Doptelet

Popis doptetetu

Účinnou složkou v DopTetle je avatrombopag maleate agonista trombopoetinového receptoru. Chemický název avatrombopag maleátu je kyselina 4-piperidinekarboxylová 1- [3-chlor-5-[[4- (4-chlor-2thienyl) -5- (4-cyklohexyl-1-piperazinyl) -2-thiazolyl] amino] karbonyl] -2-pyridinyl] (2z) -2-breatheniote (1: 1). Má molekulární vzorec C ₂₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₆ O ₃ S ₂ • c ₄ H ₄ O ₄ . Molekulová hmotnost je 765,73.

Strukturální vzorec je:

Vodná rozpustnost maleáta avatrombopagů při různých hladinách pH ukazuje, že látka léčiva je prakticky nerozpustná při pH 1 až 11.

Doptelet je poskytován jako tablet s okamžitým uvolňováním. Každá tableta dopteletu obsahuje 20 mg avatrombopag (ekvivalent 23,6 mg avatrombopag maleátu) a následující neaktivní složky: laktóza monohydrát koloidní křemík oxid oxid oxid magnesium stearate a mikrokrystalinní celulóza. Potahový film: Polyvinylalkohol mastk polyethylenglykol titaničitý oxid a oxid železitý žlutý.

Použití pro doptelet

Léčba trombocytopenie u pacientů s chronickým onemocněním jater (CLD)

Doptelet je indikován pro léčbu trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater, u nichž se má podstoupit postup.

Léčba trombocytopenie u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií (ITP)

Doptelet je indikován pro léčbu trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií, kteří měli nedostatečnou reakci na předchozí léčbu.

Dávkování pro doptelet

Doporučená dávka pro pacienty s chronickým onemocněním jater

Začněte dávkovat doptelet 10 až 13 dní před plánovaným postupem. Doporučená denní dávka DopTetetu je založena na počtu destiček pacienta před plánovaným postupem (viz tabulka 1). Pacienti by měli podstoupit svůj postup 5 až 8 dní po poslední dávce doptetetu.

Doptelet by měl být užíván orálně jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů s jídlem. V případě zmeškané dávky by pacienti měli vzít další dávku doptetetu, jakmile si pamatují. Pacienti by neměli brát dvě dávky najednou, aby nahradili zmeškanou dávku, a měli by vzít další dávku v obvyklém čase následujícího dne; Všech 5 dnů dávkování by mělo být dokončeno.

Tabulka 1: Doporučená dávka a doba trvání u pacientů s chronickým onemocněním jater se naplánuje podstoupit postup.

Doptelet byl zkoumán pouze jako jeden 5denní režim dávkování jednou denně v klinických studiích u pacientů s chronickým onemocněním jater [viz Clinical Studies ]. Doptelet by neměl být podáván pacientům s chronickým onemocněním jater ve snaze normalizovat počet destiček.

Monitorování

Získejte počet krevních destiček před podáním dopteletového terapie a v den postupu k zajištění přiměřeného zvýšení počtu destiček.

Doporučená dávka pro pacienty s chronickou imunitní trombocytopenií

Použijte nejnižší dávku dopteletu potřebnou k dosažení a udržení počtu destiček větší nebo rovnou 50 × 10 ⁹ /L podle potřeby ke snížení rizika krvácení. Úpravy dávky jsou založeny na odezvě počtu destiček. Nepoužívejte doptelet k normalizaci počtu destiček.

Počáteční dávkový režim

Začněte doptelet při počáteční dávce 20 mg (1 tablety) jednou denně s jídlem.

Monitorování

Po zahájení terapie doptelet posoudí počet krevních destiček každý týden až do stabilního počtu destiček větší než nebo rovný 50 × 10 ⁹ /L bylo dosaženo a poté získalo počet krevních destiček měsíčně poté. Získejte počet destiček každý týden po dobu nejméně 4 týdnů po přerušení doptetetu.

Úpravy dávky (viz tabulka 2 a tabulka 3) jsou založeny na odezvě počtu destiček. Nepřekračujte denní dávku 40 mg (2 tablety).

Tabulka 2: Úpravy dávky dopteletu u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií.

Tabulka 3: Hladiny dávky dopteletu pro titraci u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií.

V případě zmeškané dávky by měli pacienti vzít zmeškanou dávku doptetetu, jakmile si pamatují. Pacienti by neměli brát dvě dávky najednou, aby nahradili zmeškanou dávku, a měli by vzít další dávku na současný režim.

Přerušení

Přerušte doptelet if the Počet destiček does not increase to greater than or equal to 50×10 ⁹ /L po 4 týdnech dávkování při maximální dávce 40 mg jednou denně. Pokud je počet destiček větší než 400 × 10 ⁹ /L po 2 týdnech dávkování při 20 mg jednou týdně.

