Denavir

Popis pro denavir

Krém denavir (tunciclovir) 1% obsahuje tunciclovir an Antivirová Agent aktivní proti virům herpes. Denavir je k dispozici pro lokální správu jako 1% bílý krém. Každý gram denaviru obsahuje 10 mg tuncicloviru a následující neaktivní složky: Cetostearylalkohol Minerální olej polyoxyl 20 cetostearylether propylenglykolu čištěnou vodu a bílou petrolatum. Chemicky tunciclovir je známý jako 9- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) butyl] guanin. Jeho molekulární vzorec je C ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ;; Jeho molekulová hmotnost je 253,26. Jedná se o syntetický acyklický derivát guaninu a má následující strukturu:

Obrázek 1: Strukturální vzorec Penciclovir

Penciclovir je bílá až světle žlutá pevná látka. Při 20 ° C má rozpustnost 0,2 mg/ml v methanolu 1,3 mg/ml v propylenglykolu a 1,7 mg/ml ve vodě. Ve vodném pufru (pH 2) je rozpustnost 10,0 mg/ml. Penciclovir není hygroskopický. Její koeficient rozdělení v N -Octanolu/vodě při pH 7,5 je 0,024 (logp = -1,62).

Použití pro denavir

Denavir je deoxynukleosid analogový inhibitor HSV DNA polymerázy označený pro léčbu recidivujícího herpes labialis (studené vředy) u dospělých a dětí ve věku 12 let.

Dávkování pro denavir

Použijte denavir každé 2 hodiny během probuzení po dobu 4 dnů. Spusťte léčbu co nejdříve (tj. Během prodromu nebo když se objeví léze).

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Denavir je dodáván v 5 gramové trubici obsahující 10 mg tuncikloviru na gram v krémové základně, která je ekvivalentní 1% (hm./hm.).

Kolik dávek v saxenda pero

Skladování a manipulace

Denavir je dodáván v 5 gramové trubici obsahující 10 mg tuncikloviru na gram v krémové základně, která je ekvivalentní 1% (hm./hm.). Bílý krém je k dispozici následovně:

NDC 0378-9720-55 Karton obsahující jednu 5 gramovou trubici

Ukládat při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno pro: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA. Revidováno: listopad 2018

Vedlejší účinky pro denavir

Klinické studie

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích bylo 1516 pacientů léčeno denavirem (tunciclovir krém) a 1541 placebem. Jednou nebo více místních nežádoucích účinků bylo hlášeno 3% pacientů léčených denavirem a 4% pacientů ošetřených placebem. Míra hlášených lokálních nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 -Lokální nežádoucí účinky uvedené ve studiích fáze III

Byly provedeny dvě studie, které zapisují 108 zdravých subjektů, aby se vyhodnotila dermální tolerance 5% tunciklovirového krému (5krát vyšší koncentrace než komerční formulace) ve srovnání s vehikulem pomocí opakované metodologie testování náplasti. 5% tunciklovirový krém vyvolal mírný erytém u přibližně poloviny subjektů, který odhalil profil podráždění podobný kontrole vozidla z hlediska závažnosti a podílu subjektů s reakcí. Nebyl pozorován žádný důkaz senzibilizace.

Post-Marketing Experience

Během použití denaviru byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Následující události byly identifikovány z celosvětového používání denaviru po trhu při léčbě recidivujícího herpes labialis (vředů) u dospělých. Tyto události byly vybrány pro začlenění kvůli kombinaci jejich vážné frekvence hlášení nebo potenciálního kauzálního spojení s denavirem.

Generál: Bolest hlavy orální/faryngeální edém parosmie.

Kůže: Zhoršená stav snížila terapeutická odpověď Lokální edém bolest parestézie Pruritus Pruritus Skin Zbarvení a kopřivka.

Drogové interakce pro denavir

S denavirem nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva. Kvůli minimální systémové absorpci systémových interakcí s denavirem je nepravděpodobné.

Varování pro Denavira

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Denavir

Generál

Denavir should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Denavir has not been established in immunocompromised patients.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V klinických studiích byla systémová expozice léčiva po topickém podávání tunciklovirového krému zanedbatelná, protože obsah tuncikloviru ve všech vzorcích plazmy a moči byl pod hranicí detekce testu (NULL,1 mcg/ml a 10 mcg/ml). Pro účely srovnání dávky mezidruhových dávek však v následujících oddílech však použila předpoklad 100% absorpce tuncikloviru z topicky aplikovaného produktu. Na základě použití maximální doporučené lokální dávky tuncikloviru 0,05 mg/kg/den a předpokladu 100% absorpce je maximální teoretická plazma AUC0-24 hodin pro tunciclovir přibližně 0,129 mcg.hr/ml.

