Knihovna

Popis pro Jakafi

Ruxolitinib fosfát je inhibitor kinázy s chemickým názvem ( R ) -3- (4- (7 H -Pyrrolo [23 d ] pyrimidin-4-yl) -1 H -Pyrazol-1-yl) -3-cyklopentylpropanenitril fosfát a molekulová hmotnost 404,36. Ruxolitinib fosfát má následující strukturální vzorec:

Ruxolitinib fosfát je bílý až bílý až světlý růžový prášek a je rozpustný ve vodných pufrech v rozmezí pH 1 až 8.

Tablety Jakafi (ruxolitinib) jsou pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje fosfát ruxolitinib ekvivalentní 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg a 25 mg fuxolitinibu bezplatné základny společně s mikrokrystalickou celulózou monohydrátovou monohydrátem stearátu koloidní křemík oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid glykolát glykolát povidon -celituru.

Použití pro Jakafi

Myelofibróza

Jakafi je indikován pro léčbu střední nebo vysoce rizikové myelofibrózy (MF), včetně primární MF po polycyty vera MF a post-esenciální trombocytémie MF u dospělých.

Polycythemia vera

Jakafi je indikován pro léčbu polycythemie vera (PV) u dospělých, kteří měli nedostatečnou reakci na hydroxymočovinu nebo netolerují.

Akutní onemocnění štěpu-versus hostitele

Jakafi je indikován pro léčbu steroidních a akutních akutních onemocnění akutního štěpu (AGVHD) u dospělých a pediatrických pacientů 12 let.

Chronická onemocnění chronického štěpu proti hostiteli

Jakafi je indikován pro léčbu chronického onemocnění štěpu-versus hostitele (CGVHD) po selhání jedné nebo dvou linií systémové terapie u dospělých a pediatrických pacientů 12 let a starší.

Dávkování pro Jakafi

Monitorování pro posouzení bezpečnosti

Před léčbou Jakafi

• Proveďte úplný krevní počet [viz Varování a preventivní opatření ].
• Zeptejte se na minulé infekce včetně tuberkulózy herpes simplex herpes zoster a hepatitida B [viz Varování a preventivní opatření ].

Během léčby Jakafi

• Proveďte úplný krevní počet každé 2 až 4 týdny, dokud se dávky stabilizují a poté, jak je klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření ].
• Posoudit parametry lipidů přibližně 8-12 týdnů po zahájení terapie Jakafi [viz Varování a preventivní opatření ].

Doporučená dávka pro myelofibrózu

Doporučená počáteční dávka Jakafi je založena na počtu destiček (tabulka 1). Dávky mohou být titrovány na základě bezpečnosti a účinnosti.

Tabulka 1: Jakafi Počáteční dávky pro myelofibrózu

Pokyny pro modifikaci dávky FIR Hematologická toxicita pro pacienty s myelofibrózou začínajícím léčbou počtem destiček 100 ã - 10 ⁹ /L Or Greater

Přerušení léčby a restartování dávkování

Omezení přerušení pro počty destiček méně než 50 ã - 10 ⁹ /L or absolute neutrophil count (ANC) less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Po zotavení počtu destiček nad 50 ã - 10 ⁹ /L a ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Table 2 illustrates the maximum allowable dose that may be used in restarting Knihovna after a previous interruption.

Tabulka 2: Myelofibróza: Maximální dávky restartování pro Jakafi po přerušení bezpečnosti pro trombocytopenie pro pacienty, kteří začínají léčbou s počtem destiček 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater

Po přerušení léčby pro ANC pod 0,5 ã - 10 ⁹ /L after ANC recovers to 0.75 × 10 ⁹ /L or greater restart dosing at the higher of 5 mg jednou denně or 5 mg dvakrát denně below the largest dose in the week prior to the treatment interruption.

Snížení dávky

Pokud se počet destiček snižuje v tabulce 3 s cílem vyhnout se přerušení dávky pro trombocytopenii, mělo by se zvážit snížení dávky.

Tabulka 3: Myelofibróza: Doporučení pro dávkování pro trombocytopenii pro pacienty začínající léčbou s počtem destiček 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater

Modifikace dávky založená na nedostatečné odpovědi u pacientů s myelofibrózou zahájenou léčbou s počtem destiček 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater

Pokud je odezva nedostatečná a počet krevních destiček a neutrofilů je adekvátní dávky, mohou být zvýšeny v 5 mg dvakrát denně na maximálně 25 mg dvakrát denně. Dávky by se neměly zvyšovat během prvních 4 týdnů terapie a ne častěji než každé 2 týdny.

Zvažte zvýšení dávky u pacientů, kteří splňují všechny následující podmínky:

1. Pokud nedosáhne snížení výchozí hodnoty před léčbou v hmatatelné délce sleziny 50% nebo 35% snížení objemu sleziny, měřeno pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetické rezonance (MRI);
2. Počet destiček větší než 125 ã - 10 ⁹ /L at 4 weeks a platelet count never below 100 × 10 ⁹ /L;
3. Hladiny ANC vyšší než 0,75 ã - 10 ⁹ /L.

Na základě omezených klinických údajů dlouhodobá údržba při 5 mg dvakrát denně neprokázala odpovědi a pokračující používání v této dávce by mělo být omezeno na pacienty, u nichž přínosy převažují nad potenciálními riziky. Ukončete Jakafi, pokud nedochází k redukci velikosti sleziny nebo zlepšení symptomů po 6 měsících terapie.

Modifikace dávky pro hematologickou toxicitu u pacientů s myelofibrózou začínajícím léčbou počtem krevních destiček 50 ã - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Tato část se vztahuje pouze na pacienty s počtem destiček 50 ã - 10 ⁹ /L to less than 100 × 10 ⁹ /L prior to any treatment with Knihovna. See dose modifications in Section 2.2 (Dose Modification Guidelines for Hematological Toxicity for Patients with Myelofibróza Starting Treatment with a Počet destiček of 100 × 10 ⁹ /L or Greater) for hematological toxicity in patients whose platelet counts were 100 × 10 ⁹ /L or more prior to starting treatment with Knihovna.

Přerušení léčby a restartování dávkování

Omezení přerušení pro počty destiček méně než 25 ã - 10 ⁹ /L or ANC less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Po zotavení počtu destiček nad 35 ã - 10 ⁹ /L a ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Restart dosing at the higher of 5 mg jednou denně or 5 mg dvakrát denně below the largest dose in the week prior to the decrease in platelet count below 25 × 10 ⁹ /L or ANC below 0.5 × 10 ⁹ /L that led to dose interruption.

Snížení dávky

Snižte dávku Jakafi pro počty destiček méně než 35 ã - 10 ⁹ /L as described in Table 4.

Tabulka 4: Myelofibróza: Modifikace dávkování trombocytopenie u pacientů s počtem destiček 50 ã - 10 ⁹ /L to Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Modifikace dávky založené na nedostatečné odpovědi u pacientů s myelofibrisou a počátečním počtem destiček 50 ã - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Během prvních 4 týdnů terapie nezvyšujte dávky a nezvyšujte dávku častěji než každé 2 týdny.

Pokud je odpověď nedostatečná, jak je definována v části 2.2 (viz Modifikace dávky založená na nedostatečné reakci s myelofibrózou začínající léčbou s počtem destiček 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater ) dávky mohou být zvýšeny přírůstky 5 mg denně na maximálně 10 mg dvakrát denně, pokud:

1. Počet krevních destiček zůstal nejméně 40 - 10 ⁹ /L a
2. Počet destiček v předchozích 4 týdnech neklesl o více než 20% a
3. ANC je více než 1 - 10 ⁹ /L a
4. Dávka nebyla v předchozích 4 týdnech snížena ani přerušena pro nepříznivou událost nebo hematologickou toxicitu.

Pokračování léčby po dobu delší než 6 měsíců by mělo být omezeno na pacienty, u nichž přínosy převažují nad potenciálními riziky. Ukončete Jakafi, pokud nedochází k redukci velikosti sleziny nebo zlepšení symptomů po 6 měsících terapie.

Modifikace dávky pro krvácení

Omezení přerušení krvácení vyžadující intervenci bez ohledu na současný počet destiček. Jakmile se odhalení krvácení vyřeší, zvažte obnovení léčby v předchozí dávce, pokud byla kontrolována základní příčina krvácení. Pokud se událost krvácení vyřešila, ale základní příčina přetrvává, zvažte obnovení léčby Jakafi při nižší dávce.

Doporučená dávka pro polycythemii vera

Doporučená počáteční dávka Jakafi je 10 mg dvakrát denně. Dávky mohou být titrovány na základě bezpečnosti a účinnosti.

Pokyny pro úpravu dávky pro pacienty s polycythemií vera

Snížení dávky

U hemoglobinu a počtu destiček by se mělo zvážit snížení dávky, jak je popsáno v tabulce 5.

Tabulka 5: Polycythemia Vera: Snížení dávky

Přerušení léčby a restartování dávkování

Přerušení léčby pro hemoglobin Méně než 8 g/dl destiček počítá méně než 50 ã - 10 ⁹ /L or ANC less than 1.0 × 10 ⁹ /L.

Po zotavení hematologického parametru může být restartováno dávkování přijatelných úrovní.

Tabulka 6 ilustruje dávku, která může být použita při restartování Jakafi po předchozím přerušení.

