Gemzar

Popis pro Gemzar

Gemzar (gemcitabin pro injekci USP) je metabolický inhibitor nukleosidu, který vykazuje protinádorovou aktivitu. Gemcitabin HC1 je 2´-Deoxy-2´2´-difluorocytidin monohydrochlorid (β-isomer).

Strukturální vzorec je následující:

Empirický vzorec pro Gemcitabine HCl je C ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄ • HC1. Má molekulovou hmotnost 299,66.

Gemcitabin HC1 je rozpustný ve vodě mírně rozpustné v methanolu a prakticky nerozpustný v ethanolu a polárních organických rozpouštědlech.

Gemzar je dodáván ve sterilní formě pouze pro intravenózní použití. Vials Gemzar obsahují buď 200 mg nebo 1 g gemcitabinu HC1 (vyjádřeného jako volná báze) formulovaný s mannitolem (200 mg nebo 1 g) a octanem sodným (NULL,5 mg nebo 62,5 mg) jako sterilní lyofilizovaný prášek. K úpravě pH mohla být přidána kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný.

Použití pro Gemzar

Rakovina vaječníků

Gemzar v kombinaci s karboplatinou je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým rakovinou vaječníků, která se relapsovala nejméně 6 měsíců po dokončení terapie na bázi platiny.

Rakovina prsu

Gemzar v kombinaci s paklitaxelem je indikován pro první linii léčby pacientů s metastatickým karcinomem prsu po selhání předchozího adjuvans obsahujícího antracyklin chemoterapie pokud nebyly antracykliny klinicky kontraindikovány.

Rakovina plic nemasových buněk

Gemzar je indikován v kombinaci s cisplatinou pro první léčbu pacientů s nefunkčními lokálně pokročilými (stadium IIIA nebo IIIB) nebo metastatickými (fázi IV) nemasolibodového karcinomu plic.

Rakovina pankreatu

Gemzar je indikován jako léčba první linie u pacientů s lokálně pokročilým (neresulovatelným stadiem II nebo III) nebo metastatickým (fází IV) adenokarcinomu slinivky. Gemzar je indikován u pacientů dříve léčených 5-FU.

Dávkování pro Gemzar

Rakovina vaječníků

Doporučená dávka a naplánování

Doporučená dávka Gemzaru je 1000 mg/m² jako intravenózní infuze po 30 minutách ve dnech 1 a 8 každého 21denního cyklu v kombinaci s Karboplatina AUC 4 intravenously after Gemzar administration on Den 1 of each 21- day cycle. Refer to Karboplatina prescribing infnebomation fnebo additional infnebomation.

Modifikace dávky

Doporučené modifikace dávky Gemzar pro myelosuprese jsou popsány v tabulce 1 a tabulce 2 [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. Viz Modifikace dávky fnebo Non-Hematologická Adverse Reactions .

Tabulka 1: Pokyny pro snižování dávky pro Gemzar pro myelosupresi v den léčby u rakoviny vaječníků

Tabulka 2: Modifikace dávky Gemzar pro myelosuprese v předchozím cyklu u rakoviny vaječníků

Rakovina prsu

Doporučená dávka a naplánování

Doporučená dávka Gemzaru je 1250 mg/m² intravenózně po 30 minutách ve dnech 1 a 8 každého 21denního cyklu, který zahrnuje paclitaxel. PACLITAXEL by měl být podáván na 175 mg/m² v den 1 jako 3 hodinová intravenózní infuze před podáním Gemzar.

Modifikace dávky

Doporučené modifikace dávky pro Gemzar pro myelosupresi jsou popsány v tabulce 3 [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. Viz Modifikace dávky fnebo Non-Hematologická Adverse Reactions .

Tabulka 3: Doporučená redukce dávky pro Gemzar pro myelosupresi v den léčby u rakoviny prsu

Rakovina plic nemasových buněk

Doporučená dávka a naplánování

Každý 4týdenní rozvrh

Doporučená dávka Gemzaru je 1000 mg/m² intravenously over 30 minutes on Days 1 8 a 15 in combination with cisplatin therapy. Administer cisplatin intravenously at 100 mg/m² on Den 1 after the infusion of Gemzar.

Každý 3týdenní rozvrh

Doporučená dávka Gemzaru je 1250 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1 a 8 v kombinaci s cisplatinovou terapií. Spravujte cisplatinu intravenózně při 100 mg/m² v den 1 po infuzi Gemzaru.

Modifikace dávky

Doporučené modifikace dávky pro myelosuprese Gemzar jsou popsány v tabulce 4 [Viz Varování a OPATŘENÍ ]. Viz Modifikace dávky fnebo Non-Hematologická Adverse Reactions .

Rakovina pankreatu

Doporučená dávka a naplánování

Doporučená dávka Gemzaru je 1000 mg/m² over 30 minutes intravenously. The recommended treatment schedule is as follows:

vedlejší účinky doplňku vitamínu D

• Týdny 1-8: Týdenní dávkování za prvních 7 týdnů následované týdenní odpočinek.
• Po 8. týdnu: Týdenní dávkování ve dnech 1 8 a 15 z 28denních cyklů.

Modifikace dávky

Doporučené modifikace dávky pro Gemzar pro myelosupresi jsou popsány v tabulce 4 [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. Viz Modifikace dávky fnebo Non-Hematologická Adverse Reactions .

Pacienti dostávající Gemzar by měli být monitorováni před každou dávkou s a Kompletní krevní obraz (CBC) včetně rozdílu a počtu destiček. Pokud je detekována potlačení dřeně, měla by být terapie modifikována nebo pozastavena podle pokynů v tabulce 4.

