Epclusion

VAROVÁNÍ

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Před zahájením léčby EPCLUSA vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce viru hepatitidy B (HBV). HBV reactivation has been reported in HCV/HBV coinfected patients who were undergoing or had completed treatmentwith HCV direct acting antivirals and were not receiving HBV antiviral therapy.Some cases have resulted in fulminant hepatitis hepatic failure and death.Monitor HCV/HBV coinfected patients for hepatitis flare or HBV reactivationduring HCV treatment and post-treatment sledování. Zahajte vhodné pacientové pobyt pro infekci HBV, jak je uvedeno klinicky [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ].

Popis pro Epclusa

EPCLUSA je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující sofosbuvir a Velpatasvir pro perorální podání. Sofosbuvir je inhibitor polymerázy nukleotidů HCV NS5B a Velpatasvir je inhibitor NS5A.

Každý tablet 400 mg/100 mg obsahuje 400 mg sofosbuviru a 100 mg Velpatasvir a každý tablet 200 mg/50 mg obsahuje 200 mg sofosbuviru a 50 mg Velpatasvir. Tablety zahrnují následující neaktivní složky: copovidon croscarmellose sodný stearát a mikrokrystalická celulóza. Tablety jsou filmové potahovány s povlakovým materiálem obsahujícím následující neaktivní složky: oxid železa červeného polyethylenglykolu polyvinylalkohol mast a oxid titaničitý.

Sofosbuvir

Jméno IUPAC pro sofosbuvir je ( S ) -isopropyl 2-(((( S )-((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2 H ) -yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl) methoxy)-(fenoxy) fosforylamino) propanát. Má molekulární vzorec C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P a molekulová hmotnost 529,45. Má následující strukturální vzorec:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C a is slightly soluble in water.

Velpatasvir

Název IUPAC pro Velpatasvir je methyl {(1 R ) -2 -[(2 S 4 S ) -2- (5- {2 [(2 S 5 S ) -1 -{(2 S ) -2-[(methoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl} -5-methylpyrrolidin-2-yl] 111-dihydro [2] benzopyrano [4'3 ': 67] Nafto [12- d ] imidazol-9-yl} -1 H -imidazol-2-yl) -4 (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-1-fenylethyl} karbamát. Má molekulární vzorec C ₄₉ H ₅₄ N ₈ O ₈ a molekulová hmotnost 883,0. Má následující strukturální vzorec:

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5 slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2 a soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Použití pro Epclusa

EPCLUSA je indikována pro léčbu dospělých a dětských pacientů ve věku 3 let a starší chronickým virem hepatitidy C (HCV) genotypu 1 2 3 4 5 nebo 6 infekce [viz viz Dávkování a podávání a Klinické studie ]:

• bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou
• s dekompenzovanou cirhózou pro použití v kombinaci s ribavirinem.

Dávkování pro Epclusa

Testování před zahájením terapie

Před zahájením léčby HCV s EPCLUSA vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) a jádrové protilátky hepatitidy B (anti-HBC) [viz viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ].

Doporučený léčebný režim a doba trvání u pacientů ve věku 3 let a starších

Tabulka 1 ukazuje doporučený režim léčby a trvání na základě populace pacientů.

For patients with HCV/HIV-1 coinfection follow the dosage recommendations in Table 1. For treatment-naïve and treatment-experienced liver transplant recipients without cirrhosis or with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) the recommended regimen is EPCLUSA once daily for 12 weeks [see Klinické studie ]. Refer to Lékové interakce fnebo dosage recommendations fnebo concomitant drugs.

Tabulka 1 Doporučený léčebný režim a doba trvání u pacientů ve věku 3 let a starší s genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV

Doporučené dávkování u dospělých

Doporučenou dávkování Epclusa u dospělých je jeden tablet (400 mg sofosbuvir a 100 mg velpatasvir) perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla [viz viz Klinická farmakologie ].

Při podávání s EPCLUSA je doporučená dávka ribavirinu založena na hmotnosti (podávané s potravinami): 1000 mg denně u pacientů menších než 75 kg a 1200 mg pro ty, kteří váží nejméně 75 kg rozdělených a podávaných dvakrát denně. Počáteční dávka a dávka na ošetření ribavirinu může být snížena na základě clearance hemoglobinu a kreatininu. Pro modifikace dávkování ribavirinu viz informace o předepisování ribavirinu [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Doporučené dávkování u dětských pacientů ve věku 3 let a starších

Doporučená dávka EPCLUSA u pediatrických pacientů ve věku 3 let a starší je založena na hmotnosti a uvedeno v tabulce 2. Tabulka 3 poskytuje dávkování ribavirinu na bázi hmotnosti, pokud je použito v kombinaci s EPCLUSA pro pediatrické pacienty. Vezměte pelety nebo tablety Epclusa Oral nebo tablety jednou denně s jídlem nebo bez jídla. U pediatrických pacientů mladších 6 let spravuje ústní pelety s potravinami, aby se zvýšila snášenlivostí související s chutných [viz [viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Tabulka 2 Dávkování u pediatrických pacientů 3 roky a starší s genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV s použitím ústních pelet nebo tabletů EPCLUSA

Tabulka 3 Doporučené dávkování pro ribavirin v kombinované terapii s epclusa u pediatrických pacientů 3 roky a starší

Příprava a podávání ústních pelet

Podrobnosti o přípravě a podávání ústních pelet EPCLUSA najdete v ústních peletách EPCLUSA.

Nevyhledejte pelety Epclusa Oral, aby se zabránilo hořké pachutě. Pelety Epclusa mohou být přijímány přímo do úst nebo s jídlem (viz Pokyny pro použití ). U pediatrických pacientů mladších 6 let podává ústní pelety s potravinami, aby se zvýšila snášenlivost související s chuti. Orální pelety posypte na jedné nebo více lžičkách nekysových měkkých potravin při teplotě místnosti nebo pod pokojem. Mezi příklady nekysových potravin patří pudink čokoládový sirup a zmrzlina. Vezměte pelety Epclusa ústní do 15 minut od jemného míchání s jídlem a spolkněte celý obsah bez žvýkání.

Poškození ledvin

U pacientů s jakýmkoli stupněm poškození ledvin, včetně pacientů vyžadujících dialýzu, se nedoporučuje žádná úprava dávky EPCLUSA. Podle doporučení v tabulce 1 podávejte Epclusa s nebo bez ní. Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infnebomation fnebo ribavirin dosage modification fnebo patients with CrCl less than nebo equal to 50 mL per minute.

Formy a silné stránky dávkování

Epclusa je k dispozici jako tablety nebo pelety pro ústní použití. Každá forma dávkování je k dispozici ve dvou pevných stránkách dávky:

• 400 mg/100 mg tablet: Růžový diamant ve tvaru filmu potahovaný tablet odlibovaný s GSI na jedné straně a 7916 na druhé straně. Každá tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru a 100 mg Velpatasviru.
• 200 mg/50 mg tablety: růžový oválný filmový tablet potažený filmem odlibovaný s GSI na jedné straně a S/V na druhé straně. Každá tableta obsahuje 200 mg sofosbuviru a 50 mg Velpatasviru.
• 200 mg/50 mg ústní pelety: Bílé až bílé pelety potažené filmem v jednotkových dávkových paketech. Každý paket obsahuje 200 mg sofosbuviru a 50 mg Velpatasviru.
• 150 mg/37,5 mg ústní pelety: bílé až bílé pelety potažené filmem v jednotkových dávkových paketech. Každý paket obsahuje 150 mg sofosbuviru a 37,5 mg Velpatasviru.

Jak dodáno

Skladování a manipulace

Tablety

Tablety Epclusa 400 mg/100 mg jsou růžové diamantové filmové filmové debatované s GSI na jedné straně a 7916 na straně druhé. Každá láhev obsahuje 28 tablet ( NDC 61958-2201-1) Polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

Tablety Epclusa 200 mg/50 mg jsou růžové oválné filmové potahované filmy s GSI na jedné straně a S/V na druhé straně. Každá láhev obsahuje 28 tablet ( NDC 61958-2203-1) polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

• Uložte pod 30 ° C (86 ° F).
• Vydejte se pouze v původním kontejneru.

Orální pelety

Pelety Epclusa Oral Pelety 200 mg/50 mg jsou bílé až bělé filmové pelety dodávané jako jednotky dávky v kartonech. Každý karton obsahuje 28 paketů ( NDC 61958-2204-1).

Orální pelety EPCLUSA 150 mg/37,5 mg jsou bílé až bělé filmové pelety dodávané jako jednotky dávky v kartonech. Každý karton obsahuje 28 paketů ( NDC 61958-2205-1).

• Uložte pod 30 ° C (86 ° F).
• Nepoužívejte, pokud byla otevřena nebo poškozena těsnění nebo paketu kartonu, který je zřejmý.

Vyrobeno: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno duben 2022.

Vedlejší účinky fnebo Epclusa

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

Má hydrokodon v sobě ibuprofen

• Vážná symptomatická bradykardie, když je spolupracována s amiodaronem [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Pokud je EPCLUSA podáván s ribavirinem, najdete v předepisovacích informacích pro ribavirin pro popis nežádoucích účinků spojených s ribavirinem.

Klinické hodnocení u dospělých subjektů

Nežádoucí účinky u subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Údaje o nežádoucích účincích pro EPCLUSA u pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou byly odvozeny z tří klinických studií fáze 3 (Astral-1 Astral-2 a Astral-3), které hodnotily celkem 1035 subjektů infikovaných genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV bez cirrhózy, které dostávaly epcózu po dobu 12 týdnů. Epclusa byla studována v placebech a aktivních řízeních [viz Klinické studie ].

Podíl subjektů, které trvale ukončily léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0,2% u subjektů, které dostávaly EPCLUSA po dobu 12 týdnů.

Nejběžnější nežádoucí účinky (nežádoucí účinky hodnocené jako kauzálně související vyšetřovatelem a nejméně 10%) byly bolesti hlavy a únava u subjektů léčených EPCLUSA po dobu 12 týdnů.