Tabulka 6: Polycythemia Vera: Restartování dávek pro Jakafi po přerušení bezpečnosti pro hematologické parametry)
K určení odpovídající maximální restartující dávky použijte nejzávažnější kategorii pacientového počtu hemoglobinu nebo abnormality ANC nebo abnormality ANC.

Pacienti, kteří vyžadovali přerušení dávky při přijímání dávky 5 mg dvakrát denně, se mohou restartovat v dávce 5 mg dvakrát denně nebo 5 mg jednou denně, ale ne vyšší, jakmile je hemoglobin větší nebo roven 10 g/dl počet destiček je větší než nebo roven 75 ã - 10 - 10 ⁹ /L a ANC is greater than or equal to 1.5 × 10 ⁹ /L.

Řízení dávky po restartování léčby

Po restartování Jakafiho po dávkách přerušení léčby může být titrována, ale maximální celková denní dávka by neměla překročit o 5 mg nižší než dávka, která měla za následek přerušení dávky. Výjimkou z toho je přerušení dávky po anémii spojené s flebotomií, v takovém případě by maximální celková denní dávka povolená po restartování Jakafiho nebyla omezená.

Modifikace dávky založené na nedostatečné reakci pro pacienty s polycythemií vera

Pokud je odezva nedostatečná a počet hemoglobinu destiček a počty neutrofilů jsou přiměřené dávky, mohou být zvýšeny u 5 mg dvakrát denně na maximálně 25 mg dvakrát denně. Dávky by se neměly zvyšovat během prvních 4 týdnů terapie a ne častěji než každé dva týdny.

Zvažte zvýšení dávky u pacientů, kteří splňují všechny následující podmínky:

1. Nedostatečná účinnost, jak prokazuje jeden nebo více z následujících:
   • Pokračující potřeba flebotomie
   • WBC větší než horní hranice normálního rozsahu
   • Počet destiček větší než horní hranice normálního rozsahu
   • Plamatelná slezina, která je snížena o méně než 25% oproti základní linii
2. Počet destiček větší nebo roven 140 ã - 10 ⁹ /L
3. Hemoglobin větší nebo roven 12 g/dl
4. ANC větší nebo rovna 1,5 ã - 10 ⁹ /L

Doporučená dávka pro akutní onemocnění štěpu proti hostiteli

Doporučená počáteční dávka Jakafi je 5 mg podávána orálně dvakrát denně. Zvažte zvýšení dávky na 10 mg dvakrát denně po nejméně 3 dnech léčby, pokud se počet ANC a destiček nesníží o 50% nebo více vzhledem k prvnímu dni dávkování s Jakafi.

Zvažte zúžení Jakafiho po 6 měsících léčby u pacientů s odpovědí, kteří ukončili terapeutické dávky kortikosteroidů. Zuňte jakafi o jednu úroveň dávky přibližně každých 8 týdnů (10 mg dvakrát denně až 5 mg dvakrát denně až 5 mg jednou denně). Pokud se znaky nebo příznaky AGVHD opakují během nebo po zúžení Jakafi, zvažte retreating.

Pokyny pro modifikaci dávky pro pacienty s akutním onemocněním štěpu proti hostiteli

Monitorujte úplný krevní počet (CBC) včetně počtu destiček a ANC a bilirubinu před zahájením terapie každé 2 až 4 týdny, dokud se dávky stabilizují a poté, jak je uvedeno klinicky.

Modifikujte dávku Jakafi pro nežádoucí účinky, jak je popsáno v tabulce 7. Pro pacienti s redukcí dávky, kteří v současné době dostávají Jakafí 10 mg dvakrát denně denně, může mít jejich dávka snížena na 5 mg dvakrát denně; Pacienti, kteří dostávají 5 mg dvakrát denně, mohou mít svou dávku sníženou na 5 mg jednou denně. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat Jakafi v dávce 5 mg jednou denně, by měli mít přerušení léčby, dokud se jejich klinické a/nebo laboratorní parametry nezotaví.

Tabulka 7: Modifikace dávky pro nežádoucí účinky u pacientů s akutním GVHD

Doporučená dávka pro chronické onemocnění štěpu proti hostiteli

Doporučená počáteční dávka Jakafi je 10 mg podávána orálně dvakrát denně.

Zvažte zúžení Jakafiho po 6 měsících léčby u pacientů s odpovědí, kteří ukončili terapeutické dávky kortikosteroidů. Zuňte jakafi o jednu úroveň dávky přibližně každých 8 týdnů (10 mg dvakrát denně až 5 mg dvakrát denně až 5 mg jednou denně). Pokud se znaky nebo příznaky GVHD opakují během nebo po zúžení Jakafi zvažte retreating.

Pokyny pro modifikaci dávky pro pacienty s chronickým onemocněním štěpu proti hostiteli

Monitorujte úplný krevní počet (CBC) včetně počtu destiček a ANC a bilirubinu před zahájením terapie každé 2 až 4 týdny, dokud se dávky stabilizují a poté, jak je uvedeno klinicky.

Modifikujte dávku Jakafi pro nežádoucí účinky, jak je popsáno v tabulce 8. U pacientů s redukcí dávky, kteří v současné době dostávají jakafí 10 mg dvakrát denně denně, může mít jejich dávka snížena na 5 mg dvakrát denně; Pacienti, kteří dostávají 5 mg dvakrát denně, mohou mít svou dávku sníženou na 5 mg jednou denně. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat Jakafi v dávce 5 mg jednou denně, by měli mít přerušení léčby, dokud se jejich klinické a/nebo laboratorní parametry nezotaví.

Tabulka 8: Modifikace dávky pro nežádoucí účinky u pacientů s chronickým GVHD

Modifikace dávky pro doprovodné použití se silnými inhibitory CYP3A4 nebo flukonazolem

Upravte dávkování Jakafi, když jsou spojeny se silnými inhibitory CYP3A4 nebo dávky menší nebo rovné 200 mg flukonazolu [viz viz Lékové interakce ] Podle tabulky 9. Vyhněte se souběžnému použití Jakafi s dávkami flukonazolu větší než 200 mg denně.

Tabulka 9: Modifikace dávky pro doprovodné použití se silnými inhibitory CYP3A4 nebo flukonazolem

Modifikace dávky pro poškození ledvin nebo jater

Mírné až těžké poškození ledvin nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu na dialýze

Modifikujte dávkování Jakafi u pacientů se středním (CLCR 30 až 59 ml/min) na závažné (CLCR 15 až 29 ml/min) zhoršení ledvin nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD) na dialýze podle

Tabulka 10: Vyvarujte se používání Jakafi u pacientů s ESRD (CLCR menší než 15 ml/min), které nevyžadují dialýzu [viz použití v konkrétních populacích].

Tabulka 10: Modifikace dávky pro poškození ledvin

Poškození jater

Upravte dávkování Jakafi pro pacienty s poškozením jater podle tabulky 11.

Tabulka 11: Modifikace dávky pro poškození jater

Metoda podávání

Jakafi se podává orálně a lze jej podávat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud je vynechána dávka, neměl by pacient užívat další dávku, ale měl by vzít další obvyklou předepsanou dávku.

Při přerušení jakafi terapie z jiných důvodů než trombocytopenie může být postupné zužování dávky Jakafi považováno za 5 mg dvakrát denně denně.

U pacientů, kteří nejsou schopni požití tablet, lze Jakafi podávat prostřednictvím nasogastrické trubice (8 francouzských nebo větších) následovně:

• Pozastavte jednu tabletu v přibližně 40 ml vody za stálého míchání po dobu přibližně 10 minut.
• Do 6 hodin poté, co tablet rozptýlil, může být suspenze podávána prostřednictvím nasogastrické trubice pomocí vhodné stříkačky.

Trubka by měla být propláchnuta přibližně 75 ml vody. Účinek přípravků na krmení trubek na expozici jakafi během podávání nasogastrickou trubicí nebyl vyhodnocen.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

5 mg tabletů -vrchní a bílé s incy na jedné straně a 5 na druhé.

10 mg tabletů -vrchní a bílé s incy na jedné straně a 10 na druhé.

15 mg tablet -a bílý s incy na jedné straně a 15 na druhé.

20 mg tablet -kapsové ve tvaru a bílé s incy na jedné straně a 20 na druhé straně.

25 mg tablet -a bílý s incy na jedné straně a 25 na druhé.

Skladování a manipulace

Knihovna (Ruxolitinib) Tablety jsou k dispozici následovně:

Knihovna Trade Presentations

Ukládat při teplotě místnosti 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno pro: Incyte Corporation 1801 Augustine Cut-off Wilmington de 19803. Revidováno: leden 2023

Vedlejší účinky for Knihovna

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Trombocytopenie anémie a neutropenie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko infekce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Exacerbace symptomů po přerušení nebo přerušení léčby Jakafi [viz Varování a preventivní opatření ]
• Rakovina kůže bez melanomu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Lipidové výšky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hlavní nepříznivé kardiovaskulární události (Mace) [viz Varování a preventivní opatření ]
• Trombóza [viz Varování a preventivní opatření ]
• Sekundární malignity [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Myelofibróza

Bezpečnost Jakafi byla hodnocena u 617 pacientů v šesti klinických studiích se středním dobou sledování 10,9 měsíce z 301 pacientů s MF ve dvou studiích fáze 3.