Tabulka 4: Doporučená redukce dávky pro Gemzar pro myelosupresi u rakoviny pankreatu a rakoviny plic s malou buňkou

Modifikace dávky Fnebo Non-Hematologická Adverse Reactions

Trvale přerušit Gemzar pro některou z následujících:

• Nevysvětlitelná dušnost nebo jiné důkazy o těžké plicní toxicitě
• Těžká jaterní toxicita
• Hemolytic-urumický syndrom
• Syndrom kapilárního úniku
• Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie

Zadržet Gemzar nebo snížit dávku o 50% pro jiné závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, dokud nebude vyřešena. Pro nevolnost nebo zvracení alopecie se nedoporučují žádné modifikace dávky.

Opatření přípravy a správy

Při přípravě gemzarových roztoků mějte opatrnost a noste rukavice. Okamžitě omyjte pokožku důkladně nebo opláchněte sliznici hojným množstvím vody, pokud Gemzar kontaktuje pokožku nebo sliznice. Smrt došlo ve studiích na zvířatech v důsledku dermální absorpce. Další pokyny pro manipulaci s Gemzar najdete na nebezpečných drogách OSHA

Příprava na intravenózní podávání infuze

Rekonstituce lahviček s 0,9% injekcí chloridu sodného bez konzervačních látek.

Přidejte 5 ml do 200 mg lahvičky nebo 25 ml do 1-g lahvičky. Tato ředění každá poskytuje koncentraci Gemzar 38 mg/ml. Úplné stažení obsahu lahvičky poskytne 200 mg nebo 1 g Gemzar. Před podáním musí být vhodné množství léčiva zředěno 0,9% injekcí chloridu sodného. Konečné koncentrace mohou být až 0,1 mg/ml.

Rekonstituovaný Gemzar je čistý bezbarvý až světle slaměný roztok. Před podáním vizuálně zkontrolujte vizuálně a zlikvidujte částice nebo zabarvení. Roztoky Gemzar jsou stabilní po dobu 24 hodin při kontrolované pokojové teplotě 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F). Neochvětejte se, protože může dojít k krystalizaci.

U infuzních lahví nebo polyvinylchloridových sáčků a podávacích sad nebyly pozorovány žádné nekompatibility.

Jak dodáno

Dávkování Fneboms A Strengths

Gemzar (gemcitabin pro injekci USP) je bílý až bílý lyofilizovaný prášek dostupný ve sterilních lahvičkách s jedním použitím obsahujícím 200 mg nebo 1 g gemcitabinu.

Gemzar (Gemcitabin pro injekci USP) je k dispozici ve sterilních jednorázových lahvičkách jednotlivě zabalených v kartonu obsahujícím:

200 mg bílé až off-bílé lyofilizované prášek v 10 ml velikosti sterilní jedno použití- NDC 0002-7501-01 (č. 7501)

1 g bílá až off-bílý lyofilizovaný prášek v 50ml velikosti sterilní jednorázové lahvičky- NDC 0002-7502-01 (č. 7502)

Skladování a manipulace

Neotevřené lahvičky Gemzaru jsou stabilní až do data vypršení platnosti uvedeného na balíčku, když jsou uloženy při kontrolované pokojové teplotě 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) a to umožňuje exkurze mezi 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [ Teplota místnosti s kontrolou USP ] [Viz Dávkování a podávání ].

Prodává: Lilly USA LLC Indianapolis v 46285 USA. Revidováno: květen 2018

Vedlejší účinky pro Gemzar

Následující vážné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiné části štítku

• Toxicita závislá na plánu [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Myelosuprese [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Plicní toxicita a respirační selhání [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Hemolytický uremický syndrom [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Jaterní toxicita [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Embryfetální toxicita [viz Varování a OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Neklinická toxikologie ]
• Exacerbace toxicity záření [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Syndrom kapilárního úniku [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Syndrom reverzibilní encefalopatie zadního [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Použití jednoho agentů

Níže popsaná data odrážejí Gemzar jako jediný činidlo podávané v dávkách mezi 800 mg/m² až 1250 mg/m² po 30 minutách intravenózně jednou týdně u 979 pacientů s různými malignity. Nejběžnější (≥ 20%) nežádoucí účinky jednorázového gemzar jsou nevolnost/zvracení anémie zvýšená ast neutropenie zvýšená alkalická fosfatáza proteinurie hematurie hematurie vyrážky vyrážky dušnosti a edému. Nejběžnějšími (≥ 5%) nežádoucími nebo 4 nežádoucími reakcemi byly neutropenia nevolnost/zvracení; Zvýšená alt zvýšení alkalické fosfatázy anémie zvýšila AST a trombocytopenie. Přibližně 10% z 979 pacientů ukončilo Gemzar kvůli nežádoucím účinkům. Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení Gemzar u 2% z 979 pacientů byly kardiovaskulární nežádoucí účinky (infarkt myokardu cerebrovaskulární nehoda Arytmie a hypertenze) a nežádoucí účinky, které vedly k přerušení Gemzar u méně než 1% z 979 pacientů byly anémií trombocytopenie jaterní dysfunkce renální dysfunkce nevolnost/zvracení horečky a hovězí dyspnea hemimatitida syndrome-like syndrom.

Tabulka 5 uvádí výskyt nežádoucích účinků uváděných u 979 pacientů s různými malignity, které dostávají jednorázový Gemzar v 5 klinických studiích. Tabulka 5 obsahuje všechny klinické nežádoucí účinky hlášené nejméně u 10% pacientů. Seznam klinicky významných nežádoucích účinků je poskytnut po tabulce.

