ústní antidiabetické léky používané při léčbě diabetu 2. typu: sitagliptin a metformin hydrochlorid prodloužený uvolňování.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin phosphate monohydrate drug substance is used to manufacture Janumet Xr. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-567813 tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-α]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ Po ₄ • H. ₂ O a molekulová hmotnost 523,32. Strukturální vzorec je:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water a NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone a acetonitrile; a insoluble in isopropanol a isopropyl acetate.

Metformin hydrochlorid

Hydrochlorid metforminu (NN-dimethylimidodikarbonimidický diamid hydrochlorid) je bílá až bělavá krystalická sloučenina s molekulárním vzorcem C C C C C molekulárního vzorce C C C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl a a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water a is practically insoluble in acetone ether a chloroform. The pK _a metforminu je 12,4. PH 1% vodného roztoku hydrochloridu metforminu je 6,68. Strukturální vzorec je ukázán:

Janumet Xr

Janumet Xr consists of an extended-release metformin core tablet coated with an immediate-release layer of sitagliptin. The sitagliptin layer is coated with a soluble polymeric film. Janumet Xr is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 50 mg sitagliptin as free base) a either 500 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/1000 mg). Additionally Janumet Xr is available for oral administration as tablets containing 128.5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 mg sitagliptin as free base) a 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (100 mg/1000 mg).

Všechny dávky Janumet XR obsahují následující neaktivní složky: Povidon hypromelóza koloidní křemíkový oxid oxid sodný stearyl fumarát propyl gallát polyethylenglykol a kaolin. Tablet Janumet XR 50 mg/500 mg obsahuje další neaktivní složku mikrokrystalická celulóza. Kromě toho filmový povlak pro všechny dávky obsahuje následující neaktivní složky: Hypromellose hydroxypropyllulóza titaničitá oxid oxid FD

Použití pro Janumet XR

Janumet® XR je označen jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu.

Omezení použití

Janumet Xr should not be used in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Janumet Xr has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet Xr. [See VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Dávkování pro Janumet XR

Doporučené dávkování

• Vezměte Janumet XR orálně jednou denně s jídlem. Pacienti, kteří užívají dva tablety Janumet XR, by měli tyto dva tablety vzít dohromady jednou denně.
• Individualizujte dávkování Janumet XR na základě současné účinnosti a snášenlivosti režimu pacienta.
• Maximální doporučená denní dávka je 100 mg sitagliptinu a 2000 mg metforminového hydrochloridu (HC1) prodlouženého uvolňování.
• Doporučená počáteční dávka u pacientů, kteří nejsou v současné době léčeni metforminem, je 100 mg sitagliptin a 1000 mg metforminu HCl prodloužené uvolňování jednou denně s postupnou eskalací dávky doporučené ke snížení vedlejších účinku gastrointestinálních účinků spojených s metforminem.
• Počáteční dávka u pacientů již léčených metforminem by měla poskytnout 100 mg sitagliptin a dříve předepsanou dávku metforminu.
• U pacientů užívajících metformin HCl s okamžitým uvolňováním 850 mg dvakrát denně nebo 1000 mg dvakrát denně je doporučená počáteční dávka Janumet XR dva 50 mg sitagliptin a 1000 mg metforminu HCl HCL prodlouženým prodlouženým uvolňováním, která se jednou denně spojí.
• Při výměně mezi Janumet (okamžitý uvolňování metforminu a metforminu HCL) a Janumet XR udržujte stejnou celkovou denní dávku sitagliptinu a metforminu.
• Nerozdělujte tablety zadržení nebo žvýkačku Janumet XR.

Doporučení pro použití při poškození ledvin

• Posoudit funkci ledvin před zahájením Janumet XR a poté pravidelně.
• Janumet Xr is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet Xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Iniciace Janumet XR u pacientů s EGFR mezi 30 a 45 ml/min/1,73 m² se nedoporučuje.
• U pacientů užívajících Janumet XR, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/min/1,73 m², posoudí riziko pokračující terapie a omezení dávky složky sitagliptinu na 50 mg jednou denně.

Přerušení pro postupy zobrazování kontrastu jodovaných

Přerušte Janumet XR v době nebo před jodovaným postupem kontrastu u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m²; u pacientů s anamnézou alkoholismu onemocnění jater nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po zobrazovacím postupu; Restartujte Janumet XR, pokud je funkce ledvin stabilní [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

• Sitagliptin 100 mg a metformin HCl 1000 mg prodloužený uvolňující tablety jsou modré bi-konvexní oválné filmové tablety s 81 debated na jedné straně.
• Sitagliptin 50 mg a metformin HC1 500 mg tablety s rozšířeným uvolňováním jsou světle modré bi-konvexní oválné filmové tablety s 78 debated na jedné straně.
• Sitagliptin 50 mg a metformin HCl 1000 mg tablety s rozšířeným uvolňováním jsou světle zelené bi-konvexní oválné filmové tablety s 80 debated na jedné straně.

Skladování a manipulace

Tablety supplied as follows:

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F) výlety povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .] Uložte na suchém místě s pevně uzavřeným víčkem. Když je kontejner rozdělen na rozsudek do USP pevně uzavřeného kontejneru odolného proti vlhkosti.

Distribuováno: Merck Sharp

Vedlejší účinky for Janumet XR

Následující nežádoucí účinky jsou také diskutovány jinde při označování:

• Acidóza mléčného [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Srdeční selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Akutní selhání ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nedostatek vitamínu B12 [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie se souběžným použitím s sekretagogy inzulínu nebo inzulínu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Těžká a deaktivace artralgie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Bullous pemphigoid [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Sitagliptin And Metformin Immediate-Release Coadministration In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Tabulka 1 shrnuje nejběžnější (≥ 5% pacientů) nežádoucích nežádoucích účinků (bez ohledu na hodnocení kauzality) ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii, ve které byly okamžité uvolňování sitagliptin a metforminu, které byly smabenizovány s diabetem typu 2, která se neabetomovala na stravě a cvičení.

Tabulka 1: Sitagliptin a metformin s okamžitým uvolňováním, které byly podávány na pacienty s diabetem 2. typu, který se nedostatečně kontroloval stravou a cvičením: hlášené nežádoucí účinky (bez ohledu na hodnocení kauzality) u ≥ 5% pacientů, kteří dostávají kombinovanou terapii (a větší než u pacientů, kteří přijímají placebo) *

Sitagliptin Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release Alone

V 24týdenní placebem kontrolované studii sitagliptinu 100 mg podávané jednou denně přidáno k režimu metforminu s metforminem s okamžitým uvolňováním dvakrát denně neexistovaly žádné nežádoucí účinky bez ohledu na hodnocení kauzality u ≥ 5% pacientů a častěji než u pacientů s podávaným placebem. Přerušení terapie v důsledku klinických nežádoucích účinků bylo podobné skupině léčené placebem (sitagliptin a metformin s okamžitým uvolňováním 1,9%; placebo a metformin s okamžitým uvolňováním 2,5%).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence předem vybraných gastrointestinálních nepříznivých zážitků u pacientů léčených okamžitým uvolňováním sitagliptinu a metforminu byly podobné těm, které u pacientů byly hlášeny u pacientů léčených samotným metforminem. Viz tabulka 2.

Tabulka 2: Předem vybrané gastrointestinální nežádoucí účinky (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) hlášené u pacientů s diabetem 2. typu, kterým dostává okamžitě sitagliptin a metformin okamžité uvolňování

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with Placebo byly: hypoglykémie (tabulka 3) a bolest hlavy (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Rosiglitazon

In a placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and rosiglitazone (sitagliptin N=181; placebo N=97) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality through Week 18 in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with Placebo byly: infekce horních cest dýchacích (sitagliptin 5,5%; placebo 5,2%) a nasofaryngitida (NULL,1%4,1%).