V těchto dvou studiích fáze 3 pacienti měli střední dobu expozice Jakafího 9,5 měsíce (rozmezí 0,5 až 17 měsíců), přičemž 89% pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a 25% léčených po dobu delší než 12 měsíců. Sto jedenáct (111) pacientů zahájilo léčbu 15 mg dvakrát denně a 190 pacientů začalo 20 mg dvakrát denně. U pacientů začínajících léčbou 15 mg dvakrát denně (počet destiček před léčbou 100 až 200 x 10 ⁹ /L) a 20 mg dvakrát denně (pretreatment platelet counts greater than 200 x 10 ⁹ /L) 65% a 25% of patients respectively required a dose reduction below the starting dose within the first 8 weeks of therapy.

V dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studii Jakafiho u 155 pacientů léčených Jakafi byly nejčastějšími nežádoucími reakcemi trombocytopenie a anémie [viz tabulka 13]. Trombocytopenie anémie a neutropenie jsou účinky související s dávkou. Tři nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly modřiny závratě a bolesti hlavy [viz tabulka 12].

Ukončení nežádoucích účinků bez ohledu na kauzalitu bylo pozorováno u 11% pacientů léčených Jakafi a 11% pacientů léčených placebem.

Tabulka 12 představuje nejběžnější nehematologické nežádoucí účinky, které se vyskytují u pacientů, kteří dostávali Jakafi v dvojitě slepé placebem kontrolované studii během randomizované léčby.

Tabulka 12: Myelofibróza: Nehematologické nežádoucí účinky, které se vyskytují u pacientů na Jakafi v dvojitě slepé placebem kontrolované studii během randomizované léčby

Popis Of Selected Nežádoucí účinky

Anémie

Ve dvou klinických studiích ve dvou fázích 3 byl průměrný čas na nástup první anémie CTCAE 2. nebo vyšší anémie přibližně 6 týdnů. Jeden pacient ( <1%) discontinued treatment because of anémie. In patients receiving Knihovna mean decreases in hemoglobin reached a nadir of approximately 1.5 to 2.0 g/dL below baseline after 8 to 12 weeks of therapy a then gradually recovered to reach a new steady state that was approximately 1.0 g/dL below baseline. This pattern was observed in patients regardless of whether they had received transfusions during therapy.

V randomizované placebem kontrolované studii 60% pacientů léčených Jakafi a 38% pacientů dostávajících placebo dostávalo během randomizované léčby transfuze červených krvinek. U transfuzených pacientů byl střední počet jednotek transfuzených za měsíc 1,2 u pacientů léčených Jakafi a 1,7 u pacientů s placebem.

Trombocytopenie

Ve dvou klinických studiích fáze 3 u pacientů, kteří se vyvinuli trombocytopenie stupně 3 nebo 4, byl střední doba na nástup přibližně 8 týdnů. Trombocytopenie byla obecně reverzibilní se snížením dávky nebo přerušení dávky. Střední čas na zotavení počtu destiček nad 50 x 10 ⁹ /L was 14 days. Platelet transfusions were administered to 5% of patients receiving Knihovna a to 4% of patients receiving control regimens. Discontinuation of treatment because of thrombocytopenia occurred in <1% of patients receiving Knihovna a < 1% of patients receiving control regimens. Patients with a platelet count of 100 x 10 ⁹ /L to 200 x 10 ⁹ /L before starting Knihovna had a higher frequency of Grade 3 or 4 thrombocytopenia compared to patients with a platelet count greater than 200 x 10 ⁹ /L (17% versus 7%).

Neutropenie

Ve dvou klinických studiích fáze 3 se 1% pacientů snížilo nebo zastavilo Jakafi kvůli neutropenii.

Tabulka 13 poskytuje frekvenci a závažnost abnormalit klinické hematologie hlášené u pacientů, kteří dostávali léčbu Jakafi nebo placebem ve studii s kontrolou placebem.

Tabulka 13: Myelofibróza: Nejhorší hematologická laboratorní abnormality v placebem kontrolované studii ^a

Další údaje ze studie kontrolované placebem

• 25% pacientů léčených Jakafi a 7% pacientů léčených placebem se vyvinulo nově vyskytující se nebo zhoršující se abnormality stupně 1 v alaninové transamináze (ALT). Výskyt větší než nebo roven výšce stupně 2 byl 2% pro Jakafi s 1% stupně 3 a bez nadmořských výšek stupně 4.
• 17% pacientů léčených Jakafího a 6% pacientů léčených placebem se vyvinulo nově vyskytující se nebo zhoršující se abnormality stupně 1 v aspartátu transaminázy (AST). Výskyt výšky AST stupně byl <1% for Knihovna with no Grade 3 or 4 AST elevations.
• 17% pacientů léčených Jakafi a <1% of patients treated with placebo developed newly occurring or worsening Grade 1 elevations in cholesterol. The incidence of Grade 2 cholesterol elevations was < 1% for Knihovna with no Grade 3 or 4 cholesterol elevations.

Polycythemia vera

V randomizované otevřené značce aktivní kontrolované studie 110 pacientů s PV rezistentním na nebo intolerantní hydroxymočoviny dostávalo Jakafi a 111 pacientů dostalo nejlepší dostupnou terapii [viz viz Klinické studie ]. The most frequent adverse reaction was anémie. Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 4% of patients treated with Knihovna. Table 14 presents the most frequent nonhematologic adverse reactions occurring up to Week 32.

Tabulka 14: Polycythemia Vera: Nehematologické nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 5% pacientů na Jakafi v otevřené označení aktivní kontrolované studie do 32 randomizované léčby

Klinicky relevantní laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Polycythemia Vera: Vybrané laboratorní abnormality v otevřené značce aktivní kontrolované studii až do 32 týdne randomizované léčby ^a

Akutní onemocnění štěpu-versus hostitele

V studii s otevřenou značkou s jedním ramenem bylo 71 dospělých (ve věku 18–73 let) léčeno Jakafi pro AGVHD, která selhává léčba steroidy s jinými imunosupresivními léky nebo bez nich [viz viz Klinické studie ]. The median duration of treatment with Knihovna was 46 days (range 4-382 days).

Na Jakafi nebyly žádné fatální nežádoucí účinky. U 31% pacientů došlo k nepříznivé reakci, která vedla k přerušení léčby. Nejběžnější nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení léčby byla infekce (10%). Tabulka 16 ukazuje nežádoucí účinky jiné než laboratorní abnormality.

Tabulka 16: Onemocnění akutního štěpu proti hostiteli: nehematologické nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 15% pacientů ve studii s otevřenou štítkem

Vybrané laboratorní abnormality během léčby Jakafi jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17: Onemocnění akutního štěpu proti hostiteli: Vybrané laboratorní abnormality se zhoršují z výchozího stavu ve studii s jedním kohortou s otevřenou značkou

Chronická onemocnění chronického štěpu proti hostiteli

Ve fázi 3 byla randomizovaná s otevřenou značkou vícecentrového studie 165 pacientů léčeno Jakafi a 158 pacientů bylo léčeno nejlepší dostupnou terapií pro léčbu CGVHD s steroidy s jinými imunosupresivními léky nebo bez nich [viz viz Klinické studie ]; Šedesát pět pacientů překročilo z nejlepší dostupné terapie po léčbu Jakafi pro celkem 230 pacientů léčených Jakafi. Střední doba trvání expozice Jakafi pro studii byla 49,7 týdnů (rozmezí 0,7 až 144,9 týdnů) v Jakafi. Sto devět (47%) pacientů bylo na Jakafi po dobu nejméně 1 roku.

Na Jakafi bylo pět fatálních nežádoucích účinků, včetně 1 z toxické epidermální nekrolýzy a 4 z anémie neutropenie a/nebo trombocytopenie. U 18% pacientů léčených Jakafim došlo k nepříznivé reakci, která vedla k přerušení léčby. Nežádoucí reakce vedoucí k modifikaci dávky nastala u 27% a nežádoucí reakce, která měla za následek přerušení léčby u 23%. Nejběžnější hematologické nežádoucí účinky (incidence> 35%) jsou anémie a trombocytopenie. Nejběžnější nehematologické nežádoucí účinky (incidence ≥ 20%) jsou infekce (patogen není specifikován) a virová infekce.

Tabulka 18 představuje nejčastější nelaboratorní nežádoucí účinky, které se vyskytují až do cyklu 7 den 1 randomizované léčby.

Tabulka 18: Onemocnění chronického štěpu-versus-hostitele: All-Clade (≥ 10%) a stupně 3-5 (≥ 3%) nelaboratorní nežádoucí účinky, které se vyskytují u pacientů v otevřené označení aktivní kontrolované studium až do cyklu 1 den 1 denní randomizované léčby.

Klinicky relevantní laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Chronické onemocnění štěpu-versus hostitele: Vybrané laboratorní abnormality v otevřené značce aktivní kontrolované studii až do cyklu 7. den 1 randomizované léčby ^a

Zážitek z postmarketingu

Během použití Jakafiho byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva:

• Infekce a zamoření: Reaktivace a/nebo šíření viru herpes simplex

Lékové interakce for Knihovna

Vliv jiných drog na Jakafi

Flukonazol

Současné použití Jakafi s fluconazolem zvyšuje expozici ruxolitinibu [viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko nežádoucích účinků souvisejících s expozicí. Vyvarujte se souběžného používání jakafi s dávkami flukonazolu větší než 200 mg denně. Snižte dávkování Jakafi, když se používáte souběžně s flukonazolovým dávkám menším nebo rovnou 200 mg [viz Dávkování a podávání ].