Tabulka 5: Vybraný výskyt na pacienta u pacientů, kteří dostávají Gemzar s jedním agentem ^a

• Požadavky na transfuzi - transfuze červených krvinek (19%); transfuze destiček ( <1%)
• Horečka - Horečka occurred in the absence of clinical infection a frequently in combination with other flu-like symptoms.
• Plicní - dušnost nesouvisející se základní onemocnění a někdy doprovázená bronchospasmem.
• Edém - Edém (13%) periferní edém (20%) a generalizovaný otok ( <1%); <1% of patients. discontinued Gemzar due to edema.
• Příznaky podobné chřipce - charakterizované horečkou Astenia Anorexia Boleka hlavy kašel zimnice myalgie astenia insomnis rinitis pocení a/nebo malátnost (19%); <1% of patients discontinued Gemzar due to flu-like symptoms
• Infekce - Sepsis ( <1%)
• Extravazace - reakce na injekci (4%)
• Alergický - bronchospasmus ( <2%); anaphylactoid reactions [see Kontraindikace ].

Rakovina plic nemasových buněk

Tabulka 6 uvádí výskyt vybraných nežádoucích účinků, ke kterým dochází u ≥ 10% pacientů ošetřených Gemzary a ve vyšší incidenci v Gemzar Plus cisplatinové rameno hlášené v randomizované studii Gemzar plus cisplatinu (n = 262) podávaných ve srovnání s cisplatinou samotným u pacientů s nejprve přijímajícím léčbu nesistovaného nebo methastistického nebo met-stastihostinu pro nesistování nebo met-stastiho-smaltinu pro měnící nebo met-smaltinu), které byly podávány nejprve v cisplatině (n = 262), která byla podána nejprve cisplatina (n = 262). rakovina buněčných plic (NSCLC) [viz Klinické studie ].

Pacienti randomizovaní na Gemzar plus cisplatina dostali medián 4 cyklů léčby a ti, kteří se randomizovali do cisplatiny, dostali medián 2 cyklů léčby. V této studii byl požadavek na úpravy dávky (> 90% oproti 16%) přerušení léčby na nežádoucí účinky (15% oproti 8%) a podíl pacientů hospitalizovaných (36% oproti 23%) byl vyšší u pacientů, kteří dostávali Gemzar plus cisplatinový rameno ve srovnání s cisplatinou. Incidence febrilní neutropenie (9/262 versus 2/260) Sepse (4% versus 1%) Srdeční dysrhytmie (3% versus versus <1%) were all higher in the Gemzar plus cisplatin arm compared to the cisplatin alone arm. The two-drug combination was mneboe myelosuppressive with 4 (1.5%) possibly treatment-related deaths including 3 resulting from myelosuppression with infection a one case of renal failure associated with pancytopenia a infection. No deaths due to treatment were repneboted on the cisplatin arm.

Tabulka 6: Incidence vybraných nežádoucích účinků z randomizované studie Gemzar plus cisplatiny versus cisplatina s jedním agentem u pacientů s NSCLC, který se vyskytuje při vyšším výskytu u pacientů s Gemzarem (mezi stupněmi) nebo ≥ 2% (stupně 3-4)] ^a

Tabulka 7 uvádí výskyt vybraných nežádoucích účinků, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených Gemzary a ve vyšším výskytu v Gemzar Plus cisplatinové rameno hlášené v randomizované studii Gemzar plus cisplatina (n = 69), která byla podána ve 21denních cyklech ve 21denních cyklech ve 21denních cyklech, která byla přijímána jako první v 21 dnech, která byla přijímána nejprve pacienty, která byla přijímána jako první v 21 dnech, která byla přijata na prvním místě v 21. den, ve 21denních cyklech, která byla podána nejprve na lokální léčbu (n = 69), která byla podána nejprve v Etoposidu (n = 66). Metastatická ne-malý buněčná rakovina plic (NSCLC) [Viz Klinické studie ]. A listing of clinically significant adverse reactions is provided following the table.

Pacienti v rameni Gemzar cisplatiny (GC) dostali medián 5 cyklů a pacienti v rameni etoposid/cisplatiny (EC) dostali medián 4 cyklů. Většina pacientů, kteří dostávali více než jeden cyklus léčby, vyžadovala úpravy dávky; 81% v (GC) rameni a 68% v (EC) rameni. Výskyt hospitalizací pro nežádoucí účinky související s léčbou byl 22% (GC) a 27% v (EC) rameni. Podíl přerušení léčby léčebných nežádoucích účinků byl vyšší u pacientů v rameni (GC) (14% oproti 8%). Podíl pacientů hospitalizovaných pro febrilní neutropenii byl nižší v (GC) rameni (7% oproti 12%). Byla jedna smrt připisována léčbě pacientovi s febrilní neutropenií a selháním ledvin, ke kterému došlo v rameni Gemzar/cisplatiny.

Tabulka 7: Incidence vybraných nežádoucích účinků v randomizované studii Gemzar plus cisplatina versus etoposid plus cisplatina u pacientů s NSCLC ^a

Rakovina prsu

Table 8 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus paclitaxel arm reported in a randomized trial of Gemzar plus paclitaxel (n=262) compared to paclitaxel alone (n=259) for the first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC) in women who received anthracycline-containing Chemoterapie v adjuvans/neo-adjuvantním prostředí nebo pro které byly kontraindikovány antracykliny [viz viz Klinické studie ].