Nežádoucí účinky Všechny stupně pozorované u větší nebo rovny 5%subjektů, které dostávaly 12 týdnů léčby EPCLUSA v ASTRAL-1, zahrnují bolest hlavy (22%) únava (15%) nevolnost (9%) asthenia (5%) a nespavost (5%). Subjektů, které dostávaly EPCLUSA, kteří zažili tyto nežádoucí účinky 79%, mělo nepříznivou reakci mírné závažnosti (stupeň 1). S výjimkou astenie se každá z těchto nežádoucích účinků vyskytla při podobné frekvenci nebo častěji u subjektů léčených placebem ve srovnání s subjekty léčenými Epclusa (astenia: 3% oproti 5% pro skupiny placeba a epclusa).

Nežádoucí účinky pozorované u subjektů ošetřených EPCLUSA v Astral-2 a Astral-3 byly konzistentní s účinky pozorovanými u Astral-1. Podrážděnost byla také pozorována u většího nebo rovného 5% subjektů léčených EPCLUSA v astrálním 3.

Nežádoucí účinky u subjektů koinfikovaných HCV a HIV-1

Posouzení bezpečnosti EPCLUSA u subjektů s koinfekcí HCV/HIV-1 bylo založeno na klinické studii s otevřenou značkou (Astral-5) u 106 subjektů, kteří byli na stabilní antiretrovirové terapii [viz viz Klinické studie ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were únava (22%) a bolest hlavy (10%).

Nežádoucí účinky u subjektů s dekompenzovanou cirhózou

Bezpečnostní hodnocení EPCLUSA u subjektů infikovaných genotypem 1 2 3 4 nebo 6 HCV s dekompenzovanou cirhózou bylo založeno na jedné studii fáze 3 (astrální-4), včetně 87 subjektů, kteří dostávali EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů. Všech 87 subjektů mělo při screeningu cirhózu dítěte. První den léčby epclusa s ribavirinem 6 subjekty a 4 subjekty byly hodnoceny tak, aby měly cirhózu Cirhózy dítěte s dětským pughem A a viz [viz viz Klinické studie ].

Nejběžnější nežádoucí účinky (nežádoucí účinky hodnocené jako kauzálně související vyšetřovatelem všech stupňů s frekvencí 10%nebo vyšší) u 87 subjektů, které dostávaly Epclusa s ribavirinem po dobu 12 týdnů, byla únava (32%) anémie (26%) nevolnost (15%) hlavy (11%) (11%) a diarhea (10%). U subjektů, které tyto nežádoucí účinky zažily, mělo 98% nežádoucí účinky mírné až střední závažnosti.

Celkem 4 (5%) subjektů trvale přerušilo Epclusa s ribavirinem kvůli nežádoucí události; Neexistovala žádná nežádoucí událost vedoucí k přerušení, ke které došlo u více než 1 subjektu.

Snížení hemoglobinu na méně než 10 g/dl a 8,5 g/dl během léčby bylo pozorováno u 23% a 7% subjektů ošetřených EPCLUSA ribavirinem po dobu 12 týdnů. Ribavirin byl trvale přerušen u 17% subjektů léčených EPCLUSA ribavirinem po dobu 12 týdnů kvůli nežádoucím účinkům.

Méně běžné nežádoucí účinky uvedené v klinických studiích

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 5% subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou léčenou EPCLUSA po dobu 12 týdnů a jsou zahrnuty kvůli potenciálnímu kauzálnímu vztahu.

Vyrážka: Ve studii ASTRAL-1 došlo u 2% subjektů léčených EPCLUSA a u 1% subjektů léčených placebem. Nebyly se nevyskytly žádné vážné nežádoucí účinky vyrážky a všechny vyrážky byly mírné nebo mírné závažnosti.

Deprese: Ve studii Astral-1 se depresivní nálada došlo u 1% subjektů ošetřených EPCLUSA a nebyl hlášen žádným subjektem, který se uskutečnil placeba. Nebyly k dispozici žádné závažné nežádoucí účinky depresivní nálady a všechny události byly mírné nebo mírné závažnosti.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 10% subjektů s dekompenzovanou cirhózou (Astral-4) ošetřené EPCLUSA ribavirinem po dobu 12 týdnů a jsou zahrnuty kvůli potenciálnímu kauzálnímu vztahu.

Vyrážka: Vyrážka se vyskytla u 5% subjektů léčených EPCLUSA s ribavirinem. Nebyly se nevyskytly žádné vážné nežádoucí účinky vyrážky a všechny vyrážky byly mírné nebo mírné závažnosti.

Laboratorní abnormality

Výšky lipázy

V izolované asymptomatické lipázové zvýšení asymptomatické lipázy byly pozorovány u 3% a 1% subjektů léčených EPCLUSA a placebem po dobu 12 týdnů; a u 6% a 3% subjektů ošetřených EPCLUSA v Astral-2 a Astral-3.

Ve fázi 3 studie subjektů s dekompenzovanou cirhózou (Astral-4) lipáza byla hodnocena, když byly hodnoty amylázy větší nebo rovny 1,5 ° C. U 2% subjektů léčených EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů byla pozorována izolovaná asymptomatická lipázová zvýšení lipázy.

Kreatinová kináza

k čemu se používá DL fenylalanin

U astral-1 izolovaných asymptomatických kreatin kinázových zvýšení větších nebo rovných 10xuln byly hlášeny u 1% a 0% subjektů léčených EPCLUSA a placebem po dobu 12 týdnů; a u 2% a 1% subjektů léčených EPCLUSA v Astral-2 a Astral-3.

Ve studii fáze 3 s dekompenzovanou cirhózou (Astral-4) byly izolované asymptomatické zvýšení kreatinové kinázy větší nebo rovnou 10xulnu u 1% subjektů léčených EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Nepřímý bilirubin

Zvýšení nepřímého bilirubinu do 3 mg/dl nad základní linií bylo zaznamenáno u HIV-1/HCV koinfikovaných subjektů ošetřených EPCLUSA a antiretrovirový režim na bázi atazanaviru/ritonaviru. Zvýšené nepřímé hodnoty bilirubinu nebyly spojeny s klinickými nežádoucími účinky a všechny subjekty dokončily 12 týdnů EPCLUSA bez nastavení dávky nebo přerušení léčby buď epclusa nebo antiretrovirových látek HIV.

Nežádoucí účinky u dospělých příjemců transplantace jater

Posouzení bezpečnosti EPCLUSA u příjemců transplantace jater bylo založeno na klinické studii s otevřenou značkou (studie 2104) u 79 dospělých bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří dostávali Epclusa po dobu 12 týdnů [viz viz Klinické studie ]. One subject discontinued treatment due to an adverse event on Day 7. The adverse reactions observed were consistent with the known safety profile of Epclusion. Adverse reactions occurring in at least 5% of subjects were bolest hlavy (18%) únava (15%) nevolnost (8%) průjem (6%) a asthenia (5%).

Nežádoucí účinky u dospělých s těžkým poškozením ledvin vyžadující dialýzu

V pokusu s otevřeným označením (studie 4062), ve kterém celkem 59 dospělých s HCV s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) a ESRD vyžadující dialýzu obdrženou epclusa po dobu 12 týdnů. Nejběžnějším nežádoucím reakcí byla nevolnost (7%) [Viz viz [viz Klinické studie ].

Nežádoucí účinky u dětských subjektů ve věku 3 let a starších

Posouzení bezpečnosti EPCLUSA u dětských subjektů ve věku 3 let a starších je založeno na údajích z klinické studie ve fázi 2 (studie 1143), které se zapsaly 216 subjektů, které byly léčeny EPCLUSA po dobu 12 týdnů [viz viz Klinické studie ]. The adverse reactions observed in pediatric subjects 6 years of age a older were consistent with those observed in clinical trials of Epclusion in adults.

Mezi 41 pediatrickými subjekty byly gastrointestinální nežádoucí účinky méně než 6 let hlášeny častěji ve srovnání s subjekty ve věku 6 let a starších. Problém zvracení a užívání produktu (plivání léku) byly hlášeny u 15% a 10% subjektů; Tyto nežádoucí účinky byly mírné (stupeň 1 nebo 2) a vedly k přerušení léčby u 5 (12%) subjektů [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány při použití sofosbuviru po schválení. Vzhledem k tomu, že postmarketingové reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Srdeční poruchy

U pacientů užívajících amiodarone, kteří iniciovali léčbu režimem obsahujícím sofosbuvir, byla hlášena vážná symptomatická bradykardie [viz viz režim obsahující sofosbuvir [viz viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Lékové interakce ].

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní vyrážky někdy s puchýři nebo angioedémskými otoky

Angioedema

Lékové interakce fnebo Epclusa

Potenciál pro další léky ovlivňující EPCLUSA

Sofosbuvir a Velpatasvir are substrates of drug transpneboters P-gp a BCRP while GS-331007 (the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir) is not. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 a CYP3A4 was observed.

Léky, které jsou induktory P-gp a/nebo středních až silných induktorů CYP2B6 CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. Rifampin St. John's Wort Carbamazepin), mohou snížit plazmatické koncentrace sofosbuviru a/nebo Velpatasviru, což vede ke sníženému terapeutickému účinku EPCLUSA. Použití těchto agentů s EPCLUSA se nedoporučuje [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Klinická farmakologie ]. Epclusion may be coadministered with P-gp BCRP a CYP inhibitnebos.

Potenciál pro Epclusa ovlivňovat jiné léky

Velpatasvir is an inhibitnebo of drug transpneboters P-gp breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 OATP1B3 a OATP2B1. Coadministration of Epclusion with drugs that are substrates of these transpneboters may increase the exposure of such drugs.

Zavedené a potenciálně významné interakce s drogami

Clearance infekce HCV s přímými působícími antivirolkami může vést ke změnám ve funkci jater, což může ovlivnit bezpečné a efektivní užívání doprovodných léků. Například změněná kontrola glukózy v krvi, která vedla k vážné symptomatické hypoglykémii, byla hlášena u diabetických pacientů v ponorkových případových zprávách a publikovaných epidemiologických studiích. Léčba hypoglykémie v těchto případech vyžadovala buď přerušení nebo modifikaci dávky doprovodných léků používaných pro léčbu diabetu.