Silné inhibitory CYP3A4

Současné použití Jakafi se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici ruxolitinibu [viz viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko nežádoucích účinků souvisejících s expozicí. Snižte dávkování Jakafi, když se používají souběžně se silnými inhibitory CYP3A4 s výjimkou pacientů s AGVHD nebo CGVHD [viz viz Dávkování a podávání ].

Silné induktory CYP3A4

Současné použití Jakafi se silnými induktory CYP3A4 může snížit expozici ruxolitinibu [Viz Klinická farmakologie ], což může snížit účinnost Jakafi. Často sledujte pacienty a upravte dávku Jakafi na základě bezpečnosti a účinnosti [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Jakafi

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Jakafi

Trombocytopenie Anémie And Neutropenie

Léčba Jakafi může způsobit anémii a neutropenii trombocytopenie [viz Nežádoucí účinky ].

Spravujte trombocytopenii snížením dávky nebo dočasným přerušením Jakafi. Mohou být nutné transfuze destiček [viz Dávkování a podávání ].

Pacienti s rozvíjejícím se anémií mohou vyžadovat krevní transfuze a/nebo modifikace dávky Jakafi.

Těžká neutropenie (ANC méně než 0,5 ã - 10 ⁹ /L) was generally reversible by withholding Knihovna until recovery.

Proveďte předběžný ošetření úplný krevní počet (CBC) a monitorujte CBC každé 2 až 4 týdny, dokud se dávky stabilizují a poté, jak je klinicky uvedeno [viz [viz Dávkování a podávání ].

Riziko infekce

Došlo k vážným bakteriálním mykobakteriálním plísňovým a virovým infekcím [viz viz Nežádoucí účinky ]. Delay starting therapy with Knihovna until active serious infections have resolved. Observe patients receiving Knihovna for signs a symptoms of infection a manage promptly. Use active surveillance a prophylactic antibiotics according to clinical guidelines.

Tuberkulóza

Tuberkulóza infection has been reported in patients receiving Knihovna. Observe patients receiving Knihovna for signs a symptoms of active tuberculosis a manage promptly.

Před zahájením Jakafi Pacienti by měli být hodnoceni na rizikové faktory tuberkulózy a pacienty s vyšším rizikem by měly být testovány na latentní infekci. Mezi rizikové faktory patří, ale nejsou omezeny na předchozí pobyt v zemích nebo cestovat do zemí s vysokou prevalencí tuberkulózy Úzkový kontakt s osobou s aktivní tuberkulózou a anamnézou aktivní nebo latentní tuberkulózy, kde nelze potvrdit přiměřený průběh léčby.

U pacientů s důkazem aktivní nebo latentní tuberkulózy konzultujte lékaře s odbornými znalostmi v léčbě tuberkulózy před zahájením Jakafího. Rozhodnutí pokračovat v Jakafi během léčby aktivní tuberkulózy by mělo být založeno na celkovém stanovení rizika a přínosů.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Při léčbě Jakafi došlo k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Pokud je podezření na PML, zastavte Jakafi a vyhodnoťte.

Herpes Zoster And Herpes Simplex

Infekce herpes zoster byla hlášena u pacientů, kteří dostávali Jakafi [viz Nežádoucí účinky ]. Advise patients about early signs a symptoms of herpes zoster a to seek treatment as early as possible if suspected.

Reaktivace a/nebo šíření viru herpes simplex byla hlášena u pacientů, kteří dostávali Jakafi [viz Nežádoucí účinky ]. Monitor patients for the development of herpes simplex infections. If a patient develops evidence of dissemination of herpes simplex consider interrupting treatment with Knihovna; patients should be promptly treated a monitored according to clinical guidelines.

B.

B. viral load (HBV-DNA titer) increases with or without associated elevations in alanine aminotransferase a aspartate aminotransferase have been reported in patients with chronic HBV infections taking Knihovna. The effect of Knihovna on viral replication in patients with chronic HBV infection is unknown. Patients with chronic HBV infection should be treated a monitored according to clinical guidelines.

Exacerbace symptomů po přerušení nebo přerušení léčby Jakafi

Po přerušení příznaků Jakafi z myeloproliferativních novotvarů se může vrátit na úrovně předúpravy po dobu přibližně jednoho týdne. Někteří pacienti s MF zažili jednu nebo více z následujících nežádoucích účinků po ukončení Jakafi: Hypotenze respirační tísně DIC nebo selhání více orgánů. Pokud k jednomu nebo více z nich dojde po přerušení nebo při zúžení dávky Jakafiho, vyhodnotí a léčí jakoukoli mezipruhovou nemoci a zvažte restartování nebo zvýšení dávky Jakafi. Poskytněte pacientům, aby nepřerušili ani nepřestali terapii Jakafi bez konzultace s jejich lékařem. Při přerušení nebo přerušení terapie Jakafi z jiných důvodů než trombocytopenie nebo neutropenie [viz Dávkování a podávání ] Zvažte, že se dává dávku Jakafi postupně, než namísto náhle přerušení.

Rakovina kůže nemelanomu (NMSC)

U pacientů léčených Jakafím se vyskytly karcinom kožních kožních rakovin nemelanomu včetně spinocelulárních buněk bazálních buněk a karcinomu merkelních buněk. Proveďte periodické kožní vyšetření.

Výšky lipidů

Léčba Jakafi byla spojena se zvýšením lipidových parametrů včetně celkového cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) a triglyceridů [viz viz Nežádoucí účinky ]. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity a mortality has not been determined in patients treated with Knihovna. Assess lipid parameters approximately 8-12 weeks following initiation of Knihovna therapy. Monitor a treat according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

Hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (Mace)

Jiný inhibitor JAK zvýšil riziko Mace, včetně infarktu a cévní mozkové příhody kardiovaskulárního smrti (ve srovnání s pacienty léčených blokátory TNF) u pacientů s podmínkou revmatoidní artritidy A, pro který Jakafi není indikován.

Před zahájením nebo pokračující terapií Jakafi zvažte výhody a rizika pro jednotlivého pacienta, zejména u pacientů, kteří jsou současnými nebo minulými kuřáky a pacienty s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti by měli být informováni o příznacích vážných kardiovaskulárních příhod a krocích, které mají být podniknuty, pokud k nim dojde.

Trombóza

Jiný inhibitor JAK zvýšil riziko trombózy včetně plicní embolie (PE) a arteriální trombózy (ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni blokátory TNF) u pacientů s revmatoidní artritidou, a stav Jakafi není indikován. U pacientů s MF a PV léčenými Jakafi v klinických studiích byla míra tromboembolických příhod podobná u Jakafi a kontrolních pacientů.

Pacienti s příznaky trombózy by měli být okamžitě vyhodnoceni a přiměřeně léčeni.

Sekundární malignity

Jiný inhibitor JAK zvýšil riziko lymfomu a dalších malignit vylučujících NMSC (ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni blokátory TNF) u pacientů s podmínkou revmatoidní artritidy A, pro který Jakafi není indikován. Pacienti, kteří jsou současnými nebo minulými kuřáky, mají další zvýšené riziko.

Zvažte přínosy a rizika pro jednotlivého pacienta před zahájením nebo pokračující terapií Jakafi, zejména u pacientů se známou sekundární malignitou (jinou než úspěšně léčené NMSC), kteří se vyvinou malignitu a pacienty, kteří jsou současnými nebo minulými kuřáky.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Trombocytopenie Anémie And Neutropenie

Informujte pacienty, že Jakafi je spojena s trombocytopenií anémií a neutropenií a potřebou sledovat úplný počet krve před a během léčby. Radit pacientům pozorovat a hlásit krvácení [viz Varování a preventivní opatření ].

Infekce

Informujte pacienty o příznacích a příznacích infekce a okamžitě nahlásí všechny takové příznaky a symptomy.

Informujte pacienty o časných příznacích a příznacích herpes zoster a progresivní multifokální leukoencefalopatie a poraďte se pacientům, aby hledali radu lékaře, pokud jsou takové příznaky pozorovány [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Exacerbace symptomů po přerušení nebo přerušení léčby Jakafi

Informujte pacienty, že se po přerušení léčebných příznaků a příznaků z myeloproliferativních novotvarů očekává, že se vrátí. Poskytněte pacientům, aby nepřerušili ani nepřestali terapii Jakafi bez konzultace s jejich lékařem [viz Varování a preventivní opatření ].

Rakovina kůže nemelanomu

Informujte pacienty, že Jakafi může zvýšit své riziko určitých rakovin kůže nemelanomu. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud někdy měli nějaký druh rakoviny kůže nebo pokud pozorují nějaké nové nebo měnící se kožní léze [viz Varování a preventivní opatření ].

Výšky lipidů

Informujte pacienty, že Jakafi může zvýšit cholesterol krve a potřebě sledovat hladinu cholesterolu v krvi [viz Varování a preventivní opatření ].

Hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (Mace)

Po radě pacientům radí, že události hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) včetně infarktu myokardu a kardiovaskulární smrti byly hlášeny v klinických studiích s jiným inhibitorem JAK používaným k léčbě revmatoidní artritidy A, pro který Jakafi není indikován. Poraďte se, že pacientům zejména současným nebo minulým kuřákům nebo pacientům s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory jsou ostražití pro rozvoj příznaků a příznaků kardiovaskulárních příhod [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Trombóza

Poraďte pacientům, že události DVT a PE byly hlášeny v klinických studiích s jiným inhibitorem JAK používaným k léčbě revmatoidní artritidy A, pro který Jakafi není indikován. Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda vyvinou nějaké známky nebo příznaky DVT nebo PE [viz Varování a preventivní opatření ].

Sekundární malignity

Poradenství pacientům zejména současným nebo minulým kuřákům a pacientům se známou sekundární malignitou (kromě úspěšně léčeného NMSC), že lymfom a další malignity (s výjimkou NMSC) byly hlášeny v klinických studiích s jiným inhibitorem JAK používaným k léčbě revmatoidní artritidy A podmínky A, pro který jakafi není uvedeno [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Interakce léčiva

Doporučujte pacientům informovat své poskytovatele zdravotní péče o všech lécích, které užívají, včetně volně prodejných léků bylinné produkty a doplňků stravy [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Dialýza

Informujte pacienty o dialýze, že jejich dávka by neměla být užívána před dialýzou, ale pouze po dialýze [viz Dávkování a podávání ].

Laktace

Informujte ženy, aby nekojily během léčby Jakafi a dva týdny po konečné dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Dodržování

Doporučujte pacientům, aby pokračovali v užívání Jakafi každý den tak dlouho, jak jim jejich lékař řekne a že se jedná o dlouhodobou léčbu. Pacienti by neměli měnit dávku ani přestat brát Jakafi, aniž by se nejprve konzultovali svého lékaře. Pacienti by si měli být vědomi toho, že se očekává, že po přerušení léčebných příznaků a symptomů z myeloproliferativních novotvarů se vrátí.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ruxolitinib nebyl karcinogenní v 6měsíčním transgenním myším modelu TG.RASH2 nebo ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů.

Ruxolitinib nebyl mutagenním v testu bakteriální mutagenity (Ames Test) nebo klastogenní v testu in vitro chromozomální aberace (kultivované lidské periferní krve lymfocyty) nebo vivo v kostním mikronukleusovém mikronukleusovém mikronukleovém testu.

Ve studii plodnosti byl ruxolitinib podáván mužským potkanům před a po celé páření a ženským potkanům před pářením a až do dne implantace (den těhotenství 7). Ruxolitinib neměl žádný účinek na plodnost nebo reprodukční funkci u samců nebo samic potkanů ​​v dávkách 10 30 nebo 60 mg/kg/den. U žen potkanů ​​však dávky vyšší nebo rovna 30 mg/kg/den vedly ke zvýšení ztráty po implantaci. Expozice (AUC) v dávce 30 mg/kg/den je přibližně 34% klinická expozice při maximální doporučené dávce 25 mg dvakrát denně.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Když byly těhotné krysy a králíci podávány ruxolitinib v období organogeneze nepříznivé vývojové výsledky došlo v dávkách spojených s toxicitou matky (viz viz Data ). There are no studies with the use of Knihovna in pregnant women to inform drug-associated risks.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Nepříznivé výsledky v těhotenství se vyskytují bez ohledu na zdraví matky nebo užívání léků. Riziko pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky rozpoznaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Ruxolitinib byl podáván orálně těhotným potkanům nebo králíkům v období organogeneze v dávkách 15 30 nebo 60 mg/kg/den u potkanů ​​a 10 30 nebo 60 mg/kg/den u králíků. Nebyly zjištěny žádné malformace související s léčbou. U potkanů ​​byly zaznamenány nepříznivé vývojové výsledky, jako je snížení přibližně 9% ve hmotnosti plodu při nejvyšší a mateřské toxické dávce 60 mg/kg/den. Tato dávka má za následek expozici (AUC), která je přibližně 2násobkem klinické expozice při maximální doporučené dávce 25 mg dvakrát denně. U králíků nižší hmotnosti plodu přibližně 8% a zvýšené pozdní resorpce byly zaznamenány při nejvyšší a mateřské toxické dávce 60 mg/kg/den. Tato dávka je přibližně 7% klinická expozice při maximální doporučené dávce.

Ve studii pre-a porodního vývoje u potkanů ​​byla těhotná zvířata dálena s ruxolitinibem z implantace laktací v dávkách až 30 mg/kg/den. Nebyly zjištěny žádné nežádoucí nálezy pro léčivo pro indexy plodnosti nebo pro parametry růstu a vývoje přežití matek nebo embryfetálu při nejvyšší hodnocené dávce (34% klinická expozice při maximální doporučené dávce 25 mg dvakrát denně).

Laktace

Shrnutí rizika

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se přítomnosti ruxolitinibu v lidském mléce Účinky na dítě s kojícím nebo účinky na produkci mléka. Ruxolitinib a/nebo jeho metabolity byly přítomny v mléce laktačních potkanů ​​(viz Data ). Because many drugs are present in human milk a because of the potential for thrombocytopenia a anémie shown for Knihovna in human studies discontinue breastfeeding during treatment with Knihovna a for two weeks after the final dose.

Data

Údaje o zvířatech

Laktační krysy byla podána jediná dávka [ ¹⁴ C]-jmenovaný ruxolitinib (30 mg/kg) v postnatální den 10, po kterém byly odebrány vzorky plazmy a mléka po dobu až 24 hodin. AUC pro celkovou radioaktivitu v mléce bylo přibližně 13krát AUC v plazmě matek. Další analýza ukázala přítomnost ruxolitinibu a několika jeho metabolitů v mléce v hladinách vyšších než v plazmě matek.

Dětské použití

Myelofibróza

Bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu myelofibrózy u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Polycythemia vera

Bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu polycythemie vera u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Akutní onemocnění štěpu-versus hostitele

Bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu agvhd refraktorních steroidů pro léčbu dětských pacientů byla stanovena 12 let a starší. Použití Jakafiho u dětských pacientů s pediatrickými pacienty s agvhd refrakterními steroidy je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií Jakafi u dospělých [viz viz Klinické studie ] a další farmakokinetické a bezpečnostní údaje u dětských pacientů. Bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu agvhd refraktorních steroidů nebyla u pediatrických pacientů mladší než 12 let stanovena.

Chronická onemocnění chronického štěpu proti hostiteli

Bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu CGVHD po selhání jedné nebo dvou linií systémové terapie pro léčbu pediatrických pacientů bylo 12 let a starší. Použití Jakafi u dětských pacientů s CGVHD po selhání jedné nebo dvou linií systémové terapie je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií Jakafího u dospělých a dospívajících [viz viz Klinické studie ] a další farmakokinetické a bezpečnostní údaje u dětských pacientů. U pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Jakafi pro léčbu CGVHD.

Jiné myeloproliferativní novorozence leukémie a solidní nádory

Bezpečnost a účinnost ruxolitinibu byla hodnocena, ale nebyla stanovena v pokusu s jedním ramenem (NCT01164163) u pacientů s relapsovanými nebo refrakterními pevnými nádory leukémiemi nebo myeloproliferativními novorozenci. Pacienti zahrnovali 18 dětí (věk 2 až <12 years) a 14 adolescents (age 12 to < 17 years). Overall 19% of patients received more than one cycle. No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Bezpečnost a účinnost ruxolitinibu v kombinaci s chemoterapií pro léčbu vysoce rizikového de novo CRLF2 přeskupené nebo JAKské dráhy-mutantní pH akutní lymfoblastická leukémie (ALL), ale nebyla stanovena v pokusu s jedním ramenem (NCT02723994). Pacienti zahrnovali 2 kojence (věk <2 years) 42 children (age 2 to < 12 years) a 62 adolescents (age 12 to < 17 years). No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Podávání ruxolitinibu na juvenilní potkany mělo za následek účinky na růstové a kostní měření. Při podávání počínaje postnatálním dnem 7 (ekvivalent lidského novorozence) v dávkách 1,5 až 75 mg/kg/den důkaz o zlomeninách došlo v dávkách ≥ 30 mg/kg/den a účinky na tělesnou hmotnost a jiné kostní měření [např. Obsah kostních minerálů Periferní kvantitativní počítačová tomografie a rentgenová analýza] se vyskytla v dávkách ≥ 5 mg/kg/den. Při podávání počínaje postnatálním dnem 21 (ekvivalent lidského 2-3 let) v dávkách 5 až 60 mg/kg/den účinky na tělesnou hmotnost a kosti se objevily v dávkách ≥ 15 mg/kg/den, které byly považovány za nepříznivé při 60 mg/kg/den. Muži byli vážněji postiženi než ženy ve všech věkových skupinách a účinky byly obecně závažnější, když bylo podávání zahájeno dříve v postnatálním období. Tato zjištění byla pozorována při expozicích, která jsou nejméně 27% klinická expozice při maximální doporučené dávce 25 mg dvakrát denně.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů s MF v klinických studiích s Jakafi 52% byl 65 let a starší, zatímco 15% bylo 75 let a starší. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti Jakafi.

Klinické studie Jakafiho u pacientů s AGVHD nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určily, zda odlišně reagují od mladších subjektů.

Tri Sprintec antikoncepce zmeškaná pilulka

Z celkového počtu pacientů s CGVHD léčených Jakafi v klinických studiích bylo 11% 65 let a starší. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti Jakafi.