Požadavek na snižování dávky paclitaxelu byl vyšší u pacientů v rameni Gemzar/PACLITAXEL (5% oproti 2%). Počet dávek paclitaxelů byl vynechán ( <1%) the propnebotion of patients discontinuing treatment fnebo treatmentrelated adverse reactions (7% versus 5%) a the number of treatment-related deaths (1 patient in each arm) were similar between the two arms.

Tabulka 8: Incidence vybraných nežádoucích účinků ze srovnávací studie Gemzar plus paclitaxel versus paclitaxel v rakovině prsu ^a Vyskytuje se při vyšším incidenci u pacientů ošetřených Gemzar [mezi rozdílem paže ≥ 5% (všech stupňů) nebo ≥2% (stupně 3-4)]

Klinicky relevantní dušnost stupně 3 nebo 4 došlo s vyšším výskytem v rameni Gemzar Plus Paclitaxel ve srovnání s ramenem paclitaxelu (NULL,9% oproti 0).

Rakovina vaječníků

Tabulka 9 uvádí výskyt vybraných nežádoucích účinků, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů ošetřených gemcitabinem a ve vyšší výskytu v Gemzar Plus karboplatinové rameno hlášené v randomizované studii Gemzar plus karboplatina (n = 175) ve srovnání s karboplatinou samotným karboplatinem, která byla více než 60, které měly více než 6 měsíců, které měly více než 6 měsíců, které měly více než 6 měsíců, ve věku více než žen, které měly více než 6 měsíců, ve věcech s více než ženami, které byly více než 6 měsíců, s více než ženami, které měly více než 6 měsíců, s více než šesti měsíci, které měly více než šest měsíců, s více než šesti měsíci, které měly více než 60, které byly více než 60, které byly uctívány, a to mělo více než 60. Chemoterapie na bázi první linie [viz Klinické studie ]. Additional clinically significant adverse reactions occurring in less than 10% of patients are provided following Table 9.

Podíl pacientů s úpravou dávky pro karboplatinu (NULL,8% oproti 3,8%) dávkování karboplatiny vynechané (NULL,2% oproti 0) a přerušení léčby související s léčbou (NULL,9% oproti 9,8%) byly mezi pažemi podobné. Úpravu dávky pro Gemzar se vyskytlo u 10,4% pacientů a dávka Gemzar byla vynechána u 13,7% pacientů v rameni Gemzar /Carboplatin.

Tabulka 9: Incidence nežádoucího pacienta v randomizované studii Gemzar Plus karboplatina versus karboplatina u rakoviny vaječníků ^a Vyskytuje se při vyšším incidenci u pacientů ošetřených Gemzar [mezi rozdílem paže ≥ 5% (všech stupňů) nebo ≥2% (stupně 3-4)]

Hemtatopoetické růstové faktory byly podávány častěji v paže obsahujícím Gemzar: růstové faktory granulocytů (NULL,6% a 10,1%) a erytropoetické látky (NULL,3% a 3,9%).

Následující klinicky relevantní nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se objevily častěji v Gemzar Plus karboplatinové rameni: dušnost (NULL,4% versus 2,9%) febrilní neutropenie (NULL,1% versus 0) hemoragická událost (NULL,3% versus 1,1%) (NULL,1% versus 0,6%) (NULL,6%) (NULL,6%).

Post-Marketing Experience

Během použití Gemzaru byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Kardiovaskulární Kongresivní srdeční selhání myokardiální infarkt arytmie supraventrikulární arytmie

vzal makrobid a stále má UTI

Cévní poruchy - Syndrom gangrény a kapilárního úniku periferní vaskulitidy [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]

Kůže - Celulitida Pseudocelulitida závažné reakce kůže včetně desquamace a bulózní kožní erupce

Jaterní - Jaterní failure hepatic veno-occlusive disease

Plicní - Intersticiální pneumonitida plicní fibróza plicní edém a syndrom respirační tísně pro dospělé (ARDS)

Nervový systém - Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) [see Varování a OPATŘENÍ ]

Interakce drog pro Gemzar

Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva.

Varování pro Gemzara

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Gemzar

Toxicita závislá na plánu

V klinických studiích hodnotící maximální tolerovanou dávku prodloužení Gemzar v době infuze po 60 minutách nebo častější než týdenní dávkování vedlo ke zvýšenému výskytu klinicky významných hypotenze těžká chřipka podobná symptomy myelosuprese a astenii. Poločas Gemzar je ovlivněn délkou infuze [viz Klinická farmakologie ].

Myelosuprese

Myelosuprese manifested by neutropenia thrombocytopenia a anemia occurs with Gemzar as a single agent a the risks are increased when Gemzar is combined with other cytotoxic drugs. In clinical trials Stupeň 3-4 neutropenia anemia a thrombocytopenia occurred in 25% 8% a 5% respectively of patients receiving single-agent Gemzar. The frequencies of Stupeň 3-4 neutropenia anemia a thrombocytopenia varied from 48% to 71% 8 to 28% a 5 to 55% respectively in patients receiving Gemzar in combination with another drug.

Plicní toxicita a respirační selhání

Byla hlášena plicní toxicita včetně intersticiální pneumonitidy plicní fibrózy plicní edém a syndromu respirační tísně dospělých (ARDS). V některých případech mohou tyto plicní příhody vést k fatálnímu selhání dýchacích cest navzdory přerušení terapie. Počátek plicních symptomů se může objevit až 2 týdny po poslední dávce Gemzaru. Přerušte Gemzar u pacientů, kteří se vyvinou nevysvětlitelnou dušnost s bronchospasmem nebo bez něj, nebo mají jakýkoli důkaz o plicní toxicitě [viz viz Nežádoucí účinky ].

