Diflucan

Popis pro diflucan

Diflucan® (fluconazol) První z nové podtřídy syntetického triazolového antimykotiku je k dispozici jako tablety pro perorální podání jako prášek pro perorální suspenzi.

Flukonazol je chemicky označen jako 24-difluor-aα a ¹ -Bis (1H-124-Triazol-1-allmethyl) benzylalkohol s empirickým vzorcem C C ₁₃ H ₁₂ F ₂ N ₆ O a molekulová hmotnost 306,3. Strukturální vzorec je:

Flukonazol je bílá krystalická pevná látka, která je mírně rozpustná ve vodě a solném roztoku.

Diflucan tablety obsahují 50 100 150 nebo 200 mg flukonazolu a následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza dibasic vápenatý fosfát bezvodý povidon croscarmellose sodík FD

Diflucan pro perorální suspenzi obsahuje 350 mg nebo 1400 mg flukonazolu a následující neaktivní ingredience: sacharóza sodný citrát dihydrát citronová kyselina citronová bezvodý benzoát benzoát titanium oxid oxid oxid oxid oxid. Po rekonstituci s 24 ml destilované vody nebo čištěné vody (USP) každá ml rekonstituované suspenze obsahuje 10 mg nebo 40 mg flukonazolu.

Použití pro diflucan

Diflucan (fluconazol) je indikován pro léčbu:

1. Vaginální kandidóza (vaginální infekce kvasinek způsobené Candidou).
2. Orofaryngeal a jícnu. V otevřených nekomparativních studiích relativně malého počtu pacientů diflucan byl také účinný pro léčbu infekcí candida močových cest peritonitidy a systémových infekcí Candida, včetně kandidámie diseminovaných kandidózou a pneumonií.
3. Kryptokoková meningitida. Před předepisováním diflucan (fluconazol) pro pacienty s AIDS s kryptokokovou meningitidou viz prosím Klinické studie sekce. Studie porovnávající diflukan s amfotericinem B u pacientů s ne-HIV nebyly provedeny.

Profylaxe: Diflucan je také uveden ke snížení výskytu kandidózy u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně, kteří dostávají cytotoxickou chemoterapii a/nebo radiační terapii.

Před terapií by měly být získány vzorky pro plísňovou kulturu a další relevantní laboratorní studie (sérologie histopatologie) pro izolaci a identifikaci příčinných organismů. Terapie může být zavedena dříve, než jsou známy výsledky kultur a další laboratorní studie; Jakmile však tyto výsledky budou k dispozici, měla by být odpovídajícím způsobem upravena antiinfekční terapie.

Dávkování pro diflucan

Dávkování a Správa in Adults:

Jediná dávka

Vaginální kandidóza

Doporučená dávka diflukanu pro vaginální kandidózu je 150 mg jako jediná perorální dávka.

Vícenásobná dávka

Protože perorální absorpce je rychlá a téměř dokončena denní dávka diflukanu (fluconazol) je stejná pro perorální (tablety a suspenze) a intravenózní podání. Obecně se v první den terapie doporučuje zatížení dvakrát denní dávce, která má za následek plazmatické koncentrace blízké ustálenému stavu do druhého dne terapie.

Denní dávka diflukanu pro léčbu jiných infekcí než vaginální kandidózy by měla být založena na infikujícím organismu a reakci pacienta na terapii. Léčba by měla pokračovat, dokud klinické parametry nebo laboratorní testy nenaznačují, že aktivní plísňová infekce ustoupila. Nedostatečné období léčby může vést k opakování aktivní infekce. Pacienti s AIDS a kryptokokovou meningitidou nebo opakující se orofaryngeální kandidóza obvykle vyžadují udržovací terapii, aby se zabránilo relapsu.

Orofaryngeal Candidiasis

Doporučené dávkování diflukanu pro orofaryngeální kandidózu je 200 mg první den následované 100 mg jednou denně. Klinické důkazy o orofaryngeální kandidóze se obecně řeší během několika dnů, ale léčba by měla pokračovat po dobu nejméně 2 týdnů, aby se snížila pravděpodobnost relapsu.

Kandidóza jícnu

Doporučená dávka diflukanu pro kandidózu jícnu je 200 mg první den následované 100 mg jednou denně. Dávky až 400 mg/den mohou být použity na základě lékařského úsudku reakce pacienta na terapii. Pacienti s kandidózou jícnu by měli být léčeni po dobu nejméně tří týdnů a po dobu nejméně dvou týdnů po vyřešení příznaků.

Systémové infekce Candida

U systémových infekcí Candida včetně kandidámie nebyly stanoveny optimální terapeutické dávky a trvání terapie. V otevřených nekomparativních studiích malých počtu dávek pacientů denně byly použity až 400 mg.

Infekce močových cest a peritonitida

Pro léčbu infekcí candida močových cest a peritonitidy denní dávky 50 až 200 mg byly použity v otevřených nekomparativních studiích malého počtu pacientů.

Kryptokoková meningitida

Doporučená dávka pro léčbu akutní kryptokokové meningitidy je 400 mg v první den, po kterém následuje 200 mg jednou denně. Dávka 400 mg jednou denně může být použita na základě lékařského úsudku reakce pacienta na terapii. Doporučená doba léčby pro počáteční terapii kryptokokové meningitidy je 10 až 12 týdnů poté, co se mozková mozková tekutina stane negativní kulturou. Doporučená dávka diflukanu pro potlačení relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS je 200 mg jednou denně.

Profylaxe u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně

Doporučená diflucan denní dávka pro prevenci kandidózy u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně je 400 mg jednou denně. Pacienti, u nichž se předpokládá, že budou mít těžkou granulocytopenii (méně než 500 neutrofilů/mm³), by měli zahájit profylaxi diflukanu několik dní před očekávaným nástupem neutropenie a pokračovat po dobu 7 dnů po zvýšení počtu neutrofilů nad 1000 buněk/mm³.

Dávkování And Správa In Pediatric Patients

Orofaryngeal Candidiasis

Doporučené dávkování diflukanu pro kandidózu orofaryngeální u pediatrických pacientů 6 měsíců a starší je 6 mg/kg v první den následované 3 mg/kg jednou denně. Léčba by měla být podávána po dobu nejméně 2 týdnů, aby se snížila pravděpodobnost relapsu.

Kandidóza jícnu

Pro léčbu kandidózy jícnu je doporučená dávka diflukanu u pediatrických pacientů 6 měsíců a starších 6 mg/kg v první den následované 3 mg/kg jednou denně. Dávky až 12 mg/kg/den mohou být použity na základě lékařského úsudku reakce pacienta na terapii. Pacienti s kandidózou jícnu by měli být léčeni po dobu minimálně tří týdnů a po dobu nejméně 2 týdnů po vyřešení symptomů.

Systémové infekce Candida

Následující režimy dávkování v tabulce 6 se doporučuje pro pediatrické pacienty k dosažení systémových expozic podobných dospělým pro léčbu systémových infekcí Candida, tj. Pro udržení AUC0-24 mezi 400-800 mg*H/l.

Tabulka 6: Doporučené režimy dávkování pro léčbu systémových infekcí Candida u pediatrických pacientů

Pacienti se systémovou kandidózou by měli být léčeni po dobu minimálně 3 týdnů a po dobu nejméně 2 týdnů po vyřešení symptomů.

Dávkování u dětských pacientů na ECMO

Doporučená dávka diflukanu u pediatrických pacientů 3 měsíce a starší na ECMO je 35 mg/kg v první den (nepřesahující 800 mg) následované 12 mg/kg jednou denně (nepřesahující 400 mg).

U pacientů od narození do 3 měsíců postnatální věk a gestační věk méně než 30 týdnů je doporučena dávka zatížení 35 mg/kg, po kterém následuje 9 mg/kg jednou denně. U pacientů od narození do 3 měsíců je postnatální věk a věk 30 týdnů a nad zátěžovou dávkou 35 mg/kg v první den, po kterém následuje 12 mg/kg jednou denně

Kryptokoková meningitida

Pro léčbu akutní kryptokokové meningitidy je doporučená dávka 12 mg/kg v první den následovaná 6 mg/kg jednou denně. Dávka 12 mg/kg jednou denně může být použita na základě lékařského úsudku reakce pacienta na terapii. Doporučená doba léčby pro počáteční terapii kryptokokové meningitidy je 10 až 12 týdnů poté, co se mozková mozková tekutina stane negativní kulturou. Pro potlačení relapsu kryptokokové meningitidy u pediatrických pacientů s AIDS je doporučená dávka diflukanu 6 mg/kg jednou denně.

Dávkování In Patients With Impaired Renal Function

Flukonazol je vyčištěn především vylučováním ledvin jako nezměněného léčiva. Není třeba upravovat terapii jedné dávky pro vaginální kandidózu kvůli zhoršené funkci ledvin. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, kteří dostanou více dávek diflukanu, by měla být podána počáteční zatížení 50 mg až 400 mg. Po zavádění dávky by měla být denní dávka (podle indikace) založena na následujícím shrnutí:

Pacienti na hemodialýze by měli po každé hemodialýze dostávat 100% doporučené dávky; V den, kdy by pacienti nedialyzovali, by měli dostávat sníženou dávku podle jejich clearance kreatininu.

Jedná se o navrhované úpravy dávky založené na farmakokinetice po podání více dávek. V závislosti na klinickém stavu může být zapotřebí další úpravy.

Pokud je sérový kreatinin jediným měřítkem funkce ledvin dostupné, měl by být k odhadu clearance kreatininu u dospělých použito následující vzorec (založený na hmotnosti pohlaví a věku pacienta):

Muži: Hmotnost (kg) ã - (140 €) / 72 ã - sérový kreatinin (mg / 100 ml)

Ženy: 0,85 ã - nad hodnotou

Ačkoli farmakokinetika flukonazolu nebyla studována u pediatrických pacientů se snížením dávkování renální nedostatečnosti u pediatrických pacientů s nedostatečností ledvin, které by bylo doporučeno pro dospělé. Následující vzorec může být použit pro odhad clearance kreatininu u pediatrických pacientů:

K ã - lineární délka nebo výška (cm)/ kreatinin séra (mg/ 100 ml)

(Kde k = 0,55 u pediatrických pacientů starších než 1 rok a 0,45 pro kojence.)

Správa

Diflucan je podáván orálně. Diflucan lze užívat s jídlem nebo bez něj.

Pokyny pro míchání perorální suspenze

Připravte zavěšení v době výdeje následovně: Klepněte na láhev, dokud veškerý prášek volně neprotéká. Chcete -li rekonstituovat, přidejte 24 ml destilované vody nebo čištěné vody (USP) do láhve flukonazolu a energicky protřepejte, aby se zavěsilo prášek. Každá láhev dodá 35 ml suspenze. Koncentrace rekonstituovaných suspenzí jsou následující:

Poznámka: Před použitím dobře protřepejte perorální suspenzi. Uložte rekonstituovanou suspenzi mezi 30 ° C (86 ° F) a 5 ° C (41 ° F) a po 2 týdnech zlikvidujte nevyužitou část. Chránit před mrazem.

Jak dodáno

Diflucan tablety : Růžové lichoběžníkové tablety obsahující 50 100 nebo 200 mg flukonazolu jsou zabaleny do lahví nebo puchýřů na dávku. Tablety fluconazole o 150 mg jsou růžové a oválné ve tvaru zabalené v puchýři s jednou dávkovou jednotkou.

Diflucan tablety are supplied as follows:

Diflucan 50 mg tablety : Vyryto diflucan a 50 na přední straně a Roerig na zadní straně.