Časté monitorování příslušných laboratorních parametrů (např. Mezinárodní normalizované poměr [INR] u pacientů užívajících hladinu glukózy v krvi warfarinu u diabetických pacientů) nebo koncentrace léčiva doprovodných léků, jako je cytochrom P450 substráty s úzkým terapeutickým indexem (např. Některé imunosuppresivy) se doporučuje zajistit bezpečné a účinné použití. Může být nezbytné úpravy dávkování doprovodných léků.

Tabulka 4 poskytuje seznam zavedených nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané interakce léčiva jsou založeny na studiích prováděných buď s Epclusa, složky Epclusa (Sofosbuvir a Velpatasvir) jako jednotlivých látek nebo se předpokládají lékové interakce, ke kterým se může vyskytnout u EPCLUSA [viz viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Klinická farmakologie ].

Tabulka 4: Potenciálně významné interakce s léčivem: změna dávky nebo režimu může být doporučena na základě studií interakce léčiva nebo předpokládané interakce ^a

Léky bez klinicky významných interakcí s epclusa

Na základě studií interakce léčiva prováděných se složkami EPCLUSA (Sofosbuvir nebo Velpatasvir) nebo Epclusa nebyly u následujících léčiv pozorovány žádné klinicky významné lékové interakce [viz viz Klinická farmakologie ]:

• Epclusa: Atazanavir/ritonavir cyklosporin darunavir/ritonavir dolutegravir elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamid emtricitabin raltegravir nebo rilpivirin.
• Sofosbuvir: ethinyl estradiol/nnebogestimate methadone nebo tacrolimus.
• Velpatasvir: ethinyl estradiol/nnebogestimate ketoconazole nebo pravastatin.

Viz tabulka 4 pro použití EPCLUSA s určitými antiretrovirovými režimy HIV [viz viz Lékové interakce ].

Varování pro Epclusa

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro EPCLUSA

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) byla hlášena u pacientů s koinfikovanou HCV/HBV, kteří byli podstoupeni nebo dokončili léčbu s přímými působícími antivirály HCV a kteří nedostávali HBV Antivirová terapie. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Případy byly hlášeny u pacientů, kteří jsou pozitivní na HBSAG a také u pacientů se sérologickým důkazem o vyřešené infekci HBV (tj. HBSAG negativní a anti-HBC pozitivní). Reaktivace HBV byla také hlášena u pacientů, kteří dostávali určité imunosupresivy nebo chemoterapeutická činidla; U těchto pacientů může být zvýšeno riziko reaktivace HBV spojené s léčbou s antivirotičkou přímo působící na HCV.

Reaktivace HBV je charakterizována jako náhlý nárůst replikace HBV, který se projevuje jako rychlý nárůst hladiny HBV DNA v séru. U pacientů s rozlišenou infekcí HBV může dojít k opětovnému objevení HBSAG. Reaktivace replikace HBV může být doprovázena hepatitidou, tj. Zvýšení hladin aminotransferázy a v závažných případech může dojít ke zvýšení selhání jater a smrt.

Otestujte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením HBSAG a Anti-HBC před zahájením léčby HCV EPCLUSA. U pacientů se sérologickým důkazem monitoru infekce HBV pro klinické a laboratorní příznaky vzplanutí hepatitidy nebo reaktivace HBV během léčby HCV s EPCLUSA a během sledování po léčbě. Iniciate vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak je klinicky uvedeno.

Vážná symptomatická bradykardie, když se podává s amiodaronem

Postmarketingové případy symptomatické bradykardie a případy vyžadujících intervence kardiostimulátoru byly hlášeny, když je amiodarone podáván s režimem SofosBuvirconting. U pacienta užívajícího amiodarone, který byl společně podáván jako režim obsahující sofosbuvir, byla hlášena fatální srdeční zástava (Hardoni ^® [ledipasvir/sofosbuvir]). Bradycardia se obecně vyskytla během několika hodin až dnů, ale případy byly pozorovány až 2 týdny po zahájení léčby HCV. Pacienti, kteří také užívají beta blokátory nebo pacienti se základními srdečními komorbiditami a/nebo pokročilého onemocnění jater, mohou být vystaveny zvýšenému riziku symptomatické bradykardie se souběžnou podáváním amiodaronu. Bradykardie se obecně vyřešila po přerušení léčby HCV. Mechanismus tohoto účinku není znám.

Nedoporučuje se souběžné podávání amiodaronu s EPCLUSA. U pacientů užívajících Amiodarone, kteří nemají žádné jiné alternativní životaschopné možnosti léčby a kteří budou podváděni epclusa:

• Poradenství pacientům o riziku symptomatické bradykardie.
• Sledování srdečního monitorování v in-pacientním prostředí po dobu prvních 48 hodin souběžného podávání se doporučuje, po kterém by se mělo dojít k ambulantnímu nebo samo monitorování srdeční frekvence denně během nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Pacienti, kteří užívají EPCLUSA, kteří potřebují zahájit terapii amiodaronu kvůli žádné jiným alternativním životaschopným léčebným možnostem, by měli podstoupit podobné monitorování srdečních prostředků, jak je uvedeno výše.

Vzhledem k tomu, že pacienti s dlouhým poločasem Amiodarone, kteří ukončují amiodaron, by měl být také před zahájením EPCLUSA podroben podobnému monitorování srdeční, jak je uvedeno výše.

Pacienti, kteří vyvinou příznaky nebo příznaky bradykardie, by měli okamžitě vyhledat lékařské hodnocení. Příznaky mohou zahrnovat blízké nebo mdloby závratě nebo slabosti slabosti Slabost Nadměrná únava v dechových bolestech na hrudi zmatky nebo problémy s pamětí [Viz viz [Viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Riziko sníženého terapeutického účinku v důsledku souběžného použití EPCLUSA s induktory P-gp a/nebo střední až silné induktory CYP

Léky, které jsou induktory P-gp a/nebo středních až silných induktorů CYP2B6 CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. Rifampin St. John's Wort Carbamazepin), mohou významně snížit plazmatické koncentrace sofosbuviru a/nebo Velpatasviru, což vede k potenciálně sníženému účinku terapeutického účinku epcusa. Použití těchto agentů s EPCLUSA se nedoporučuje [viz Lékové interakce ].

Rizika spojená s kombinovaným léčbou ribavirin a epclusa

Pokud je epclusa podávána s ribavirinem, varování a preventivní opatření pro ribavirin se na tento kombinovaný režim vztahují. Úplný seznam varování a preventivních opatření pro ribavirin naleznete v části Nadpis. Dávkování a podávání ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu a Pokyny pro použití ).

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Informujte pacienty, že k reaktivaci HBV může dojít u pacientů koinfikovaných HBV během nebo po léčbě infekce HCV. Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda mají historii infekce HBV [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ].

Vážná symptomatická bradykardie, když se podává s amiodaronem

Doporučujte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařské hodnocení o příznacích bradykardie, jako je blízká nebo mdloba závratě nebo slabost slabost Slabost Nadměrná únava duchovní bolesti na dechová bolest zmatky nebo problémy s pamětí [viz viz problémy VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Lékové interakce

Informujte pacienty, že EPCLUSA může interagovat s jinými léky. Doporučujte pacientům podávat zprávy svému poskytovateli zdravotní péče o použití jakýchkoli jiných léků na předpis nebo předběžné předpisy nebo bylinné produkty včetně Wort St. John's Wort [Viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Lékové interakce ].

Správa

Poraďte pacientům, aby si Epclusa užívali jednou denně na pravidelný rozvrh dávkování s jídlem nebo bez jídla. Informujte pacienty, že je důležité nezmeškat nebo přeskočit dávky a brát EPCLUSA po dobu, kterou lékař doporučuje.

Pro pelety Epclusa Oral radí pacientům nebo pečovatelům, aby si přečetli a dodržovali pokyny pro použití pro přípravu správné dávky [viz Dávkování a podávání ].

Těhotenství

Poraďte pacientům, aby se vyhýbali těhotenství během kombinované léčby epclusa a ribavirinem a po dobu 6 měsíců po dokončení léčby. Informujte pacienty, aby v případě těhotenství okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro nebo nadarmo Testy včetně bakteriální mutagenity chromozomové aberace pomocí lidských lymfocytů lidské periferní krve a nadarmo Myší mikronukleové testy.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males a 600 mg/kg/day in females) a in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 3 a 15 times (in mice) a 7 a 9 times (in rats) in males a females respectively the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Velpatasvir

Velpatasvir was not genotoxic in a battery of in vitro nebo nadarmo Testy včetně bakteriální mutagenity chromozomové aberace pomocí lidských lymfocytů lidské periferní krve a nadarmo potkaní mikronukleus testy.

Velpatasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH ₂ Transgenní studie myší (až 1 000 mg/kg/den) a dvouletá studie karcinogenity potkana (až 200 mg/kg/den). Expozice Vel ve dvouleté studii potkana byla přibližně 6krát vyšší expozice u lidí na RHD.

Poškození plodnosti

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability nebo on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 4 times the exposure in humans at the RHD.

Velpatasvir

Velpatasvir had no effects on embryo-fetal viability nebo on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested Velpatasvir exposure was approximately 6 times the exposure in humans at the RHD.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Pokud je EPCLUSA podáván s ribavirinem, je kombinovaný režim kontraindikován u těhotných žen a u mužů, jejichž ženské partnerky jsou těhotné. Více informací o rizicích používání používání při těhotenství naleznete na informacích o předepisování ribavirinu.

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o lidských údajích, které by zjistily, zda EPCLUSA představuje riziko pro výsledky těhotenství. Ve studiích reprodukce zvířat nebyl pozorován žádný důkaz nepříznivých vývojových výsledků u složek EPCLUSA (Sofosbuvir nebo Velpatasvir) při expozicích větší než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) [Viz viz [viz RHD) Data ]. During neboganogenesis in the mouse rat a rabbit systemic exposures (AUC) to Velpatasvir were approximately 31 (mice) 6 (rats) a 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were approximately 4 (rats) a 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Velpatasvir a GS-331007 were approximately 5 times the exposures of each component in humans at the RHD.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2–4% a 15–20%.