Hemolytický uremický syndrom

U pacientů léčených Gemzar může dojít k hemolytickému uremickému syndromu včetně úmrtí z selhání ledvin nebo požadavku na dialýzu. V klinických studiích byl HUS hlášen u 6 z 2429 pacientů (NULL,25%). Většina fatálních případů selhání ledvin byla způsobena HUS [viz Nežádoucí účinky ]. Assess renal function prinebo to initiation of Gemzar a periodically during treatment. Consider the diagnosis of HUS in patients who develops anemia with evidence of microangiopathic hemolysis elevation of bilirubin nebo LDH nebo reticulocytosis; severe thrombocytopenia; nebo evidence of renal failure (elevation of serum creatinine nebo DOBRÝ) [see Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ]. Permanently discontinue Gemzar in patients with HUS nebo severe renal impairment. Renal failure may not be reversible even with discontinuation of therapy.

Jaterní Toxicity

U pacientů dostávajících Gemzar nebo v kombinaci s jinými potenciálně hepatotoxickými léky bylo hlášeno poškození jater, včetně selhání jater a smrt. Nežádoucí účinky ]. Administration of Gemzar in patients with concurrent liver metastases nebo a pre-existing medical histneboy nebo hepatitis alcoholism nebo liver cirrhosis can lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency [see Použití v konkrétních populacích ]. Assess hepatic function prinebo to initiation of Gemzar a periodically during treatment. Discontinue Gemzar in patients that develop severe liver injury.

Embryfetální toxicita

Gemzar může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě na základě jejího mechanismu účinku. Gemcitabin byl teratogenní embryotoxický a fetotoxický u myší a králíků. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud žena otěhotní při užívání Gemzar, měl by být pacient obeznámen z potenciálního nebezpečí pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Exacerbace toxicity radiační terapie

Gemzar není indikován pro použití v kombinaci s radiační terapií.

Souběžný (dáno společně nebo ≤ 7 dní od sebe)

Životově ohrožující mukozitida, zejména ezofagitida a pneumonitida, se vyskytovala ve studii, ve které byl Gemzar podáván v dávce 1000 mg/m² pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic po dobu až 6 po sobě jdoucích týdnů souběžně s hrubým zářením.

Nekonkurzní (dáno> 7 dní od sebe)

Nadměrná toxicita nebyla pozorována, když je Gemzar podáván více než 7 dní před zářením nebo po něm. Odvolání záření bylo hlášeno u pacientů, kteří po předchozím záření dostávají Gemzar.

Syndrom kapilárního úniku

Syndrom kapilárního úniku (CLS) with severe consequences has been repneboted in patients receiving Gemzar as a single agent nebo in combination with other chemotherapeutic agents. Discontinue Gemzar if CLS develops during therapy.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) has been repneboted in patients receiving Gemzar as a single agent nebo in combination with other chemotherapeutic agents. PRES can present with bolest hlavy seizure lethargy hypertension zmatek blindness a other visual a neurologic disturbances. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging (MRI) a discontinue Gemzar if PRES develops during therapy.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu Gemzaru nebyly provedeny. Gemcitabin byl mutagenní v testu in vitro myší lymfom (L5178Y) a byl klastogenní v testu in vivo myší mikronukleus. Dávky Gemcitabinu IP 0,5 mg/kg/den (asi 1/700 lidská dávka na bázi mg/m²) u samců myší měly vliv na plodnost se středně těžkou až závažnou hypospermatogenezí snížily plodnost a sníženou implantaci. U ženských myší nebyla ovlivněna plodnost, ale toxicita matek byla pozorována při 1,5 mg/kg/den podávána intravenózně (asi 1/200 lidská dávka na základě mg/m²) a fetotoxicita nebo embryoletylita byla pozorována při 0,25 mg/kg/den, která byla podána intravenózně (přibližně 1/1300 v lidské dávce).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Categneboy D. [See Varování a OPATŘENÍ ].

Shrnutí rizika

Gemzar může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Na základě svého mechanismu účinku se očekává, že Gemzar povede k nepříznivým reprodukčním účinkům. Gemcitabin byl teratogenní embryotoxický a fetotoxický u myší a králíků. Pokud se Gemzar používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání Gemzar, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod.

Údaje o zvířatech

Gemcitabin je embryotoxický způsobující malformace plodu (rozštěpky neúplné osifikace) při dávkách 1,5 mg/kg/den u myší (přibližně 0,005krát více doporučená lidská dávka na základě mg/m²). Gemcitabin je fetotoxický způsobující malformace plodu (fúzovaná plicní tepna nepřítomnost žlučníku) v dávkách 0,1 mg/kg/den u králíků (asi 0,002krát větší než doporučená lidská dávka na základě mg/m²). Embryotoxicita byla charakterizována sníženou životaschopností plodu snižování velikosti živých vrhů a vývojovým zpožděním. [Vidět Varování a OPATŘENÍ ].