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Insulin

Ve 24týdenní placebem kontrolované studii sitagliptinu 100 mg jako doplňkové terapie u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontroloval metformin s okamžitým uvolňováním a inzulínem (sitagliptin n = 229; placebo n = 233) Jediná příznivá reakce byla hlášena pouze u pacientů s pacienty, která byla u pacientů s více než u pacientů s více než u pacientů, než u pacientů s více než u pacientů, než u pacientů, než je u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, a to u pacientů a u pacientů, než je u pacientů, a než u u pacientů s pečovatelem, a to u pacientů s pečovatelem a u pacientů s pečovatelem, než u pacientů s pečovatelem. Hypoglykémie (tabulka 3).

Hypoglykémie

Ve výše uvedených studiích (n = 5) byly nežádoucí účinky hypoglykémie založeny na všech zprávách o symptomatické hypoglykémii; Souběžné měření glukózy nebylo vyžadováno, ačkoli většina (77%) zpráv o hypoglykémii byla doprovázena měřením glukózy v krvi ≤ 70 mg/dl. Když byla kombinace sitagliptinu a metforminu bezprostřední uvolňování spojena s sulfonylurea nebo s inzulínem, procento pacientů, kteří uváděli alespoň jednu nežádoucí reakci hypoglykémie, byla vyšší než kombinace u placeba a metforminu s okamžitým uvolňováním kozaní s sulfonylurea (tabulka 3).

Tabulka 3: Incidence a míra hypoglykémie* (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) v placebem kontrolovaných klinických studiích sitagliptinu v kombinaci s metforminem s okamžitým uvolňováním s glimepiridem nebo inzulinem

Celkový výskyt hlášených nežádoucích účinků hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu, který je nedostatečně kontrolován na stravě a cvičení, byl 0,6% u pacientů s placebem 0,6% u pacientů podávaných samotným sitagliptinem samotným 0,8% u pacientů s metforminem samotným vydáváním samotného a 1,6% u pacientů dávajících sitagliptin v kombinaci s metforminem okamžitým veletem. U pacientů s diabetem typu 2 se nedostatečně kontroloval samotný okamžik metforminu, celkový výskyt nežádoucích účinků hypoglykémie byl 1,3% u pacientů podávaných doplňkového sitagliptinu a 2,1% u pacientů s přidanou placebem.

In the study of sitagliptin and add-on combination therapy with metformin immediate-release and rosiglitazone the overall incidence of hypoglycemia was 2.2% in patients given add-on sitagliptin and 0.0% in patients given add-on placebo through Week 18. Through Week 54 the overall incidence of hypoglycemia was 3.9% in patients given add-on sitagliptin and 1.0% in patients given add-on placebo.

V další 30týdenní studii placebem kontrolované u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaného metforminem porovnávajícím udržování sitagliptinu 100 mg versus stažení sitagliptinu při zahájení bazální inzulínové terapie se nelišilo mezi mírou událostí a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny se nelišily a placebové skupiny.

Vitální příznaky a elektrokardiogramy

S kombinací sitagliptinu a metforminu byly pozorovány bezprostřední uvolňování žádné klinicky smysluplné změny ve vitálních příznacích nebo v parametrech elektrokardiogramu (včetně intervalu QTC).

Pankreatitida

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 Roční roky pro kontrolu).

Sitagliptin

Nejběžnějším nepříznivým zážitkem v monoterapii sitagliptinu uvádí bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele u ≥ 5% pacientů a častěji než u pacientů s placebem byla nasofaryngitida.

Metformin prodloužený uvolnění

V 24týdenní klinické studii, ve které byl k glyburidové terapii přidán metformin nebo placebo s prodlouženým uvolňováním, byly nejčastějšími (> 5% a větší než placebo) nežádoucí účinky v kombinované léčebné skupině (NULL,7% vs. 4,9%) průjem (NULL,5% vs. 5%) a nauzea).

Laboratorní testy

Sitagliptin

Incidence laboratorních nežádoucích účinků byl podobný u pacientů léčených okamžitým uvolňováním sitagliptinu a metforminu (NULL,6%) ve srovnání s pacienty léčenými placebem a metforminem (NULL,7%). Ve většině, ale ne ve všech studiích, bylo pozorováno malé zvýšení počtu bílých krvinek (přibližně 200 buněk/mikrol v WBC vs. placebo; průměrná základní linie WBC přibližně 6600 buněk/mikrol) v důsledku malého zvýšení neutrofilů. Tato změna laboratorních parametrů se nepovažuje za klinicky relevantní.

Metformin

V kontrolovaných klinických studiích metforminu po 29 týdnech doba trvala pokles na subnormální hladiny dříve normálních hladin vitamínu B12 v séru bez klinických projevů u přibližně 7% pacientů. Takové snížení pravděpodobně v důsledku interference s absorpcí B12 z komplexu B12-inTrinsic Faktor je však velmi zřídka spojeno s anémií a zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením suplementace metforminu nebo vitamínu B12.

Zážitek z postmarketingu

Při použití sitagliptinu s metforminem sitagliptinem nebo metforminem byly identifikovány další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe angioedema vyrážka kožní vaskulitida a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu; infekce horních cest dýchacích; zvýšení jaterního enzymu; Akutní pankreatitida včetně fatální a nefatální hemoragické a nekrotizující pankreatitidy [viz viz Indikace a použití ]; zhoršující se funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin (někdy vyžadující dialýzu) a tubulointersticiální nefritidy; závažná a deaktivace artralgie; bulózní pemfigoid; zácpa; zvracení; bolest hlavy; Myalgia; bolest v končetině; bolesti zad; Pruritus; Ulcerace úst; stomatitida; cholestatické hepatocelulární a smíšené hepatocelulární poškození jater; Rhabdomyolýza.

Lékové interakce for Janumet XR

Tabulka 4 uvádí klinicky významné interakce s léky s Janumet XR:

Tabulka 4: Klinicky významné interakce s drogami s Janumet XR

Varování pro Janumet XR

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Janumet XR

Acidóza mléčné

Došlo k postmarketingovým případům laktázové acidózy spojené s metforminem, včetně fatálních případů. Tyto případy měly jemný nástup a byly doprovázeny nespecifickými příznaky, jako je malátnost myalgií břišní bolesti břicha nebo zvýšená somnolence; Při těžkou acidóze však došlo k hypotenzi podchlazení a rezistentní bradyarhytmie. Laktátová acidóza spojená s metforminem byla charakterizována zvýšenými koncentracemi krve laktátu (> 5 mmol/ litr) aniontová mezera acidóza (bez důkazu ketonurie nebo ketonemie) a zvýšeným poměrem laktátu/ pyruvátu; Hladiny plazmy metforminu byly obecně> 5 mcg/ml. Metformin snižuje absorpci jater zvyšující se hladiny laktátu laktátu v játrech, což může zvýšit riziko acidózy laktánových, zejména u rizikových pacientů.

Pokud je předpokládána, že by laktálová acidóza spojená s metforminem měla být v nemocničním prostředí spolu s okamžitým přerušením Janumet XR. U Janumet XRTReated pacientů s diagnózou nebo silném podezření na rychlou acidózou laktátovou se doporučuje napravit acidózu a odstranit akumulovaný metformin (metformin je dialyzovatelný s clech až 170 ml/min za dobrých hemodynamických podmínek). Hemodialýza často vedla ke zvrácení symptomů a zotavení.

Vychovávejte pacienty a jejich rodiny o příznacích acidózy laktánu a pokud k těmto příznakům dojde, pokynují jim, aby přestali Janumet XR a nahlásili tyto příznaky svému poskytovateli zdravotní péče.

Můžete si vzít 100 mg Benadrylu

Pro každý z známých a možných rizikových faktorů pro doporučení laktátová acidóza spojená s metforminem, která sníží riziko a řízení laktátové acidózy spojené s metforminem, je uvedena níže:

Poškození ledvin

K pacientům s významným poškozením ledvin se primárně vyskytovaly případy laktánové acidózy spojené s metforminem asociovanou s metforminem. Riziko akumulace metforminu a acidózy laktátoru spojené s metforminem se zvyšuje se závažností poškození ledvin, protože metformin je ledvinou podstatně vylučován. Klinická doporučení založená na funkci ledvin pacienta zahrnují [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ]:

• Před zahájením Janumet XR získejte odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (EGFR).
• Janumet Xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet Xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikace ].
• Zahájení Janumet XR se nedoporučuje u pacientů s EGFR mezi 30 a 45 ml/min/1,73 m².
• U pacientů užívajících Janumet XR, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/min/1,73 m² posoudit přínos a riziko pokračující terapie.
• Získejte EGFR alespoň ročně u všech pacientů užívajících Janumet XR. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje poškození ledvin (např. Funkce starších lidí) by měla být hodnocena častěji.