Karcinogeneze

Byly provedeny dvouleté studie karcinogenity s famciclovirem (perorální proléčkou tuncicloviru) u potkanů ​​a myší. Zvýšení výskytu adenokarcinomu mléčné žlázy (běžný nádor u ženských potkanů ​​použitého kmene) bylo pozorováno u ženských potkanů, které dostávaly 600 mg/kg/den (přibližně 395x maximální teoretická expozice lidského tuncicloviru po aplikaci topického produktu na základě plazmové koncentrace křivky [24 hodin]. U samců potkanů ​​ošetřených v dávkách až 240 mg/kg/den (přibližně 190x maximální teoretický lidský AUC pro tunciklovir) nebo u mužských a ženských myší v dávkách až 600 mg/kg/den (přibližně 190x přibližně 190x přibližně 190x přibližně 190x maximální teoretický lidský AUC pro tuncilovir) až do 600 mg/kg/den (přibližně 190x přibližně 190x přibližně 190x.

Mutageneze

Při testování in vitro Penciclovir nezpůsobil zvýšení genové mutace v testu Ames pomocí více kmenů S. typhimurium nebo E. coli (až 20000 mcg/destičky), ani nezpůsobil zvýšení neplánované opravy DNA v buňkách savců S3 (při až 5000 mcg/ml). Zvýšení klastogenních odpovědí však bylo pozorováno u tuncikloviru v testu myší lymfomových buněk L5178Y (v dávkách ≥1000 mcg/ml) a v lidských lymfocytech inkubovaných v vitro v dávkách ≥20 mcg/ml. Když byl testován in vivo tunciklovir, způsobil zvýšení mikronuklei v myší kostní dřeni po intravenózním podání dávek ≥ 500 mg/kg (≥810x maximální dávka lidské na základě konverze povrchu těla).

Poškození plodnosti

Testikulární toxicita byla pozorována u více druhů zvířat (potkanů ​​a psů) po opakovaném intravenózním podávání tuncikloviru (160 mg/kg/den a 100 mg/kg/den přibližně 1155 a 3255x maximálního teoretického lidského AuC). Změny varlat pozorované u obou druhů zahrnovaly atrofii semenných tubulů a snížení počtu epididymálních spermií a/nebo zvýšený výskyt spermatu s abnormální morfologií nebo sníženou motilitou. Nepříznivé testikulární účinky souvisely se zvyšující se dávkou nebo trváním expozice tuncicloviru. U potkanů ​​nebyly pozorovány žádné nepříznivé testikulární nebo reprodukční účinky (plodnost a reprodukční funkce) po 10 až 13 týdnech dávkování při 80 mg/kg/den nebo varlatých účincích u psů po 13 týdnech dávkování při 30 mg/kg/den (575 a 845x maximální teoretický lidský AUC). Intravenózně podávaný tunciklovir neměl žádný účinek na plodnost nebo reprodukční výkon u ženských potkanů ​​v dávkách až 80 mg/kg/den (260x maximální lidská dávka [BSA]).

Neexistoval žádný důkaz o žádných klinicky významných účincích na pohyblivost nebo morfologii počtu spermií ve 2 placebem kontrolovaných klinických studiích FAMVIR® (famciclovir [perorální proléčivo tužky] 250 mg dvakrát denně; n = 66) u imunokompetentních mužů s recidivujícími genitálními herpety (přibližně 1 týdny a 1 týdny a 1 týdny a 1 týdny a 1 týdny a 1 týdny a 1 týdny, respektují přibližně 2 a 8 týdnů, a přibližně 2 a 8 týdnů ( v člověku).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Denavir is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Laktace

Shrnutí rizika

Denavir is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Denavir.

Dětské použití

Otevřená nekontrolovaná zkouška s krémem Penciclovir 1% byla provedena u 102 subjektů ve věku 12-17 let s opakujícím se herpes labialis. Frekvence nežádoucích účinků byla obecně podobná frekvenci dříve hlášené u dospělých pacientů. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

U 74 subjektů ≥ 65 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u mladších pacientů.

Informace o předávkování denavir

Protože tunciclovir je špatně absorbován po ústním podání nežádoucí účinky související s požitím tuncikloviru, jsou nepravděpodobné. Neexistují žádné informace o předávkování.