NDC 0049-3410-30 lahví 30

Diflucan 100 mg tablety : Vyryto diflucan a 100 na přední straně a Roerig na zadní straně.

NDC 0049-3420-30 lahví 30
NDC 0049-3420-41 BALENÍ DOSICKÝCH BALENÍ 100

Diflucan 150 mg tablet : Vyryto diflucan a 150 na přední straně a Roerig na zadní straně.

NDC 0049-3500-79 UNIT DOSE BALÍR 1

Diflucan 200 mg tablety : Vyryto diflucan a 200 na přední straně a Roerig na zadní straně.

NDC 0049-3430-30 lahví 30
NDC 0049-3430-41 UNIT DOSE Package 100

Můžete si vzít Allegru s Benadrylem

Skladování

Ukládejte tablety pod 30 ° C (86 ° F).

Diflucan pro perorální pozastavení : Diflucan pro perorální suspenzi se dodává jako oranžový prášek, který poskytuje 35 ml na láhev následovně:

NDC 0049-3440-19 Flukonazol 350 mg na láhev
NDC 0049-3450-19 Fluconazole 1400 mg na láhev

Skladování

Uložte suchý prášek pod 30 ° C (86 ° F). Uložte rekonstituovanou suspenzi mezi 30 ° C (86 ° F) a 5 ° C (41 ° F) a po 2 týdnech zlikvidujte nevyužitou část. Chránit před mrazem.

Distribuováno: â

Vedlejší účinky for Diflucan

Diflucan je obecně dobře tolerován.

U některých pacientů, zejména pacientů s vážnými základními chorobami, jako jsou AIDS a změny rakoviny ve výsledcích testů ledvin a hematologických funkcí a abnormalit jater byly během léčby flukonazolem a srovnávacími látkami, ale klinický význam a vztah k léčbě je nejistý.

U pacientů, kteří dostávali jednu dávku pro vaginální kandidózu

Během srovnávacích klinických studií provedených ve Spojených státech bylo 448 pacientů s vaginální kandidózou léčeno diflucan 150 mg jedinou dávkou. Celkový výskyt vedlejších účinků pravděpodobně souvisejících s diflucan byl 26%. U 422 pacientů, kteří dostávali aktivní srovnávací látky, byl výskyt 16%. Nejběžnější nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u pacientů, kteří dostávali 150 mg flukonazolu s jednou dávkou pro vaginitidu, byla bolest hlavy (13%) nevolnost (7%) a bolest břicha (6%). Mezi další vedlejší účinky hlášené s výskytem rovnajícím se nebo větší než 1%patřila průjem (3%) dyspepsie (1%) závratě (1%) a zvrácenost chuti (1%). Většina hlášených vedlejších účinků byla mírná až střední závažnost. V marketingových zkušenostech byly hlášeny zřídka angioedém a anafylaktická reakce.

U pacientů, kteří dostávají více dávek pro jiné infekce

Šestnáct procent z více než 4000 pacientů léčených diflukanem (flukonazol) v klinických studiích 7 dní nebo zkušenějších nežádoucích účinků. Léčba byla přerušena u 1,5% pacientů v důsledku nepříznivých klinických událostí a u 1,3% pacientů kvůli laboratorním abnormalitám.

Klinické nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u pacientů infikovaných HIV (21%) než u pacientů s ne-HIV (13%); Vzory infikovaných HIV a pacientů s infikovanými HIV však byly podobné. Proporce pacientů, kteří přerušili terapii v důsledku klinických nežádoucích účinků, byly ve dvou skupinách podobné (NULL,5%).

Následující klinické nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly při výskytu 1% nebo vyšší u 4048 pacientů, kteří dostávali diflucan po dobu 7 nebo více dní v klinických studiích: nevolnost 3,7% hlava 1,9% kožní vyrážky 1,8% zvracení 1,7% břicha 1,7% a průjem 1,5%.

Hepato-je-je-all

V kombinovaných klinických hodnoceních a marketingových zkušenostech došlo k vzácným případům závažných jaterních reakcí během léčby diflukanem. (Vidět Varování .) Spektrum těchto jaterních reakcí se pohybovalo od mírných přechodných zvýšení transamináz po klinickou cholestázu hepatitidy a fulminantní jaterní selhání včetně úmrtí. Bylo zaznamenáno, že příklady fatálních jaterních reakcí se vyskytují především u pacientů s vážným základním zdravotním stavem (převážně AIDS nebo malignita) a často při užívání několika souběžných léků. Přechodné jaterní reakce včetně hepatitidy a žloutenka došlo mezi pacienty bez jiných identifikovatelných rizikových faktorů. V každém z těchto případů se funkce jater vrátila na základní linii po přerušení diflukanu.

Ve dvou srovnávacích studiích hodnotících účinnost diflukanu pro potlačení relapsu kryptokokové meningitidy bylo pozorováno statisticky významné zvýšení a 34 IU/l v jednom 66 IU/l v druhé. Celková míra zvýšení transaminázy v séru více než 8krát horní hranice normálu byla při přibližně 1% u pacientů léčených flukonazolem v klinických studiích. K těmto zvýšením došlo u pacientů se závažným základním onemocněním převážně postihuje nebo malignita, z nichž většina dostávala několik souběžných léků, včetně mnoha známých jako hepatotoxické. Incidence abnormálně zvýšených transamináz v séru byl větší u pacientů užívajících diflucan souběžně s jedním nebo více z následujících léků: rifampin fenytoin isoniazidová kyselina valproová nebo hypoglykemická činidla v perorální sulfonylreau.

Post-Marketing Experience

Během zážitku po trhu se navíc objevily následující nežádoucí účinky.

Imunologické: Ve vzácných případech byla hlášena anafylaxe (včetně angioedému Face Edém a Pruritus).

Tělo jako celek: Astenia únava horečka nepohodlí.

Kardiovaskulární: Qt kroucení tipů. (Vidět OPATŘENÍ .)

Centrální nervový systém: Závracení záchvatů.

Hematopoetické a lymfatické: Leukopenie včetně neutropenie a agranulocytózy trombocytopenie.

Metabolický: Hypercholesterolémie hypertriglyceceridemie hypokalémie.

Gastrointestinal: Cholestasis sucho v ústech Hepatocelulární poškození Dyspepsia zvracení.

Další smysly: Ochutnejte zvrácenost.

Muskuloskeletální systém: Myalgia.

Nervový systém: Insomnia Parestézie Somnolence Tremor Vertigo.

Kůže a přílohy: Akutní generalizovaná exanthematózní erupce léčiva, včetně pevné erupce léku, zvýšila se pocení exfoliativní poruchy kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy léčiva s reakcí léčiva s reakcí léčiva s reakcí eosinofilie a systémové příznaky (šaty) (viz Varování ) alopecie.

Nežádoucí účinky u dětských pacientů

Vzorec a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných během dětských klinických studií jsou srovnatelné s těmi, které jsou pozorovány u dospělých.

V klinických studiích ve fázi II/III prováděné ve Spojených státech a v Evropě bylo 577 pediatrických pacientů ve věku 1 dnů až 17 let léčeno diflukanem v dávkách až 15 mg/kg/den po dobu až 1616 dnů. Třináct procent pediatrických pacientů zažilo nežádoucí účinky související s léčbou. Nejčastěji hlášené události byly zvracení (5%) bolesti břicha (3%) nevolnost (2%) a průjem (2%). Léčba byla přerušena u 2,3% pacientů v důsledku nepříznivých klinických událostí a u 1,4% pacientů kvůli abnormalitám laboratorního testu. Většina laboratorních abnormalit souvisejících s léčbou byla zvýšení transamináz nebo alkalické fosfatázy.

Procento pacientů s vedlejšími účinky souvisejícími s léčbou

Klinické studie zkušenosti s dětskými pacienty

Bezpečnost v profylaxi invazivních infekcí Candida u předčasně narozených kojenců vážících méně než 750 gramů při narození

V klinické studii fáze 3 u dětských pacientů (předčasně narozených dětí vážících méně než 750 gramů při narození) byl výskyt perforace střeva u kojenců dostávajících diflucan profylaxi vyšší ve srovnání s kojenci, kteří dostávali placebo (viz viz OPATŘENÍ : Dětské použití ).

Bezpečnost u pediatrických pacientů, kteří dostávají ECMO

Kohorta 20 pediatrických pacientů (1 den až 17 let) na ECMO obdržela diflucan v prospektivní otevřené bezpečnostní bezpečnosti a studii PK ECMO. Profil nežádoucí reakce diflukanu u těchto pacientů byl podobný profilu u dospělých a pediatrických pacientů s non-ECMO (viz viz OPATŘENÍ : Dětské použití ).

Lékové interakce for Diflucan

(Vidět Kontraindikace .) Flukonazol is a moderate CYP2C9 a CYP3A4 inhibitor. Flukonazol is also a strong inhibitor of CYP2C19. Patients treated with Diflucan who are also concomitantly treated with drugs with a narrow therapeutic window metabolized through CYP2C9 a CYP3A4 should be monitored for adverse reactions associated with the concomitantly administered drugs. In addition to the observed /documented interactions mentioned below there is a risk of increased plasma concentration of other compounds metabolized by CYP2C9 CYP2C19 a CYP3A4 coadministered with flukonazol. Therefore caution should be exercised when using these combinations a the patients should be carefully monitored. The enzyme inhibiting effect of flukonazol persists 4 to 5 days after discontinuation of flukonazol treatment due to the long half-life of flukonazol. Clinically or potentially significant drug interactions between Diflucan a the following agents/classes have been observed a are described in greater detail below:

Abrocitinib

Studie interakce léčiva naznačují, že když se společně podává s flukonazolem (silný inhibitor CYP2C19; mírný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4), systémová expozice abrocitinibu a jeho aktivní metabolity se zvýšila (viz viz jeho aktivní metabolity (viz viz jeho aktivní metabolity (viz viz jeho aktivní metabolity (viz jeho aktivní metabolity (viz jeho aktivní metabolity (viz jeho aktivní metabolity (viz jeho aktivní metabolity (viz jeho aktivní metabolity ( Klinická farmakologie ). Avoid concomitant use of abrocitinib with Diflucan. Refer to the abrocitinib Prescribing Information for additional details.

Alfentanil

Studie pozorovala snížení objemu clearance a distribuce, jakož i prodloužení T½ alfentanilu po souběžné léčbě flukonazolem. Možným mechanismem účinku je inhibice Fluconazolu CYP3A4. Může být nezbytné nastavení dávky alfentanilu.

Amiodarone

Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může zvýšit prodloužení QT. Upozornění je třeba postupovat, pokud je doprovodné použití flukonazolu a amiodaronu nezbytné zejména s vysokým dávkovým flukonazolem (800 mg).

Amitriptylin Nortriptylin

Flukonazol increases the effect of amitriptyline a nortriptyline. 5-Nortriptyline a/or S-amitriptyline may be measured at initiation of the combination therapy a after 1 week. Dávkování of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted if necessary.

B

Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B u infikovaných normálních a imunosupresivních myší ukázalo následující výsledky: malý aditivní antimykotickou účinek na systémovou infekci s infekcí s infekcí Candida albicans žádná interakce při intrakraniální infekci s Cryptococcus neoformans a antagonismus obou léků v systémové infekci A. fumigatus . Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.

Azithromycin

Otevřená randomizovaná trojcestná studie crossoveru u 18 zdravých subjektů hodnotila účinek jediné 1200 mg perorální dávky azithromycinu na farmakokinetiku jediné 800 mg perorální dávky fluconazolu, jakož i účinky fluconazolu na farmakokinetiku alithromycinu. Mezi farmakokinetickou interakcí mezi farmonazolem a azithromycinem nedošlo k žádné významné farmakokinetické interakci.