Lékové interakce

Současné použití Janumet XR se specifickými léčivami může zvýšit riziko acidózy laktánovou asociovanou s metforminem: ty, které narušují funkci ledvin, mají za následek významnou hemodynamickou změnu narušují rovnováhu kyseliny nebo zvýšit akumulaci metforminu [viz viz [viz [viz [viz metro. Lékové interakce ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Věk 65 nebo vyšší

Riziko laktátové acidózy spojené s metforminem se zvyšuje s věkem pacienta, protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost, že mají jaterní renální nebo srdeční poškození než mladší pacienti. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Radiologické studie s kontrastem

Podávání intravaskulárních jodovaných kontrastních látek u pacientů ošetřených metforminem vedlo k akutnímu snížení funkce ledvin a výskytu laktátové acidózy. Zastavte Janumet XR v době nebo před jodovaným postupem kontrastu u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m²; u pacientů s anamnézou jaterního poškození alkoholismu nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po postupu zobrazování a restartujte Janumet XR, pokud je funkce ledvin stabilní.

Chirurgie a další postupy

Srážení potravin a tekutin během chirurgických nebo jiných postupů může zvýšit riziko hypotenze vyčerpání objemu a poškození ledvin. Janumet XR by měl být dočasně přerušen, zatímco pacienti mají omezení příjmu potravy a tekutin.

Hypoxické stavy

Několik případů postmarketingu laktátové acidózy spojené s metforminem došlo v nastavení akutních městnavé srdeční selhání (zejména když je doprovázen hypoperfuzí a hypoxémií). Kardiovaskulární kolaps (šok) akutní infarkt myokardu sepse a další stavy spojené s hypoxémií byly spojeny s laktátovou acidózou a mohou také způsobit prerenální azotemii. Když se takové události objeví, přestane Janumet Xr.

Nadměrný příjem alkoholu

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism a this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet Xr.

Poškození jater

Pacienti s poškozením jater se vyvinuli s případy acidózy laktátoru spojené s metforminem. To může být způsobeno zhoršenou clearance laktátu, což má za následek vyšší hladiny laktátu v krvi. Proto se vyhýbejte používání Janumet XR u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem jaterních onemocnění.

Pankreatitida

U pacientů užívajících sitagliptin s metforminem nebo bez metforminu došlo k postmarketingovým zprávám o akutní pankreatitidě, včetně fatální a nefatální hemoragické nebo nekrotizující pankreatitidy. Po zahájení pacientů Janumet XR by mělo být pečlivě pozorováno příznaky a příznaky pankreatitidy. Pokud je podezření, že pankreatitida má být okamžitě přerušeno Janumet XR a mělo by být zahájeno vhodné řízení. Není známo, zda pacienti s anamnézou pankreatitidy jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje pankreatitidy při použití Janumet XR.

Selhání srdce

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Diabetes mellitus a atherosclerotic cardiovascular disease.

Zvažte rizika a přínosy Janumet XR před zahájením léčby u pacientů s rizikem srdečního selhání, jako jsou u pacientů s předchozí anamnézou srdečního selhání a anamnézou poškození ledvin a pozorujte tyto pacienty na příznaky a příznaky srdečního selhání během terapie. Poraďte pacientům o charakteristických příznacích srdečního selhání a okamžitě tyto příznaky nahlásit. Pokud se srdeční selhání vyvine, vyhodnotí a spravuje podle současných standardů péče a zvažte přerušení Janumet XR.

Akutní selhání ledvin

U pacientů užívajících sitagliptin s metforminem nebo bez ní, včetně metforminu nebo bez ní, se objevily zprávy o zhoršení zhoršení renálních funkcí Akutní selhání ledvin někdy vyžaduje dialýzu. Před zahájením terapie s Janumet XR a alespoň každoročně by měla být posouzena funkce ledvin. U pacientů, u nichž se očekává vývoj ledvinové dysfunkce, zejména u funkcí ledvin se staršími pacienty by měla být hodnocena častěji a Janumet XR je přerušena, pokud je přítomen důkaz o poškození ledvin. Janumet XR je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nedostatek vitaminu B12

V kontrolovaných klinických studiích metforminu po 29 týdnech doba trvání byla u přibližně 7% pacientů pozorována pokles na subnormální hladiny sérového vitamínu B12. Takové snížení pravděpodobně v důsledku interference s absorpcí B12 z komplexu B12-irtrinsic faktor může být spojeno s anémií, ale zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením suplementace metforminu nebo vitaminu B12. Zdá se, že někteří jedinci (jednotlivci s nedostatečným vitaminem B12 nebo příjmem nebo absorpcí vápníku) jsou predisponováni k vývoji subnormálních hladin vitaminu B12. Změřte hematologické parametry ročně a měření vitamínu B12 ve 2 až 3 letech u pacientů na Janumet XR a zvládněte jakékoli abnormality [viz viz Nežádoucí účinky ].

Hypoglykémie With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet Xr may increase the risk of Hypoglykémie v kombinaci s inzulínem a/nebo inzulínovou sekreagogem (např. Sulfonylmorea) [viz Nežádoucí účinky ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykémie when used in combination with Janumet Xr [see Lékové interakce ].

Reakce přecitlivělosti

U pacientů léčených sitagliptinem jednou ze složek Janumet XR se objevily zprávy o závažných hypersenzitivních reakcích. Tyto reakce zahrnují anafylaxis angioedém a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu. Počátek těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem s některými zprávami, ke kterým došlo po první dávce. Pokud je podezření, že reakce přecitlivělosti ukončete Janumet XR, posoudit další potenciální příčiny události a alternativní léčbu za účelem diabetu. [Vidět Nežádoucí účinky ]

Uchovávejte opatrnost u pacienta s anamnézou angioedému na jiný inhibitor DPP-4, protože není známo, zda tito pacienti budou náchylné k angioedému s Janumet XR.

Těžká a deaktivační artralgie

U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 se objevily ponorkující zprávy o závažné a deaktivaci artralgie. Čas na nástup příznaků po zahájení léčivé terapie se lišil od jednoho dne do let. Pacienti zažili úlevu od symptomů po přerušení léku. Podskupina pacientů došlo k recidivě příznaků při restartování stejného léčiva nebo jiného inhibitoru DPP-4. Zvažte inhibitory DPP-4 jako možnou příčinu pro těžkou bolest kloubů a pokud je to vhodné, přerušte léčivo.

Bullous pemphigoid

Při používání inhibitoru DPP-4 byly hlášeny případy postmarketingu bulózního pemfigoidu vyžadujícího hospitalizaci. V hlášených případech se pacienti obvykle zotavovali s topickou nebo systémovou imunosupresivní léčbou a přerušením inhibitoru DPP-4. Řekněte pacientům, aby nahlásili vývoj puchýřů nebo eroze při přijímání Janumet XR. Pokud je podezření, že bude mít bulózní pemfigoid, měl by být Janumet XR přerušen a pro diagnostiku a vhodnou léčbu by mělo být zváženo doporučení dermatologovi.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Acidóza mléčné

Vysvětlete rizika acidózy laktát, jeho příznaky a stavy, které se predisponují k jeho vývoji. Doporučujte pacientům, aby okamžitě ukončili Janumet XR a okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se objeví nevysvětlitelná hyperventilace myalgií neobvyklá somnolence nebo dochází k jiným nespecifickým příznakům. Poraďte pacienty proti nadměrnému příjmu alkoholu a informujte pacienty o důležitosti pravidelného testování funkce ledvin při přijímání Janumet XR. Poskytněte pacientům, aby informovali svého lékaře, že berou Janumet XR před jakýmkoli chirurgickým nebo radiologickým postupem, protože může být vyžadováno dočasné přerušení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Informujte pacienty, že během postmarketingu používání Janumet XR byla hlášena akutní pankreatitida. Informujte pacienty, že přetrvávající těžká bolest břicha někdy vyzařující na záda, což může nebo nemusí být doprovázeno zvracením, je charakteristickým příznakem akutní pankreatitidy. Pokyn pacientům, aby okamžitě přerušili Janumet XR a kontaktovali svého lékaře, pokud dojde k přetrvávající závažné bolesti břicha [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Selhání srdce