Poškození ledvin

Celková expozice ruxolitinibu a jeho aktivních metabolitů se zvýšila s mírným (CLCR 30 až 59 ml/min) a závažným (CLCR 15 až 29 ml/min) narušení ledvin a ESRD (CLCR méně než 15 ml/min) na dialýze [viz viz [viz Klinická farmakologie ]. Modify Knihovna dosage as recommended [see Dávkování a podávání ].

Poškození jater

Expozice ruxolitinibu se zvýšila s mírným (dítě-pugh a) mírným (dětským pugh b) a těžkým (dětským pugh c) jaterní poškození [viz viz Klinická farmakologie ].

Snižte dávkování Jakafi podle doporučení u pacientů s MF nebo PV s poškozením jater [viz Dávkování a podávání ]. Reduce Knihovna dosage as recommended for patients with Stage 4 liver aGVHD.

Monitorujte krevní počet častěji z hlediska toxicity a modifikujte dávkování Jakafi pro nežádoucí účinky, pokud k nim dojde u pacientů se skóre 3 játra CGVHD [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Jakafi

S Jakafi neexistuje žádný známý protijed pro předávkování. Jednotlivé dávky až 200 mg byly podány s přijatelnou akutní snášenností. Vyšší než doporučené dávky opakování jsou spojeny se zvýšenou myelosupresí, včetně anémie leukopenie a trombocytopenie. Mělo by být poskytnuto vhodné podpůrné ošetření.

Neočekává se, že hemodialýza posílí eliminaci Jakafi.

Kontraindikace pro Jakafi

Žádný.

Klinická farmakologie for Knihovna

Mechanismus působení

Ruxolitinib inhibitor kinázy inhibuje JaK1 a JAK2 spojené s kinázami asociovanými Jak1 a JAK2, které zprostředkovávají signalizaci řady cytokinů a růstových faktorů, které jsou důležité pro hematopoézu a imunitní funkci. JAK signalizace zahrnuje nábor statistik (signální převodníky a aktivátory transkripce) na aktivaci cytokinů receptorů a následnou lokalizaci Stats do jádra vedoucí k modulaci genové exprese.

MF a PV jsou myeloproliferativní novotvary (MPN), o nichž je známo, že jsou spojeny s dysregulovanou signalizací JAK1 a JAK2. U myšího modelu JAK2V617F-pozitivního mpn perorálního podávání ruxolitinibu zabránilo splenomegalie přednostně snížené mutantní buňky JAK2V617F ve slezině a snížilo cirkulující zánětlivé cytokiny (např. TNF-a IL-6).

Signální dráhy JAK-STAT hrají roli při regulaci proliferace vývoje a aktivace několika typů imunitních buněk důležitých pro patogenezi GVHD. U myšího modelu AGVHD perorálního podávání ruxolitinibu bylo spojeno se sníženou expresí zánětlivých cytokinů v homogenátech tlustého střeva a sníženou infiltrací imunitních buněk v tlustém střevě.

Farmakodynamika

Knihovna inhibits cytokine induced STAT3 phosphorylation in whole blood from patients with MF a PV. STAT3 phosphorylation reached maximal inhibition 2 hours after Knihovna dosing a returned to near baseline by 10 hours in patients with MF a PV.

Srdeční elektrofyziologie

V dávce 1,25 až desetinásobku nejvyšší doporučené počáteční dávky Jakafi neprodlouží interval QT v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Průměrná maximální koncentrace plazmy Ruxolitinibu (CMAX) a AUC se proporcionálně zvýšila v jednom rozmezí dávky 5 mg až 200 mg (4krát schválená nejvyšší doporučená denní dávka 25 mg dvakrát denně). Průměrný ruxolitinib CMAX se pohyboval od 205 nm do 7100 nm a AUC se pohyboval od 862 nm*h do 30700 nm*h v jednom rozmezí dávky 5 mg do 200 mg.

Vstřebávání

Ruxolitinib dosahuje CMAX do 1 hodiny až 2 hodiny po dávce. Odhaduje se, že perorální absorpce ruxolitinibu je nejméně 95%.

Účinek jídla

Po podání jakafího s vysokým tukem s vysokým obsahem kalorií (přibližně 800 až 1 000 kalorií, z nichž 50% bylo odvozeno z tuku, nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní změny ve farmakokinetice z tuku.

Rozdělení

Průměrný distribuční objem ruxolitinibu v ustáleném stavu je 72 l (variační koeficient [CV] 29%) u pacientů s MF a 75 l (23%) u pacientů s PV.

Vazba proteinu ruxolitinibu je přibližně 97% převážně na albumin.

Odstranění

Průměrný eliminační poločas ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny a průměrný eliminační poločas ruxolitinibu a jeho metabolitů je u zdravých dobrovolníků přibližně 5,8 hodin.

Rouxolitinib clearance (%CV) byla 17,7 l/h u žen a 22,1 l/h u mužů s MF (39%).

U pacientů s PV byla u pacientů s PV clearance ruxolitinibu (%CV) 12,7 l/h (42%).

U pacientů s AGVHD byla clearance ruxolitinibu (%CV) 11,8 l/h (63%).

U pacientů s CGVHD byla clearance ruxolitinibu (%CV) 9,7 l/h (51%).

Metabolismus

Ruxolitinib je metabolizován CYP3A4 a v menší míře CYP2C9.

Vylučování

Po jediné perorální dávce radioaktivně značeného ruxolitinibu bylo 74% radioaktivity vylučováno v moči a 22% prostřednictvím stolice. Neměněný lék představoval méně než 1% z celkové radioaktivity vylučované.

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v farmakokinetice ruxolitinibu na základě rasy nebo hmotnosti věku (12-73 let) (bílé asijské) (29-139 kg).

Pacienti s poškozením ledvin

Celkový AUC ruxolitinibu a jeho aktivních metabolitů se zvýšil o 1,3- 1,5- 1,9- a 1,6krát u subjektů s mírným mírným závažným poškozením ledvin a ESRD po dialýze ve srovnání s subjekty s normální renální funkcí (CLCR ≥ 90 ml/min). Změna inhibice farmakodynamického markeru PSTAT3 byla v souladu s odpovídajícím zvýšením expozice metabolitu při poškození ledvin. Ruxolitinib není odstraněn dialýzou; Odstranění některých aktivních metabolitů pomocí dialýzy však nelze vyloučit.

Pacienti s poškozením jater

Nebyl pozorován žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku ruxolitinibu na základě mírného až těžkého poškození jater kritérii NCI (celkový bilirubin> uln a jakýkoli AST) u pacientů s AGVHD nebo CGVHD.

Ruxolitinib AUC se zvýšil u subjektů s mírným (dětským pughem A) o 1,9krát střední (dětský pugh B) o 1,3krát a těžký (dětský pugh c) jaterní poškození 1,7krát ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí.

Změna inhibice farmakodynamického markeru PSTAT3 byla v souladu s odpovídajícím zvýšením expozice ruxolitinibu s výjimkou závažné kohorty na poškození jater, kde byla farmakodynamická aktivita u některých subjektů prodloužena, než se očekávalo na základě plazmatických koncentrací ruxolitinu.

Pacienti s postižením jater do onemocnění štěpu proti hostiteli

Nebyl pozorován žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku ruxolitinibu na základě fáze 1 2 nebo 3 jaterní AGVHD nebo skóre 1 nebo 2 jater CGVHD.

U pacientů s AGVHD ve fázi 4 ve srovnání s pacienty bez jater AGVHD byla pozorována nižší zjevná clearance ruxolitinibu.

Účinek skóre 3 jater CGVHD na farmakokinetiku ruxolitinibu není znám.

Studie interakce léčiva

Klinické studie And Model-Informed Approaches

Flukonazol

Flukonazol 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 a CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [see Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Silné inhibitory CYP3A4

Ketoconazol (silný inhibitor CYP3A4) zvýšil ruxolitinib CMAX o 33% a AUC o 91% a prodloužil poločas ruxolitinibu od 3,7 hodin na 6 hodin [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Mírné inhibitory CYP3A4

Erythromycin (mírný inhibitor CYP3A4) zvýšil ruxolitinib CMAX o 8% a AUC o 27% [viz viz Lékové interakce ].

Silné induktory CYP3A4

Rifampin (silný induktor CYP3A4) snížil ruxolitinib CMAX o 32% a AUC o 61%. Relativní expozice aktivním metabolitům Ruxolitinibu se zvýšila přibližně 100% [viz Lékové interakce ].

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP)

Ruxolitinib a jeho metabolit M18 neinhibovaly CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 nebo CYP3A4. Ruxolitinib neindukoval CYP1A2 CYP2B6 nebo CYP3A4 při klinicky relevantních koncentracích.

Transportní systémy

Ruxolitinib a jeho metabolit M18 neinhibovaly P-GP BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 nebo OAT3 při klinicky relevantních koncentracích. Ruxolitinib nebyl substrátem P-gp.

Klinické studie

Myelofibróza

Byly provedeny dvě randomizované studie fáze 3 (studie 1 a 2) u pacientů s MF (buď primární MF po polycyty vera MF nebo post-esenciální trombocyty-MF). V obou studiích měli pacienti hmatatelnou splenomegalii nejméně 5 cm pod kočárkovou a rizikovou kategorií meziproduktu 2 (2 prognostické faktory) nebo vysokého rizika (3 nebo více prognostických faktorů) na základě konsensuálních kritérií mezinárodní pracovní skupiny (IWG).