Blokátory vápníkových kanálů

Někteří antagonisty vápníkového kanálu (nifedipin isradipin amlodipin verapamil a felodipin) jsou metabolizováni CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici antagonistů vápníkového kanálu. Doporučuje se časté monitorování nežádoucích účinků.

Karbamazepin

Flukonazol inhibits the metabolism of carbamazepine a an increase in serum carbamazepine of 30% has been observed. There is a risk of developing carbamazepine toxicity. Dávkování adjustment of carbamazepine may be necessary depending on concentration measurements/effect.

Celecoxib

Během souběžné léčby fluconazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se celekoxib CMAX a AUC zvýšili o 68% a 134%. Polovina dávky celekoxibu může být nezbytná při kombinaci s flukonazolem.

Antikoagulanty typu coumarin

Protrombinový čas může být zvýšen u pacientů, kteří dostávají doprovodný diflukan a antikoagulanty typu coumarin. Ve zkušenostech po trhu, stejně jako u jiných azolových antimykotických akvidenčních událostí (modřiny epistaxy gastrointestinální krvácení hematurie a melena) byly hlášeny ve spojení se zvýšením protrombinového času u pacientů, kteří dostávají fluconazol souběžně s warfarinem. Doporučuje se pečlivé sledování času protrombinu u pacientů, kteří dostávají diflukan a antikoagulanty typu kumarin. Může být nutné nastavení dávky warfarinu. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Cyklofosfamid

Kombinovaná terapie s cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a kreatininu v séru. Kombinace může být použita při zvyšování zvážení rizika zvýšeného bilirubinu v séru a séru.

Cyklosporin

Diflucan významně zvyšuje hladiny cyklosporinu u pacientů s transplantací ledvin s nebo bez poškození ledvin. U pacientů dostávajících diflukan a cyklosporin se doporučuje pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu a sérového kreatininu. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.) This combination may be used by reducing the dosage of cyclosporine depending on cyclosporine concentration.

Fentanyl

Byl hlášen jeden fatální případ možné interakce fentanyl-flukonazolu. Autor posuzoval, že pacient zemřel na intoxikaci fentanylu. Dále v randomizované crossover studii s 12 zdravými dobrovolníky bylo prokázáno, že fluconazol výrazně odložil eliminaci fentanylu. Zvýšená koncentrace fentanylu může vést k respirační depresi.

Inhibitory reduktázy HMG-CoA

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje, když je flukonazol podáván s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostřednictvím CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin nebo prostřednictvím CYP2C9, jako je fluvastatin (snížený hepatický metabolismus). Pokud je nutná souběžná terapie, měl by být pacient pozorován pro příznaky myopatie a rabdomyolýzy a kreatinin kinázy by měla být monitorována. Inhibitory HMG-CoA reduktázy by měly být přerušeny, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatininové kinázy nebo je diagnostikována nebo podezření na myopatie/rabdomyolýza. Může být nutné snižovat dávkování statinů. Podrobnosti naleznete v informacích o předepisování statistiny.

Hydrochlorothiazid

Ve studii farmakokinetické interakce souvisí s více dávkovou hydrochlorothiazidem na zdravé dobrovolníky, kteří dostávají flukonazol, zvýšily plazmatické koncentrace fluconazolu o 40%. Účinek této velikosti by neměl vyžadovat změnu v režimu dávky flukonazolu u subjektů, které dostávají souběžnou diuretiku.

Ibrutinib

Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit koncentrace ibrutinibu v plazmě a zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s ibrutinibem. Pokud jsou ibrutinib a fluconazol současně podávány, snižte dávku ibrutinibu, jak je uvedeno v informacích o předepisování ibrutinibu a pacient by měl být často sledován na jakékoli nežádoucí účinky spojené s ibrutinibem.

Ivacaftor a pevné dávky kombinace ivacaftoru (např. Tezacaftor/ivacaftor a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor)

Společné podávání s Ivacaftorem a cystická fibróza Potentiator regulátoru transmembránového vodivosti (CFTR) zvýšil expozici Ivacaftoru 3krát. Pokud se používá souběžně s mírným inhibitorem CYP3A4, jako je flukonazol, se doporučuje snížení dávky ivacaftoru (nebo kombinace Ivacaftor) podle informací o předepisování Ivacaftor (nebo Ivacaftor).

Lemborexant

Současné podávání flukonazolu zvýšilo Lemborexant CMAX a AUC přibližně o 1,6 a 4,2krát, což se očekává, že zvýší riziko nežádoucích účinků, jako je somnolence. Vyvarujte se souběžného použití diflukanu s lemborexant.

Losartan

Flukonazol inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-31 74) which is responsible for most of the angiotensin Il-receptor antagonism which occurs during treatment with losartan. Patients should have their blood pressure monitored continuously.

Lurasidon

Současné použití mírných inhibitorů CYP3A4, jako je flukonazol, může zvýšit koncentrace lurasidonu v plazmě. Pokud nelze zabránit souběžnému použití, snižte dávku lurasidonu, jak je uvedeno v informacích o předepisování lurasidonu.

Metadon

Flukonazol may enhance the serum concentration of methadone. Dávkování adjustment of methadone may be necessary.

Nesteroidní protizánětlivé léky

CMAX a AUC flurbiprofenu byly zvýšeny o 23% a 81%, pokud byly spojeny s flukonazolem ve srovnání s podáním samotného flurbiprofenu. Podobně CMAX a AUC farmakologicky aktivního izomeru [S- () -ibuprofen] byly zvýšeny o 15% a 82%, když byl flukonazol podáván s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s racemickým ibuprofenem.

Ačkoli to nebylo specificky studováno flukonazol, má potenciál zvýšit systémovou expozici jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), která jsou metabolizována CYP2C9 (např. Naproxen Lornoxicam meloxicam diclofenac). Doporučuje se časté monitorování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Může být zapotřebí úpravy dávkování NSAID.

Flapberry

Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují koncentrace olaparibu plazmy; Současné použití se nedoporučuje. Pokud nelze této kombinaci zabránit, snižte dávku olaparibu, jak je uvedeno v informacích o předepisování Lynparza® (Olaparib).

Orální antikoncepční prostředky

Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální antikoncepcí za použití více dávek flukonazolu. Ve studii 50 mg flukonazolu nebyly žádné relevantní účinky na hladinu hormonů, zatímco při 200 mg denně byly AUC ethinylstradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40% a 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by použití flukonazolu flukonazolu v vícenásobných dávkách mělo vliv na účinnost kombinované perorální antikoncepce.

Orální hypoglykemika

Klinicky významný Hypoglykémie může být vysrážen použitím diflukanu s perorálními hypoglykemickými látkami; Jedna úmrtnost byla hlášena z hypoglykémie ve spojení s kombinovaným užíváním diflukanu a glyburidu. Diflucan snižuje metabolismus tolbutamidového glyburidu a glipizidu a zvyšuje plazmatickou koncentraci těchto látek. Pokud je diflucan používán souběžně s těmito nebo jinými sulfonylmoreovými perorálními hypoglykemickými látkami, měly by být pečlivě sledovány koncentrace glukózy v krvi a dávka sulfonylurea by měla být podle potřeby upravena. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Phable

Diflucan zvyšuje plazmatické koncentrace fenytoinu. Doporučuje se pečlivé sledování koncentrací fenytoinu u pacientů, kteří dostávají diflukan a fenytoin. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Pimozid

Ačkoli nebylo studováno in vitro nebo in vivo souběžné podávání flukonazolu s pimozidem, může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené koncentrace plazmy pimozidu mohou vést k prodloužení QT a vzácné výskyty Torsade de Pointes. Souhrnné podávání fluconazolu a pimozidu je kontraindikováno.

Prednison

Existovala zpráva o tom, že pacient s transplantací jater ošetřený prednisonem se vyvinul akutní nedostatečnost nadledvinového kůry, když byla ukončena tříměsíční terapie flukonazolem. Přerušení flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšenou aktivitu CYP3A4, která vedla ke zvýšenému metabolismu prednisonu. Pacienti o dlouhodobé léčbě flukonazolem a prednisonem by měli být pečlivě sledováni z hlediska nedostatku kůry nadledvin, když je flukonazol přerušen.

Quinidin

Ačkoli nebylo studováno in vitro nebo in vivo souběžné podávání flukonazolu s chinidinem, může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT a vzácnými výskyty torsade de pointes. Souhrnné řízení fluconazolu a chinidinu je kontraindikováno. (Vidět Kontraindikace .)

Rifabutin

Existují zprávy, že interakce existuje, když je flukonazol podáván souběžně s rifabutinem, což vede ke zvýšené hladině rifabutinu v séru až do 80%. U pacientů, u nichž byly flukonazol a rifabutin zprávy o uveitidě, byly zprávy o uveitidě. Pacienti, kteří dostávají rifabutin a flukonazol, by měli být pečlivě sledováni. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Rifampin

Rifampin enhances the metabolism of concurrently administered Diflucan. Depending on clinical circumstances consideration should be given to increasing the dose of Diflucan when it is administered with rifampin. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Saquinavir

Flukonazol increases the AUC of saquinavir by approximately 50% Cmax by approximately 55% a decreases the clearance of saquinavir by approximately 50% due to inhibition of saquinavir’s hepatic metabolism by CYP3A4 a inhibition of P-glycoprotein. Dávkování adjustment of saquinavir may be necessary.

Krátkodobé benzodiazepiny

Po perorálním podávání midazolamu fluconazolu mělo za následek podstatné zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků. Zdá se, že tento účinek na midazolam je po perorálním podání flukonazolu výraznější než u flukonazolu podávaný intravenózně. Pokud jsou krátkodobě působící benzodiazepiny, které jsou metabolizovány systémem cytochromu P450, měly by být přiměřeně podávány s flukonazolovým zvážením při snižování dávky benzodiazepinu a pacienti by měli být vhodně monitorováni. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Sirolimus

Flukonazol increases plasma concentrations of sirolimus presumably by inhibiting the metabolism of sirolimus via CYP3A4 a P-glycoprotein. This combination may be used with a dosage adjustment of sirolimus depending on the effect/concentration measurements.

Tacrolimus

Flukonazol may increase the serum concentrations of orally administered tacrolimus up to 5 times due to inhibition of tacrolimus metabolism through CYP3A4 in the intestines. No significant pharmacokinetic changes have been observed when tacrolimus is given intravenously. Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity. Dávkování of orally administered tacrolimus should be decreased depending on tacrolimus concentration. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Theophylin

Diflucan zvyšuje sérové ​​koncentrace Theofylinu. Doporučuje se pečlivé monitorování koncentrací theofylinu v séru u pacientů, kteří dostávají diflukan a theofylin. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Tofacitinib

Systémová expozice tofacitinibu se zvyšuje, když je tofacitinib společně podáván flukonazolem. Snižte dávku tofacitinibu, pokud je podávána souběžně s flukonazolem (tj. Od 5 mg dvakrát denně na 5 mg jednou denně, jak je pokyn ve značce Xeljanz® [tofacitinib]). (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Tolvaptan

Plazmatická expozice tolvaptanu je významně zvýšena (200% v AUC; 80% v CMAX), když je Tolvaptan A substrát CYP3A4 podváděn s flukonazolem a mírným inhibitorem CYP3A4. Tato interakce může mít za následek riziko významného zvýšení nežádoucích účinků spojených s tolvaptanem zvláště významnou dehydratací diurézy a Akutní selhání ledvin . Pokud jsou tolvaptan a flukonazol současně podávány, měla by být dávka Tolvaptanu snížena, jak je uvedeno v informacích o předepisování Tolvaptanu a pacient by měl být často sledován na jakékoli nežádoucí účinky spojené s Tolvaptanem.