Informujte pacienty o příznacích a příznacích srdečního selhání. Před zahájením Janumet XR se zeptejte pacientů na anamnézu srdečního selhání nebo jiných rizikových faktorů pro srdeční selhání, včetně mírného až závažného poškození ledvin. Poskytněte pacientům, aby co nejdříve kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí příznaky srdečního selhání, včetně zvyšování dušnosti rychlého zvýšení hmotnosti nebo otoku nohou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nedostatek vitaminu B12

Informujte pacienty o důležitosti pravidelného sledování hematologických parametrů při přijímání Janumet XR [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypoglykémie

Informujte pacienty, že výskyt hypoglykémie se zvyšuje, když se sitagliptin s metforminem nebo bez metforminu přidá do inzulínové sekreagogy (např. Sulfonylreau) nebo inzulínovou terapii. Vysvětlete pacientům, kteří dostávají Janumet XR v kombinaci s těmito léky, rizika hypoglykémie jejích příznaků a léčby a stavů, které předurčují k jeho vývoji [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že během postmarketingového použití sitagliptinu byly hlášeny alergické reakce, jedna ze složek Janumet XR. Pokud se dojde k příznakům alergických reakcí (včetně vyrážkových úlů a otoku rty a krku, které mohou způsobit potíže s dýcháním nebo polykání), musí dojít pacienti, musí přestat brát Janumet XR a okamžitě vyhledat lékařskou radu.

Těžká a deaktivační artralgie

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Bullous pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pokyny pro správu

Informujte pacienty, že tablety musí být spolknuty celé a nikdy nerozděleny nebo žvýkání.

Neúplně rozpuštěné tablety ve stolicích

Informujte pacienty, že ve stolici mohou být odstraněny neúplně rozpuštěné tablety Janumet XR. Řekněte pacientům, že pokud opakovaně vidí tablety ve stolici, měli by toto zjištění nahlásit svému poskytovateli zdravotní péče. Posoudit přiměřenost glykemické kontroly, pokud pacient hlásí opakovaně pozorující tablety ve stolici.

Ženy reprodukčního věku

Informujte ženy, že léčba s Janumet XR může mít za následek ovulaci u některých premenopauzálních anovulačních žen, což může vést k nezamýšlenému těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Janumet Xr

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinovanými produkty v Janumet XR pro vyhodnocení mutageneze karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti. Následující data jsou založena na zjištěních ve studiích s sitagliptinem a metforminem jednotlivě.

Sitagliptin

Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u samců a ženských potkanů ​​podávaných perorálním dávkám sitagliptinu 50 150 a 500 mg/kg/den. U mužů a žen a karcinomu jater u žen při 500 mg/kg došlo ke zvýšenému výskytu kombinovaného adenomu jater/karcinomu jater. Tato dávka má za následek expozice přibližně 60násobek expozice člověka na maximální doporučené denní dospělé lidské dávce (MRHD) 100 mg/den na základě srovnání AUC. Nádory jater nebyly pozorovány při 150 mg/kg přibližně 20násobek lidské expozice na MRHD. Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u samců a ženských myší u padající perorální dávky sitagliptinu 50 125 250 a 500 mg/kg/den. V rámci jakéhokoli orgánu nedošlo k žádnému zvýšení výskytu nádorů až do 500 mg/kg přibližně 70krát větší expozice na MRHD. Sitagliptin nebyl mutagenní nebo klastogenní s metabolickou aktivací nebo bez ní v testu bakteriální mutagenity Ames a test chromozomu abenace chromozomu a aberace in vitro v in vitro hepatocytové akalinové eluční eluční test.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based on AUC srovnání). Při vyšších dávkách byly pozorovány zvýšené resorpce u žen souvisejících s nondosou (přibližně 25 a 100násobek expozice člověka v MRHD na základě srovnání AUC).

Metformin

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u potkanů ​​Sprague Dawley při dávkách 150 300 a 450 mg/kg/den u mužů a 150 450 900 a 1200 mg/kg/den u žen. Tyto dávky jsou přibližně 2 4 a 8krát u mužů a 3 7 12 a 16krát u žen s maximálním doporučenou lidskou denní dávkou 2000 mg na základě srovnání plochy těla. U samců ani ženských potkanů ​​nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity s metforminem. Studie karcinogenity byla také provedena u transgenních myší TG.AC v dávkách až do 2000 mg aplikovaných dermálně. U mužských nebo ženských myší nebyl pozorován žádný důkaz karcinogenity.

Hodnocení genotoxicity v testu mutačního testu AMES (myší lymfomové buňky) chromozomální aberace testu (lidské lymfocyty) a in vivo myší mikronukleus testy byly negativní. Plodnost samců nebo samic potkanů ​​nebyla metforminem ovlivněna při podávání v dávkách až do 600 mg/kg/den, což je přibližně 3násobek maximální doporučené lidské denní dávky na základě porovnání povrchu těla.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s Janumet XR u těhotných žen nestačí k informování o riziku velkých vrozených vad a potratu. Zveřejněné studie s používáním metforminu během těhotenství nehlásily jasnou souvislost s metforminem a rizikem vrozené vady nebo potraty [viz Data ]. There are risks to the mother a fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Klinické úvahy ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats a rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times a 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits during organogenesis at doses up to 2- a 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [see Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 6-10% u žen s před gestačním diabetem s a Hemoglobin A1C> 7% a bylo hlášeno, že je až 20-25% u žen s hemoglobinem A1C> 10%. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně kontrolované diabetes v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika diabetické ketoacidózy preeklampsie spontánní potrat předčasné porody a doručování komplikací. Špatně kontrolovaná diabetes zvyšuje riziko plodu pro hlavní vrozené vady stále narození a morbiditu související s makrosomií.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje ze studií po trhu nehlásí jasnou souvislost s potratem s metforminem a hlavními vrozenými vadami nebo nepříznivými výsledky matky nebo plodu, když se během těhotenství používá metformin. Tyto studie však nemohou rozhodně prokázat absenci žádného rizika z důvodu metodologických omezení, včetně malé velikosti vzorku a nekonzistentních skupin komparátorů.

Údaje o zvířatech

Sitagliptin And Metformin

Nebyly provedeny žádné studie reprodukce zvířat s souběžnou podáváním sitagliptinu a metforminu.

Sitagliptin

Ve studiích vývoje embryí-fetálního vývoje sitagliptin podávaný těhotným potkanům a králíkům během organogeneze (den těhotenství 6 až 20) neovlivnil nepříznivé vývojové výsledky při perorálních dávkách až do 250 mg/kg (30-times na 100 mg klinické dávce) a 125 mg/kg (20 tvůrců na založené na AUC. Vyšší dávky u potkanů ​​spojených s toxicitou matky zvýšily výskyt malformací žeber u potomků při 1000 mg/kg nebo přibližně 100krát klinická dávka založená na AUC. U těhotných potkanů ​​a králíků byl pozorován placentární přenos sitagliptinu.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformin

Metformin did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- a 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats a rabbits respectively.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Janumet XR v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Limited publikované studie uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce [viz Data ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk a therefore possibly present in human milk [see Data ]. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet Xr a any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet Xr or from the underlying maternal condition.

Data

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformin

Zveřejněné studie klinické laktace uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce, což mělo za následek dávky kojenců přibližně 0,11% až 1% dávky upravené na hmotnosti matek a poměru mléka/plazmy v rozmezí 0,13 a 1. Studie však nebyly určeny tak, aby se rozhodně stanovily riziko použití metforminu během laktování.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Diskutujte o potenciálu pro nezamýšlené těhotenství s premenopauzálními ženami, protože terapie metforminem může mít za následek ovulaci u některých anovulačních žen.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Janumet XR.