Doporučené dávkování se souběžným středním nebo silným duálním induktory nebo inhibitory CYP2C9 a CYP3A4 u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií

Doporučené počáteční dávky dopteletu u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií, které dostávají doprovodné léky, jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Doptelet doporučil počáteční dávku u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií na základě doprovodných léků.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety : 20 mg jako kulaté biconvex žluté tablety potažené filmové filmy odlibované s AVA na jedné straně a 20 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Doptelet 20 mg tablety jsou dodávány jako kulaté biconvex žluté tablety potažené filmové filmové filmy a na jedné straně jsou odnikány s AVA a 20 na druhé straně.

Uložte při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) exkurze povolené na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F). Ukládejte tablety do původního balíčku.

Vyrobeno pro Akarx Inc. Morrisville North Carolina 27560. Revidováno: červenec 2024

Vedlejší účinky for Doptelet

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobně diskutovány v jiných částech označování:

• Trombotické/tromboembolické komplikace [viz Varování a preventivní opatření ]

Clinical Trial Experience

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Pacienti s chronickým onemocněním jater

Bezpečnost dopteletu byla hodnocena ve dvou mezinárodních identifikovaně navržených randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií ADAPT-1 a ADAPT-2, u nichž 430 pacientů s chronickým onemocněním jater a trombocytopenie dostalo buď doptelet (n = 274) nebo placebo (n = 156) denně po dobu 5 dnů před plánovaným postupem a 1 post-dávkovou bezpečnost. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin na základě jejich průměrného počtu destiček na začátku:

• Kohorta počtu destiček s nízkým základem (méně než 40 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 60 mg once daily for 5 dní
• Kohorta počtu krevních destiček s vysokým výkladem (40 až 50 × 10 ⁹ /L) who received Doptelet 40 mg once daily for 5 dní

Většina pacientů byli muži (65%) a střední věk předmětu byl 58 let (v rozmezí 19-86 let). Rasová a etnická distribuce byla bílá (60%) asijská (33%) černá (3%) a další (3%).

Nejběžnější nežádoucí účinky (ty, které se vyskytují u ≥ 3% pacientů) ve skupinách ošetřených doptetem (60 mg nebo 40 mg) napříč sdruženými údaji z obou studií, jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky s frekvencí ≥ 3% u pacientů s chronickým onemocněním jater léčených dopteletem-sdružené údaje ADAPT-1 a ADAPT-2.

Pro kohortu počtu destiček s nízkým výchozím linií byl výskyt závažných nežádoucích účinků 7% (11/159) ve skupině s úpravou dopteletů 60 mg. Pro kohortu počtu destiček s vysokým výchozím linií byl výskyt závažných nežádoucích účinků 8% (9/115) ve skupině 40 mg dopteletů. Nejběžnější vážnou nežádoucí reakcí hlášenou s doptetem byla hyponatrémie. Dva pacienti ošetření dopteletů (NULL,7%) se vyvinuli hyponatrémii.

Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení doptetetu, byly anémie pyrexie a myalgie; Každý byl hlášen u jediného (NULL,4%) pacienta ve skupině léčené doptelet (60 mg).

Pacienti s chronickou imunitní trombocytopenií

Bezpečnost dopteletu byla hodnocena ve čtyřech klinických studiích u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií: dvě studie fáze 3 (jeden randomizovaný dvojitě slepý placebem kontrolovaný studie a jeden randomizovaný dvojitě slepý aktivní kontrolovaný studie) a dva studie ve fázi 2 (jedna randomizovaná placel-kontrolní zkouška) v 161 pacientech) v 161 pacientech) v 161 pacientech) v 161 pacientech) v 161 pacientech) v 161 pacientech) a jedna open-labels) a jedna otevřená zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna otevřená zkouška) a jedna otevřená zkouška) a jedna otevřená zkouška) a jedna otevřená zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna open-brand-pacientová zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna náhodná zkouška) a jedna open-labed. Trombocytopenie v dvojitě slepých i otevřených fázích prodloužení. Souhrnné údaje o bezpečnosti z těchto čtyř klinických studií zahrnují 128 pacientů, kteří dostali 2,5 až 40 mg dopteletu jednou denně po střední trvání expozice 29,1 týdnů a měli 1 posouzení bezpečnosti po dávce. Většina pacientů byla žena (63%) a střední věk předmětu byla 50,5 let (v rozmezí od 18 do 88 let). Rasová a etnická distribuce byla bílá (84%) černá (6%) asijská (6%) a další (6%).

Nejběžnější nežádoucí účinky (ty, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů) u pacientů ošetřených doptetem napříč sdruženými bezpečnostními údaji ze čtyř studií jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky s frekvencí ≥ 10% u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií léčenou dopteletem - sdružená data z klinických studií.