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Protože mnoho drog je vylučováno lidským mlékem a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z Gemzaru by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Gemzar. Bezpečnost a farmakokinetika gemcitabinu byla hodnocena ve studii u pediatrických pacientů s refrakterní leukémií. Maximální tolerovaná dávka byla 10 mg/m²/min po dobu 360 minut týdně po dobu tří týdnů, následovala týden odpočinku. Bezpečnost a aktivita Gemzaru byla hodnocena ve studii pediatrických pacientů s relapsovanou akutní lymfoblastickou leukémií (22 pacientů) a akutní myelogenní leukémie (10 pacientů) v dávce 10 mg/m²/min podávané po dobu 360 minut po dobu tří týdnů po dobu tří týdnů. Pacienti s kostní dřeně M1 nebo M2 v den 28, kteří nezažili nepřijatelnou toxicitu, byli způsobilí maximálně jeden další čtyřtýdenní kurz. Pozorovaná toxicita zahrnovala suprese kostní dřeně febrilní neutropenie zvýšení sérové ​​transaminázy nevolnosti a vyrážky/desquamation. V této studii nebyla pozorována žádná smysluplná klinická aktivita.

Geriatrické použití

V klinických studiích Gemzar zapisující 979 pacientů s různými rakovinami, kteří obdrželi Gemzar jako jediný činidlo, nebyly pozorovány celkové rozdíly v bezpečnosti u pacientů ve věku 65 a starších a mladších pacientů s výjimkou vyšší míry trombocytopenie stupně 3–4 u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty. V randomizované studii u žen s rakovinou vaječníků 175 žen obdrželo Gemzar plus karboplatina, z toho 29% věk 65 let nebo starší. Podobná účinnost byla pozorována mezi staršími a mladšími ženami. U žen ve věku 65 let nebo starších byla významně vyšší neutropenie 3/4. Clearance Gemzar je ovlivněna věkem, ale neexistují žádné doporučené úpravy dávky založené na věku pacientů [viz Klinická farmakologie ].

Renal Impairment

Nebyly provedeny žádné klinické studie s gemcitabinem u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

nejlepší japonský itinerář

Jaterní Impairment

U pacientů se sníženou funkcí jater nebyly provedeny žádné klinické studie s gemcitabinem.

Pohlaví

Gemzar clearance je ovlivněn pohlavím [viz Klinická farmakologie ]. In single-agent studies of Gemzar women especially older women were mneboe likely not to proceed to a subsequent cycle a to experience Stupeň 3/4 neutropenia a thrombocytopenia.

Informace o předávkování pro Gemzar

Myelosuprese paresthesias a severe rash were the principal toxicities seen when a single dose as high as 5700 mg/m² was administered by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks to several patients in a doseescalation study.

Kontraindikace pro Gemzar

Gemzar je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na gemcitabin.

Klinická farmakologie fnebo Gemzar

Mechanismus působení

Gemcitabin zabíjí buňky podstupující syntézu DNA a blokuje progresi buněk přes hranici G1/S-fáze. Gemcitabin je metabolizován nukleosidovými kinázami na difosfát (DFDCDP) a trihosfát (DFDCTP). Gemcitabin difosfát inhibuje ribonukleotid reduktázu enzym zodpovědný za katalyzující reakce, které vytvářejí deoxynukleosid trifosfáty pro syntézu DNA, což vede ke snížení koncentrací deoxynukleotidů včetně DCTP. Gemcitabin Triphosfát soutěží s DCTP o začlenění do DNA. Snížení intracelulární koncentrace DCTP působením difosfátu zvyšuje inkorporaci gemcitabinového trihosfátu do DNA (samopotentiace). Poté, co je gemcitabin nukleotid začleněn do DNA, se do rostoucích řetězců DNA přidá pouze jeden další nukleotid, což nakonec vede k zahájení apoptotické buněčné smrti.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Farmakokinetika gemcitabinu byla vyšetřena u 353 pacientů s různými solidními nádory. Farmakokinetické parametry byly odvozeny pomocí údajů od pacientů léčených pro různé trvání terapie podávané týdně s periodickými týdny odpočinku a pomocí obou krátkých infuzí ( <70 minutes) a long infusions (70 to 285 minutes). The total Gemzar dose varied from 500 to 3600 mg/m².

Distribuční objem byl zvýšen s délkou infuze. Objem distribuce gemcitabinu byl 50 l/m² po trvalých infuzích <70 minutes. Fnebo long infusions the volume of distribution rose to 370 L/m².

Farmakokinetika gemcitabinu je lineární a je popsána 2-kompartmentovým modelem. Populační farmakokinetická analýza kombinovaných studií s jednotlivými a více dávkami ukázala, že objem distribuce gemcitabinu byl významně ovlivněn trváním infuze a pohlaví. Vazba proteinu gemcitabinu je zanedbatelná.

Metabolismus

Dispozice gemcitabinu byla studována u 5 pacientů, kteří dostávali jednu infuzi radioaktivně značeného léčiva 1 000 mg/m²/30 minut. Během jednoho (1) týdne 92% až 98% dávky bylo získáno téměř zcela v moči. Gemcitabin ( <10%) a the inactive uracil metabolite 2´-deoxy-2´2´-difluneboouridine (dFdU) accounted fnebo 99% of the excreted dose. The metabolite dFdU is also found in plasma.

Aktivní metabolitový gemcitabin trihosfát může být extrahován z mononukleárních buněk periferní krve. Poločas terminální fáze pro gemcitabin triphosfát z mononukleárních buněk se pohybuje od 1,7 do 19,4 hodin.

Odstranění

Clearance gemcitabinu byla ovlivněna věkem a pohlavím. Nižší clearance u žen a starších osob vede k vyšší koncentraci gemcitabinu pro jakoukoli danou dávku. Rozdíly v clearance nebo objemu distribuce založené na charakteristikách pacienta nebo doba trvání infuze vedou ke změnám v poločase a plazmatických koncentracích. Tabulka 10 ukazuje plazmatickou vůli a poločas gemcitabinu po krátkých infuzích pro typické pacienty podle věku a pohlaví.