Byly provedeny tři 20-týdenní dvojité slepé placebem kontrolované studie, z nichž každá s 34týdenními prodlouženími byla provedena za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu u 410 pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s nedostatečně kontrolovaným diabetem typu 2 s inzulínovou terapií (HbA1c 6,5-10% u pacientů s inzulínem 7-10%). Při vstupu do studie pacienti ve studii 1 nebyli léčeni perorálními antihyperglykemickými látkami; Pacienti ve studiích 2 a 3 byli na maximálně tolerované metforminové terapii. Koncovým bodem primární účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v HbA1c po 20 týdnech terapie. Předem specifikované analýzy primární účinnosti zahrnovaly údaje ze studie 1 a shromážděné údaje ze studií 2 a 3 bez ohledu na glykemickou záchranu nebo přerušení léčby.

V obou analýzách účinnosti se účinek léčby sitagliptinem významně nelišil od placeba. Ve studii 1 byl průměrný základní HbA1c 7,5% a 12% pacientů bylo na inzulínové terapii. Ve 20. týdnu byla změna z výchozí hodnoty u HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n = 95) 0,06% ve srovnání s 0,23% u pacientů léčených placebem (n = 95) rozdíl -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). Ve studiích 2 a 3 byla průměrná základní hodnota HbA1c 8,0% 15% pacientů na inzulínu a 72% bylo na dávkách HCI s metforminem vyšší než 1500 mg denně. Ve 20. týdnu byla změna z výchozí hodnoty u HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n = 107) -0,23% ve srovnání s 0,09% u pacientů léčených placebem (n = 113) rozdíl -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Geriatrické použití

Janumet Xr

Obecně by měla být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie a vyšší riziko laktátové acidózy. Renální funkce by měla být u starších pacientů častěji hodnocena. [Vidět Kontraindikace ; VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ; Klinická farmakologie ]

Sitagliptin

Z celkového počtu subjektů (n = 3884) v klinických studiích s sitagliptin 725 pacientů bylo 65 let a více, zatímco 61 pacientů bylo 75 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi subjekty 65 let a více a mladšími subjekty. I když tato a další hlášená klinická zkušenost nezjistila rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty s větší citlivostí některých starších jedinců nelze vyloučit.

Metformin

Kontrolované klinické studie metforminu nezahrnuly dostatečný počet starších pacientů, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů, ačkoli jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladými pacienty.

Poškození ledvin

Janumet Xr

Dávka komponenty Sitagliptinu by měla být omezena na 50 mg jednou denně, pokud EGFR klesne pod 45 ml/min/1,73 m². Janumet XR je kontraindikován u těžkých pacientů s poškozením ledvin s EGFR pod 30 ml/min/1,73 m². [Vidět Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney a sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [See Klinická farmakologie ]

Metformin

Metformin is substantially excreted by the kidney a the risk of metformin accumulation a lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Poškození jater

Použití metforminu u pacientů s jaterním poškozením bylo spojeno s některými případy acidózy mléčného. Janumet XR se nedoporučuje u pacientů s poškozením jater. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Informace o předávkování pro Janumet XR

V případě předávkování s Janumet XR kontaktujte středisko Poison Control Center.

V případě předávkování je rozumné použít podpůrná opatření, např. Odstraňte neabsorbovaný materiál z gastrointestinálního traktu, využívejte klinické monitorování (včetně získání elektrokardiogramu) a podpůrnou terapii institutu, jak ukazuje klinický stav pacienta.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Došlo k předávkování metforminu, včetně požití množství vyšších než 50 gramů. Hypoglykémie byla hlášena v přibližně 10% případů, ale nebyla stanovena kauzální asociace s metforminem. Acidóza mléčné byla hlášena přibližně u 32% případů předávkování metforminem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikace pro Janumet XR

Janumet Xr is contraindicated in patients with:

• Těžké poškození ledvin (EGFR pod 30 ml/min/1,73 m²) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy.
• Historie závažné hypersenzitivní reakce na Janumet XR sitagliptin nebo metformin, jako je anafylaxe nebo angioedém. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ; Nežádoucí účinky ]

Klinická farmakologie for Janumet XR

Mechanismus působení

Janumet Xr

Janumet Xr tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 Diabetes mellitus: sitagliptin a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitor a metformin extended-release a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which exerts its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing a prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagonlike peptide-1 (GLP-1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day a levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 a GIP increase insulin synthesis a release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing a prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release a decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 a does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Metformin

Metformin is a biguanide that improves glycemic control in patients with type 2 Diabetes mellitus lowering both basal a postpraial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose a improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake a utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels a day-long plasma insulin response may decrease.

Farmakodynamika

Sitagliptin

U pacientů s diabetes mellitus podávání sitagliptinu diabetes mellitus vedl k inhibici enzymatické aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorální zátěži glukózy nebo jídlu vedla tato inhibice DPP-4 k 2- až 3násobnému zvýšení cirkulačních hladin aktivního GLP-1 a GIP snížilo koncentrace glukagonu a zvýšené citlivosti uvolňování inzulinu na glukózu, což vedlo k vyššímu koncentraci c-peptidu a inzulínu. Nárůst inzulínu se snížením glukagonu byl spojen s nižšími koncentracemi glukózy nalačno a sníženou exkurzí glukózy po perorální glukózové zátěži nebo jídlu. Ve studiích se zdravými subjekty sitagliptin nesnížil glukózu v krvi ani nezpůsobil hypoglykémii.

Sitagliptin And Metformin Coadministration

Ve dvoudenní studii u zdravých subjektů samotný sitagliptin zvýšil aktivní koncentrace GLP-1, zatímco metformin sám zvýšil aktivní a celkové koncentrace GLP-1 v podobném rozsahu. Souběžné podávání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na aktivní koncentrace GLP-1. Sitagliptin, ale ne metformin, zvýšil aktivní koncentrace GIP. Není jasné, co tato zjištění znamenají pro změny v glykemické kontrole u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované placebem kontrolované křížové studii bylo podáno 79 zdravých subjektů jedinou perorální dávku sitagliptinu 100 mg sitagliptinu 800 mg (8násobek doporučené dávky) a placeba. Při doporučené dávce 100 mg nedošlo k žádnému účinku na interval QTC získaný při maximální plazmatické koncentraci nebo kdykoli jindy během studie. Po dávce 800 mg bylo maximální zvýšení průměrné změny QTC korigované placebem z výchozí hodnoty po 3 hodinách po dávce 8,0 ms. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky významné. Při 800 mg dávkách píku byly koncentrace plazmatického sitagliptinu přibližně 11krát vyšší než koncentrace píku po dávce 100 mg.

U pacientů s diabetes mellitus typu 2 podával sitagliptin 100 mg (n = 81) nebo sitagliptin 200 mg (n = 63) denně, neexistovaly žádné smysluplné změny v QTC intervalu na základě údajů EKG získaných v době očekávané vrcholové koncentrace plazmy.

Farmakokinetika

Janumet Xr

Po podávání dvou tablet Janumet XR 50 mg/1000 mg jednou denně s večerním jídlem po dobu 7 dnů u zdravých dospělých subjektů ustáleného stavu pro sitagliptin a metformin je dosaženo do 4. a 5. dne.

Sitagliptin

Farmakokinetika sitagliptinu byla značně charakterizována u zdravých subjektů a pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Po jediné perorální dávce 100 mg pro zdravé dobrovolníky průměrná plazmatická AUC sitagliptinu byla 8,52 μm • HR CMAX byla 950 nm a zjevný terminální poločas (T½) byl 12,4 hodin. Plazma AUC sitagliptinu se zvýšila v úměrném způsobu dávky a zvýšila se přibližně 14% po 100 mg dávkách v ustáleném stavu ve srovnání s první dávkou. Koeficienty variací pro sitagliptin AUC uvnitř subjektu a mezi subjektami byly malé (NULL,8% a 15,1%). Farmakokinetika sitagliptinu byla obecně podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Vstřebávání

Janumet Xr

Po podávání tablet Janumet XR jednou denně je střední hodnota TMAX pro sitagliptin a metformin v ustáleném stavu přibližně 3 a 8 hodin po daně podose. Střední hodnota TMAX pro sitagliptin a metformin po podání jediného tabletu Janumetu je 3 a 3,5 hodiny po dávce.