Výskyt závažných nežádoucích účinků byl 9% (12/128) ve skupině s úpravou dopteletů. Vážné nežádoucí účinky hlášené u více než 1 individuálního pacienta ošetřeného doptetetem zahrnovaly bolest hlavy vyskytující se v 1,6% (2/128).

Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení doptetetu, které byly hlášeny u více než 1 pacienta, zahrnovala bolest hlavy vyskytující se v 1,6% (2/128).

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití dopteletu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce včetně Pruritus vyrážka dusící erytém hltan edém Pruritus generalizoval vyrážkovou makulární otok a oteklý jazyk.

Lékové interakce for Doptelet

Vliv jiných léků na doptelet u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií

Mírné nebo silné duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4

Současné použití s ​​mírným nebo silným duálním inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4 zvyšuje AVATOMOMOPAG AUC [viz viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko toxicity doptetetu. Snižte počáteční dávku doptetetu, pokud se používá souběžně se středním nebo silným duálním inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4 (viz tabulka 4) [Viz viz tabulka 4) [Viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [ Dávkování a podávání ].

U pacientů začínajících mírných nebo silných duálních inhibitorů CYP2C9 a CYP3A4 při přijímání počtu krevních destiček monitoru a podle potřeby upravit dávku dopteletu (viz tabulka 3) [Viz viz Dávkování a podávání ].

Mírné nebo silné duální induktory CYP2C9 a CYP3A4

Současné použití s ​​mírným nebo silným duálním induktorem CYP2C9 a CYP3A4 snižuje AVATOMOMOPAG AUC [Viz Klinická farmakologie ], což může snížit účinnost doptetetu. Zvýšit doporučené počáteční dávkování doptetetu, pokud se používá souběžně s mírným nebo silným duálním induktorem CYP2C9 a CYP3A4 (viz tabulka 4) [Viz viz Dávkování a podávání ].

U pacientů začínajících mírných nebo silných duálních induktorů CYP2C9 a CYP3A4 při přijímání počtu krevních destiček monitoru a podle potřeby upravit dávku doptetetu (viz tabulka 3) [Viz viz Dávkování a podávání ].

Pacienti s chronickým onemocněním jater

U pacientů s chronickým onemocněním jater není nutné žádné úpravy dávkování.

Varování pro doptelet

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro doptelet

Trombotické/tromboembolické komplikace

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. In patients with chronic liver disease thromboembolic events (portal vein thrombosis) occurred in 0.4% (1/274) of patients receiving Doptelet. In patients with chronic immune thrombocytopenia thromboembolic events (arterial or venous) occurred in 7% (9/128) of patients receiving Doptelet.

Zvažte potenciální zvýšené trombotické riziko při podávání dopteletu pacientům se známými rizikovými faktory pro tromboembolismus včetně genetických protrombotických stavů (např. Faktor V Leiden Protrombin 20210a Antitrombin Deficiencien nebo Protein C nebo S S -S Deficientience) a získat rizikové faktory).

Doptelet should not be administered to patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia in an attempt to normalize Počet destičeks. Monitor Počet destičeks and follow the dosing guidelines to achieve target Počet destičeks [see Dávkování a podávání ]. Monitor patients receiving Doptelet for signs and symptoms of thromboembolic events and institute treatment promptly.

Zpack pro vedlejší účinky infekce sinus

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se s pacientem nebo pečovatelem, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Před léčbou by měli pacienti plně porozumět a být informováni o následujících rizicích a úvahách pro doptelet:

Rizika

Trombotické/tromboembolické komplikace

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Doptelet [see Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce

Doptelet may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Těhotenství

Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, aby informovali svého předepisujícího lékaře o známém nebo podezřelém těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby doptelet a po dobu nejméně 2 týdnů po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve dvouletých studiích karcinogenity byl avatrombopag podáván perorálně v dávkách 20 60 a 160 mg/kg/den u myší a dávkách 20 50 a 160 mg/kg/den u potkanů. AVatrombopag indukoval statisticky významné zvýšení neuroendokrinní buňky (enterochromaffinové buněčné buňky ECL buňky) žaludeční nádory (karcinoidy) v žaludku při 160 mg/kg u samic potkanů. Dávka 160 mg/kg/den měla za následek expozice 117násobek AUC pozorované u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. Žaludeční karcinoidy byly považovány za pravděpodobné způsobené prodlouženou hypergastrinemií pozorovanou ve studiích toxicity. Hypergastrinemie související s karcinoidy u hlodavců jsou obecně považovány za nízké riziko nebo význam pro člověka.

AVatrombopag nebyl mutagenní v in vitro test bakteriální reverzní mutace (Ames) nebo klastogenní v AN in vitro Test lidských lymfocytů chromozomální aberace nebo v AN nadarmo Test mikronukleusové kostní dřeně potkana.