Data

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered neboally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) a rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 a 6 to 19 respectively a also to rats (neboal doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No significant effects on embryo-fetal (rats a rabbits) nebo pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) during gestation were approximately 4 (rats) a 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

k čemu je Vit C dobré

Velpatasvir

Velpatasvir was administered neboally to pregnant mice (up to 1000 mg/kg/day) rats (up to 200 mg/kg/day) a rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 15 6 to 17 a 7 to 20 respectively a also to rats (neboal doses up to 200 mg/kg) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No significant effects on embryo-fetal (mice rats a rabbits) nebo pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of Velpatasvir during gestation were approximately 31 (mice) 6 (rats) a 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda jsou složky EPCLUSA a její metabolity přítomny v lidském mateřském mléce, ovlivňují produkci lidského mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Převládající cirkulující metabolit sofosbuviru (GS-331007) byl primární složkou pozorovanou u mléka kojících potkanů ​​podávaných sofosbuvir bez účinku na ošetřovatelská štěňata. Při podávání kojecím potkanům byl ulpatasvir detekován v mléce laktačních potkanů ​​a v plazmě ošetřovatelských mláďat bez účinků na ošetřovatelská štěňata [viz viz Data ].

Vývoj a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Epclusa a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Epclusa nebo ze základního stavu matky.

Pokud je epclusa podávána s ribavirinem, informace o ošetřovatelské matce pro ribavirin se také vztahuje na tento kombinovaný režim. Další informace o použití během laktace naleznete v informacích o přepisu ribavirinu.

Data

Sofosbuvir

U ošetřovatelských mláďat nebyly pozorovány žádné účinky sofosbuviru na růst a postnatální vývoj při nejvyšší dávce testované u potkanů. Mateřská systémová expozice (AUC) převládajícímu cirkulujícímu metabolitu sofosbuviru (GS-331007) byla přibližně 5násobek expozice u lidí na RHD s expozicí přibližně 2% expozice mateřské expozice pozorované v mateřském dni 10. den. do mléka kojíchjících potkanů ​​po podání jediné perorální dávky sofosbuviru (20 mg/kg) v den laktace 2 s koncentracemi mléka přibližně 10% koncentrací mateřských plazmy pozorovalo 1 hodinu po dávce.

Velpatasvir

U ošetřovatelských mláďat při nejvyšší dávce testované u potkanů ​​nebyly pozorovány žádné účinky Velpatasviru na růst a postnatální vývoj. Mateřská systémová expozice (AUC) k Velpatasviru byla přibližně 5násobek expozice u lidí na RHD. Velpatasvir byl přítomen v mléce (přibližně 173% v mateřských plazmatických koncentracích) kojených potkanů ​​po jediné perorální dávce Velpatasviru (30 mg/kg) a systémové expozice (AUC) v ošetřovatelských štěňatech byla přibližně 4% expozice matek 10.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Pokud je epclusa podávána s ribavirinem, platí pro tento kombinovaný režim také informace o ribavirinu s ohledem na těhotenské testování antikoncepce a neplodnost. Další informace naleznete v přepisu na předepisování ribavirinu.

Dětské použití

Farmakokinetická bezpečnost a účinnost EPCLUSA pro léčbu genotypu HCV 1 2 3 4 nebo 6 infekce při léčbě naléhají a pediatričtí pacienti s léčbou 3 roky a starší bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou nebo s cirhózou) byly v otevřené značce (studie 1143 n = 216; 190 léčby). Ve srovnání s těmi, které byly pozorovány u dospělých, nebyly pozorovány žádné klinicky smysluplné rozdíly ve farmakokinetice.

Bezpečnost a účinnost u pediatrických subjektů byla srovnatelná s tím, co bylo pozorováno u dospělých. Mezi 41 dětskými subjekty menší než 6 let však zvracení a problém s užíváním produktu (plivání léku) bylo hlášeno častěji (15% a 10%; všechny třídy 1 nebo 2) ve srovnání s subjekty ve věku 6 let a starších. Pět subjektů (12%) přerušilo léčbu po zvracení nebo plivání léku [viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost EPCLUSA pro léčbu genotypu 5 HCV u pediatrických pacientů ve věku 3 let a starších bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou jsou podporovány expozicí Sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir u dospělých a dětských pacientů [viz [viz [viz expozice pediatric [ Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. Similar rationale is used to suppnebot dosing recommendations fnebo pediatric patients with HCV genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B nebo C).

U pacientů s těžkým poškozením ledvin, včetně pacientů vyžadujících dialýzu expozice GS-331007, se zvyšuje neaktivní metabolit sofosbuviru [viz viz [viz Klinická farmakologie ]. No data are available regarding the safety of Epclusion in pediatric patients with renal impairment [see Poškození ledvin ].

Bezpečnost a účinnost EPCLUSA nebyla stanovena u pediatrických pacientů mladších 3 let.

Geriatrické použití

Klinické studie EPCLUSA zahrnovaly 156 subjektů ve věku 65 a více let (12% z celkového počtu subjektů v klinických studiích fáze 3). Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. U geriatrických pacientů není zaručeno žádné úpravy dávkování EPCLUSA [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným středním nebo závažným poškozením ledvin, včetně ESRD vyžadující dialýzu, se nedoporučuje žádné úpravy dávkování EPCLUSA [viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis a severe renal impairment including ESRD requiring dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Dětské použití ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infnebomation regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

Poškození jater

U pacientů s mírným středním nebo těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh-Pugh třída A B nebo C) [viz viz viz úprava dávkování EPCLUS Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Klinicky uvedené klinické monitorování a jaterní laboratorní monitorování (včetně přímého bilirubinu) se doporučuje u pacientů s dekompenzovanou cirhózou léčbou epclusa a ribavirinem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Lidé, kteří injekční drogy (PWID) včetně lidí na léčbě podporované léky (MAT) pro poruchu užívání opioidů

Na základě údajů ze studie fáze 2 zjednodušuje bezpečnost a účinnost EPCLUSA u subjektů, u nichž se používal užívání injekčního léčiva, včetně těch na doprovodné rohoži, podobné známému profilu bezpečnosti a účinnosti EPCLUSA. Pro PWID se nedoporučuje žádná úprava dávky EPCLUSA, včetně těch na MAT pro poruchu použití opioidů [viz Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Informace o předávkování pro Epclusa

Pro předávkování není k dispozici žádný specifický protijed s EPCLUSA. Pokud dojde k předávkování, musí být pacient monitorován pro důkaz toxicity. Léčba předávkování EPCLUSA sestává z obecných podpůrných opatření, včetně sledování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta. Hemodialýza může účinně odstranit převládající cirkulující metabolit sofosbuvir GS-331007 s poměrem extrakce 53%. Hemodialýza pravděpodobně nebude mít za následek významné odstranění Velpatasviru, protože Velpatasvir je vysoce vázán na plazmatický protein.

Kontraindikace pro EPCLUSA

Kombinovaný režim Epclusa a ribavirinu je kontraindikován u pacientů, u nichž je ribavirin kontraindikován. Seznam kontraindikací pro ribavirin naleznete v přepisování ribavirinu. Dávkování a podávání ].

Klinická farmakologie fnebo Epclusa

Mechanismus působení

EPCLUSA je kombinace s pevnou dávkou sofosbuviru a Velpatasviru, které jsou přímými antivirovými látkami proti viru hepatitidy C [viz viz Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek sofosbuviru 400 mg (doporučené dávky) a 1200 mg (3násobek doporučené dávky) na interval QTC byl vyhodnocen v aktivní kontrolované (moxifloxacin 400 mg) důkladné QT pokus. V dávce třikrát doporučené dávky sofosbuvir neprodlužuje QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Účinek Velpatasvir 500 mg (5násobek doporučené dávky) byl vyhodnocen v aktivní kontrolované (moxifloxacin 400 mg) důkladné QT pokusu. V dávce pětinásobek doporučené dávky Velpatasvir neprodlouží interval QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti složek EPCLUSA jsou uvedeny v tabulce 5. V tabulce 6 jsou uvedeny farmakokinetické parametry s více dávkami sofosbuviru a jeho metabolit GS-331007 a Velpatasvir.

Tabulka 5: Farmakokinetické vlastnosti složek Epclusa

Tabulka 6: Pharmakokinetické parametry s více dávkami Sofosbuviru a jeho metabolitu GS-331007 a Velpatasvir po ústním podání EPCLUSA u dospělých infikovaných HCV

Sofosbuvir a GS-331007 AUC0-24 a CMAX were similar in healthy adult subjects a subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331) Velpatasvir AUC0-24 a CMAX were 37% lower a 42% lower respectively in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than propnebotional manner from 5 to 50 mg a in a less than propnebotional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However Velpatasvir exhibited mneboe than nebo near dose-propnebotional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with Sofosbuvir. Sofosbuvir a GS-331007 AUCs are near dose-propnebotional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

Konkrétní populace

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika sofosbuviru GS-331007 a Velpatasvir byla stanovena v genotypu HCV 1 2 3 4 nebo 6 infikovaných pediatrických subjektů 3 roky a starších dostávajících denní dávky Epclusa, jak je popsáno níže v tabulce 7. SofosBuvir Auctau a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX AUCTAU a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX a CMAX A. Subjekty> 30 kg 68% 70% a 96% vyšší u dětských subjektů 17 <30 kg a 103% 135% a 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures a Velpatasvir AUCtau a Ctau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Tabulka 7: Expozice Sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir v ustáleném stavu v pediatrických subjektech infikovaných HCV ve věku 3 let a starších ^a

Farmakokinetika Sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir nebyla u pediatrických subjektů zřízena mladší než 3 roky [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Geriatričtí pacienti

Populační farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HCV ukázala, že analyzovaný věk v průběhu věku (18 až 82 let) neměl klinicky relevantní účinek na expozici Sofosbuvir GS-331007 nebo Velpatasvir [viz viz [viz Velpatasvir [viz viz [viz Velpatasvir [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením ledvin

The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m²) moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m²) severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 Mg dávka sofosbuviru. Ve vztahu k subjektům s normální funkcí ledvin (EGFR větší než 80 ml/min/1,73 m²) byl sofosbuvir AUC0-inf o 61% 107% a o 171% vyšší u subjektů s mírným středním a závažným poškozením ledvin, zatímco GS-331007 AUC0-inf byl 55% 88% a 451% vyšší.