Triazolam

Flukonazol increases the AUC of triazolam (single dose) by approximately 50% Cmax by 20% to 32% a increases t½ by 25% to 50 % due to the inhibition of metabolism of triazolam. Dávkování adjustments of triazolam may be necessary.

Vinca alkaloidy

Ačkoli to, že není studován flukonazol, může zvýšit plazmatické hladiny alkaloidů VINCA (např. Vincristin a Vinblastin) a vést k neurotoxicitě, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinku na CYP3A4.

Vitamin a

Na základě případové zprávy u jednoho pacienta, který dostává kombinovanou terapii s all-trans-retinoidní kyselinou (kyselá forma vitamínu A), a flukonazol centrální nervový systém (CNS) Nedesitivní účinky, se vyvinuly ve formě pseudotumorového mozebu, které po přerušení flukonazolu. Tato kombinace může být použita, ale je třeba mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol

Vyhněte se souběžnému podávání vorikonazolu a flukonazolu. Doporučuje se monitorování nežádoucích účinků a toxicity související s vorikonazolem; Zvláště pokud je vorikonazol zahájen do 24 hodin po poslední dávce flukonazolu. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie.)

Zidovudin

Flukonazol increases the Cmax a AUC of zidovudine by 84% a 74% respectively due to an approximately 45% decrease in oral zidovudine clearance. The half-life of zidovudine was likewise prolonged by approximately 128% following combination therapy with flukonazol. Patients receiving this combination should be monitored for the development of zidovudine-related adverse reactions. Dávkování reduction of zidovudine may be considered.

Lékaři by si měli být vědomi toho, že interakční studie s jinými léky než u nich uvedených v sekci klinické farmakologie nebyly provedeny, ale k takovým interakcím může dojít.

Varování for Diflucan

1. Poranění jater: Diflucan by měl být podáván s opatrností pacientům s dysfunkcí jater. Diflucan byl spojen se vzácnými případy vážné toxicity jater, včetně úmrtí primárně u pacientů s vážným základním zdravotním stavem. V případech hepatotoxicity spojené s diflukanem nebyl pozorován žádný zjevný vztah k celkové denní dávce pohlaví nebo věku pacienta. Diflucan hepatotoxicita obvykle, ale ne vždy byla reverzibilní při přerušení terapie. Pacienti, kteří se vyvinou abnormální testy jaterních funkcí během diflukanové terapie, by měli být sledováni pro vývoj závažnějšího poškození jater. Diflucan by měl být přerušen, pokud se klinické příznaky a příznaky v souladu s onemocněním jater mohou přičíst diflukanu.
2. Anafylaxe : Ve vzácných případech byla hlášena anafylaxe.
3. Dermatologická : Byly hlášeny exfoliativní poruchy kůže během léčby diflukanem. Fatální výsledky byly hlášeny u pacientů s vážnými základními chorobami. Pacienti s hlubokými plísňovými infekcemi, kteří se vyvíjejí vyrážky během léčby diflukanem, by měli být pečlivě sledováni a léčiva, pokud léze postupují. Flukonazol by měl být přerušen u pacientů léčených povrchovou plísňovou infekcí, kteří se vyvinou vyrážku, která může být přičítána flukonazolu.
4. Potenciál poškození plodu : U těhotných žen neexistují přiměřená a dobře kontrolovaná klinická hodnocení diflukanu. Zprávy o případech popisují vzorec zřetelných vrozených anomálií u kojenců vystavených v děloze vysoké dávce mateřského flukonazolu (400 až 800 mg/den) během většiny nebo všech prvních trimestru. Tyto hlášené anomálie jsou podobné těm, které jsou pozorovány ve studiích na zvířatech. Pokud se během těhotenství používá diflucan nebo pokud pacient otěhotní při užívání léku, měl by být pacient informován o potenciálním riziku plodu. Účinná antikoncepční opatření by měla být zvážena u žen s potenciálem nesoucí dítě, které jsou léčeny diflucan 400 až 800 mg/den a měly by pokračovat po celé léčebné období a po dobu přibližně 1 týdne (5 až 6 poločasů) po konečné dávce. Epidemiologické studie naznačují, že potenciální riziko spontánního potratů a vrozených abnormalit u kojenců, jejichž matek byla léčena 150 mg flukonazolu jako s jedinou nebo opakovanou dávkou v prvním trimestru, ale tyto epidemiologické studie mají omezení a tato zjištění nebyla v kontrolovaných klinických zkouškách potvrzena. (Vidět OPATŘENÍ : Těhotenství .)

Opatření for Diflucan

Generál

Některé azoly včetně flukonazolu byly spojeny s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Flukonazol způsobuje prodloužení QT inhibicí proudu na usměrňovač draselných kanálů (IKR). Prodloužení QT způsobené jinými léčivými produkty (jako je amiodaron) může být amplifikována inhibicí cytochromu P450 (CYP) 3A4. (Vidět OPATŘENÍ : Interakce léčivaS .) During post-marketing surveillance there have been rare cases of QT prolongation a torsade de pointes in patients taking flukonazol. Most of these reports involved seriously ill patients with multiple confounding risk factors such as structural heart disease electrolyte abnormalities a concomitant medications that may have been contributory. Patients with hypokalemia a advanced cardiac failure are at an increased risk for the occurrence of life-threatening ventricular arrhythmias a torsade de pointes.

Flukonazol should be administered with caution to patients with these potentially proarrhythmic conditions.

Současné použití flukonazolu a erytromycinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužené QT intervalové torsade de pointes) a následně náhlé srdeční smrt. Tuto kombinaci by se mělo zabránit.

Flukonazol should be administered with caution to patients with renal dysfunction.

U pacientů dostávajících azoly včetně flukonazolu byla hlášena nadledvinová nedostatečnost. U pacientů, kteří dostávali flukonazol, byly hlášeny reverzibilní případy nedostatečnosti nadledvin.

Diflucan prášek pro perorální suspenzi obsahuje sacharózu a neměl by se používat u pacientů s dědičnou fruktózou glukózou/galaktózou malabsorpcí a nedostatkem isomaltázy subrarázy.

Při řízení vozidel nebo operačních strojů by se mělo brát v úvahu, že může dojít k občasnému závratě nebo záchvaty.

Byly zprávy o případech superinfekce jinými druhy Candida než C. albicans, které často nejsou ze své podstaty náchylné k diflukanu (např. Candida Krusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou terapii (viz Klinická farmakologie Mikrobiologie ).

Jediná dávka

Pohodlí a účinnost jediné dávky perorální tablety flukonazolového režimu pro léčbu vaginálních kvasinkových infekcí by měly být zváženy proti přijatelnosti vyššího výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčivem s diflukanem (26%) versus intravaginální látky (16%) v amerických srovnávacích klinických studiích. (Vidět Nežádoucí účinky a Klinické studie .)

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Flukonazol showed no evidence of carcinogenic potential in mice a rats treated orally for 24 months at doses of 2.5 mg/kg/day 5 mg/kg/day or 10 mg/kg/day (approximately 2 to 7 times the recommended human dose). Male rats treated with 5 mg/kg/day a 10 mg/kg/day had an increased incidence of hepatocellular adenomas.

Flukonazol with or without metabolic activation was negative in tests for mutagenicity in four strains of S. Typhimurium a in the mouse lymphoma L5178Y system. Cytogenetic studies in vivo (murine kostní dřeň cells following oral administration of flukonazol) a in vitro (human lymphocytes exposed to flukonazol at 1000 mcg/mL) showed no evidence of chromosomal mutations.

Flukonazol did not affect the fertility of male or female rats treated orally with daily doses of 5 mg/kg 10 mg/kg or 20 mg/kg or with parenteral doses of 5 mg/kg 25 mg/kg or 75 mg/kg although the onset of parturition was slightly delayed at 20 mg/kg PO. In an intravenous perinatal study in rats at 5 mg/kg 20 mg/kg a 40 mg/kg dystocia a prolongation of parturition were observed in a few dams at 20 mg/kg (approximately 5 to 15 times the recommended human dose) a 40 mg/kg but not at 5 mg/kg. The disturbances in parturition were reflected by a slight increase in the number of still born pups a decrease of neonatal survival at these dose levels. The effects on parturition in rats are consistent with the species specific estrogen -lowering property produced by high doses of flukonazol. Such a hormone change has not been observed in women treated with flukonazol. (Vidět Klinická farmakologie .)

Těhotenství

Teratogenní účinky

Potenciál poškození plodu

Použití v těhotenství by se mělo zabránit, s výjimkou pacientů s těžkým nebo potenciálně život ohrožujícím plísňovým infekcím, u nichž může být flukonazol použit, pokud očekávaný přínos převažuje nad možným rizikem pro plod. Několik publikovaných případů popisuje vzorec zřetelných vrozených anomálií u kojenců vystavených v děloze vysoké dávce mateřského flukonazolu (400 až 800 mg/den) během většiny nebo celého prvního trimestru. Tyto hlášené anomálie jsou podobné těm, které jsou pozorovány ve studiích na zvířatech. Účinná antikoncepční opatření by měla být zvážena u žen s potenciálem nesoucí dítě, které jsou léčeny diflucan 400 až 800 mg/den a měly by pokračovat po celé léčebné období a po dobu přibližně 1 týdne (5 až 6 poločasů) po konečné dávce. Pokud se během těhotenství používá diflucan nebo pokud pacient otěhotní při užívání léku, měl by být pacient informován o potenciálním riziku plodu. Spontánní potraty a vrozené abnormality byly navrženy jako potenciální rizika spojená s 150 mg flukonazolu jako jediná nebo opakovaná dávka v prvním trimestru těhotenství na základě retrospektivních epidemiologických studií. U těhotných žen neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie diflukanu. (Vidět Varování : Potenciál poškození plodu .)

Lidská data

Zprávy o případech popisují výrazný a vzácný vzorec vrozených vad u kojenců, jejichž matky dostávaly vysokou dávku flukonazolu (400 až 800 mg/den) během většiny nebo celého prvního trimestru těhotenství. Mezi rysy, které jsou pozorovány u těchto kojenců, patří abnormální facis Brachycephaly Abnormální vývoj Calvarial Cleft Femural Uwing tenká žebra a dlouhé kosti artrogrypóza a vrozené srdeční choroby. Tyto účinky jsou podobné účinkům pozorovaným ve studiích na zvířatech.

Epidemiologické studie naznačují, že potenciální riziko spontánního potratů a vrozených abnormalit u kojenců, jejichž matek byla léčena 150 mg flukonazolu jako s jedinou nebo opakovanou dávkou v prvním trimestru, ale tyto epidemiologické studie mají omezení a tato zjištění nebyla v kontrolovaných klinických zkouškách potvrzena.

Údaje o zvířatech

Flukonazol was administered orally to pregnant rabbits during organogenesis in two studies at doses of 5 mg/kg 10 mg/kg a 20 mg/kg a at 5 mg/kg 25 mg/kg a 75 mg/kg respectively. Maternal weight gain was impaired at all dose levels (approximately 0.25 to 4 times the 400 mg clinical dose based on body surface area [BSA] comparison) a abortions occurred at 75 mg/kg (approximately 4 times the 400 mg clinical dose based on BSA); no adverse fetal effects were observed.