AVatrombopag neovlivnil plodnost ani časný embryonální vývoj u samců potkanů ​​při expozicích 22krát nebo u ženských potkanů ​​při expozicích 114krát AUC pozorované u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění z studií reprodukce zvířat může doptelet způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě (viz viz Data ). The available data on Doptelet in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproduction studies oral administration of AVATOMOMOPAG resulted in adverse developmental outcomes when administered during organogenesis in rabbits and during organogenesis and the lactation period in rats. However these findings were observed at exposures based on an AUC substantially higher than the AUC observed in patients at the maximum recommended dose of 60 mg once daily. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje byl Avatrombopag podáván během organogeneze v dávkách 100 300 a 1000 mg/kg/den u potkanů ​​a dávkách 100 300 a 600 mg/kg/den u králíků. Minimální snížení hmotností plodu bylo pozorováno u potkanů ​​při mateřské toxické dávce 1000 mg/kg/den s expozicemi 190 krát lidské expozice založené na AUC. Spontánní potraty byly pozorovány při všech dávkách testovaných u králíků a byly spojeny se sníženou tělesnou hmotností a spotřebou potravin při 300 a 600 mg/kg/den; Expozice při nejnižší dávce 100 mg/kg/den byly 10krát AUC u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. U potkanů ​​podávaných embryo-fetálními účinky nebyly v dávkách až 100 mg/kg/den (53krát větší expozici na základě AUC) nebo avatrombopag v dávkách až 600 mg/kg na základě AUC).

Ve studiích pre-a postnatálního vývoje u potkanů ​​byl AVatrombopag podáván jak během organogeneze, tak v období laktace v dávkách v rozmezí od 5 do 600 mg/kg/den. Dávky 100 300 a 600 mg/kg/den způsobily toxicitu matky, což vedlo k celkové ztrátě vrhu snížená tělesná hmotnost u štěňat a zvýšená úmrtnost štěňat s většinou úmrtnosti na mládě, která se vyskytuje od postnatálních dnů 14 až 21. V dávce 50 mg/kg/den nevytvořila čistou mateřskou toxicitu, která byla zvýšena 4 až 21 a úmrtností, a úmrtnost pokračovala v posílení a úmrtností a úmrtností a úmrtností pokračovala v posílení a úmrtností a úmrtností a úmrtností a úmrtnost pokračovala v průběhu 4 až 21 a úmrtností a úmrtností a úmrtností a úmrtnost pokračovala v délce 4 až po 21 a úmrtností a úmrtnostmi pokračovala v dávce 50 mg/kg/den. Postnatální den 25. Dávka 50 mg/kg/den také snížila přírůstek tělesné hmotnosti v štěrbinách, což vedlo ke zpoždění sexuálního zrání. U potomků nebyly žádné účinky na behaviorální nebo reprodukční funkce. Dávka 50 mg/kg/den měla za následek expozice matek 43krát a expozice PUP přibližně třikrát AUC pozorované u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti avatrombopagu v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. AVATOMOMOPAG byl přítomen v mléce laktačních potkanů. Pokud je lék přítomen v zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék bude přítomen v lidském mléce. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte z kojení dopteletu se během léčby doptetem nedoporučuje a po dobu poslední dávky nejméně 2 týdny (viz viz (viz viz (viz Clinical Considerations ).

Clinical Considerations

Minimalizace expozice

Laktační žena, která dostává doptelet na krátkou dobu, jako je před invazivním postupem, by měla přerušit kojení a čerpadlo a zlikvidovat mateřskou mléku během léčby a dva týdny po poslední dávce doptetetu, aby se minimalizovala expozice kojeným dítěti. Doporučujte, aby se ženy, které dostávaly chronickou dopteletovou terapii, ne kojit během léčby doptetem a po dobu nejméně 2 týdnů po poslední dávce.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

V 10týdenní studii juvenilní toxikologie u potkanů ​​byla AVatrombopag podávána v dávkách v rozmezí od 20 do 300 mg/kg/den. Neexistovala žádná úmrtnost související s článkem a v dávkách až 300 mg/kg/den neexistovaly žádné klinické příznaky. V žaludku závislé na degeneraci regenerační hyperplázie a atrofie glandulárního epitelu došlo při 100 a 300 mg/kg/den; Expozice při 100 mg/kg/den u samců potkanů ​​byly 14krát AUC u pacientů při nejvyšší doporučené dávce 60 mg jednou denně. Zvýšený výskyt fokální mineralizace na pozadí byl také pozorován u ledvin žen při 300 mg/kg/den (expozice žen potkana byla 50násobek expozice člověka na základě AUC při denní dávce 60 mg).