Počáteční dávka Jakafi byla založena na počtu destiček. Pacienti s počtem destiček mezi 100 a 200 ã - 10 ⁹ /L were started on Knihovna 15 mg dvakrát denně a patients with a platelet count greater than 200 × 10 ⁹ /L were started on Knihovna 20 mg dvakrát denně. Doses were then individualized based upon tolerability a efficacy with maximum doses of 20 mg dvakrát denně for patients with platelet counts between 100 to less than or equal to 125 × 10 ⁹ /L of 10 mg dvakrát denně for patients with platelet counts between 75 to less than or equal to 100 × 10 ⁹ /L a of 5 mg dvakrát denně for patients with platelet counts between 50 to less than or equal to 75 × 10 ⁹ /L.

Studie 1

Studie 1 (NCT00952289) was a double-blind raomized placebo-controlled study in 309 patients who were refractory to or were not caidates for available therapy. The median age was 68 years (range 40 to 91 years) with 61% of patients older than 65 years a 54% were male. Fifty percent (50%) of patients had primary MF 31% had post-polycythemia vera MF a 18% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median hemoglobin count was 10.5 g/dL a the median platelet count was 251 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 16 cm below the costal margin with 81% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) of 2595 cm ³ (Rozsah 478 cm ³ na 8881 cm ³ ). (The upper limit of normal is approximately 300 cm ³ ).

Pacienti byli podávány s Jakafi nebo odpovídajícím placebem. Koncovým bodem primární účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli větší nebo rovny 35% snížení z výchozí hodnoty v objemu sleziny v 24. týdnu, měřeno pomocí MRI nebo CT.

Sekundární koncové body zahrnovaly trvání 35% nebo větší snížení objemu sleziny a podíl pacientů s 50% nebo větší snížení celkového skóre symptomů z výchozího hodnoty do 24. týdne měřeno modifikovaným formou hodnocení symptomů myelofibrózy (MFSAF) v2.0.

Studie 2

Studie 2 (NCT00934544) was an open-label raomized study in 219 patients. Patients were raomized 2:1 to Knihovna versus best available therapy. Best available therapy was selected by the investigator on a patient-by-patient basis. In the best available therapy arm the medications received by more than 10% of patients were hydroxyurea (47%) a glucocorticoids (16%). The median age was 66 years (range 35 to 85 years) with 52% of patients older than 65 years a 57% were male. Fifty-three percent (53%) of patients had primary MF 31% had post­polycythemia vera MF a 16% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median hemoglobin count was 10.4 g/dL a the median platelet count was 236 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 15 cm below the costal margin with 70% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by MRI or CT of 2381 cm ³ (Rozsah 451 cm ³ do 7765 cm ³ ).

Koncovým bodem primární účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli 35% nebo větší snížení z výchozí hodnoty v objemu sleziny v týdnu 48, měřeno MRI nebo CT.

Sekundárním koncovým bodem ve studii 2 byl podíl pacientů, kteří dosáhli 35% nebo větší snížení objemu sleziny, měřeno pomocí MRI nebo CT od výchozí hodnoty do 24. týdne.

Studie 1 And 2 Efficacy Results

Analýzy účinnosti primárního koncového bodu ve studiích 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 20 níže. Signifikantně větší část pacientů ve skupině Jakafi dosáhla 35% nebo větší snížení objemu sleziny z základní linie v obou studiích ve srovnání s placebem ve studii 1 a nejlepší dostupnou terapii ve studii 2. Podobný podíl pacientů ve skupině Jakafi dosáhl 50% nebo větší snížení hmatové slezinové délky.

Tabulka 20: Procento pacientů s myelofibrózou dosahujícím 35% nebo větší snížení z výchozí hodnoty v objemu sleziny ve 24. týdnu ve studii 1 a 48 týdnů ve studii 2 (záměr léčit)

Obrázek 1 ukazuje procentuální změnu z výchozí hodnoty v objemu sleziny pro každého pacienta ve 24. týdnu (Jakafi N = 139 placeba n = 106) nebo poslední hodnocení před 24. týdnem u pacientů, kteří nedokončili 24 týdnů randomizované léčby (Jakafi n = 16 placebo n = 47). Jeden (1) pacient (placebo) s chybějícím objemem sledování základní linie není zahrnut.

Obrázek 1: Procento změny z výchozí hodnoty v objemu sleziny ve 24. týdnu nebo posledním pozorování pro každého pacienta (studie 1)

Ve studii 1 MF symptomy byly sekundární koncový bod a byly měřeny pomocí modifikované formy hodnocení symptomů myelofibrózy (MFSAF) v2.0. Modifikovaný MFSAF je denní deník, který zachycuje základní příznaky MF (bolest břicha nepohodlí pod levým žebrem Night Stones svědění bolesti kostí/svalů a včasné sytosti). Skóre symptomů se pohybovalo od 0 do 10, přičemž 0 představovalo příznaky nepřítomné a 10 představovalo nejhorší představitelné příznaky. Tato skóre byla přidána k vytvoření denního celkového skóre, které má maximálně 60.

Tabulka 21 uvádí hodnocení celkového skóre symptomů od základní linie do 24. týdne ve studii 1, včetně podílu pacientů s alespoň 50% snížením (IE zlepšení symptomů). Na začátku bylo průměrné celkové skóre symptomů ve skupině Jakafi 18,0 a 16,5 ve skupině s placebem. Vyšší podíl pacientů ve skupině Jakafi měla 50% nebo větší snížení celkového skóre symptomů než ve skupině s placebem se střední dobou do reakce na méně než 4 týdny.

Tabulka 21: Zlepšení celkového skóre symptomů u pacientů s myelofibrózou

Obrázek 2 ukazuje procentuální změnu z výchozí hodnoty v celkovém skóre symptomů pro každého pacienta ve 24. týdnu (Jakafi N = 129 placeba n = 103) nebo poslední hodnocení randomizované terapie před 24. týdnem u pacientů, kteří nedokončili 24 týdnů randomizované léčby (Jakafi n = 16 placebo n = 42). Výsledky jsou vyloučeny u 5 pacientů s výchozím celkovým skóre symptomů u nula 8 pacientů s chybějícím základem a 6 pacientů s nedostatečným údajem o pododstavbě.

Obrázek 2: Procento změny z výchozí hodnoty v celkovém skóre symptomů ve 24. nebo posledním pozorování pro každého pacienta (studie 1)

Obrázek 3 ukazuje podíl pacientů s alespoň 50% zlepšením každého jednotlivého příznaku, které obsahují celkové skóre symptomů, což naznačuje, že všech 6 příznaků přispělo k vyšší celkové míře skóre symptomů ve skupině léčené Jakafi.

Obrázek 3: Podíl pacientů s myelofibrózou dosahující 50% nebo větší snížení individuálních skóre symptomů ve 24. týdnu

An exploratory analysis of patients receiving Jakafi also showed improvement in fatigue-related symptoms (i.e. tiredness exhaustion mental tiredness and lack of energy) and associated impacts on daily activities (i.e. activity limitations related to work self-care and exercise) as measured by the PROMIS® Fatigue 7-item short form total score at Week 24. Patients who achieved a reduction of 4.5 points or more from baseline to Week 24 in the PROMIS® Fatigue total score byly považovány za dosažení únavové odpovědi. Únava byla hlášena u 35% pacientů ve skupině Jakafi oproti 14% pacientů ve skupině s placebem.

Celkové přežití bylo sekundárním koncovým bodem ve studii 1 a studie 2.. Pacienti v kontrolních skupinách byli způsobilí pro crossover v obou studiích a střední časy na crossover byly 9 měsíců ve studii 1 a 17 měsíců ve studii 2.

Obrázek 4 a obrázek 5 ukazují Kaplan-Meier křivky celkového přežití při prospektivně plánovaných analýzách poté, co všichni pacienti zbývající ve studii dokončili 144 týdnů při studiu.

Obrázek 4: Celkové přežití -kaplan -meier křivky podle léčebné skupiny ve studii 1

Obrázek 5: Celkové přežití -kaplan -meier křivky podle léčebné skupiny ve studii 2

Polycythemia vera

Studie 3 (NCT01243944) byla randomizovaná studie fáze 3 s otevřenou kontrolou s otevřenou kontrolou u 222 pacientů s PV. Pacienti byli diagnostikováni s PV po dobu nejméně 24 týdnů, měli nedostatečnou reakci na nebo byli intolerantní hydroxyurea vyžadovali flebotomii a vykazovali splenomegalii. Všichni pacienti byli povinni prokázat kontrolu hematokritu mezi 40-45% před randomizací. Věk se pohyboval od 33 do 90 let s 30% pacientů starších 65 let a 66% mužů. Pacienti měli mediánový objem sleziny měřené pomocí MRI nebo CT 1272 cm ³ (rozsah 254 cm ³ do 5147 cm ³ ) a střední hmatatelná délka sleziny pod nákladnou okrajem byla 7 cm.