V několika studiích, ve kterých těhotné potkani dostávali flukonazol orálně během organogeneze, byl narušen přírůstek hmotnosti matek a placentární hmotnosti byly zvýšeny při 25 mg/kg. Nebyly tam žádné fetální účinky při 5 mg/kg nebo 10 mg/kg; Zvýšení anatomických variant fetálních (dilatace ledvin s ledvinovou pánevkou) a zpoždění v osifikaci byla pozorována při 25 mg/kg a 50 mg/kg a vyšších dávkách. Při dávkách v rozmezí od 80 do 320 mg/kg (přibližně 2 až 8násobek 400 mg klinické dávky založené na BSA) embryolethality u potkanů ​​byla zvýšena a abnormality plodu patřily vlnité žebra rozštěpky a abnormální kraniofaciální osifikace. Tyto účinky jsou v souladu s inhibicí syntézy estrogenu u potkanů ​​a mohou být výsledkem známých účinků sníženého estrogenu na těhotenský organogenezi a porod.

Ošetřovatelské matky

Flukonazol was present in low levels in breast milk following administration of a single 150 mg dose based on data from a study in 10 breastfeeding women who temporarily or permanently discontinued breastfeeding 5 days to 19 months postpartum. The estimated daily infant dose of flukonazol from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) based on the mean peak milk concentration (2.61 mcg/mL [range: 1.57 to 3.65 mcg/mL] at 5.2 hours post-dose) was 0.39 mg/kg/day which is approximately 13% of the recommended pediatric dose for oropharyngeal caidiasis. (Labeled pediatric dose is 6 mg/kg/day on the first day followed by 3 mg/kg/day; estimated infant dose is 13% of 3 mg/kg/day maintenance dose). There are no data on flukonazol levels in milk after repeated use or after high-dose flukonazol. A published survey of 96 breastfeeding women who were treated with flukonazol 150 mg every other day (average of 7.3 capsules [range 1 to 29 capsules]) for lactation-associated caida of the breasts reported no serious adverse reactions in infants. Caution should be exercised when Diflucan is administered to a nursing woman.

Dětské použití

Používání u pediatrických pacientů k léčbě orofaryngeální kandidózy

Otevřená randomizovaná kontrolovaná studie prokázala, že diflucan je účinný při léčbě orofaryngeální kandidózy u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců do 13 let. (Vidět Klinické studie .)

Použití u dětských pacientů k léčbě candida ezofagitidy systémové infekce candida nebo kryptokokové meningitidy

Použití diflukanu u dětských pacientů s kryptokokovou meningitidou Candida Ezofagitida nebo systémová Candida Infekce jsou podporovány účinností uvedenou pro tyto indikace u dospělých a výsledky z několika malých nekomparativních pediatrických klinických studií. Kromě farmakokinetických studií u pediatrických pacientů (viz viz Klinická farmakologie ) stanovili proporcionalitu dávky mezi dětskými pacienty a dospělými. (Vidět Dávkování a podávání .)

V nekomparativní studii diflukanu podávaného pediatrickým pacientům (od narození do méně než 17 let) s vážnými systémovými plísňovými infekcemi, z nichž většina byla kandidámie, byla účinnost diflukanu podobná jako u léčby kandidámie u dospělých. Ze 17 subjektů s kulturou potvrzenou kandidátem 11 ze 14 (79%) s základními příznaky (3 byly asymptomatické) klinický lék; 13/15 (87%) hodnotitelných pacientů měl na konci léčby mykologický lék, ale dva z těchto pacientů se po 10 a 18 dnech po ukončení terapie relapsují.

Účinnost diflukanu pro potlačení kryptokokové meningitidy byla úspěšná u 4 z 5 pediatrických pacientů (4 let až 10 let) léčených při soucitném využití flukonazolu pro léčbu život ohrožujícího nebo závažného mykózy.

Existují omezená klinická data na podporu účinnosti diflukanu pro primární léčbu kryptokokové meningitidy u pediatrických pacientů.

Bezpečnostní profil diflukanu byl studován u 577 pediatrických pacientů od 1 dnů do 17 let, kteří dostávali dávky v rozmezí od 1 do 15 mg/kg/den po dobu 1 až 1616 dnů. (Vidět Nežádoucí účinky .)

Používání u pediatrických pacientů na okysličení mimotělní membrány (ECMO)

Byla provedena prospektivní otevřená studie s jedním centrem za účelem stanovení PK a bezpečnosti flukonazolu u pediatrických pacientů (věk: od narození do 17 let) na ECMO (viz viz Klinická farmakologie ). A loading dose of 35-mg/kg is recommended in pediatric patients on ECMO due to increased volume of distribution (see Dávkování a podávání ).

Použití v profylaxi invazivních infekcí Candida u pediatrických pacientů (předčasně narozené kojenci vážící méně než 750 gramů při narození)

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost diflukanu pro profylaxi invazivní kandidózy u pediatrických pacientů (předčasně narozená kojenci vážící méně než 750 gramů).

U předčasně narozených kojenců vážících méně než 750 gramů při narození bylo provedeno prospektivní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studie, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost profylaktických diflucan 6-mg/kg podávaných dvakrát týdně po dobu 6 týdnů oproti placebo (NCT00773459). Účinnost byla hodnocena pomocí koncového bodu úmrtí nebo kandidózy ve studii 49. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Smrt nebo kandidóza do 49 den u předčasně narozených kojenců, kteří dostávají diflucan profylaxi

Nejběžnějšími fatálními vážnými nežádoucími účinky v diflucan vs. placebo ramena byly nekrotizující enterocolitida (NEC) 9 (5%) vs 9 (5%); Novorozenecká bakteriální sepse 6 (3%) vs. 7 (4%); a novorozenecké respirační selhání 4 (2%) vs. 2 (NULL,6%).

Nejběžnější vážné nežádoucí účinky (> 5%) uváděné u pacientů, kteří dostávají profylaxi diflukanu, jsou zobrazeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Vážné nežádoucí účinky*, které se vyskytují u> 5% kojenců, kteří dostávají diflucan profylaxi

Geriatrické použití

U pacientů bez AIDS byly vedlejší účinky pravděpodobně související s léčbou flukonazolu hlášeny u méně pacientů ve věku 65 a starších (9% n = 339) než u mladších pacientů (14% n = 2240). Mezi staršími a mladšími pacienty s ohledem na individuální vedlejší účinky však nebyl žádný konzistentní rozdíl. Z nejčastěji hlášených (> 1%) vedlejších účinků zvracet a průjem došlo ve větším poměru starších pacientů. Podobné podíly starších pacientů (NULL,4%) a mladších pacientů (NULL,5%) přerušily flukonazolovou terapii kvůli vedlejším účinkům. V zážitku po trhu bylo spontánní zprávy o anémii a akutním selhání ledvin častější u pacientů ve věku 65 let nebo starší než u pacientů ve věku 12 až 65 let. Vzhledem k dobrovolné povaze zpráv a přirozenému nárůstu výskytu anémie a selhání ledvin u starších osob však není možné vytvořit kauzální vztah k expozici léčiv.

Kontrolované klinické studie fluconazolu nezahrnuly dostatečný počet pacientů ve věku 65 a starších, aby vyhodnotili, zda reagují odlišně od mladších pacientů v každé indikaci. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Flukonazol is primarily cleared by renal excretion as unchanged drug. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken to adjust dose based on creatinine clearance. It may be useful to monitor renal function. (Vidět Klinická farmakologie a Dávkování a podávání .)

Informace o předávkování diflucan

Byly zprávy o předávkování s flukonazolem doprovázeným halucinací a paranoidním chováním.

V případě předávkování symptomatickou léčbou (s podpůrnými opatřeními a žaludeční výplach, pokud je klinicky uvedeno).

Flukonazol is largely excreted in urine. A 3-hour hemodialysis session decreases plasma levels by approximately 50%.

U myší a potkanů ​​dostávajících velmi vysoké dávky klinických účinků flukonazolu u obou druhů zahrnovaly sníženou motilitu a dýchání ptózy lakromatizace slinění močových inkontinence ztráta reflexu a cyanózy; Smrt někdy předcházely klonické křeče.

Kontraindikace pro diflucan

Diflucan (flukonazol) is contraindicated in patients who have shown hypersensitivity to flukonazol or to any of its excipients. There is no information regarding cross-hypersensitivity between flukonazol a other azole antifungal agents. Caution should be used in prescribing Diflucan to patients with hypersensitivity to other azoles. Coadministration of other drugs known to prolong the QT interval a which are metabolized via the enzyme CYP3A4 such as Erythromycin pimozid a Quinidin are contraindicated in patients receiving flukonazol. (Vidět Klinická farmakologie : Interakce léčiva Studie a OPATŘENÍ .)

Klinická farmakologie for Diflucan

Farmakokinetika a metabolismus

Farmakokinetické vlastnosti (PK) flukonazolu jsou po podání podobné intravenózními nebo ústními trasami. U normálních dobrovolníků je biologická dostupnost perorálně podávaného flukonazolu ve srovnání s intravenózním podáváním více než 90%. Bioekvivalence byla stanovena mezi 100 mg tabletem a oběma silami suspenze, když byla podána jako jediná dávka 200 mg.

Vrcholové plazmatické koncentrace (CMAX) u normálních dobrovolníků nalačno se vyskytují mezi 1 a 2 hodinami s poločasem eliminace terminální plazmy přibližně 30 hodin (rozmezí: 20 až 50 hodin) po perorálním podání.

Při podávání normálních dobrovolníků nalačno vede k jedné perorální 400 mg dávce diflukanu (fluconazol) k průměrnému CMAX 6,72 mcg/ml (rozmezí: 4,12 až 8,08 mcg/ml) a po jednom nebo vícenásobném orálním dávkách 50 až 400 mg flukonazolových koncentrací (AUC 1) je dýky 1).

Údaje CMAX a AUC ze studie s efektem potravin zahrnující podávání tablet diflucan (fluconazol) zdravým dobrovolníkům za podmínek nalačno a s vysokým obsahem tuku naznačovaly, že vystavení léku není ovlivněno potravinami. Proto lze diflucan brát bez ohledu na jídlo. (Vidět Dávkování a podávání .)

Tabulka 1: Průměrné farmakokinetické parametry fluconazolu u dospělých zdravých dobrovolníků po podání diflucan

Koncentrace v ustáleném stavu jsou dosaženy do 5 až 10 dnů po perorálních dávkách 50 až 400 mg podávaných jednou denně. Podávání zatížení dávky (v den 1) dvojnásobku obvyklých denních dávek má za následek plazmatické koncentrace blízké ustálenému stavu do druhého dne. Zjevný objem distribuce flukonazolu se přibližuje objemu celkové tělesné vody. Vazba plazmatických proteinů je nízká (11 až 12%). Po jednom jednom nebo vícenásobném perorálním dávkách po dobu až 14 dnů proniká flukonazol do všech studovaných tělesných tekutin (viz tabulka níže). U normálních dobrovolníků se koncentrace slin fluconazolu rovnaly nebo o něco větší než koncentrace plazmy bez ohledu na cestu dávky nebo trvání dávkování. U pacientů s koncentrací sputum bronchiektasis flukonazolu po jedné 150 mg perorální dávce se rovnalo plazmatickým koncentracím při 4 i 24 hodinách po dávce. U pacientů s koncentrací hungální meningitidy fluconazol 2 v mozkomíšské tekutině (CSF) je přibližně 80% odpovídajících plazmatických koncentrací.

Jedna perorální dávka 150 mg flukonazolu podávaná 27 pacientům pronikla do vaginální tkáně, což mělo za následek tkáň: plazmatické poměry v rozmezí od 0,94 do 1,14 během prvních 48 hodin po dávkování.

Jedna perorální dávka 150 mg flukonazolu podávaná 14 pacientům pronikla do vaginální tekutiny, což vedlo k tekutině: plazmatické poměry v rozmezí od 0,36 do 0,71 během prvních 72 hodin po dávkování.