Geriatrické použití

Clinical studies of Doptelet did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Informace o předávkování doptelet

V případě předávkování se může počet destiček nadměrně zvýšit a vést k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. Pečlivě sledujte počet pacienta a destiček. Zacházejte s trombotickými komplikacemi v souladu se standardem péče.

Není známo žádný protijed pro předávkování doptelet.

Neočekává se, že hemodialýza zlepší eliminaci doptetetu, protože doptelet je vylučován pouze přibližně 6% a je vysoce vázán na plazmatické proteiny.

Kontraindikace pro doptelet

Žádný.

Klinická farmakologie for Doptelet

Mechanismus působení

AVatrombopag je perorálně biologicky dostupný agonista TPO receptoru s malou molekulou, který stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů z progenitorových buněk kostní dřeně, což vede ke zvýšené produkci destiček. AVatrombopag nekonkuruje TPO o vazbu na receptor TPO a má aditivní účinek s TPO na produkci destiček.

Farmakodynamika

Odezva destiček

Doptelet administered to adult patients resulted in dose- and exposure-dependent elevations in Počet destičeks. The onset of the Počet destiček increase was observed within 3 to 5 dní of the start of treatment with peak effect after 10 to 13 days. Post treatment Počet destičeks decreased gradually returning to near baseline values.

Srdeční elektrofyziologie

Při expozicích podobných expozicím dosaženým při dopteletu 40 mg a 60 mg dávky neprodloužil interval QT v žádném klinicky relevantním rozsahu. Průměrné účinky prodloužení QTC> 20 ms se neočekává u nejvyššího doporučeného režimu dávkování terapeutického dávkování na základě analýzy dat ze sdružených klinických studií u pacientů s chronickým onemocněním jater.

levné jídlo poblíž mě

Farmakokinetika

AVatrombopag prokázal dávkovou farmakokinetiku po jednotlivých dávkách od 10 mg (NULL,5násobek nejnižšího schváleného dávkování) do 80 mg (NULL,3násobku nejvyšší doporučené dávky). Zdravé subjekty podávané 40 mg avatrombopagu měly geometrickou průměrnou (%CV) maximální koncentraci (CMAX) 166 (84%) ng/ml a plochy pod časovou koncentrační křivkou extrapolovanou do nekonečna (AUC0-inf) 4198 (83%) ng.Hr/ML. Farmakokinetika Avatrombopagu byla podobná jak u zdravých subjektů, tak u populace chronického onemocnění jater.

Vstřebávání

Střední doba do maximální koncentrace (TMAX) se objevila po 5 až 6 hodinách po dávce.

Účinek jídla

AVATOmbopag AUC0-INF a CMAX nebyly ovlivněny, když byl doptelet společně podáván s nízkým obsahem tuku (500 kalorií 3 g tuků 15 g proteinu a 108 g uhlohydrátů) nebo s vysokým obsahem tuku (918 kalorií 59 g tuků 39 g proteinu a 59 g uhlovodíků). Variabilita expozice avatrombopagu byla u potravin snížena o 40% až 60%. TMAX AVatrombopagu byl zpožděn o 0 až 2 hodiny, když byl doptelet podáván s nízkotučným nebo vysokotučným jídlem (medián rozmezí TMAX 5 až 8 hodin) ve srovnání se stavem.

Rozdělení

AVatrombopag má odhadovaný průměrný objem distribuce (%CV) 180 l (25%). AVatrombopag je větší než 96% vázán na lidské plazmatické proteiny.

Odstranění

Průměrný poločas eliminace plazmy (%CV) avatrombopagu je přibližně 19 hodin (19%). Průměr (%CV) clearance avatrombopagu se odhaduje na 6,9 l/h (29%).

Metabolismus

AVatrombopag je primárně metabolizován cytochromem P450 CYP2C9 a CYP3A4.

Vylučování

Fekální vylučování představovalo 88% podávané dávky s 34% dávky vylučované jako nezměněný avatrombopag. Only 6% of the administered dose was found in urine.

Konkrétní populace

Věk (18-86 let) Tělesná hmotnost (39-175 kg) Sexuální rasa [bílí Afroameričané a východní Asiaté (tj. Japonští Číňané a Korejci)] a jakékoli jaterní zhoršení (dětské turcotte-pugh (CTP) Stupeň B a C nebo Model pro koncové stanice jaterní onemocnění (MELD) Skóre 4-23) Smysluplné účinky na farmakokinetiku Avatrombopagu.

Účinek věku ( <18 years) and severe renal impairment (CLcr <30 mL/min Cockcroft-Gault) including patients requiring hemodialysis on AVATOMOMOPAG pharmacokinetics is unknown.

Lékové interakce

Clinical Studies

Tabulka 7 shrnuje účinek jiných léků na farmakokinetiku avatrombopagu.

Tabulka 7: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetice avatrombopagu v přítomnosti spolupracovního léčiva.