U subjektů s ESRD vzhledem k subjektům s normální funkcí ledvin Sofosbuvir a GS-331007 AUC0-INF byl 28% a 1280% vyšší, když byl sofosbuvir dávkován 1 hodinu před hemodialýzou ve srovnání s 60% a 2070% vyšší, když sofosbuvir byl dáno 1 hodinu po respektive hemodialysis. 4hodinová hemodialýza byla odstraněna přibližně 18% podávané dávky [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Farmakokinetika Velpatasviru byla studována s jedinou dávkou 100 mg Velpatasvir u negativních subjektů HCV s těžkým poškozením ledvin (EGFR menší než 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gault). Mezi zdravými subjekty a subjekty s těžkým poškozením ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice Velpatasvir Použití v konkrétních populacích ].

Farmakokinetika sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir byla studována u subjektů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícími dialýzu ošetřenou EPCLUSA po dobu 12 týdnů. Výsledky byly obecně v souladu s výsledky v negativních subjektech HCV s ESRD vyžadujícími dialýzu.

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním dávkování 400 mg sofosbuviru u subjektů infikovaných HCV se středním a těžkým jaterním poškozením (třída B a-pugh třída B a C). Ve vztahu k subjektům s normální funkcí jater byl sofosbuvir AUC0-24 126% a 143% vyšší v mírném a závažném jaterním poškození, zatímco GS-331007 AUC0-24 byla 18% a 9% vyšší. Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV naznačila, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007 [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Farmakokinetika Velpatasviru byla studována s jedinou dávkou 100 mg Velpatasvir u negativních subjektů HCV se středním a těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh třída B a C). Expozice plazmy Velpatasviru (AUCINF) byla podobná u subjektů s mírným jaterním poškozením těžkého poškození jater a kontrolními subjekty s normální funkcí jater. Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV naznačila, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky relevantní účinek na expozici Velpatasviru [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Rasa

Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV ukázala, že rasa nemá klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuvir GS-331007 nebo Velpatasvir.

Pohlaví

Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV ukázala, že pohlaví nemá klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuvir GS-331007 nebo Velpatasvir.

Studie interakce léčiva

Po perorálním podávání epclusa sofosbuvir se rychle absorbuje a podrobí se rozsáhlé extrakci jater prvního průchodu (hydrolýza následovaná sekvenční fosforylací) za vzniku farmakologicky aktivního trihosfátu. V klinických farmakologických studiích byly jak sofosbuvir, tak primární cirkulující metabolit GS-331007 (defosforylovaný metabolit nukleotidů) pro účely farmakokinetických analýz.

Sofosbuvir a Velpatasvir are substrates of drug transpneboters P-gp a BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transpneboted by OATP1B1 a OATP1B3. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 a CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp a/nebo moderate to strong inducers of CYP2B6 CYP2C8 nebo CYP3A4 (e.g. rifampin St. John’s wnebot carbamazepine) may decrease plasma concentrations of Sofosbuvir a/nebo Velpatasvir leading to reduced therapeutic effect of Epclusion [see VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Lékové interakce ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp a/nebo BCRP may increase Sofosbuvir a/nebo Velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6 CYP2C8 nebo CYP3A4 may increase plasma concentration of Velpatasvir.

Velpatasvir is an inhibitnebo of drug transpneboter P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 a OATP2B1 a its involvement in drug interactions with these transpneboters is primarily limited to the process of absneboption. At clinically relevant concentration Velpatasvir is not an inhibitnebo of hepatic transpneboters OATP1A2 nebo OCT1 renal transpneboters OCT2 OAT1 OAT3 nebo MATE1 nebo CYP nebo UGT1A1 enzymes.

Sofosbuvir a GS-331007 are not inhibitnebos of drug transpneboters P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 a OCT1 a GS-331007 is not an inhibitnebo of OAT1 OAT3 OCT2 a MATE1. Sofosbuvir a GS-331007 are not inhibitnebos nebo inducers of CYP nebo UGT1A1 enzymes.

Účinky spolupracovaných léků na expozici sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir jsou uvedeny v tabulce 8. Účinky sofosbuvir Velpatasvir nebo Epclusa na expozici spolupodporovaných léků jsou uvedeny v tabulce 9 [viz viz tabulka 9 [viz viz [viz Lékové interakce ].

Tabulka 8: Drogové interakce: Změny ve farmakokinetických parametrech pro sofosbuvir GS-331007 a Velpatasvir v přítomnosti spolupracovního léčiva ^a

U dolutegraviru nebyl pozorován žádný účinek na farmakokinetické parametry sofosbuvir GS-331007 nebo Velpatasvir; kombinace emtricitabinového rilpivirinu a tenofoviru DF; emtricitabine; Raltegravir; nebo tenofovir df.

Tabulka 9: Změny ve farmakokinetických parametrech pro lék na spolupráci v přítomnosti Sofosbuvir Velpatasvir nebo Epclusa ^a

U epclusa (Dolutegravir nebo Lopinavir/ritonavir) nebo jeho složek sofosbuvir (cyklosporin (cyklosporin) nebo jeho složek (cyklosporin) nebo na jeho složky (cyklosporin) nebo jeho komponent (cyklosporin) nebo jeho složek (cyklosporin) nebo jeho komponent (cyklosporin) nebo jeho složek (cyklosporin) nebo na sofosbuviru (cyklosporin) nebo na jeho složky sofosbuvir (cyklosporin) nebo na jeho složky sofosbuvir (cyklosporin nebo metadon nebo metdonavir) nebo na farmakokinetické léky (cyklosporin (cyklosporin) nebo na cyklosporin) nebo na jeho složky sofosbuvir (cyklosporin) nebo na jeho složky sofosbuviru (cyklosporin) nebo na jeho složky sofosbuvir (cyklosporin) nebo na jejich složky sofosbuvir (cyklosporin (cyklosporin).

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Sofosbuvir is an inhibitnebo of the HCV NS5B RNa-dependent RNa polymerase which is required fnebo viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to fnebom the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incnebopneboated into HCV RNa by the NS5B polymerase a acts as a chain terminatnebo. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1b 2a 3a a 4a with an IC50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitnebo of human DNa a RNa polymerases nnebo an inhibitnebo of mitochondrial RNa polymerase.

Velpatasvir is an inhibitnebo of the HCV NS5A protein which is required fnebo viral replication. Odpor selection in cell culture a cross-resistance studies indicate Velpatasvir targets NS5A as its mode of action.

Antivirová aktivita

Hodnoty EC50 sofosbuviru a Velpatasviru proti plné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím NS5B a NS5A sekvence z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 10. Hodnoty EC50 sofosbuviru a Velpatasviru proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 10: Aktivita sofosbuviru a Velpatasviru proti plné délce nebo chimérickým laboratorním replikům

Tabulka 11: Aktivita sofosbuviru a Velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A nebo NS5B z klinických izolátů <

Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RNa levels in replicon cells when combined with Sofosbuvir nebo interferon-α ribavirin an HCV NS3/4A protease inhibitnebo nebo HCV NS5B non-nucleoside inhibitnebos.

Odpor

V buněčné kultuře

HCV replikony se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrány v buněčné kultuře pro více genotypů včetně 1B 2A 2B 3A 4A 5A a 6A. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s substitucí NS5B S282T ve všech zkoumaných replikonových genotypech. Substituce M289L se vyvinula spolu s substitucí S282T v genotypu 2a 5 a 6 replikons. Místo zaměřená mutageneze substituce S282T v replikonech genotypů 1 až 6 udělila 2 až 18krát sníženou náchylnost k sofosbuviru.

V buněčné kultuře byly vybrány genotyp HCV 1A 1B 2A 3A 4A 5A a 6A Replikonové varianty se sníženou náchylnost k Velpatasviru. Varianty vyvinuly substituce aminokyselin v polohách rezistence asociovaných s rezistencí NS5A 24 28 28 30 31 32 58 92 a 93. Fenotypová analýza lokalizovaných mutantních replikonů vybraných NS5A substitucí ukázala, že single a dvojité kombinace L31V a Y93H/N v genotypu 1A v genotype 1B/S v genotypech 1B/S-S-S v genotypech v genotyp 1B v genotypech 1b/S-S v genotypech v genotype. a L31V a P32A/L/Q/R v genotypu 6 udělily více než 100násobné snížení susceptibility Velpatasviru. V replikonu genotypu 2a vykazovaly jednotlivé mutanty F28 a Y93H 91krát a 46krát snížila citlivost na Velpatasvir. Jediný mutant Y93H udělil trojnásobnou náchylnost k Velpatasviru v genotypu 4a replikony. Kombinace těchto substitucí NS5A často vykazovaly větší snížení náchylnosti k Velpatasviru než samotné substituce.

V klinických studiích

Studie u subjektů bez cirhózy a subjektů s kompenzovanou cirhózou

Ve sdružené analýze subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří dostávali EPCLUSA po dobu 12 týdnů ve studiích fáze 3 (Astral-1 Astral-2 a Astral-3) 12 subjektů (2 s genotypem 1 [1A 1C/H] a 10 s genotypem 3A) kvalifikovaným pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Žádné subjekty s infekcí genotypu 2 4 5 nebo 6 HCV nedošlo k virologickému selhání.