Tabulka 2: Poměr tkáně flukonazolu (tekutina)/koncentrace v plazmě

Průměrná clearance těla u dospělých se uvádí, že je 0,23 (17%) ml/min/kg. U normálních dobrovolníků je fluconazol vyčištěn především vylučováním ledvin, přičemž přibližně 80% podávané dávky se objevuje v moči jako nezměněný lék. Asi 11% dávky je vylučováno v moči jako metabolity.

Farmakokinetika flukonazolu je výrazně ovlivněna snížením funkce ledvin. Existuje inverzní vztah mezi eliminačním poločasem a kreatininem. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin může být nutné snížit dávku diflukanu. (Vidět Dávkování a podávání .) A 3-hour hemodialysis session decreases plasma concentrations by approximately 50%.

U normálních dobrovolníků byl diflukan podávání (dávky v rozmezí od 200 mg do 400 mg jednou denně po dobu až 14 dnů) spojeno s malými a nekonzistentními účinky na koncentrace testosteronu endogenní koncentrace kortikosteroidů a adresernokortikotropní hormonem (ACTH) (ACTH) (ACTH).

Farmakokinetika u pediatrických pacientů

U pediatrických pacientů od 2 dnů do 15 let byla po podání diflukanu popsána následující farmakokinetická data:

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry* flukonazolu u pediatrických pacientů po podání diflucan

In pediatric patients (premature newborns; gestational age 26 to 29 weeks and postnatal age from birth to 1 day) the mean (%cv) clearance within 36 hours of birth was 0.180 (35% N=7) mL/min/kg which increased with time to a mean of 0.218 (31% N=9) mL/min/kg 6 days later and 0.333 (56% N=4) mL/min/kg 12 days později. Podobně byl poločas 73,6 hodin, který se s časem snižoval na průměr 53,2 hodin o 6 dní později a o 46,6 hodin o 12 dní později.

Ve studii 13 pediatrických pacientů (předčasně narušení a termín kojenců s průměrným gestačním věkem 37 týdnů GA rozmezí 24 až 39 týdnů; střední postnatální věk [PNA] 19 dní PNA rozmezí: 5 až 262 dní) 12 kojenců dostalo 25 mg/kg zatížení a 9/12 (75%) dosáhlo AUC0-24 z> 400 mg*h/l v prvních 24 hodinách. Populační farmakokinetický model využívající údaje od 55 pediatrických pacientů (GA 23 až 40 týdnů PNA 1-88 dní) zjistil, že k dosažení cílové AUC> 400 mg*H/l je u pediatrických pacientů mladší než 3 měsíce než 3 měsíce věku. U pediatrických pacientů narozených v GA méně než 30 týdnů a 12 mg/kg denně u pediatrických pacientů s GA rovnými nebo větší než 30 týdnů by měla být u pediatrických pacientů narozených v GA méně než 30 týdnů a 12 mg/kg denně u dětských pacientů s GA denně nebo více než 30 týdnů. (Vidět Dávkování a podávání .)

Populační PK model využívající údaje od 21 pediatrických pacientů ve věku od narození do 17 let podporovaného mimokorporální oxygenací membrány (ECMO) a 19 pediatrických pacientů s ECMO stárnou od narození do 2 let zjistilo, že clearance souvisí s kreatininem v séru, zatímco vyšší objekt distribuce souvisí s přítomností ECMO. Střední distribuční objem byl 1,3 l/kg u pediatrických pacientů na ECMO a 0,9 l/kg u pacientů, kteří nejsou na ECMO. Simulace naznačují, že k dosažení cílového AUC je zapotřebí nakládací dávka 35 mg/kg _0-24 4> 400 mg*H/l Během prvních 24 hodin u pediatrických pacientů na ECMO. (Vidět Dávkování a podávání .).

Farmakokinetika u starších

Farmakokinetická studie byla provedena u 22 subjektů ve věku 65 let nebo starších dostávajících jednu 50 mg perorální dávku flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně dostávalo diuretiku. CMAX byla 1,54 mcg/ml a vyskytla se při 1,3 hodiny po dávce. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 mcg • H/ml a průměrný poločas terminálu byl 46,2 hodin. Tyto farmakokinetické hodnoty parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty uváděné u normálních mladých mužských dobrovolníků. Společná podávání diuretik významně nezměnila AUC nebo CMAX. Kromě toho clearance kreatininu (74 ml/min), procento léčiva se zotavilo nezměněno v moči (0 až 24 hodin 22%) a odhady clearance flukonazolu (NULL,124 ml/min/kg) pro seniorti byly obecně nižší než u mladších dobrovolníků. Zdá se tedy, že změna dispozice fluconazolu u starších osob souvisí se sníženou funkcí ledvin charakteristické pro tuto skupinu. Spiknutí každého eliminace terminálu s každým subjektem poločas se versus clearance kreatininu ve srovnání s předpokládanou poločasovou křivkou clearance křivky odvozené od normálních subjektů a subjektů s různými stupni renálních nedostatečnosti naznačilo, že 21 z 22 subjektů upadlo do 95% limitu spolehlivosti napůl-tvůrčí křivky. Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou, že vyšší hodnoty pro farmakokinetické parametry pozorované u starších subjektů ve srovnání s normálními mladými dobrovolníky jsou způsobeny sníženou funkcí ledvin, která se očekává u starších osob.

Studie interakce léčiva

(Vidět OPATŘENÍ Interakce léčivaS )

Orální antikoncepční prostředky

Orální antikoncepční prostředky byly podávány jako jediná dávka jak před i po perorálním podávání diflucan 50 mg jednou denně po dobu 10 dnů u 10 zdravých žen. Po podání 50 mg diflukanu nebyl žádný významný rozdíl v etinylestradiolu nebo levonorgestrelu AUC. Průměrný nárůst AUC ethinylestradiolu bylo 6% (rozmezí: 47 až 108%) a Levonorgestrel AUC se zvýšil o 17% (rozmezí: 33 až 141%).

Ve druhé studii dostávalo dvacet pět normálních žen denně dávky 200 mg diflucan tablet nebo placeba po dobu dvou desetidenních období. Léčebné cykly byly jeden měsíc od sebe, se všemi subjekty, které dostávaly diflucan během jednoho cyklu a placeba během druhého. Pořadí studijní léčby bylo náhodné. Jednotlivé dávky perorálního antikoncepčního tabletu obsahujícího levonorgestrel a ethinylestradiol byly podávány v poslední den léčby (10. den) obou cyklů. Po podání 200 mg diflukanu bylo průměrné procentuální zvýšení AUC pro levonorgestrel ve srovnání s placebem 25% (rozmezí: 12 až 82%) a průměrné procentuální zvýšení pro ethinylestradiol ve srovnání s placebem bylo 38% (rozmezí: 11 až 101%). Obě tato zvýšení byla statisticky významně odlišná od placeba.

Třetí studie vyhodnotila potenciální interakci jednou týdně dávkování flukonazolu 300 mg až 21 normálních žen, které užívalo perorální antikoncepci obsahující ethinylestradiol a norethindron. V této placebem kontrolované dvojitě zaslepené randomizované obousměrné crossover studii prováděné během tří cyklů perorálního antikoncepčního léčby flukonazol dávkování vedlo k malému zvýšení průměrných AUC ethinylestradiolu a norethindonu ve srovnání s podobným placebem. Průměrné AUC ethinylstradiolu a norethindonu se zvýšily o 24% (95% C.I. rozmezí: 18 až 31%) a 13% (95% C.I. rozmezí: 8 až 18%) resp. Léčba flukonazolu nezpůsobila snížení Ethinylestradiolu AUC jakéhokoli jednotlivého subjektu v této studii ve srovnání s dávkováním placeba. Jednotlivé hodnoty AUC norethindonu se velmi mírně snížily ( <5%) in 3 of the 21 subjects after flukonazol treatment.

Cimetidin

Diflucan 100 mg was administered as a single oral dose alone a two hours after a single dose of cimetidine 400 mg to six healthy male volunteers. After the administration of cimetidine there was a significant decrease in flukonazol AUC a Cmax. There was a mean ± SD decrease in flukonazol AUC of 13% ± 11% (range: â€3.4 to â€31%) a Cmax decreased 19% ± 14% (range: â€5 to â€40%). However the administration of cimetidine 600 mg to 900 mg intravenously over a four-hour period (from one hour before to 3 hours after a single oral dose of Diflucan 200 mg) did not affect the bioavailability or pharmacokinetics of flukonazol in 24 healthy male volunteers.

Antacid

Správa of Maalox® (20 mL) to 14 normal male volunteers immediately prior to a single dose of Diflucan 100 mg had no effect on the absorption or elimination of flukonazol.

Hydrochlorothiazid

Současné perorální podávání 100 mg diflukanu a 50 mg hydrochlorothiazidu po dobu 10 dnů u 13 normálních dobrovolníků vedlo k významnému zvýšení flukonazolu AUC a CMAX ve srovnání s diflucan samostatně. Došlo k průměrnému ± SD zvýšení flukonazolu AUC a CMAX 45% ± 31% (rozmezí: 19 až 114%) a 43% ± 31% (rozmezí: 19 až 122%). Tyto změny jsou přičítány průměrnému snížení ± SD v clearance ledviny 30% ± 12% (rozmezí: 10 € až 50%).

Rifampin

Správa of a single oral 200 mg dose of Diflucan after 15 days of rifampin administered as 600 mg daily in eight healthy male volunteers resulted in a significant decrease in flukonazol AUC a a significant increase in apparent oral clearance of flukonazol. There was a mean ± SD reduction in flukonazol AUC of 23% ± 9% (range: â€13 to â€42%). Apparent oral clearance of flukonazol increased 32% ± 17% (range: 16 to 72%). Flukonazol half-life decreased from 33.4 ± 4.4 hours to 26.8 ± 3.9 hours. (Vidět OPATŘENÍ .)

Warfarin

Po jedné dávce warfarinu (15 mg) podávaných 13 normálním mužským dobrovolníkům po ústním diflukanu 200 mg podávaném po dobu 14 dnů došlo k významnému nárůstu časové reakce protrombinu (plocha pod protrombinovou časovou křivkou) po jedné dávce warfarinu (15 mg) podávané 13 normálním mužským dobrovolníkům po ústním diflukanu 200 mg po dobu 14 dnů po dobu 14 dnů po dobu 14 dnů po dobu 14 dnů. Došlo k průměrnému ± SD zvýšení časové časové reakce (plocha pod protrombinovou časovou křivkou) 7% ± 4% (rozmezí: 2 až 13%). (Vidět OPATŘENÍ .) Mean is based on data from 12 subjects as one of 13 subjects experienced a 2-fold increase in his prothrombin time response.

Phable

Phable AUC was determined after 4 days of phenytoin dosing (200 mg daily orally for 3 days followed by 250 mg intravenously for one dose) both with a without the administration of flukonazol (oral Diflucan 200 mg daily for 16 days) in 10 normal male volunteers. There was a significant increase in phenytoin AUC. The mean ± SD increase in phenytoin AUC was 88% ± 68% (range: 16 to 247%). The absolute magnitude of this interaction is unknown because of the intrinsically nonlinear disposition of phenytoin. (Vidět OPATŘENÍ .)