Tabulka 10: Clearance gemcitabinu a poločas pro typického pacienta

Gemcitabinový poločas pro krátké infuze se pohyboval od 42 do 94 minut a hodnota pro dlouhé infuze se pohybovala od 245 do 638 minut v závislosti na věku a pohlaví odrážejícím výrazně zvýšenou distribuci s delšími infuzemi.

Lékové interakce

Když byl Gemzar (1250 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8) a cisplatina (75 mg/m² v den 1) podávány u pacientů s NSCLC, byla clearance gemcitabinu v den 1 128 l/h/m² a 87 l/h/m². Analýza dat od metastatických pacientů s rakovinou prsu ukazuje, že Gemzar má v průměru malý nebo žádný účinek na farmakokinetiku (clearance a poločas) paclitaxelu a paclitaxelu má malý nebo žádný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu. Data od pacientů s NSCLC prokazují, že Gemzar a karboplatina uvedený v kombinaci nemění farmakokinetiku gemcitabinu nebo karboplatiny ve srovnání s podáváním jednoho činidla. Avšak v důsledku širokých intervalů spolehlivosti a variability interpatientu malé velikosti vzorku lze pozorovat.

Klinické studie

Rakovina vaječníků

Bezpečnost a účinnost Gemzar byla studována v randomizované studii s 356 žen s pokročilým rakovinou vaječníků, která se relapsovala nejméně 6 měsíců po terapii založené na platině. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď Gemzar 1000 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8 z 21denního cyklu a karboplatina AUC 4 podávané po infuzi Gemzar v den 1 cyklu (n = 178) nebo na karboplatinu AUC 5 podávané v den 1 21denního cyklu (n = 178). Primárním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS).

Charakteristiky pacienta jsou uvedeny v tabulce 11. Přidání Gemzar k karboplatině vedlo ke statisticky významnému zlepšení PF a celkové míry odezvy, jak je uvedeno v tabulce 12 a 1. Přibližně 75% pacientů v každé rameni dostávalo další chemoterapii pro progresi onemocnění; 13 ze 120 pacientů v samotném karboplatinu dostalo Gemzar za léčbu progrese onemocnění. Mezi léčebnými rameny nebyl žádný významný rozdíl v celkovém přežití.

Tabulka 11: Randomizovaná studie Gemzar Plus karboplatina versus karboplatina u rakoviny vaječníků - základní demografie a klinické charakteristiky

Tabulka 12: Randomizovaná studie Gemzar Plus karboplatina versus karboplatina u rakoviny vaječníků - výsledky účinnosti

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese v Gemzar plus karboplatin versus karboplatina u rakoviny vaječníků (n = 356).

Rakovina prsu

Bezpečnost a účinnost Gemzar byla hodnocena v mnohonárodnosti randomizované studie s otevřeným znakem provedeným u žen, které dostávaly počáteční léčbu metastatického karcinomu prsu u žen, které obdržely předchozí adjuvans/neoadjuvantní antracyklinovou chemoterapii, pokud není klinicky kontraindikována. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Gemzar 1250 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8 z 21denního cyklu a paclitaxel 175 mg/m² podávaný před Gemzarem v den 1 cyklu (n = 267) nebo pro obdržení paclitaxelu 175 mg/m² bylo podáno v den 1 den 21 denního cyklu (n = 262). Primárním měřítkem výsledku účinnosti bylo čas na zdokumentovanou progresi onemocnění.

Bylo zařazeno celkem 529 pacientů; 267 bylo randomizováno na Gemzar a Paclitaxel a 262 na paclitaxel sám. Demografické a základní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny podobné (viz tabulka 13). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a na obrázku 2. Přidání Gemzar do paclitaxelu vedlo ke statisticky významnému zlepšení času k zdokumentovanému progresi onemocnění a celkové míře odezvy ve srovnání s samotným paklitaxelem. Nebyl žádný významný rozdíl v celkovém přežití.

Tabulka 13: Randomizovaná studie Gemzar Plus paclitaxel versus paclitaxel u rakoviny prsu

Obrázek 2: Kaplan-Meier křivka času do zdokumentované progrese onemocnění v Gemzar plus paclitaxel versus studie rakoviny prsu paclitaxel (n = 529).

Rakovina plic nemasových buněk (NSCLC)

Bezpečnost a účinnost Gemzaru byla hodnocena ve dvou randomizovaných multicentrických studiích.

28denní rozvrh

Mnohonárodní randomizovaná studie porovnávala Gemzar plus cisplatina s cisplatinou samotným při léčbě pacientů s nefunkční stadií IIIA IIIB nebo IV NSCLC, kteří nedostali předchozí chemoterapii. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Gemzar 1000 mg/m² ve ​​dnech 1 8 a 15 28denního cyklu s cisplatinou 100 mg/m² podávaný v den 1 každého cyklu nebo pro přijetí cisplatiny 100 mg/m² v den 1 28denního cyklu. Primárním měřítkem výsledku účinnosti bylo celkové přežití. Celkem 522 pacientů bylo zapsáno v klinických centrech v Evropě v USA a Kanadě. Demografie pacienta a základní charakteristiky (uvedené v tabulce 14) byly podobné mezi rameny, s výjimkou histologického podtypu NSCLC se 48% pacientů na cisplatinové rameni a 37% pacientů na Gemzar plus cisplatinové rameno s adenokarcinomem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14 a obrázku 3 pro celkové přežití.