Kontraindikace pro denavir

Denavir is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Klinická farmakologie for Denavir

Mechanismus působení

Penciclovir is an Antivirová agent active against alpha herpes viruses [see Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Měřitelné koncentrace tuncikloviru nebyly detekovány v plazmě ani moči zdravých mužských dobrovolníků (n = 12) po jednorázové nebo opakované aplikaci 1% krému v dávce 180 mg tuncicloviru denně (přibližně 67násobek odhadované obvyklé klinické dávky).

cestovní itinerář Japonsko

Pediatričtí pacienti

Systémová absorpce tuncikloviru po lokálním podání nebyla hodnocena u pacientů <18 years of age.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Antivirová aktivita

Ve studiích buněčné kultury má tunciclovir antivirovou aktivitu proti následujícím herpesovým virům: HSV-1 a HSV-2. Antivirová aktivita tuncikloviru proti kmenům divokého typu pěstované na fibroblastech lidské předkožky byla hodnocena pomocí testu redukce plaku a barvením krystalickou fialovou 3 dny po infekci pro HSV. Střední hodnoty EC50 tuncicloviru proti laboratorním a klinickým izolátům HSV-1 a HSV-2 byly 2 uM (rozmezí 1,2 až 2,4 μM N = 7) a 2,6 μM (rozmezí 1,6 až 11 μM N = 6).

Odpor

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře byly izolovány kmeny HSV-1 a HSV-2 rezistentní na tunciklovir. Penciclovirrezistantní mutanty HSV byly výsledkem mutací ve virové thymidin kináze (TK) a DNA polymerázové (Pol). Frameshifty byly běžně izolovány a vedly k předčasnému zkrácení produktu HSV TK se sníženou enzymatickou aktivitou a následnou sníženou náchylnost k tuncikloviru. Mutace virového genu TK mohou vést k úplné ztrátě aktivity TK (TK negativní) snížené hladiny aktivity TK (TK parciální) nebo změně schopnosti virové TK fosforylovat lék bez ekvivalentní ztráty v schopnosti fosforylace thymidinu (TK změněna). V buněčné kultuře byly pozorovány následující substituce spojené s rezistencí v TK HSV-1 a HSV-2: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G a T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K a T288M. Střední hodnoty EC50 pozorované v testu redukce plaků s tunciklovirem rezistentním na HSV-1 a HSV-2 byly 69 μM (rozmezí 14 až 115 μM N = 6) a 46 μM (rozmezí 4 až> 395 μM N = 9).

Odpor and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Klinické izoláty HSV-1 a HSV-2 získané od pacientů, kteří selhali o léčbě acyklovirem pro jejich a-Herpesvirové infekce, byly hodnoceny na genotypové změny v genech TK a Pol. Tyto izoláty HSV měly mutace Frameshift, které vedly ke ztrátě thymidin kinázy nebo měly substituce ve virové thymidin kináze a virové DNA polymeráze. Fenotypová analýza těchto klinických izolátů potvrdila rezistenci na tunciklovir a acyklovir. Tyto a další substituce spojené s rezistencemi uvedenými v literatuře nebo pozorované v klinických studiích jsou uvedeny v tabulce 2. Seznam není inkluzivní a další změny budou pravděpodobně identifikovány ve variantách HSV izolovaných od pacientů, kteří selhávají tunciklovir obsahující režimy obsahující režimy. Možnost virové rezistence na tunciklovir by měla být zvážena u pacientů, kteří nereagují nebo zažívají opakující se uvolňování virů během terapie.

Tabulka 2: Shrnutí známých substitucí HSV TK a Pol Aminokyseliny poskytující odolnost vůči acykloviru a zkřížené rezistenci k tuncicloviru

Mezi izoláty HSV nesoucí substituce spojené s rezistencí na Foscarnetu (tabulka 3) byla pozorována zkřížená rezistence.

Tabulka 3: Shrnutí známých substitucí HSV-1 Pol aminokyseliny, které poskytují odpor vůči foscarnetu a zkřížené rezistence k tuncikloviru

Klinické studie

Denavir was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Denavir or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Denavir (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Denavir group compared to the placebo group.

Informace o pacientovi pro denavir

Pokyny pro správu

Doporučujte pacientovi, že by léčba měla být zahájena při nejranějším znamení chladné bolesti (tj. Svědění nebo nárazy brnění zarudnutí). Informujte pacienta, aby krém aplikoval každé 2 hodiny během probuzení po dobu 4 dnů a omyl si ruce mýdlem a vodou po použití denaviru.