Cyklosporin

Cyklosporin AUC a Cmax were determined before a after the administration of flukonazol 200 mg daily for 14 days in eight renal transplant patients who had been on cyclosporine therapy for at least 6 months a on a stable cyclosporine dose for at least 6 weeks. There was a significant increase in cyclosporine AUC Cmax Cmin (24-hour concentration) a a significant reduction in apparent oral clearance following the administration of flukonazol. The mean ± SD increase in AUC was 92% ± 43% (range: 18 to 147%). The Cmax increased 60% ± 48% (range: â€5 to 133%). The Cmin increased 157% ± 96% (range: 33 to 360%). The apparent oral clearance decreased 45% ± 15% (range: â€15 to â€60%). (Vidět OPATŘENÍ .)

Zidovudin

Koncentrace zidovudinu v plazmě byly stanoveny při dvou příležitostech (před a po flukonazolu 200 mg denně po dobu 15 dnů) u 13 dobrovolníků s AIDS nebo ARC, kteří byli ve stabilní dávce zidovudinu po dobu nejméně dvou týdnů. Po podání flukonazolu došlo k významnému nárůstu Zidovudine AUC. Průměrné ± SD zvýšení AUC byl 20% ± 32% (rozmezí: 27 až 104%). Poměr metabolitu GZDV k rodičům k rodičům se významně snížil po podání flukonazolu z 7,6 ± 3,6 do 5,7 ± 2,2.

Theophylin

Farmakokinetika Theofylinu byla stanovena z jediné intravenózní dávky aminofylinu (6 mg/kg) před a po perorálním podávání fluconazolu 200 mg denně po dobu 14 dnů u 16 normálních mužských dobrovolníků. Došlo k významnému zvýšení theofylinu AUC CMAX a poločasu s odpovídajícím poklesem clearance. Průměrná ± SD Theofylin AUC se zvýšila o 21% ± 16% (rozmezí: 5 až 48%). CMAX se zvýšil o 13% ± 17% (rozmezí: 13 až 40%). Clearance theofylinu se snížila o 16% ± 11% (rozmezí: 32 až 5%). Poločas Theofylinu se zvýšil z 6,6 ± 1,7 hodin na 7,9 ± 1,5 hodiny. (Vidět OPATŘENÍ .)

Quinidin

Ačkoli nebylo studováno in vitro nebo in vivo souběžné podávání flukonazolu s chinidinem, může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT a vzácnými výskyty torsade de pointes. Souhrnné řízení fluconazolu a chinidinu je kontraindikováno. (Vidět Kontraindikace a OPATŘENÍ .)

Orální hypoglykemika

Účinky flukonazolu na farmakokinetiku sulfonylurea perorální hypoglykemické látky tolbutamid glipizid a glyburid byly hodnoceny ve třech placebem kontrolovaných studiích u normálních dobrovolníků. Všechny subjekty obdržely sulfonylurea samotnou jako jednu dávku a znovu jako jediná dávka po podání diflucan 100 mg denně po dobu 7 dnů. V těchto třech studiích 22/46 (NULL,8%) pacientů ošetřených diflukanem a 9/22 (NULL,1%) pacientů ošetřených placebem zaznamenali příznaky konzistentní s hypoglykémií. (Vidět OPATŘENÍ .)

Tolbutamid

U 13 normálních mužských dobrovolníků došlo k významnému zvýšení tolbutamidu (500 mg jediné dávky) AUC a CMAX po podání flukonazolu. Došlo k průměrnému ± SD zvýšení AUC tolbutamidu 26% ± 9% (rozmezí: 12 až 39%). Tolbutamid CMAX se zvýšil o 11% ± 9% (rozmezí: 6 až 27%). (Vidět OPATŘENÍ .)

Glipizide

AUC a CMAX glipizidu (NULL,5 mg jediná dávka) byla významně zvýšena po podání flukonazolu u 13 normálních mužských dobrovolníků. Došlo k průměrnému ± SD zvýšení AUC 49% ± 13% (rozmezí: 27 až 73%) a zvýšení CMAX o 19% ± 23% (rozmezí: - 11 až 79%). (Vidět OPATŘENÍ .)

Glyburid

AUC a CMAX glyburidu (5 mg jediné dávky) byly významně zvýšeny po podání flukonazolu u 20 normálních mužských dobrovolníků. Došlo k průměrnému ± SD zvýšení AUC 44% ± 29% (rozmezí: 13 až 115%) a CMAX se zvýšil o 19% ± 19% (rozmezí: 23 až 62%). Pět subjektů vyžadovalo perorální glukózu po požití glyburidu po 7 dnech podávání flukonazolu. (Vidět OPATŘENÍ .)

Rifabutin

Byly zveřejněny zprávy, že interakce existuje, když je flukonazol podáván souběžně s rifabutinem, což vede ke zvýšené hladině rifabutinu v séru. (Vidět OPATŘENÍ .)

Tacrolimus

Byly zveřejněny zprávy, že interakce existuje, když je flukonazol podáván současně s takrolimem, což vede ke zvýšené hladině takrolimu v séru. (Vidět OPATŘENÍ .)

Midazolam

Účinek flukonazolu na farmakokinetiku a farmakodynamiku midazolamu byl zkoumán v randomizované křížové studii u 12 dobrovolníků. Ve studii subjekty přijímaly placebo nebo 400 mg flukonazolu v den 1 následované 200 mg denně od 2. dne do 6. dne. Kromě toho byla v první den požívána 7,5 mg midazolamu v první den v prvním dni za šestý den v šest a 7,5 mg perorálně. Flukonazol snížil clearance IV midazolamu o 51%. První den dávkování fluconazolu zvýšil midazolam AUC a CMAX o 259% a 150%. Šestý den dávkování flukonazolu zvýšil midazolam AUC a CMAX o 259% a 74%. Psychomotorické účinky midazolamu byly významně zvýšeny po perorálním podání midazolamu, ale nebyly významně ovlivněny po intravenózním midazolamu.

Byl proveden druhý randomizovaný dvojitý figurý placebem kontrolovaný kříž ve třech fázích, aby se stanovil účinek trasy podávání flukonazolu na interakci mezi flukonazolem a midazolamem. V každé fázi byly subjektům podávány perorální flukonazol 400 mg a intravenózní fyziologický roztok; Orální placebo a intravenózní flukonazol 400 mg; a ústní placebo a iv solný roztok. Po flukonazolu/placebu byla přijímána perorální dávka 7,5 mg midazolamu. AUC a CMAX midazolamu byly významně vyšší po perorálním podávání flukonazolu IV. Orální flukonazol zvýšil midazolam AUC a CMAX o 272% a 129%. IV flukonazol zvýšil midazolam AUC a CMAX o 244% a 79%. Orální i IV flukonazol zvýšil farmakodynamické účinky midazolamu. (Vidět OPATŘENÍ .)

Azithromycin

Otevřená randomizovaná trojcestná crossover studie u 18 zdravých subjektů hodnotila účinek jediné 800 mg perorální dávky flukonazolu na farmakokinetiku jediné 1200 mg perorální dávky azithromycinu a také účinky azithromycicinu na farmakokinetiku farmakokinetiky. Mezi farmakokinetickou interakcí mezi farmonazolem a azithromycinem nedošlo k žádné významné farmakokinetické interakci.

Vorikonazol

Vorikonazol is a substrate for both CYP2C9 a CYP3A4 isoenzymes. Concurrent administration of oral Vorikonazol (400 mg Q12h for 1 day then 200 mg Q12h for 2.5 days) a oral flukonazol (400 mg on Day 1 then 200 mg Q24h for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in Cmax a AUCτ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20% to 107%) a 79% (90% CI: 40% to 128%) respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects reduced dosing a/or frequency of voriconazole a flukonazol did not eliminate or diminish this effect.(Vidět OPATŘENÍ .)

Tofacitinib

Soutěžení fluconazolu (400 mg v den 1 a 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů [dny 2-7]) a tofacitinib (30 mg jediná dávka v den 5) u zdravých subjektů vedla ke zvýšenému průměrnému tofacitibu AUC a CMAX hodnoty a přibližně 79% (90% CI: 64%) a 270% (270%) a 270%) a 270%) a 270% (270%) a 270% (270%) a 270%) a 270%) a 270%), 12%), 12%), 12%), 12%), 12%). Správa samotného tofacitinibu. (Vidět OPATŘENÍ .)

Abrocitinib

Když je souběžně podáván s flukonazolem (inhibitor CYP2C9 2C19 a 3A4), systémová expozice (AUC) abrocitinibu byla přibližně 4,8krát vyšší a viz samotná expozice (viz abrocitinib a jeho aktivní metabolity byla přibližně 2,5krát vyšší ve srovnání s tím, kdy byl přibližně 2,5krát vyšší ve srovnání s abracitinibem (viz abrocitinib (viz abrocitinib (viz abrocitinib (viz abrocitinib. OPATŘENÍ ).

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Flukonazol is a highly selective inhibitor of fungal cytochrome P450 dependent enzyme lanosterol 14-α-demethylase. This enzyme functions to convert lanosterol to ergosterol. The subsequent loss of normal sterols correlates with the accumulation of 14-α-methyl sterols in fungi a may be responsible for the fungistatic activity of flukonazol. Mammalian cell demethylation is much less sensitive to flukonazol inhibition.

Odpor

Je dobře známý potenciál pro rozvoj odolnosti vůči flukonazolu. Izoláty plísní vykazující sníženou citlivost na jiné azoly mohou také vykazovat sníženou citlivost na flukonazol. Frekvence vývoje rezistence na léčiva pro různé houby, pro které je tento lék označen, není známa.

Flukonazol resistance may arise from a modification in the quality or quantity of the target enzyme (lanosterol 14-α-demethylase) reduced access to the drug target or some combination of these mechanisms.

Bodové mutace v genu (ERG11) kódující cílový enzym vedou ke změně cíle se sníženou afinitou pro azoly. Nadměrná exprese ERG11 vede k produkci vysokých koncentrací cílového enzymu, což vytváří potřebu vyšších intracelulárních koncentrací léčiva, aby se inhibovaly všechny molekuly enzymu v buňce.

Druhý hlavní mechanismus rezistence na léčivo zahrnuje aktivní odtok flukonazolu z buňky aktivací dvou typů efluxových transportérů s více léky; Hlavní facilitátoři (kódované geny MDR) a geny superrodiny vázající ATP vázající kazetu (kódované geny CDR). Upregulace genu MDR vede k rezistenci na flukonazol, zatímco upregulace CDR genů může vést k rezistenci na více azolů.

Odpor in Candida glabrata Obvykle zahrnuje upregulaci genů CDR, což má za následek rezistenci na více azolů. Pro izolát, kde je minimální inhibiční koncentrace (MIC) kategorizována jako střední (16 až 32 mcg/ml), se doporučuje nejvyšší dávka flukonazolu.

Antimikrobiální aktivita

Flukonazol has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms jak in vitro, tak i v klinických infekcích.

Candida albicans
Candida glabrata (Mnoho izolátů je přestátně citlivé)
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
Cryptococcus neoformans

K dispozici jsou následující údaje in vitro, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90% následujících hub vykazuje in vitro mikrofon menší nebo roven citlivému bodu zlomu pro fluconazol (https://www.fda.gov/stic) proti izolátům podobného rodu nebo organismu. Účinnost flukonazolu při léčbě klinických infekcí způsobených těmito houbami však nebyla stanovena v přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Candida dubliniensis
Candida guilliermondii
Candida kefyr
Candida lusitaniae
Candida krusei by měl být považován za odolný vůči flukonazolu. Zdá se, že rezistence v C. Krusei je zprostředkována sníženou citlivostí cílového enzymu na inhibici činidlem.

Testování citlivosti

Konkrétní informace o interpretačních kritériích testu citlivosti a souvisejících metod testovacích metod a standardů kontroly kvality rozpoznané FDA pro tento lék naleznete na: https://www.fda.gov/stic.