Z 2 genotypu 1 Virologické selhání subjektů 1 subjekt měl virus s vznikající substitucí rezistence NS5A a druhý měl virus s navazujícími substitucemi NS5A rezistence Y93H a nízkou úroveň K24M/T a L31I/V při virologickém selhání. Druhý subjekt měl virus genotypu 1C/H na základní linii a polyzí se o rezistenční polymorfismy NS5A (Q30R L31M H58p) vzhledem k genotypu 1A. Při selhání u 2 subjektů nebyly pozorovány žádné substituce asociované na substituce asociované s analogovou rezistencí na sofosbuvir NS5B.

Z 10 genotypu 3A virologického selhání subjektů NS5A Resistance Substitution Y93H byla pozorována u všech 10 subjektů při selhání (7 subjektů se objevilo Y93H po léčbě a 3 subjekty měly Y93H při začátku a po léčbě). SOFOSBUVIR NS5B substituce L314F (n = 2) a L314I (n = 1) byly pozorovány při vysoké frekvenci (větší nebo rovné 15%) ve skupině NS5B ve skupině EPCLUSA (n = 1): jedna ve skupině Sofosbur plus plus. Kromě toho byla detekována nízká frekvence (menší než 4%) léčba-engent L314P u 2 subjektů genotypu 3A, které se relapsovaly včetně jednoho subjektu do sofosbuvir plus ribavirin 24týdenní skupiny ve skupině Astral-3 a jeden ve skupině EPCLUSA v Astral-4. Klinický význam této substituce není znám.

Ve studii 2104 (příjemci transplantace jater) došlo k 2 virologickým poruchám (1 subjekt s genotypem 1a a 1 s genotypem 3B). Subjekt virologického selhání genotypu 1A měl virus s polymorfismem NS5A K24R na začátku a relaps a léčbou a engent NS5A L31V. Subjekt virologického selhání genotypu 3B měl virus na začátku a relaps s NS5A polymorfismy A30K L31M, které převládají v tomto podtypu; Při relapsu byl detekován NS5B S282T NS5B S282T.

Studie u subjektů s dekompenzovanou cirhózou

Ve studii Astral-4 u subjektů s dekompenzovanou cirhózou, kteří dostávali EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů 3 subjekty (1 s genotypem 1A a 2 s genotypem 3A) se kvalifikovali pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Žádné subjekty s infekcí genotypu 2 nebo 4 HCV, které dostávaly EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů, nezaznamenaly virologické selhání.

Subjekt virologického selhání genotypu 1 neměl při selhání žádné substituce odporu NS5A nebo NS5B.

Subjekty virologického selhání 2 genotypu 3A měly substituce rezistence NS5A Y93H a buď při selhání se objevily nízkoúrovňové M28V nebo S38p. Jeden z těchto subjektů se také vyvinul nízké hladiny (méně než 5%) NS5B nukleosidových analogových inhibitorových substitucí N142T a E237G při selhání.

V pokusu Astral-4 Studie 2 subjekty ošetřené EPCLUSA po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu měly vznikající sofosbuvir NS5B rezistence spojené substituce S282T při nízkých hladinách (méně než 5%) spolu s L159F. Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu se nedoporučuje u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.

Přetrvávání substitucí spojených s odporem

O přetrvávání substitucí rezistence na rezistenci spojené s sofosbuvirem nebo velpatasvirem nejsou k dispozici žádná data. Bylo zjištěno, že substituce asociované s rezistencí na NS5A pozorované při podávání jiných inhibitorů NS5A přetrvávají u většiny pacientů déle než 1 rok. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání viru obsahujícího substituce spojené s rezistencí na sofosbuvir nebo velpatasvir není znám.

Vliv základních polymorfismů HCV na reakci léčby

Dospělí

Analyses were conducted to explore the association between relapse rates and pre-existing baseline NS5A resistance-associated polymorphisms (RAPs) (any change from reference at NS5A amino acid positions 24 28 30 31 58 92 or 93) identified by population or deep sequencing analysis at a sensitivity threshold of 15% or higher for subjects without cirrhosis or with compensated cirrhosis in ASTRAL-1 ASTRAL-2 and Astral-3 a subjekty s dekompenzovanou cirhózou v astrálním 4.

Studie u subjektů bez cirhózy a subjektů s kompenzovanou cirhózou

Mezi subjekty, které dostávaly léčbu EPCLUSA, po dobu 12 týdnů 18% (37/209) 32% (38/117) 64% (149/232) 20% (56/274) 63% (73/115) 9% (3/34) a 83% (35/42) s genotypem 1A 1b 2 3 a 6 a 6 HCV. Rapy.

Genotyp 1: Mezi 75 subjekty genotypu 1, které měly základní NS5a, rapuje jeden subjekt (1%) s polymorfismy Q30R L31M a H58p na začátku a kompenzované cirhózy relaps.

Genotyp 3: Mezi 56 subjekty genotypu 3 v astrálním-3, které měly výchozí NS5A Raps 4 subjekty (7%) relaps (3 s výchozím hodnotou Y93H a 1 s výchozím A30K). Celkově 20% (3/15) subjektů genotypu 3 s polymorfismem Y93H na začátku relapsu.

Ve sdružené analýze klinických studií u subjektů s infekcí HCV genotypu 3 byla prevalence základního polymorfismu NS5A Y93H 6% (104/1842). Mezi HCV genotyp 3 infikovanými subjekty s polymorfismem Y93H, kteří byli léčeni EPCLUSA po dobu 12 týdnů 7% (2/28) subjektů bez cirhózy a 40% (6/15) subjektů s kompenzovanou cirhózou virologického selhání (5 relaps 1 on-ošetření).

Genotypy 2 4 5 a 6: Přítomnost výchozích rapů NS5A neovlivnila míru relapsu u subjektů s genotypy 2 4 5 a 6, protože všichni dosáhli trvalé virologické odpovědi (SVR) 12.

SVR12 bylo dosaženo u všech 77 subjektů, které měly základní polymorfismem inhibitoru inhibitoru NS5B nukleosidu, včetně N142T L159F E/N237G C/M289L/I L320F/I/V V321A/I a S282G V321I. Substituce rezistence na rezistenci na analogové inhibitory NS5B Sofosbuvir NS5B nebyla detekována v základní sekvenci NS5B jakéhokoli subjektu s použitím 1% hlubokého sekvenování ve studiích fáze 3.

Studie u subjektů s dekompenzovanou cirhózou

U astrálního-4 byla prevalence rapů NS5A na začátku studie 24% (48/198) 60% (6/10) 11% (4/37) a 63% (5/8) v subjektech GT1 GT2 GT3 a GT4 HCV. Žádné subjekty s genotypy 2 4 a 6 se netýkaly. V této studii nebyly žádné předměty s genotypem 5.

U subjektů genotypu 1 byla celková míra relapsu numericky nižší u 12týdenního EPCLUSA se skupinou ribavirinu (2%; 1/66) ve srovnání s 12-týdenními a 24týdenními léčebnými skupinami EPCLUSA. U subjektů s relapsem RAPS NS5A byl relaps relaps 0% (0/17) ve srovnání s 2% (1/49) u subjektů bez rap NS5A v 12týdenní epclusa se skupinou obsahující ribavirin.

U subjektů genotypu 3 byla celková míra virologického selhání numericky nižší u 12týdenního EPCLUSA se skupinou ribavirinu (15%; 2/13) ve srovnání se skupinami EPCLUSA 12týdenní a 24týdenní léčebné skupiny. Neexistují nedostatečné údaje pro stanovení dopadu HCV NS5A RAPS u subjektů genotypu 3 s dekompenzovanou cirhózou.

Udržuje vás Claritin D

Tři subjekty v EPCLUSA s 12týdenním skupinou ribavirinu měly základní linii NS5B nukleosidového analogového inhibitoru (N142T a L159F) s použitím 1% hlubokého sekvenování a všechny 3 subjekty dosáhly SVR12.

Pediatrie

Ve studii 1143 přítomnost RAP NS5A a NS5B neovlivnila výsledek léčby; Všechny pediatrické subjekty ve věku 3 let a starší s výchozími rapy NS5A (15%; 29/199) nebo NS5B nukleosidové inhibitory RAPS (3%; 6/195) dosáhly SVR po 12 týdnech léčby EPCLUSA.

Křížový odpor

Jak sofosbuvir, tak velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí vůči jiným třídám přímo působících antivirálů s různými mechanismy účinku, jako jsou inhibitory NS5B nenukleosidu a inhibitory proteázy NS3. Účinnost EPCLUSA nebyla stanovena u pacientů, kteří dříve selhali s léčbou jinými režimy, které zahrnují inhibitor NS5A.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Tabulka 12 uvádí návrh klinického hodnocení včetně různých léčených skupin, které byly prováděny s EPCLUSA s a bez ribavirinu u subjektů s chronickou hepatitidou C (HCV) genotypem 1 2 3 4 5 a 6. Podrobný popis návrhu pokusu a doporučeného režimu a trvání [viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].

Tabulka 12: Pokusy prováděné s EPCLUSA u subjektů s genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV infekce

Dávkování ribavirinu bylo založeno na hmotnosti (1000 mg denně podávané ve dvou rozdělených dávkách pro subjekty menší než 75 kg a 1200 mg pro ty, které jsou větší než nebo rovny 75 kg) a podávány ve dvou rozdělených dávkách, pokud jsou použity v kombinaci s sofosbuvirem v Astral-2 a astrálních 3 pokusech nebo v kombinaci s EPCLUSA. Úpravy dávkování ribavirinu byly prováděny podle informací o předepisování ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií pomocí testu COBAS Ampliprep/Cobas Taqman HCV (verze 2.0) s dolním mezí kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ML. SVR12 definovaný jako HCV RNA menší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byl primárním koncovým bodem ve všech pokusech. Relaps je definován jako HCV RNA větší nebo rovná LLOQ během období po léčbě po dosažení HCV RNA menší než LLOQ na konci léčby. Virologické selhání při ošetření je definováno jako průlomové odskoky nebo neodpovídání.