Studie in vitro, kde potenciál interakce léčiva nebyl klinicky dále hodnocen

Enzymy CYP

AVatrombopag ne inhibovat CYP1A CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 nebo CYP3A ne vyvolat CYP1A CYP2B6 CYP2C nebo CYP3A a slabě vyvolává CYP2C8 a CYP2C9.

Transportní systémy

AVatrombopag inhibuje organický aniontový transportér (OAT) 3 a protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP), ale nikoli organický aniontový transportér polypeptid (OATP) 1B1 nebo 1B3 Organic Cation Transportér (OCT) 2 nebo OAT1.

AVatrombopag není substrátem pro OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 nebo OAT3.

Farmakogenomika

Polymorfismy ztráty funkce CYP2C9*2 a CYP2C9*3 mají za následek snížení enzymatické aktivity CYP2C9. Ve sdružené farmakogenomické analýze studií avatrombopagů subjekty heterozygotní pro polymorfismy pro ztrátu CYP2C9 pro ztrátu ztráty (meziprodukty [n = 24]) měly přibližně 1,4krát vyšší expozici a subjekty homozygové pro CYP2C9 polymorfismy (špatné metabolizátory [n = 2] [n = 2]), přibližně 2-libové expozice) ve srovnání s vyššími expozicemi [n = 2] [n = 2]) přibližně o 2-libové expozice) přibližně 2-libové expozice) přibližně 2-libové expozice. divoký typ pro CYP2C9 (normální metabolizátory [n = 94]).

Clinical Studies

Pacienti s chronickým onemocněním jater

Účinnost dopteletu pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickým onemocněním jater, u kterých je naplánováno, že podstoupila postup, byla stanovena ve 2 identicky navržené multicentrické randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie (ADAPT-1 [NCT01972529]). U každé studie byli pacienti přiřazeni k nízkému výchozímu počtu destiček ( <40×10 ⁹ /L) or the Vysoká základní linie Kohorta počtu krevních destiček (≥40 to <50×10 ⁹ /L) based on their Počet destiček at baseline. Patients were then randomized in a 2:1 ratio to either Doptelet or placebo. Patients were stratified according to hepatocellular cancer (HCC) status and risk of bleeding associated with the elective procedure (low moderate or high). Patients undergoing neurosurgical interventions thoracotomy laparotomy or organ resection were not eligible for enrollment.

Pacienti v kohortě počtu destiček s nízkým výchozím linií dostávali 60 mg dopteletu nebo odpovídající placebo jednou denně po dobu 5 dnů a pacienti s vysokým základním počtem destiček dostali 40 mg doplet nebo odpovídající placebo jednou denně po dobu 5 dnů. Plánovali se způsobilí pacienti podstoupit svůj postup (nízké mírné nebo vysoké riziko krvácení) 5 až 8 dní po jejich poslední dávce léčby. Populace pacientů byly podobné mezi sdruženými kohortami počtu destiček s nízkým a vysokým výchozím výchozím hodnotem a skládaly se z 66% samce a 35% žen; Střední věk 58 let a 61% bílé 34% asijské a 3% černé.

U ADAPT-1 bylo celkem 231 pacientů randomizováno 149 pacientů léčeno doptetetem a 82 pacientů bylo léčeno placebem. V kohortě počtu destiček s nízkým výchozím linií byl průměrný počet základních destiček pro skupinu ošetřenou doptetetem 31,1 × 10 ⁹ /L a pro pacienty ošetřené placebem bylo 30,7 × 10 ⁹ /L. V kohortě počtu krevních destiček s vysokou základní linií byl počet průměrných základních destiček u pacientů ošetřených doptetetem 44,3 × 10 ⁹ /L a u pacientů ošetřených placebem bylo 44,9 × 10 ⁹ /L.

U ADAPT-2 bylo celkem 204 pacientů randomizováno 128 pacientů léčeno doptetem a 76 pacientů bylo léčeno placebem. V kohortě počtu destiček s nízkým výchozím linií byl průměrný počet základních destiček pro skupinu ošetřenou doptetetem 32,7 × 10 ⁹ /L a pro pacienty ošetřené placebem bylo 32,5 × 10 ⁹ /L. V kohortě počtu krevních destiček s vysokou základní linií byl počet průměrných základních destiček u pacientů ošetřených doptetetem 44,3 × 10 ⁹ /L a pro pacienty ošetřené placebem bylo 44,5 × 10 ⁹ /L.