Klinické studie

Kryptokoková meningitida

V multicentrické studii porovnávající diflukan (200 mg/den) s amfotericinem B (NULL,3 mg/kg/den) pro léčbu kryptokokové meningitidy u pacientů s AIDS multivariační analýza odhalila tři faktory před léčbou, které byly předpovězeny během terapie. Počet tekutých bílých krvinek z méně než 20 buněk/mm³. Úmrtnost u pacientů s vysokým rizikem byla 33% a 40% u pacientů s amfotericinem B a diflukanem (p = 0,58) s celkovými úmrtími 14% (9 z 63 subjektů) a 18% (24 ze 131 subjektů) pro 2 ramena studie (p = 0,48). Optimální dávky a režimy u pacientů s akutní kryptokokovou meningitidou a s vysokým rizikem selhání léčby. (Saag a kol. N Engl J Med 1992; 326: 83-9.)

Vaginální kandidóza

V USA byly provedeny dvě adekvátní a dobře kontrolované studie pomocí 150 mg tabletu. V obou výsledcích režimu flukonazolu byly srovnatelné s kontrolním režimem (clotrimazol nebo miconazol intravaginálně po dobu 7 dnů) klinicky i statisticky při jednom měsíci po ošetření.

Míra terapeutické léčby definována jako úplné rozlišení příznaků a symptomů vaginální kandidózy (Clinical Cure) spolu s negativním vyšetřením KOH a negativní kulturou pro Candidu (mikrobiologická eradikace) byla 55% jak ve skupině fluconazol, tak ve skupině vaginálních produktů.

Přibližně tři čtvrtiny přihlášených pacientů měly akutní vaginitidu ( <4 episodes/12 months) and achieved 80% clinical cure 67% mycologic eradication and 59% therapeutic cure when treated with a 150 mg DIFLUCAN tablet administered orally. These rates were comparable to control products. The remaining one-fourth of enrolled patients had recurrent vaginitis (> 4 epizody/12 měsíců) a dosáhl 57% klinické léčby 47% mykologické eradikace a 40% terapeutického vyléčení. Čísla jsou příliš malá na to, aby byly smysluplné klinické nebo statistické srovnání s vaginálními produkty při léčbě pacientů s recidivující vaginitidou.

Ve skupině flukonazolu bylo ve srovnání se skupinou vaginálních produktů hlášeno podstatně více gastrointestinálních událostí. Většina událostí byla mírná až střední. Protože flukonazol byl podáván jako jedna dávka, nedošlo k žádným diskontinuacím.

Dětské studie

Orofaryngeal Candidiasis

U imunokompromitovaných pediatrických pacientů s orofaryngeální kandidózou byla provedena srovnávací studie o účinnosti a bezpečnosti diflukanu (2 až 3 mg/kg/den) a perofaryngeální kandidóza (400 000 i.u. 4krát denně) byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti diflukanu (2 až 3 mg/kg/den). Míra klinické a mykologické odpovědi byla vyšší u pediatrických pacientů léčených flukonazolem.

Klinický lék at the end of treatment was reported for 86% of flukonazol-treated patients compared to 46% of nystatin treated patients. Mycologically 76% of flukonazol treated patients had the infecting organism eradicated compared to 11% for nystatin treated patients.

Podíl pacientů s klinickým relapsem 2 týdny po skončení léčby byl 14% u subjektů, kteří dostávali diflucan a 16% u subjektů dostávajících nystatin. 4 týdny po skončení léčby byla procenta pacientů s klinickým relapsem 22% u diflukanu a 23% pro nystatin.

Informace o pacientovi pro diflucan

Diflucan®
(Bůh-liw-kan)
(fluconazol) tablety

Tento leták obsahuje důležité informace o diflucan. Není určen k nahrazení pokynů poskytovatele zdravotní péče. Než vezmete Diflucan, přečtěte si tyto informace pečlivě. Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče, pokud nerozumíte žádné z těchto informací nebo pokud se chcete dozvědět více o Diflucan.

Co je diflucan?

Diflucan is a prescription medicine used to treat vaginal yeast infections caused by a yeast called Candida. Diflucan helps stop too much yeast from growing in the vagina so the yeast infection goes away.

Diflucan is different from other treatments for vaginal yeast infections because it is a tablet taken by mouth. Diflucan is also used for other conditions. However this leaflet is only about using Diflucan for vaginal yeast infections. For information about using Diflucan for other reasons ask your healthcare provider. See the section of this leaflet for information about vaginal yeast infections.

Co je to vaginální kvasinková infekce?

Je normální, že určité množství kvasinek, které se nachází ve vagíně. Někdy příliš mnoho kvasinek začne růst ve vagíně, což může způsobit infekci kvasinek. Infekce vaginálních kvasinek jsou běžné. Asi tři ze čtyř čtyř dospělých žen budou mít během svého života alespoň jednu vaginální kvasinkové infekci.

Některé léky a zdravotní stavy mohou zvýšit vaši šanci na infekci kvasinek. Pokud jste těhotná, diabetes používejte antikoncepční pilulky nebo užívají antibiotika, můžete dostávat kvasinkové infekce častěji než jiné ženy. Osobní hygiena a určité typy oblečení mohou zvýšit vaše šance na získání kvasinkové infekce. Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče o tipy, co můžete udělat, abyste pomohli předcházet vaginálním kvasinkovým infekcím.

Pokud dostanete infekci vaginální kvasinky, můžete mít některý z následujících příznaků:

• svědění
• hořící pocit, když močíte
• zarudnutí
• bolestivost
• Silný bílý vaginální výtok, který vypadá jako tvaroh

Neberte si diflucan, pokud vy.

• Vezměte následující léky:
  • Quinidin
  • Erythromycin
  • pimozid
  • jsou alergické na flukonazol aktivní složku v diflukanu nebo kterékoli složky v diflukanu. Úplný seznam složek v Diflucan naleznete na konci tohoto letáku pro informace o pacientech.

Než vezmete diflucan, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech svých zdravotních stavech, pokud:

• mít problémy s jatery
• mít problémy s ledvinami
• mít srdeční problémy včetně srdečních arrytmií
• mít hypokalémie (nízký draslík)
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte při užívání diflucan. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče se rozhodnete, zda je Diflucan pro vás ten pravý. Pokud můžete otěhotnět, měli byste použít metodu narození (antikoncepční) při užívání diflukanu a po dobu 1 týdne po konečné dávce.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Diflucan může projít do vašeho mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, když užíváte Diflucan.

Než začnete užívat diflucan, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vezmete:

• Léčiva diabetes, jako je glyburid tolbutamid glipizid
• Léky na krevní tlak, jako je hydrochlorothiazid losartan amlodipin verapamil nifedipin nebo felodipin
• Řetící krve, jako je warfarin
• Cyklosporin takrolimus nebo sirolimus (slouží k prevenci odmítnutí transplantací orgánů)
• rifampin nebo rifabutin pro tuberkulózu
• fenytoin nebo karbamazepin pro kontrolu záchvatů
• Theophylin pro kontrolu astmatu
• Quinidin (used to correct disturbances in heart rhythm)
• Amiodarone (používaný pro léčbu nerovnoměrných srdečních rytmů „arytmie“)
• Amitriptylin nebo Nortriptylin pro depresi
• pimozid for psychiatric illness
• Amfotericin B nebo vorikonazol pro plísňové infekce
• Erythromycin for bacterial infections
• olaparib cyklofosfamid nebo alkaloidy Vinca, jako je vincristin nebo vinblastin pro léčbu rakoviny
• fentanyl alfentanil nebo metadon pro chronickou bolest
• ibrutinib používaný k léčbě rakoviny krve
• Kombinace Ivacaftor nebo Ivacaftor, jako je tezacaftor/ivacaftor a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor používaný k léčbě cystické fibrózy
• Lurasidon se používá k léčbě schizofrenie nebo deprese
• lemborexant používaný pro léčbu nespavosti
• Léky snižující lipidy, jako je atorvastatin simvastatin a fluvastatin
• Nesteroidní protizánětlivé léky včetně celekoxibu ibuprofen a naproxen
• prednison steroid používaný k léčbě kožní gastrointestinální hematologické nebo respirační poruchy
• Antivirová Léky používané k léčbě HIV jako saquinavir nebo zidovudin
• tofacitinib pro revmatoidní artritidu
• abrocitinib (používá se k léčbě atopické dermatitidy také známé jako ekzém )
• Nutriční doplněk vitamínu A
• Tolvaptan používal k léčbě hyponatrémie (nízká hladina sodíku v krvi) nebo ke zpomalení poklesu funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že pro tyto léky existuje mnoho značek, kontrolujte u vašeho poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud máte nějaké dotazy.

Jak mám vzít Diflucan?

• Vezměte Diflucan přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Vezměte diflucan ústy s jídlem nebo bez něj.
• Pokud si vezmete příliš mnoho diflucan, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti.

Co bych se měl vyhnout při užívání diflucan?

Diflucan can cause závrať a seizures. Do not drive or operate machinery until you know how Diflucan affects you.

Jaké jsou možné vedlejší účinky diflukanu?

Diflucan may cause serious side effects including:

• Vážné problémy s jatery. Někteří lidé s vážnými zdravotními problémy se vyvinuli vážné problémy s jatery, které se staly život ohrožujícími nebo způsobily smrt při užívání diflukanu. Někdy lze tyto problémy s jatery obrátit, když přestanete užívat diflucan. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte příznaky vážných problémů s jatery, včetně:
  • tmavě zbarvená moč
  • Světle zbarvené stoličky
  • zvracení
  • Těžké svědění kůže
  • únava
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Žutání kůže a očí (žloutenka)
• Vážné alergické reakce: Při užívání diflukanu došlo k vážným alergickým reakcím (anafylaxe). Přestaňte brát Diflucan, zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice, pokud dostanete nějaké známky nebo příznaky alergické reakce včetně:
  • dušnost
  • kašel
  • síť
  • horečka
  • Kožní vyrážky úly úly nebo kůži
  • pulzování srdce nebo uší
  • otok víček
  • tvář krku nebo jiná část těla
  • zimnice
• Vážné kožní problémy. Někteří lidé s vážnými zdravotními problémy se vyvinuli vážné kožní problémy, které způsobily smrt při užívání diflukanu. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud si při užívání diflucan vyvinete vyrážku.

Mezi nejčastější vedlejší účinky diflucan patří:

• bolest hlavy
• průjem
• nevolnost nebo rozrušení žaludku
• závrať
• žaludek
• Změny ve způsobu, jakým jídlo chutná bolest

Mezi další vedlejší účinky patří:

• Nestačitelnost nadledvin: Někteří lidé, kteří si vzali diflucan, si vyvinuli nadledvinovou nedostatečnost, která byla reverzibilní. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte příznaky nedostatku nadledvin, včetně:
  • Dlouhá trvalá únava
  • svalová slabost
  • Ztráta chuti k jídlu
  • hubnutí
  • žaludek pain
  • závrať
  • nevolnost
  • zvracení
• závrať or seizures.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky diflukanu.

Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče o lékařskou pomoc o vedlejších účincích. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat diflucan?

Ukládejte diflucan tablety pod 86 ° F (30 ° C).

Udržujte diflucan a všechny léky mimo dosah dětí.

Generál information about the safe a effective use of Diflucan.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte diflucan pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte diflukan jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče o informace o Diflucan, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Diflucan?

Aktivní složka: flukonazol

Neaktivní ingredience: Mikrokrystalická celulóza dibasic vápenatý fosfát bezvodý povidon croscarmellose sodný FD

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkým správou potravin a léčiv