21denní rozvrh

Randomizovaná (1: 1) multicentrická studie byla provedena u 135 pacientů s fází IIIB nebo IV NSCLC. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Gemzar 1250 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8 a cisplatinu 100 mg/m² v den 1 dne 21denního cyklu nebo pro přijetí etoposidu 100 mg/m² intravenózně ve dnech 1 2 a 3 a cisplatinu 100 mg/m² v den 1 z 21 -denního cyklu.

Mezi oběma léčebnými rameny nebyl žádný významný rozdíl v přežití (log pozice P = 0,18 dvoupodnikovaná viz tabulka 14). Střední přežití bylo 8,7 měsíce u ramene Gemzar Plus cisplatinové oproti 7,0 měsíce pro etoposid plus cisplatinové rameno. Střední doba do progrese onemocnění pro Gemzar plus cisplatinová ramena byla 5,0 měsíce ve srovnání s 4,1 měsíci na etoposidu plus cisplatinové rameno (log pozice p = 0,015 oboustranné). Míra objektivní odezvy na rameno Gemzar Plus byla 33% ve srovnání se 14% na etoposidu plus cisplatinové rameno (Fisherův přesný P = 0,01 oboustranný).

Obrázek 3: Křivka přežití Kaplan-Meiera v Gemzar plus cisplatina versus cisplatina u pacientů se studií NSCLC (n = 522).

Tabulka 14: Randomizované studie Gemzar plus cisplatina u pacientů s NSCLC

Rakovina pankreatu

The safety and efficacy of Gemzar was evaluated in two trials a randomized single-blind two-arm activecontrolled trial conducted in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who had received no prior chemotherapy and in a single-arm open-label multicenter trial conducted in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer previously treated with 5-FU or a 5-FU-containing regimen. První pokus randomizoval pacienty, kteří dostávali Gemzar 1000 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut jednou týdně po dobu 7 týdnů, následovaný týdenní odpočinek, pak jednou týdně dávkování po dobu 3 po sobě následujících týdnů každých 28 dnů v následujících cyklech (n = 63) nebo 5-fluorouracil (5-fu) 600 mg/mg intravenózně po 30 minutách (n = 63). Ve druhé studii dostávali všichni pacienti Gemzar 1000 mg/m² intravenózně po 30 minutách jednou týdně po dobu 7 týdnů a následoval týdenní odpočinek, poté jednou týdně dávkování po dobu 3 po sobě následujících týdnů každých 28 dnů v následujících cyklech.

Primární měřítkem výsledku účinnosti v obou studiích byla reakce na klinický přínos. Pacient byl považován za reakci na klinický přínos, pokud došlo k některé z následujících:

K čemu se používá infuze zometa

• Pacient dosáhl ≥ 50% snížení intenzity bolesti (karta pro hodnocení památníku) nebo spotřebě analgetiky nebo 20-bodové nebo větší zlepšení stavu výkonu (stav výkonu Karnofsky) po dobu nejméně 4 po sobě jdoucích týdnů, aniž by prokázal jakékoli trvalé zhoršení v jiných parametrech. Trvalé zhoršení bylo definováno jako 4 po sobě jdoucí týdny buď zvýšení intenzity bolesti nebo analgetické spotřeby nebo 20-bodovým snížením stavu výkonu, ke kterému dochází během prvních 12 týdnů terapie.
  NEBO
• Pacient byl stabilní na všech výše uvedených parametrech a vykazoval výrazný trvalý přírůstek hmotnosti (≥ 7% zvýšení udržované po dobu ≥ 4 týdny), nikoli kvůli akumulaci tekutin.

Randomizovaná studie zapsala 126 pacientů na 17 místech v USA a Kanadě. Demografické a vstupní charakteristiky byly mezi pažemi podobné (tabulka 15). Výsledky výsledku účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15 a pro celkové přežití na obrázku 4. Pacienti léčeni Gemzar měli statisticky významné zvýšení přežití odpovědí na klinický prospěch a čas na progresi onemocnění ve srovnání s těmi, kteří byli randomizováni za 5-FU. V obou léčebných ramech nebyly pozorovány žádné potvrzené objektivní odpovědi na nádor.

Tabulka 15: Randomizovaná studie Gemzar versus 5-fluorouracil u rakoviny pankreatu

Obrázek 4: Kaplan-Meierova křivka přežití.

Informace o pacientovi pro Gemzar

• Poraďte pacientům o rizicích s nízkým počtem krvinek a potenciální potřebě transfuzí krve a zvýšenou náchylnost k infekcím. Pokyn pacientům, aby okamžitě kontaktovali jejich zdravotní péči zajištěnou pro rozvoj příznaků nebo příznaků horečky infekce prodloužené nebo neočekávané krvácení modřiny nebo dušnosti [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Poraďte pacientům o rizicích plicní toxicity, včetně respiračního selhání a smrti. Poskytněte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o rozvoj dušnosti pískání nebo kašel [viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Poraďte pacientům o rizicích hemolyticky-uremického syndromu a souvisejícího selhání ledvin. Pokyn pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o změny barvy nebo objemu výstupu moči nebo pro zvýšené modřiny nebo krvácení [viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Poraďte pacientům o rizicích jaterní toxicity včetně selhání jater a smrti. Pokyn pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o známky žloutenky nebo za bolest/něhu v pravém horním břiše [viz Varování a OPATŘENÍ ].