Účinek jídla

Po podávání tablet Janumet XR se snídaní s vysokým obsahem tuku se AUC pro sitagliptin nezměnil. Průměrná CMAX byla snížena o 17%, ačkoli medián TMAX byl ve srovnání se stavem nalačno nezměněn. Po podání Janumet XR s vysokým obsahem tuku se AUC pro metformin zvýšil o 62% CMAX pro metformin klesl o 9% a medián TMAX pro metformin došlo o 2 hodiny později v porovnání s půdním stavem.

Sitagliptin

Po perorálním podávání dávky 100 mg pro zdravé subjekty byl sitagliptin rychle absorbován špičkovými plazmatickými koncentracemi (medián TMAX), který se vyskytoval 1 až 4 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87%.

Účinek jídla

Společná podávání jídla s vysokým obsahem tuku s sitagliptinem nemělo žádný vliv na farmakokinetiku sitagliptinu.

Metformin

Absolutní biologická dostupnost metforminu HCl 500-mg tabletu podávaná za podmínek nalačno je přibližně 50-60%. Studie využívající jednotlivé perorální dávky tablet metforminu HC1 500 mg až 1500 mg a 850 mg až 2550 mg (přibližně 1,3krát vyšší než maximální doporučené denní dávkování) naznačují, že nedostatkem proporcionality dávky se zvyšujícími se dávkami, která je způsobena spíše sníženou absorpcí než změnou eliminace.

Účinek jídla

Potraviny snižuje rozsah a mírně zpožďuje absorpci metforminu, jak je znázorněno přibližně o 40% nižší průměrné koncentraci plazmy píku (CMAX) o 25% nižší plocha za plazmatickou koncentraci oproti časové křivce (AUC) a 35minutovou prodloužení doba do doby, kdy se nachází stejnou pevností, ve srovnání se stejnou pevností tabule s jídlem ve srovnání s jídlem ve srovnání s jídlem ve srovnání se stejnou pevností buble. půst. Klinický význam těchto snížení není znám.

Rozdělení

Sitagliptin

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100 mg intravenózní dávce sitagliptinu na zdravé subjekty je přibližně 198 litrů. Frakce sitagliptinu reverzibilně vázaná na plazmatické proteiny je nízká (38%).

Metformin

Rozdělení studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes most likely as a function of time. At usual clinical doses a dosing schedules of metformin tablets steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours a are generally <1 mcg/mL.

Odstranění

Sitagliptin

Přibližně 79% sitagliptinu se vylučuje v moči nezměněno, přičemž metabolismus je menší cestou eliminace. Zdánlivý terminál T½ po 100 mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin a clearance ledvin byla přibližně 350 ml/min.

Metformin

Po perorálním podání přibližně 90% absorbovaného léčiva je eliminováno renální cestou během prvních 24 hodin s poločas eliminace plazmy přibližně 6,2 hodiny. V krvi je poločas eliminace přibližně 17,6 hodin, což naznačuje, že hmota erytrocytů může být kompartmentem distribuce.

Metabolismus

Sitagliptin

Po [[ ¹⁴ C] SITAGLIPTIN ORAL GRASE Přibližně 16% radioaktivity bylo vylučováno jako metabolity sitagliptinu. Šest metabolitů bylo detekováno při stopových hladinách a neočekává se, že přispěje k inhibiční aktivitě sitagliptinu DPP-4 v plazmě DPP-4. Studie in vitro ukázaly, že primárním enzymem zodpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu byl CYP3A4 s příspěvkem CYP2C8.

Metformin

Intravenózní studie s jednou dávkou u normálních subjektů ukazují, že metformin je vylučován nezměněn v moči a nepodléhá metabolismu jater (u lidí nebyly identifikovány žádné metabolity) nebo biliární vylučování. Studie metabolismu s metforminovými tabletami s prodlouženým uvolňováním nebyly provedeny.

Vylučování

Sitagliptin

Po podání ústní [ ¹⁴ C] dávka sitagliptinu pro zdravé subjekty přibližně 100%podávané radioaktivity byla eliminována ve stolici (13%) nebo moči (87%) během jednoho týdne po dávkování.

Odstranění of sitagliptin occurs primarily via renal excretion a involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformin

Odstranění of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Janumet Xr

Studie charakterizující farmakokinetiku sitagliptinu a metforminu po podání Janumet XR u pacientů s renálně zhoršeným narušením nebyly provedeny [viz viz Dávkování a podávání ].

Sitagliptin

U pacientů s mírným poškozením ledvin s EGFR 30 až 45 ml/min/min/1,73 m² bylo pozorováno přibližně 2násobné zvýšení plazmatické AUC sitagliptinu a přibližně čtyřnásobné zvýšení regulace ledvinového narušení, včetně pacientů s přibližně 45 ml/min/min/min/min) na hemodialysis (ESRD) u hemodialysis. [Vidět Dávkování a podávání ]

Metformin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin je prodloužena plazma a poločas metforminu v krvi a renální clearance je snížena [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti s poškozením jater

Janumet Xr

Studie charakterizující farmakokinetiku sitagliptinu a metforminu po podání Janumet XR u pacientů s jaterním poškozením nebyly provedeny.

Sitagliptin

U pacientů se středním poškozením jater (skóre dětského pughu 7 až 9) znamená AUC a CMAX sitagliptinu se zvýšily přibližně o 21% a 13% ve srovnání se zdravými odpovídajícími kontrolami po podání jediné 100 mg dávky sitagliptinu. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky smysluplné. U pacientů s těžkým poškozením jater neexistuje klinické zkušenosti (skóre Child-Pugh> 9) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Metformin

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie metforminu.

Účinky indexu tělesné hmotnosti věku (BMI) Pohlaví a rasa

Sitagliptin

Na základě populační farmakokinetické analýzy nebo kompozitní analýze dostupných farmakokinetických dat BMI pohlaví a rasy nemají klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku sitagliptinu. Když jsou účinky věku na funkci ledvin brány v úvahu samotný věk, neměl klinicky smysluplný dopad na farmakokinetiku sitagliptinu na základě populační farmakokinetické analýzy. Starší subjekty (65 až 80 let) měly přibližně 19% vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu ve srovnání s mladšími subjekty.

Metformin

Omezená data z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů naznačují, že celková plazmatická clearance metforminu je snížena, poločas je prodloužený a CMAX se ve srovnání se zdravými mladými subjekty zvyšuje. Z těchto údajů se zdá, že změna farmakokinetiky metforminu se stárnutím je primárně zohledněna změnou funkce ledvin.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects a patients with type 2 Diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males a females.

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy. V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 byl antihyperglykemický účinek srovnatelný u bílých (n = 249) černých (n = 51) a hispánců (n = 24).

Studie interakce léčiva

Janumet Xr

Souběžné podávání více dávek sitagliptinu (50 mg) a metforminu HC1 (1000 mg), které byly dány dvakrát denně, neměnilo smysluplně farmakokinetiku sitagliptinu nebo metforminu u pacientů s diabetem typu 2.

Studie interakce farmakokinetického léčiva s Janumet XR nebyly provedeny; Takové studie však byly provedeny s jednotlivými složkami Janumet XR (prodloužený uvolňování sitagliptin a metforminu).

Sitagliptin

Hodnocení lékových interakcí in vitro

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 a is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In vivo hodnocení lékových interakcí

průvodce po rumunsku

Účinky sitagliptinu na jiné drogy

V klinických studiích sitagliptin smysluplně nezměnil farmakokinetiku metformin glyburid simvastatin rosiglitazon digoxin warfarin nebo perorální antikoncepci (ethinylestradiol a norhindron) (tabulka 5) poskytující in vivo důkaz o nízké depresitě pro interakci s léčivem s substráty s substráty Cyp3a4 cyp2c8) a koruzací a koruzací p-p-g-f-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-g-f-g Kationtový transportér (OCT).