Pacienti v obou základních kohortách s počtem destiček a skupin léčebných skupin avatrombopagů a placebem podstoupili široké spektrum typů plánovaných postupů, které se pohybovaly od nízkého po riziko krvácení. Celkově většina pacientů (NULL,8% [248/430] subjektů) ve všech léčebných skupinách podstoupila postupy s nízkým krvácením 17,2% (70/430) pacientů podstoupily postupy spojené s mírným rizikem krvácení a 22,1% (90/430) podstoupených postupů spojených s vysokým rizikem bleedingu. Proporce pacientů podstupujících nízko střední a vysoce rizikové postupy byly podobné mezi skupinami léčených avatrombopagem a placebem. Hlavním výsledkem účinnosti byl podíl pacientů, kteří nevyžadovali transfúzi destiček nebo žádný záchranný postup pro krvácení po randomizaci a až 7 dní po volitelném postupu. Dalšími výsledky sekundární účinnosti byly podíl pacientů, kteří dosáhli počtu destiček> 50 × 10 ⁹ /L v den postupu a změna počtu krevních destiček z základní linie na den procedury.

Respondenti byli definováni jako pacienti, kteří nevyžadovali transfuzi destiček nebo žádný záchranný postup pro krvácení po randomizaci a až 7 dní po plánovaném postupu. Následující byly považovány za záchranné terapie pro zvládnutí rizika krvácení spojeného s postupem: Transfuzní destická destička Transfuze Transfúze destičky Transfuze čerstvá zmrazená plazma (FFP) nebo Cryoprecipitaci vitaminu K rekombinantního rekombinátového faktoru aminokaprotická kyselina nebo interpretovaní rekombinantním faktorem plněná transfúzní destička Transfuze Transfuze (FFP) nebo Cryoprecipitátová podávání vitaminu K desmopresinu. hemostáza a kontrolní ztráta krve. U obou základních skupin počtu krevních destiček měli pacienti ve skupinách s úpravou dopteletů větší podíl respondentů než odpovídající skupiny léčených placebem, které byly klinicky smysluplné a statisticky významné, jak je podrobně uvedeno v tabulce 8.

Tabulka 8: Podíl pacientů, kteří nevyžadují transfuzi destiček nebo jakýkoli záchranný postup pro krvácení základní skupinou a léčebnou skupinou-Adapt-1 a Adapt-2.

Obě studie navíc prokázaly vyšší podíl pacientů, kteří dosáhli cílového počtu destiček ≥ 50 × 10 ⁹ /L V den procedury Koncový bod sekundární účinnosti v obou skupinách ošetřených doptetetem oproti skupinám ošetřeným placebem pro obě kohorty (nízký základní počet krevních destiček-Adapt-1: 69% vs. 4%; P P <0.0001 Adapt-2: 67% vs 7% respectively; p <0.0001; Vysoká základní linie Kohorta počtu destiček – Adapt-1: 88% vs 21% respectively; p <0.0001: Adapt-2: 93% vs 39% respectively; p <0.0001). Further both trials demonstrated a greater mean change in Počet destičeks from baseline to the day of the procedure a secondary efficacy endpoint in both Doptelet-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Nízká základní linie Kohorta počtu destiček – Adapt-1: 32×10 ⁹ /L vs. 0,8 × 10 ⁹ /L, respektive; str <0.0001; Adapt-2: 31.3×10 ⁹ /L vs 3,0 × 10 ⁹ /L, respektive; str <0.0001; Vysoká základní linie Kohorta počtu destiček – ADAPT1:37.1×10 ⁹ /L vs. 1,0 × 10 ⁹ /L, respektive; str <0.0001;

Adapt-2: 44.9×10 ⁹ /L vs 5,9 × 10 ⁹ /L, respektive; str <0.0001). A measured increase in Počet destičeks was observed in both Doptelet treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose that peaked on Day 10-13 decreased 7 days post-procedure and then returned to near baseline values by Day 35.

Pacienti s chronickou imunitní trombocytopenií

Randomizovaná klinická studie fáze 3

Účinnost dopteletu u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byla hodnocena v multicentrizované randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (NCT01438840). Pacienti dříve obdrželi jednu nebo více předchozích chronických imunitních trombocytopenií a měli průměrně skríningové a základní počet destiček <30×10 ⁹ /L. Patients were centrally stratified by splenectomy status baseline Počet destiček (≤15×10 ⁹ /L nebo> 15 × 10 ⁹ /L <30×10 ⁹ /L) and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication and then randomized (2:1) to receive either Doptelet or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily with doses subsequently titrated based on platelet response.