Klinické studie u subjektů bez cirhózy a subjektů s kompenzovanou cirhózou

Genotyp 1 2 4 5 a 6 HCV infikovaní dospělí (Astral-1)

Astral-1 was a raomized double-blind placebo-controlled trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion compared with 12 týdnů of placebo in subjects with genotype 1 2 4 5 nebo 6 HCV infection bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou. Subjects with genotype 1 2 4 nebo 6 HCV infection were raomized in a 5:1 ratio to treatment with Epclusion nebo placebo fnebo 12 týdnů. Subjects with genotype 5 HCV infection were enrolled to the Epclusion group. Raomization was stratified by HCV genotype (1 2 4 6 a indeterminate) a the presence nebo absence of compensated cirrhosis.

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené mezi skupinou EPCLUSA a Placebo. Ze 740 ošetřených subjektů byl střední věk 56 let (rozmezí: 18 až 82); 60% subjektů bylo mužů; 79% bylo bílé 9% černé; 21% mělo základní index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg/m²; Poměry subjektů s infekcí genotypu 1 2 4 5 nebo 6 HCV byly 53% 17% 19% 5% a 7%; 69% mělo alely mimo CC IL28B (CT nebo TT); 74% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 800 000 IU/ml; 19% kompenzovalo cirhózu; a 32% bylo zkušenosti s léčbou.

Tabulka 13 uvádí SVR12 a další virologické výsledky u subjektů ošetřených EPCLUSA v pokusu Astral-1 pomocí genotypu HCV. Žádné subjekty ve skupině s placebem nedosáhly SVR12.

Tabulka 13: Studie Astral-1: Virologické výsledky genotypu HCV u subjektů ošetřených EPCLUSA bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (12 týdnů po léčbě)

Genotyp 2 HCV infikovaní dospělí (Astral-2)

Astral-2 was a raomized open-label trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion compared with 12 týdnů of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 2 HCV infection. Subjects were raomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Raomization was stratified by the presence nebo absence of compensated cirrhosis a prinebo treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč dvěma léčebnými skupinami. Z 266 ošetřených subjektů byl střední věk 58 let (rozmezí: 23 až 81); 59% subjektů byl muž; 88% bylo bílé; 7% bylo černé; 33% mělo index výchozí hodnoty tělesné hmotnosti nejméně 30 kg/m²; 62% mělo alely bez CC IL28B (CT nebo TT); 80% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 800 000 IU/ml; 14% mělo kompenzaci cirhózy; a 15% bylo zkušenosti s léčbou.

Tabulka 14 uvádí SVR12 a další virologické výsledky ze studie Astral-2.

Tabulka 14: Studie Astral-2: Virologické výsledky u subjektů s genotypem 2 HCV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (12 týdnů po léčbě)

Genotyp 3 HCV infikovaní dospělí (Astral-3)

Astral-3 was a raomized open-label trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion compared with 24 weeks of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 3 HCV infection. Subjects were raomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Raomization was stratified by the presence nebo absence of compensated cirrhosis a prinebo treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Z 552 ošetřených subjektů byl střední věk 52 let (rozmezí: 19 až 76); 62% subjektů byl muž; 89% bylo bílé; 9% bylo asijských; 20% mělo základní index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg/m²; 61% mělo alely bez CC IL28B (CT nebo TT); 70% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 800 000 IU/ml; 30% kompenzovalo cirhózu; a 26% bylo zkušenosti s léčbou.

Tabulka 15 uvádí SVR12 a další virologické výsledky ze studie Astral-3.

Tabulka 15: Studie Astral-3: Virologické výsledky u subjektů s genotypem 3 HCV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (12 týdnů po léčbě)

SVR12 fnebo selected subgroups are presented in Table 16.

Tabulka 16: Studie Astral-3: SVR12 předchozí léčbou a přítomností/nepřítomností kompenzované cirhózy u subjektů s genotypem 3 HCV

Klinická studie u subjektů koinfikovaných HCV a HIV-1

Astral-5 was an open-label trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion in subjects with genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV infection who were coinfected with HIV-1. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate nebo abacavir/lamivudine administered with atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir rilpivirine raltegravir nebo elvitegravir/cobicistat.

Z 106 ošetřených subjektů byl střední věk 57 let (rozmezí: 25 až 72); 86% subjektů byl muž; 51% bylo bílé; 45% bylo černé; 22% mělo základní index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg/m²; Poměry pacientů s infekcí genotypu 1 2 3 nebo 4 HCV byly 74% 10% 11% a 5%; Žádné subjekty s genotypem 5 nebo 6 HCV nebyly ošetřeny EPCLUSA; 77% mělo alely mimo CC IL28B (CT nebo TT); 74% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 800 000 IU/ml; 18% mělo kompenzaci cirhózy; a 29% bylo zažíváno léčby. Celkový průměrný počet CD4 byl 598 buněk/μl (rozmezí: 183-1513 buněk/μl) a 57% subjektů mělo počty CD4> 500 buněk/μl.

Tabulka 17 představuje SVR12 pro pokus Astral-5 pomocí genotypu HCV.

Tabulka 17: Studie Astral-5: Virologické výsledky genotypu HCV u subjektů koinfikovaných HIV-1 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (12 týdnů po léčbě)

Během léčby neměl žádný subjekt HIV-1 a počty CD4 byly během léčby stabilní.

Klinické studie u subjektů s dekompenzovanou cirhózou

Astral-4 was a raomized open-label trial in subjects with genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV infection a Child-Pugh B cirrhosis at screening. Subjects were raomized in a 1:1:1 ratio to treatment with Epclusion fnebo 12 týdnů (N=90) Epclusion with ribavirin fnebo 12 týdnů (N = 87) nebo Epclusion fnebo 24 weeks (N=90). Raomization was stratified by HCV genotype (1 2 3 4 5 6 a indeterminate).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Z 267 ošetřených subjektů byl střední věk 59 let (rozmezí: 40 až 73); 70% subjektů byl muž; 90% bylo bílé; 6% bylo černé; 42% mělo index základní hmoty tělesné hmotnosti nejméně 30 kg/m². Poměry subjektů s genotypem 1 2 3 4 nebo 6 HCV byly 78% 4% 15% 3% a méně než 1% (1 subjekt). Nebyly zapsány žádné subjekty s infekcí genotypu 5 HCV. 76% mělo alely mimo CC IL28B (CT nebo TT); 56% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 800 000 IU/ml; 55% bylo zkušenosti s léčbou; a 95% subjektů mělo model pro konečné onemocnění jater (MELD) skóre menší nebo rovné 15 na začátku. Ačkoli všichni subjekty měli cirhózu dítěte B při screeningu 6% a 4% subjektů bylo hodnoceno tak, že v prvním dni léčby mělo cirhózu Cirhózy dítěte a-Pugh C.

Léčba EPCLUSA ribavirinem po dobu 12 týdnů vedla k numericky vyšší rychlosti SVR12 než léčba EPCLUSA po dobu 12 týdnů nebo 24 týdnů. Protože epclusa s ribavirinem po dobu 12 týdnů je doporučeným dávkovým režimem, nejsou prezentovány výsledky 12- a 24týdenní léčebné skupiny EPCLUSA.

Tabulka 18 představuje SVR12 pro subjekty ošetřené EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů ve studii Astral-4 pomocí genotypu HCV. Žádné subjekty s genotypem 5 nebo 6 HCV nebyly ošetřeny EPCLUSA s ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Tabulka 18: Studie Astral-4: Virologické výsledky u subjektů s dekompenzovanou cirhózou po 12 týdnech léčby genotypem HCV

Všechny subjekty s genotypem 2 (n = 4) a genotypem 4 (n = 2) infekce HCV léčené EPCLUSA a ribavirinem dosáhly SVR12.

jak drahá je Kostarika

Klinická studie u dospělých příjemců transplantace jater bez cirhózy as kompenzovanou cirhózou

Pokus 2104 was an open-label clinical trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion in 79 HCV-infected treatment-naive a previously treated adult subjects who had undergone liver transplantation. The propnebotions of subjects with genotype 1 2 3 nebo 4 HCV infection were 47% 4% 44% a 5% respectively. The median age was 62 years (range: 45 to 81); 81% were male; 82% were White; 3% were Black; a 15% were Asian; 28% had a baseline body mass index nejméně 30 kg/m². At baseline 18% had compensated cirrhosis a 60% were treatment experienced (subjects with prinebo exposure to any HCV NS5A inhibitnebo were excluded). Immunosuppressants allowed fnebo coadministration were tacrolimus mycophenolate mofetil cyclospneboine a azathioprine. The overall SVR12 rate was 96% (76/79). Of the subjects completing 12 týdnů of Epclusion 2 subjects experienced virologic relapse.

Klinická studie u subjektů s těžkým poškozením ledvin vyžadující dialýzu

Pokus 4062 was an open-label clinical trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Epclusion in 59 HCV-infected adults with ESRD requiring dialysis. The propnebotions of subjects with genotype 1 2 3 4 6 nebo indeterminate HCV infection were 42%12% 27% 7% 3% a 8% respectively. At baseline 29% of subjects had cirrhosis 22% were treatment-experienced (subjects with prinebo exposure to any HCV NS5A inhibitnebo were excluded) 92% were on hemodialysis a 8% were on peritoneal dialysis; mean duration on dialysis was 7 years (range: 0 to 40 years). The overall SVR rate was 95% (56/59). Of the subjects completing 12 týdnů of Epclusion 1 subject experienced virologic relapse.

Klinické hodnocení u dětských subjektů

Účinnost EPCLUSA jednou denně po dobu 12 týdnů byla hodnocena v otevřené studii (studie 1143) u 214 genotypu 1 2 3 4 nebo 6 HCV léčby (n = 188) nebo zkušenosti s léčbou (n = 26) pediatrickými subjekty a staršími bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou.