Tabulka 5: Vliv sitagliptinu na systémové vystavení spolupracovníků s drogami

Účinky jiných léků na sitagliptin

Klinické údaje popsané níže naznačují, že sitagliptin není náchylný k klinicky smysluplným interakcím pomocí léků podávání (tabulka 6).

Tabulka 6: Účinek spolupracovaných léků na systémové vystavení sitagliptinu

Metformin

Tabulka 7: Vliv metforminu na systémové expozice spolupracovních drog

Tabulka 8: Účinek spolupracovaných léků na systémovou expozici metforminu

Klinické studie

Společné podávání okamžitého uvolňování sitagliptinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem 2. typu, který je nedostatečně kontrolován stravou a cvičením a v kombinaci s jinými antidiabetickými léky.

Nebyly provedeny žádné klinické účinnosti ani bezpečnostní studie prováděné s Janumet XR, aby se charakterizoval jeho účinek na redukci hemoglobinu A1C (A1C). Pro všechny silné stránky tabletů byla prokázána bioekvivalence tablet Janumet XR se společně podávaným sitagliptinem a prodlouženým uvolňováním metforminových tablet [viz viz Klinická farmakologie ].

Metformin prodloužený uvolnění Compared To Metformin Immediate-Release In Pacienti With Type 2 Diabetes

V multicentrické randomizované dvojitě zaslepené aktivní kontrolované dávce s dávkovou paralelní skupinovou studií Metformin HC1 1500 mg jednou denně prodlouženým uvolňováním HCI HIL 1500 mg denně v rozdělených dávkách (500 mg ráno a 1000 mg ve večeru) rozdělené dávky (500 mg ráno a 1000 mg večer). Tato studie zařadila pacienty (n = 338), kteří byli nově diagnostikováni s diabetes pacienty léčeni pouze s dietou a cvičeními léčených jediným antidiabetickým lékem (sulfonylureas alfa-glukosidáza inhibitory thiazolidindiony nebo meglitinidy) a pacienti (n = 368) přijímající metformin do 1500 mg/dnů na plusičku a rovnou sunfonylidy) Méně než polovina maximální dávky. Pacienti, kteří byli zapsáni do monoterapie nebo kombinované antidiabetické terapie, podstoupili 6týdenní vymývání. Pacienti randomizovaní do prodlouženého uvolňování metforminu HC1 zahájili titraci od 1000 mg/den až do jejich přiřazené léčebné dávky po dobu 3 týdnů. Pacienti randomizovaní na okamžité uvolňování metforminu HC1 zahájili 500 mg dvakrát denně po dobu 1 týdne, následovali 500 mg se snídaní a 1000 mg s večeří na druhý týden. Po 3týdenním ošetřovacím období následovalo další 21týdenní období v randomizované dávce. Pro plazmatickou glukózu HbA1c a plazmy nalačno byl každá z extendedrelease metforminových režimů přinejmenším stejně účinná jako metformin s okamžitým uvolňováním. Navíc jednou denně dávkování metforminu s prodlouženým uvolňováním bylo stejně účinné jako dvakrát denně dávkování formulace metforminu s okamžitým uvolňováním.

Sitagliptin And Metformin Immediate-Release Coadministration In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Celkem 1091 pacientů s diabetem 2. typu a nedostatečná glykemická kontrola na stravě a cvičení se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované faktoriální studie, která má posoudit účinnost sitagliptinu a metforminu s okamžitým uvolňováním. Pacienti na antihyperglykemickém činidle (n = 541) podstoupili dietní cvičení a vymývání léčiva až do doby trvání 12 týdnů. Po vymývacím období byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni po dokončení dvoutýdenního slepého slepého placeboového období. Pacienti, kteří nejsou na antihyperglykemických činidlech při vstupu do studie (n = 550) s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%), okamžitě vstoupili do 2týdenního slepého placebového období a poté byli randomizováni. Přibližně stejný počet pacientů byl randomizován, aby dostával placebo 100 mg sitagliptinu jednou denně 500 mg nebo 1000 mg metforminu HCl okamžité uvolňování dvakrát denně nebo 50 mg sitagliptinu dvakrát denně v kombinaci s 500 mg nebo 1 000 mg metforminu HCl okamžité uvolňování dvakrát denně. Pacienti, kteří během studie nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou glyburidu (glibenclamid).

Sitagliptin a metformin immediate-release coadministration provided significant improvements in A1C FPG a 2hodinový PPG compared to placebo to metformin immediate-release alone a to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg jednou denně -1.1%; metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.1%; metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.9%; a for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin immediate-release was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tabulka 9: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro samotné bezprostřední uvolňování sitagliptinu a metforminu a v kombinaci u pacientů s diabetem 2. typu, který je nedostatečně kontrolován dietou a cvičením*

Obrázek 1: Průměrná změna oproti základní linii pro A1C (%) po dobu 24 týdnů s okamžitým uvolňováním sitagliptinu a metforminu samostatně a v kombinaci u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolované stravou a cvičením*

* Počet populace: Nejmenší čtverce znamená upravené pro předchozí antihyperglykemickou terapii a základní hodnotu.

Počáteční kombinovaná terapie nebo udržování kombinované terapie by měla být individualizována a ponechána na uvážení poskytovatele zdravotní péče.

Sitagliptin Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release Alone

Celkem 701 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebocontrolled Study navrženou k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu. Pacienti již na Metforminu HCl okamžité uvolňování (n = 431) v dávce nejméně 1500 mg denně byli randomizováni po dokončení 2týdenního slepého slepého období placeba. Pacienti s okamžitým uvolňováním metforminu a další antihyperglykemické činidlo (n = 229) a pacienti, kteří nejsou na antihyperglykemických činidlech (mimo terapii po dobu nejméně 8 týdnů n = 41), byli randomizováni po doba přibližně 10 týdnů při okamžitém uvolňování metforminu HCL v okamžitém uvolňování monoterapie. Pacienti byli randomizováni na přidání 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávaného jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu.

V kombinaci s metforminem s okamžitým uvolňováním sitagliptin poskytl významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s placebem s okamžitým uvolňováním metforminu (tabulka 10). Záchranná glykemická terapie byla použita u 5% pacientů léčených sitagliptinem 100 mg a 14% pacientů léčených placebem. Podobné snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u obou léčených skupin.

Tabulka 10: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) sitagliptinu jako doplňkové kombinované terapie s okamžitým uvolňováním metforminu*

Sitagliptin Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Glimepiride

Celkem 441 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebocontrolled Study, která byla určena k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s glimepiridem s bezprostředním nebo bez metforminu. Pacienti vstoupili do období léčby na glimepiridu (≥ 4 mg denně) samostatně nebo glimepirid v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu HCl (≥1500 mg za den). Po období dávky a stabilních stabilních stabilních doba až do 16 týdnů a 2týdenního období placeba s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 10,5%) byly randomizovány na přidání buď 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávané jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu.

Pacienti receiving sitagliptin with metformin immediate-release a glimepiride had significant improvements in A1C a FPG compared to patients receiving placebo with metformin immediate-release a glimepiride (Table 11) with mean reductions from baseline relative to placebo in A1C of -0.9% a in FPG of -21 mg/dL. Rescue therapy was used in 8% of patients treated with add-on sitagliptin 100 mg a 29% of patients treated with add-on placebo. The patients treated with add-on sitagliptin had a mean increase in body weight of 1.1 kg vs. add-on placebo (+0.4 kg vs. -0.7 kg). In addition add-on sitagliptin resulted in an increased rate of Hypoglykémie compared to add-on placebo. [See VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ; Nežádoucí účinky ]

Tabulka 11: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro sitagliptin v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu a glimepiridem*

Sitagliptin Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Rosiglitazon

Celkem 278 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 54týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu a rosiglitazonem. Pacienti s duální terapií s metforminem HCl bezprostřední uvolňování ≥1500 mg/den a rosiglitazon ≥4 mg/den nebo s metforminem HCl okamžité uvolňování ≥1500 mg/den a pioglitazon ≥ 30 mg/den (přepnuté na rosiglitazon ≥4 mg/den) se dozvěděli o 6 týdnů. Pacienti s jinou duální terapií byli přepnut na okamžité uvolňování metforminu HCl ≥1500 mg/den a rosiglitazon ≥4 mg/den v době trvání titrace/stabilizace až do doby trvání. Po období doba doba byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni 2: 1 k přidání 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávaného jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou glipizidu (nebo jiných sulfonylreau). Primárním časovým bodem pro hodnocení glykemických parametrů byl 18. týden.