Čtyřicet devět pacientů bylo randomizováno 32 na doptelet a 17 na placebo s podobným průměrným počtem základních destiček ve 2 léčebných skupinách (NULL,1 [8,6] × 10 ⁹ /L a 12.7 [7,8] × 10 ⁹ /L). Střední věk činil 44 let 63% žen a 94% bylo kavkazských 4% asijských a 2% černých. Střední doba expozice byla 26 týdnů u pacientů ošetřených doptetetem a 6 týdnů u pacientů ošetřených placebem. Hlavním výsledkem účinnosti v této studii byl kumulativní počet týdnů, ve kterých byl počet destiček ≥ 50 × 10 ⁹ /L během 6měsíčního období léčby v nepřítomnosti záchranné terapie. Pacienti ošetřeni doptelet měli delší dobu trvání počtu destiček ≥ 50 × 10 ⁹ /L v nepřítomnosti záchranné terapie než ti, kteří dostali placebo (median12.4 [0 25] vs 0 [0 2] týdnů P <0.0001) (see Table 9).

Tabulka 9: Kumulativní počet týdnů odezvy destiček - studie fáze 3 u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií.

Kromě toho měla větší část pacientů ve skupině s úpravou dopteletů počet krevních destiček ≥ 50 × 10 ⁹ /L v den 8 ve srovnání s placebem (21/32; 66% oproti 0/17; 0,0%; P <0.0001).

Informace o pacientovi pro doptelet

Doptelet ^®
(Dop-tel-et)
(AVatrombopag) tablety

Co je doptelet?

Doptelet is a prescription medicine used to treat low blood Počet destičeks in adults with:

• Dlouhodobé (chronické) jaterní onemocnění (CLD), u nichž má být lékařský nebo zubní postup.
• Chronická imunitní trombocytopenie (ITP), když jiná léčba nefungovala dostatečně dobře.

Doptelet is not used to make Počet destičeks normal in adults with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia.

Není známo, zda je doptelet u dětí bezpečný a účinný.

Než si vezmete Doptelet, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• někdy měli krevní sraženinu.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Doptelet může poškodit vaše nenarozené dítě. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte nebo si myslíte, že během léčby doptelet můžete být těhotný.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda doptelet prochází do mateřského mléka. Nebuďte kojení během léčby doptelet a po dobu nejméně 2 týdnů po poslední dávce. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak během této doby nakrmit své dítě.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte Předpis a volně prodejné léky vitamíny a bylinné doplňky. Doptelet může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit způsob, jakým doptelet funguje.

Jak mám vzít Doptelet?

• Vezměte Doptelet přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik DopTetle je třeba vzít a kdy to začít brát.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit dávku doptetetu v závislosti na počtu krevních destiček.
• Vezměte doptelet s jídlem.
• Pokud si vezmete doptelet k léčbě počtu krevních destiček v důsledku chronického onemocnění jater před lékařským nebo zubním postupem, váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje počet destiček před léčbou a v den plánované postupu.
• Pokud si vezmete doptelet k léčbě počtu krevních destiček v důsledku chronické imunitní trombocytopenie, váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje počet destiček před a po dobu nejméně 4 týdnů po zastavení léčby doptetetem.
• Pokud užíváte Doptelet před naplánovaným lékařským postupem a chybí vám dávka, kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče pro další pokyny pro dávkování.
• Pokud užíváte doptelet pro chronickou imunitní trombocytopenii a chybí vám dávka doptetetu, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Neberejte 2 dávky najednou, abyste nahradili zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku v obvyklém plánovaném čase.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Doptelet, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky dopteletu?

Doptelet may cause serious side effects including:

Krevní sraženiny. People with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia and people with certain blood clotting conditions may have an increased risk of developing blood clots. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte známky a příznaky krevní sraženiny včetně:

• Otok bolesti nebo něha v nohou
• Rychlý srdeční rytmus
• dušnost
• žaludek (bolest břicha nebo něha
• bolest na hrudi

Nejběžnější vedlejší účinky doptetetu, když se používají k léčbě počtu krevních destiček u dospělých s chronickým onemocněním jater (CLD), u nichž má být lékařský nebo zubní zákrok, jsou:

• horečka
• bolest hlavy
• Bolest žaludku (břicha)
• únava
• nevolnost
• otok rukou nebo nohou

Nejběžnější vedlejší účinky dopteletu, když se používají k léčbě počtu krevních destiček u dospělých s chronickou imunitní trombocytopenií (ITP), jsou:

• bolest hlavy
• bolest kloubů
• únava
• krvácející dásně
• modřiny
• fialová nebo červená skvrny na vaší kůži
• krvácení z nosu
• rýma nosu
• infekce horních cest dýchacích

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky doptetetu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat Doptelet?

• Uložte doptelet při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte tablety Doptelet v původním balíčku.

Udržujte doptelet a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání doptetetu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte doptelet pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte doptelet jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o DopTetletu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v doptetetu?

Aktivní složka: AVATOMOMOPAG

Neaktivní ingredience: Laktóza monohydrátová koloidní křemíkový oxid oxid oxid Crospovidon hořčík stearát a mikrokrystalická celulóza. Film potahování tablet: Polyvinylalkohol polyethylenglykol titaničitý oxid a žlutá oxid železitý.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.