Předměty 12 let <18 Years Of Age

Epclusa byla hodnocena ve 102 subjektech 12 let <18 years of age with genotype 1 2 3 4 nebo 6 HCV infection. Among these subjects 80 (78%) were treatment-naive a 22 (22%) were treatment-experienced. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 51% of the subjects were female; 73% were White 9% were Black a 11% were Asian; 14% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13 to 49 kg/m²); mean weight was 61 kg (range: 22 to 147 kg); 58% had baseline HCV RNa levels greater than nebo equal to 800000 IU/mL; the propnebotions of subjects with genotype 1 2 3 4 nebo 6 HCV infection were 74% 6% 12% 2% a 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majneboity of subjects (89%) had been infected through vertical transmission.

Míra SVR byla 93% (71/76) u subjektů s infekcí genotypu 1 HCV a 100% u subjektů s genotypem 3 (6/6) genotypu 3 (12/12) (2/2) a infekcí HCV genotypu 6 (6/6). Jeden subjekt ukončil léčbu ve 4. týdnu a následně se relaps; Ostatní čtyři subjekty, které nedosáhly SVR12, nesplnily kritéria virologického selhání (ztracené na sledování).

Předměty 6 let <12 Years Of Age

Epclusa byla hodnocena u 71 subjektů 6 let <12 years of age with genotype 1 2 3 nebo 4 HCV infection. Among these subjects 67 (94%) were treatment-naive a 4 (6%) were treatment-experienced. The median age was 8 years (range: 6 to 11); 54% of the subjects were female; 90% were White 6% were Black a 1% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 31 kg/m²); mean weight was 30 kg (range: 18 to 78 kg); 48% had baseline HCV RNa levels greater than nebo equal to 800000 IU per mL; the propnebotions of subjects with genotype 1 2 3 nebo 4 HCV infection were 76% 3% 15% a 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majneboity of subjects (94%) had been infected through vertical transmission.

Míra SVR byla 93% (50/54) u subjektů s infekcí HCV genotypu 1 HCV 91% (10/11) u subjektů s infekcí genotypu 3 HCV a 100% u subjektů s genotypem 2 (2/2) a infekcí genotypu 4 (4/4) HCV. Jeden subjekt měl virologické selhání při léčbě; Ostatní čtyři subjekty, které nedosáhly SVR12, nesplnily kritéria virologického selhání (ztracené na sledování).

Předměty 3 roky <6 Years Of Age

Epclusa byla hodnocena u 41 subjektů léčby 3 roky <6 years of age with genotype 1 2 3 nebo 4 HCV infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 59% of the subjects were female; 78% were White 7% were Black; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17.0 kg/m² (range: 13.9 to 22.0 kg/m²); mean weight was 19 kg (range: 13 to 35 kg); 49% had baseline HCV RNa levels greater than nebo equal to 800000 IU per mL; the propnebotions of subjects with genotype 1 2 3 nebo 4 HCV infection were 78% 15% 5% a 2% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majneboity of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

Míra SVR12 u všech subjektů byla 83% (34/41); s 88% (28/32) u subjektů s infekcí genotypu 1 HCV 50% (3/6) u subjektů s infekcí HCV genotypu 2 a 100% u subjektů s genotypem 3 (2/2) a infekcí genotypu 4 (1/1) HCV. Žádný z 34 subjektů, které dokončily léčbu, nedošlo k virologickému selhání. Ze zbývajících sedmi subjektů, kteří nedosáhli SVR12 pět ukončených léčby v den 1 v den 7 a jeden v den 20 [viz Nežádoucí účinky ].

Informace o pacientovi pro Epclusa

Epclusion ^®
(EP-Kloo-suh)
(Sofosbuvir a Velpatasvir) tablety

Epclusion ^®
(EP-Kloo-suh)
(Sofosbuvir a Velpatasvir) Orální pelety

Důležité: Pokud si vezmete Epclusa s ribavirinem, měli byste si také přečíst průvodce medikací pro ribavirin.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Epclusa?

Epclusion can cause serious side effects including:

Reaktivace viru hepatitidy B: Před zahájením léčby s EPCLUSA váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval infekci viru hepatitidy B. Pokud jste někdy měli infekci viru hepatitidy B, virus hepatitidy B by se mohl opět aktivní během nebo po léčbě viru hepatitidy C EPCLUSA. Virus hepatitidy B se opětovným aktivním (nazývaným reaktivace) může způsobit vážné problémy s jatery, včetně selhání jater a smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče vás bude monitorovat, pokud vám bude během léčby ohroženo reaktivací viru hepatitidy B a poté, co přestanete brát EPCLUSA.

Další informace o vedlejších účincích naleznete v části Jaké jsou možné vedlejší účinky EPCLUSA?

Co je Epclusa?

Epclusion is a prescription medicine used to treat adults a children 3 years of age a older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 infection:

• bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou.
• s pokročilou cirhózou (dekompenzovaný) v kombinaci s ribavirinem.

Epclusion contains the two medicines: Sofosbuvir a Velpatasvir.

Není známo, zda je Epclusa bezpečná a účinná u dětí mladších 3 let.

Než vezmete Epclusa, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• někdy měl infekci viru hepatitidy B
• mají jiné problémy s jatery než infekce hepatitidy C
• měli transplantaci jater
• mít problémy s ledvinami nebo jste na dialýze
• mít infekci HIV-1
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Epclusa poškodí vaše nenarozené dítě.
  • Samice, které berou Epclusa v kombinaci s ribavirinem, by se měly během léčby a po dobu 6 měsíců po zastavení léčby vyhnout. Okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud si myslíte, že můžete být těhotná nebo otěhotněte během léčby Epclusa v kombinaci s ribavirinem.
  • Muži a ženy, kteří berou Epclusa v kombinaci s ribavirinem, by si také měli přečíst průvodce medikací ribavirinu pro důležitou antikoncepci těhotenství a informace o neplodnosti.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Epclusa přejde do mateřského mléka.
  • Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby EPCLUSA.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Epclusa a další léky se mohou navzájem ovlivnit. To může způsobit, že máte příliš mnoho nebo nedostatek Epclusa nebo jiných léků ve vašem těle. To může ovlivnit způsob, jakým Epclusa nebo vaše jiné léky fungují nebo mohou způsobit vedlejší účinky.

Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukážete svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s EPCLUSA.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné užívat EPCLUSA s jinými léky.

Jak mám vzít Epclusa?

• Vezměte si Epclusa přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali. Neměňte svou dávku, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát EPCLUSA, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte ústní pelety nebo tablety Epclusa ústy s jídlem nebo bez jídla.
• Pro dospělé je obvyklou dávkou EPCLUSA každý den jeden tablet 400/100 mg.
• Pro děti ve věku 3 let a starší váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje správnou dávku ústních pelet nebo tabletů Epclusa na základě tělesné hmotnosti vašeho dítěte.
  • Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud má vaše dítě problémy s polykání tabletů.
  • Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje ústní pelety Epclusa pro vaše dítě vidět, jak mám dát svému dítěti ústní pelety Epclusa?
• Nenechte si ujít dávku EPCLUSA. Chybějící dávka snižuje množství léku v krvi. Doplňte předpis EPCLUSA, než vám dojde lék.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Epclusa, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jak mám dát svému dítěti ústní pelety Epclusa?

Informace o tom, jak poskytnout nebo vzít dávku peletů EPCLUSA, naleznete podrobné pokyny.

• Spravujte ústní pelety Epclusa přesně tak, jak pokyn váš poskytovatel zdravotní péče.
• Epclusion neboal pellets can be taken with food nebo directly in the mouth.
• Pro děti mladší než 6 let si vezměte pelety Epclusa s jídlem.
• Epclusion neboal pellets should be swallowed whole. Do not chew Epclusion neboal pellets to avoid a bitter after taste.
• Neotevřete pelety Epclusa Oral Pelet, dokud není připraven k použití.

Jaké jsou možné vedlejší účinky EPCLUSA?

Epclusion can cause serious side effects including:

• Reaktivace viru hepatitidy B. Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Epclusa?
• Pomalá srdeční frekvence (bradycardia). Epclusion treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cnebodarone ^® Nexterone ^® Pacerone ^® ) lék používaný k léčbě určitých srdečních problémů. V některých případech Bradycardia vedla k smrti nebo potřebě kardiostimulátoru srdce, když je amiodarone užíván s léky podobnými Epclusa, které obsahují sofosbuvir. Okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud si vezmete amiodarone s Epclusa a získejte některý z následujících příznaků:
  • mdloby nebo blízké fallování
  • dušnost
  • závratě nebo lehkost
  • bolesti na hrudi
  • Necítím se dobře
  • zmatek
  • slabost
  • Problémy s pamětí
  • Extrémní únava
• Mezi nejčastější vedlejší účinky EPCLUSA u dospělých a dětí ve věku 6 let a starších patří bolest hlavy a únava.
• Nejběžnějšími vedlejšími účinky EPCLUSA při použití s ​​ribavirinem u dospělých s dekompenzovanou cirhózou jsou únava nízká červená krvinka nevolí hlava potíže se spánkem a průjem.
• Nejběžnější vedlejší účinky EPCLUSA u dětí mladších 6 let jsou zvracení a problémy s pliváním léku.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky EPCLUSA.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Epclusa?

• Ukládejte tablety EPCLUSA nebo perorální pelety pod 86 ° F (30 ° C).
• Udržujte tablety Epclusa v původním kontejneru.
• Nepoužívejte pelety Epclusa Oral Pelet, pokud byla otevřena nebo poškozena kartona evidentní těsnění nebo paket.

Udržujte Epclusa a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání EPCLUSA

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte EPCLUSA pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte EPCLUSA jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o EPCLUSA, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Epclusa?

Aktivní složky: Sofosbuvir a Velpatasvir

Neaktivní ingredience tablety: Copovidon croscarmellose sodný stearát a mikrokrystalická celulóza.

Tabletový film-Coat obsahuje: Polyethylenglykol polyvinylalkohol z polyethylenglykolu mast a titaničitý oxid.

Neaktivní ingredience Orální pelety: Koloidní křemíkový oxid copovidon croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Film-coat ústní pelety obsahuje: Amino methakrylátový kopolymer Koloidní křemíkový oxid oxid Hypromelóza L-tartarová polyethylenglynglykol kyselina stearová mast a oxid titaničitá.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.