In combination with metformin immediate-release and rosiglitazone sitagliptin provided significant improvements in A1C FPG and 2-hour PPG compared to placebo with metformin immediate-release and rosiglitazone (Table 12) at Week 18. At Week 54 mean reduction in A1C was -1.0% for patients treated with sitagliptin and -0.3% for patients treated with placebo in an analysis based on the Populace na léčbu. Záchranná terapie byla použita u 18% pacientů léčených sitagliptinem 100 mg a 40% pacientů léčených placebem. Mezi změnou tělesné hmotnosti nebyl významný rozdíl mezi sitagliptinem a placebem.

Tabulka 12: Glykemické parametry v 18. týdnu pro sitagliptin při doplňkové kombinované terapii s okamžitým uvolňováním metforminu a rosiglitazonem*

Sitagliptin Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Insulin

Celkem 641 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu jako doplnění inzulínové terapie. Přibližně 75% pacientů také provádělo okamžité uvolňování metforminu. Pacienti vstoupili do dvoutýdenního slepého slepého doba léčby na předem smíšeném dlouhodobě působícím nebo meziprodukčním inzulínem s bezprostředním uvolňováním HCL nebo bez metforminu (≥1500 mg za den). Pacienti používající krátkodobě působící inzulíny byli vyloučeni, pokud nebyl krátkodobě působící inzulín podáván jako součást předem smíšeného inzulínu. Po období doba doba byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni na přidání buď 100 mg sitagliptinu (n = 229) nebo placeba (n = 233) podávaných jednou denně. Pacienti byli před zápisem do stabilní dávky inzulínu bez změn v dávce inzulínu, které byly povoleny během období nabězku. Pacienti, kteří nesplnili specifické glykemické cíle během období dvojitě slepého léčby, měli mít uptitraci dávky inzulínu na pozadí jako záchrannou terapii.

U pacientů také dostávajících metformin okamžitě uvolňoval střední denní inzulín (předem smíšená meziprodukt nebo dlouhá herectví) na začátku studie 40 jednotek u pacientů ošetřených sitagliptinem a 42 jednotek u pacientů s placebem. Střední změna z výchozí hodnoty v denní dávce inzulínu byla na konci studie nulová pro obě skupiny. Pacienti, kteří dostávali sitagliptin s okamžitým uvolňováním metforminu a inzulín, měli významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo s okamžitým uvolňováním metforminu (tabulka 13). Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě tělesné hmotnosti byla -0,3 kg u pacientů, kteří dostávali sitagliptin s okamžitým uvolňováním metforminu a -0,2 kg u pacientů, kteří dostávali placebo s okamžitým uvolňováním metforminu a inzulínem. U pacientů léčených sitagliptinem došlo ke zvýšené míře hypoglykémie. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ; Nežádoucí účinky ]

Tabulka 13: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro sitagliptin jako doplňková kombinovaná terapie s okamžitým uvolňováním metforminu a inzulínem*

Údržba sitagliptinu během zahájení a titrace inzulínu glarginu

Celkem 746 pacientů s diabetem 2. typu (průměrná základní hodnota HbA1C 8,8% doba trvání nemoci 10,8 let) se zúčastnilo 30týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti pokračujícího sitagliptinu během iniciace a následné inzulinové glarginy. Do studie byli zařazeni pacienti s inhibitorem DPP-4 a/nebo sulfonylurea, ale s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%), u pacientů s inhibitorem DPP-4 a/nebo sulfonylurea, ale s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%). Ti na metforminu a sitagliptinu (100 mg/den) přímo vstoupili do dvojitě slepého ošetřovacího období; Ti na jiném inhibitoru DPP-4 a/nebo na sulfonylmočovině vstoupili do 4-8 týdnů, kdy byli udržováni na metforminu a přecházeli na sitagliptin (100 mg); Byly přerušeny další inhibitory DPP-4 a sulfonylmočoviny. Při randomizaci byli pacienti randomizováni buď, aby pokračovali v sitagliptinu, nebo aby přerušili sitagliptin a přecházeli na odpovídající placebo. V den randomizace byl inzulín glargin zahájen v dávce 10 jednotek subkutánně večer. Pacienti byli instruováni, aby ve večerních dávkách inzulínu uptitutalili svou inzulínovou dávku na základě měření glukózy v krvi nalačno, aby se dosáhlo cíle 72-100 mg/dl.

Po 30 týdnech bylo průměrné snížení A1C ve skupině Sitagliptin větší než ve skupině s placebem (tabulka 14). Na konci studie mělo 27,3% pacientů ve skupině Sitagliptin a 27,3% ve skupině s placebem glukóza nalačno (FPG) v cílovém rozmezí; Mezi pažemi nebyl žádný významný rozdíl v dávce inzulínu.

Tabulka 14: Změna ze základní linie v A1C a FPG ve 30. týdnu při udržování sitagliptinu během zahájení a titraci studie inzulínu glarginu

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Pacienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release

Účinnost sitagliptinu byla hodnocena v 52týdenní dvojitě slepé studii neinferiority řízené glipizidem u pacientů s diabetem 2. typu. Pacienti, kteří nejsou na léčbě nebo na jiných antihyperglykemických činidlech, vstoupili do období léčby až 12 týdnů až do doby trvání s metforminem HCl s okamžitým uvolňováním monoterapie (dávka ≥1500 mg denně), která zahrnovala vymývání léků jiných než pokud je to možné, pokud je to možné. Po období nabití byli ti s nedostatečnou kontrolou glykémie (A1C 6,5% až 10%) randomizováni 1: 1 k přidání sitagliptinu 100 mg jednou denně nebo glipizidu po dobu 52 týdnů. Pacienti, kteří dostávali glipizid, dostali počáteční dávku 5 mg/den a poté volitelně titrováni v průběhu následujících 18 týdnů na maximální dávku 20 mg/den podle potřeby k optimalizaci glykemické kontroly. Poté měla být dávka glipizidu udržována konstantní, s výjimkou nálepky, aby se zabránilo hypoglykémii. Průměrná dávka glipizidu po titračním období byla 10 mg.

Po 52 týdnech měly sitagliptin a glipizid podobné průměrné snížení z výchozí hodnoty v A1c v analýze záměru (tabulka 15). Tyto výsledky byly v souladu s analýzou PER protokolu (obrázek 2). Závěr ve prospěch neinferiority sitagliptinu na glipizid může být omezen na pacienty s výchozím hodnotou A1c srovnatelný s těmi, které jsou zahrnuty do studie (více než 70% pacientů mělo základní linii A1C <8% a over 90% had A1C <9%).

Tabulka 15: Glykemické parametry v 52týdenní studii porovnávající sitagliptin s glipizidem jako doplňkovou terapii u pacientů nedostatečně kontrolovaných na okamžitém uvolňování metforminu (populace záměru léčby) *

Obrázek 2: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro A1C (%) po 52 týdnech ve studii porovnávající sitagliptin s glipizidem jako doplňkovou terapii u pacientů nedostatečně kontrolované okamžitým uvolňováním metforminu (populace na protokol)*

* Populace na protokol (průměrná základní hodnota A1C 7,5%) zahrnovala pacienty bez porušení hlavních protokolů, kteří měli pozorování na začátku a v 52. týdnu.

Výskyt hypoglykémie ve skupině Sitagliptin (NULL,9%) byl významně (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Pacienti treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Informace o pacientovi pro Janumet XR

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.