Pacienti byli randomizováni do Jakafi nebo nejlepší dostupné terapie. Počáteční dávka Jakafi byla 10 mg dvakrát denně. Dávky byly poté individualizovány na základě snášenlivosti a účinnosti s maximální dávkou 25 mg dvakrát denně. V týdnu 32 98 pacientů bylo stále na Jakafi, přičemž 8% dostávalo větší než 20 mg dvakrát denně 15% dostávání 20 mg dvakrát denně 33% dostávání 15 mg dvakrát denně 34% přijetí 10 mg dvakrát denně a 10% dostání méně než 10 mg dvakrát denně. Nejlepší dostupná terapie (BAT) byla vybrána vyšetřovatelem na základě pacienta-by-pacient a zahrnovala hydroxyurea (60%) interferon/pegylovaný interferon (12%) anagrelid (7%) pipobroman (2%) lenalidomid/thalidomid (5%) a pozorování (15%).

Primárním koncovým bodem byl podíl subjektů, které dosáhly reakce v týdnu 32, přičemž odezva byla definována jako dosažená jak kontroly hematokritu (absence způsobilosti flebotomie počínaje návštěvou 8. týdne a pokračování přes 32 týdnů), a snížení objemu sleziny (více než 35% snížení z základního objemu v 32). Způsobilost flebotomie byla definována jako potvrzený hematokrit větší než 45%, který je nejméně o 3 procentní body vyšší než hematokrit získaný na začátku nebo jako potvrzený hematokrit větší než 48% podle toho, co bylo nižší. Sekundární koncové body zahrnovaly podíl všech randomizovaných subjektů, kteří dosáhli primárního koncového bodu a kteří si udrželi svou odpověď 48 týdnů po randomizaci a podíl subjektů, kteří dosáhli úplné hematologické remise v týdnu 32 s úplnou hematologickou remisí definovaný jako dosažení hematocritového kontrolního počtu destiček méně než 400 - 10 - 10 ⁹ /L a white blood cell count less than or equal to 10 × 10 ⁹ /L.

Výsledky primárních a sekundárních koncových bodů jsou uvedeny v tabulce 22. Výrazně větší část pacientů na jakafi rameni dosáhla odpovědi na primární koncový bod ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií v týdnu 32 a udržovala jejich odpověď 48 týdnů po randomizaci. Signifikantně větší část pacientů na jakafi paže ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií také dosáhla úplné hematologické remise v 32. týdnu.

Tabulka 22: Procento pacientů s polycythemií Vera dosahuje primární a klíčové sekundární koncové body ve studii 3 (záměr léčit)

Další analýzy pro studii 3 pro posouzení trvanlivosti reakce byly provedeny v 80 týdnu pouze v jakafi. Na této paži 91 (83%) pacientů bylo stále v léčbě v době omezení dat v týdnu 80. Z 25 pacientů, kteří dosáhli primární odpovědi v 32. týdnu (76% respondentů), si udrželi svou reakci do 80 a z 26 pacientů, kteří dosáhli úplné hematologické remise v týdnu 32 15 (58% respondentů), udržovali svou odpověď v průběhu 80.

Při hodnocení jednotlivých složek, které tvoří primární koncový bod, bylo 66 (60%) pacientů s hematokritovou kontrolou na Jakafi ARM vs. 21 (19%) pacientů na nejlepší dostupné terapii v týdnu 32; 51 (77% respondentů hematokritu) Pacienti na rameni Jakafi udržovali kontrolu hematokritu prostřednictvím 80. <1%) patient on best available therapy at Week 32; 43 (98% of spleen volume reduction responders) patients on the Knihovna arm maintained spleen volume reduction through Week 80.

Akutní onemocnění štěpu-versus hostitele

Studie 4 (NCT02953678) byla otevřená multicentrická studie Jakafi pro léčbu pacientů s pacienty s a akutními kritérii GVHD (Mount Sinai Sinai akutní GVHD (Mount Sinai akutní akutní kritérie GVHD). Jakafi byla podávána při 5 mg dvakrát denně a dávka mohla být zvýšena na 10 mg dvakrát denně po 3 dnech v nepřítomnosti toxicity.

Bylo 49 pacientů s AGVHD refrakterním na steroidy. Tito pacienti měli střední věk 57 let (rozmezí 18-72 let) 47% bylo mužů 92% bylo Kavkazských a 14% hispánských. Na začátku byl AGVHD 2. stupně ve 27% stupně 3 v 55% a 4 v 18%; 84% mělo viscerální GVHD; Střední skóre magického biomarkeru bylo 0,47 (rozmezí 0,10-0,92); a střední úroveň ST2 byla 334 mcg/l (rozmezí 55-1286 mcg/l). Střední trvání předchozí expozice kortikosteroidů na začátku bylo 15 dní (rozmezí: 3 - 106 dní).

Účinnost Jakafi byla založena na celkové míře odezvy v den-28 (ORR) (úplná reakce velmi dobrá částečná odpověď nebo částečná reakce centrem pro mezinárodní výzkum transplantace krve a transplantace (CIBMTR)) a době trvání odpovědi. Výsledky ORR jsou uvedeny v tabulce 23; Den-28 ORR byl 100% pro GVHD stupně 2 40,7% pro GVHD stupně 3 a 44,4% pro GVHD stupně 4.

Střední trvání odpovědi vypočítané z reakce dne-28 na progresi Nová záchranná terapie pro AGVHD nebo smrt z jakékoli příčiny (přičemž progrese byla definována jako zhoršení jedním stádiem v jakémkoli orgánu bez zlepšení v jiných orgánech ve srovnání s předchozím hodnocením odezvy) byla 16 dní (95% CI 9 83). Také pro respondenty dne-28 byl průměrný čas od dne-28 reakce na smrt nebo potřebu nové terapie pro AGVHD (další záchranná terapie nebo zvýšení steroidů) 173 dní (95% CI 66 NE).

Tabulka 23: Den-28 Celková míra odezvy u pacientů s akutním GVHD ve studii 4 ve studii 4 ve studii 4

Chronická onemocnění chronického štěpu proti hostiteli

Studie 5 (REACH-3; NCT03112603) byla randomizovaná otevřená multicentrická studie Jakafi ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií (BAT) pro léčbu kortikosteroid-refrakterní CGVHD po alogenní transplantaci kmenových buněk. Způsobilí pacienti měli ≥ 12 let s mírným nebo závažným CGVHD, jak je definováno podle konsensu NIH, která vyžaduje další terapii po selhání kortikosteroidní terapie a ne více než jedno další záchranné léčby. Pacienti byli vyloučeni, pokud měli ANC <1 Gi/L a platelet count < 25 Gi/L estimated creatinine clearance < 30 ml/min progressive onset cGVHD oxygen saturation < 90% total bilirubin> 2 mg/dl nebo průjem kvůli GVHD.

Celkem 329 pacientů bylo randomizováno 1: 1, aby dostávali buď Jakafi 10 mg dvakrát denně (n = 165) nebo netopýr (n = 164). BAT byl vybrán vyšetřovatelem před randomizací a zahrnoval následující ošetření: inhibitory extracorporeal fotopherese (ECP) s nízkodávkovým methotrexátem (MTX) inhibitory MTOR (Everolimus nebo sirolimus) rituximab rituximab imatinib. Randomizace byla stratifikována závažností CGVHD (mírná versus závažná). V cyklu 7 den 1 a poté by se pacienti randomizovaní na BAT mohli překročit do Jakafi, pokud měli progresi onemocnění smíšená odpověď nezměněná odpověď cgvhd světlice nebo toxicitu na BAT. Všichni pacienti také dostávali standardní podpůrnou péči včetně antiinfekčních léků. Léčby léčby GVHD a léčby CGVHD zahájené před randomizací včetně inhibitorů systémových kortikosteroidů kalcineurinu a topické nebo inhalační kortikosteroidní terapie by bylo možné pokračovat podle institucionálních pokynů. Tabulka 24 ukazuje demografické a základní charakteristiky onemocnění randomizované populace.

Tabulka 24: Reach-3: Demografie a základní chronické charakteristiky GVHD

Účinnost Jakafi byla založena na celkové míře odezvy (ORR) prostřednictvím 7. dne 1 den, kde celková odpověď zahrnovala úplnou odpověď nebo částečnou odpověď podle kritérií NIH na rok 2014 a trvanlivost odpovědi. Výsledky ORR jsou uvedeny v tabulce 25; Rozdíl v ORR mezi Jakafi a Bat Arms byl 13% (95% CI 3% 23%). Střední čas na první reakci u respondentů byl 3 týdny (rozmezí 2 až 24) pro jakafi rameno a 4 týdny (rozmezí 2 až 25) pro netopýr. Střední trvání odezvy vypočtené z první odpovědi na úmrtí na progresi nebo nové systémové terapie pro CGVHD bylo 4,2 měsíce (95% CI 3,2 6,7) pro Jakafiho rameno a 2,1 měsíce (95% CI 1,6 3,2) pro rameno netopýra; a střední čas od první reakce na smrt nebo nové systémové terapie pro CGVHD byl 25 měsíců (95% CI 16,8 NE) pro Jakafiho rameno a 5,6 měsíce (95% CI 4,1 7,8) pro netopýr.

Tabulka 25: Celková míra odezvy přes cyklus 1 den 1 u pacientů s chronickým GVHD ve studii 5

Výsledky ORR byly podpořeny průzkumnými analýzami závažnosti symptomů hlášených pacientem, která vykazovala alespoň 7-bodové snížení celkového skóre CGVHD v celkovém čase prostřednictvím cyklu 1 den 1 z 66 (40%; 95% CI 32 48) pacientů v Jakafi a pacienti v rameni BAT.

Informace o pacientech pro Jakafi

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.