Cosela

Popis pro Cosela

Cosela pro injekci obsahuje trilaciclib dihydrochlorid inhibitor kinázy.

Chemický název pro trilaciclib je 2 '-{[5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl] amino} -7'8'dihydro-6'H-Spiro [cyklohexane-19'-pyrazino [1'2': 15] pyrrolo [23-d] pyrimidin] -6'-tON.

Trilaciclib dihydrochlorid je vodou rozpustná žlutá pevná látka s molekulárním vzorcem c c ₂₄ H ₃₀ N ₈ O • 2HCL A molekulová hmotnost 519,48 g/mol (volná základna: 446,56 g/mol) a následující chemická struktura:

Cosela (trilaciclib) pro injekci je sterilní žlutý lyofilizovaný koláč bez konzervační látky v jednodávkové lahvičce pro intravenózní infuzi po rekonstituci a zředění.

Každá dávková lahvička obsahuje ekvivalent 300 mg trilaciclibu (za předpokladu 349 mg trilaciclib dihydrochloridu) a následující neaktivní ingredience: monohydrát kyseliny citronové (NULL,6 mg) a mannitol (300 mg); Kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný pro úpravu pH.

Použití pro Cosela

Uvádí se, že Cosela snižuje výskyt chemoterapie indukované myelosuprese u dospělých pacientů, když je podáván před režimem obsahujícím platinu/etoposid nebo topotecanâ obsahující režim pro rozsáhlou rakovinu plic s malými buňkami (ES-SCLC).

Dávkování pro Cosela

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Cosela je 240 mg/m² na dávku. Správa jako 30minutová intravenózní infuze dokončená ne více než 4 hodiny před zahájením chemoterapie při každém denní chemoterapii se podává.

Interval mezi dávkami Cosely za sekvenční dny by neměl být větší než 28 hodin.

Zmeškané léčby (schůzky)

Pokud je dávka Cosela zmeškaná chemoterapií přerušení v den, kdy byla dávka Cosela vynechána. Zvažte obnovení jak Cosela, tak chemoterapie v příštím plánovaném dni pro chemoterapii.

Přerušení léčby

Pokud je Cosela přerušena, počkejte 96 hodin od poslední dávky Cosely před obnovením chemoterapie.

Modifikace dávky

Modifikace dávky For Nežádoucí reakces

Zadržet přerušení nebo změnit podávání Cosely za účelem řízení nežádoucích účinků, jak je popsáno v tabulce 1 [viz Varování a preventivní opatření ].

Tabulka 1: Doporučené akce pro nežádoucí účinky

Modifikace dávkys For Poškození jater

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Pokyny pro přípravu a správu

Rekonstitutujte a dále zředí Coselu před intravenózní infuzí, jak je uvedeno níže. Použijte aseptickou techniku ​​pro rekonstituci a zředění.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.

Rekonstituce Cosely

• Vypočítejte dávku Cosela založenou na ploše povrchu těla pacienta (BSA) Celkový objem rekonstituovaného roztoku Cosela a počtu potřebných počtu lahviček Cosela.
• Rekonstituce každé 300 mg lahvičky s 19,5 ml 0,9% injekce chloridu sodného chloridu nebo 5% injekce dextrózy USP pomocí sterilní stříkačky za účelem získání koncentrace 15 mg/ml trilaciclibu.
• Jemně víří lahvičku až 3 minuty, dokud se sterilní lyofilizovaný dort zcela nerozpustí. Netřásněte.
• Zkontrolujte rekonstituovaný roztok na zbarvení a částice. Rekonstituovaný roztok Cosela by měl být čistým žlutým roztokem. Nepoužívejte, pokud je rekonstituovaný roztok zbarven zataženo nebo obsahuje viditelné částice.
• Rekonstituovaný roztok v lahvičce může být uložen při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) až 4 hodiny před přenosem do infuzního vaku. Neomeďte se ani zamrzněte.
• Po použití zlikvidujte jakoukoli nepoužívanou část.

Ředění rekonstituovaného řešení Cosela

• Získejte požadovaný objem z lahvičky (diva) rekonstituovaného roztoku Cosela a zředějte se do intravenózního infuzního sáčku obsahujícího 0,9% injekci chloridu sodného nebo 5% injekci dextrózy USP. Konečná koncentrace zředěného roztoku Cosela by měla být mezi 0,5 mg/ml a 3 mg/ml.
• Smíchejte zředěný roztok jemnou inverzí. Netřásněte.
• Zředěný roztok Cosela pro infuzi je čistý žlutý roztok.
• Pokud se nepoužívá okamžitě, uložte zředěný roztok Cosela do intravenózního infuzního sáčku, jak je uvedeno v tabulce 2. Vyhoďte, pokud doba skladování překročí tyto limity. Neomeďte se ani zamrzněte.

Tabulka 2: Zředěné podmínky skladování řešení Cosela

Správa

• Podávejte zředěný roztok Cosela, protože 30minutová intravenózní infuze dokončila ne více než 4 hodiny před zahájením chemoterapie.
• Zředěný roztok Cosela musí být podáván s infuzní sadou včetně in-line filtru (NULL,2 nebo 0,22 mikronu). Kompatibilní in-line filtry zahrnují polyethersulfone (PES) polyvinyliden fluorid (PVDF) a acetát celulózy (CA).
• Nepodporujte zředěný roztok Cosela pomocí in-line filtru polytetrafluorethylenu (PTFE), protože není kompatibilní. PTFE je přijatelný pro použití ve filtrech vzduchu.
• Nepovazujte další léky prostřednictvím stejné infuzní linie.
• Nepovazujte další léky prostřednictvím centrálního přístupového zařízení, pokud zařízení nepodporuje společné podávání nekompatibilních léků.
• Po dokončení infúze zředěného roztoku Cosela musí být infuzní linie/kanyla proplachována alespoň 20 ml sterilní 0,9% injekce chloridu sodného nebo 5% injekcí dextrózy USP.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro injekci : Obsahuje ekvivalent 300 mg trilaciclibu (za předpokladu 349 mg trilaciclib dihydrochloridu) jako sterilní žlutý lyofilizovaný dort bez konzervační látky v jednodávkové lahvičce pro rekonstrukci a další zředění.

Cosela (trilaciclib) pro injekci je žlutý lyofilizovaný dort dodávaný v jednodávkové lahvičce. Každý karton ( NDC 73462-101-01) obsahuje jednu lahvičku s jednou dávkou 300 mg.

Skladování a manipulace

Ukládat lahvičky Cosela při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety jsou povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Začtení lahvičky není vyrobeno z latexu přírodního gumy.

Distribuováno: G1 Therapeutics Inc. Durham NC 27709. Revidováno: Aug 2023

Vedlejší účinky for Cosela

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde na štítku:

• Reakce injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti akutního léčiva [viz Varování a preventivní opatření ]
• ILD/pneumonitida [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Bezpečnost Cosely byla vyhodnocena ve studiích 1 2 a 3 [viz Klinické studie ]. Patients received Cosela 240 mg/m² by 30-minute intravenous infusion prior to chemoterapie on each chemoterapie day. The data described in this section reflect exposure to Cosela among 240 patients (122 patients in the trilaciclib group a 118 patients in the placebo group) being treated for extensive stage-small cell lung cancer (ES-SCLC) in 3 raomized double-blind placebo-controlled trials: 32 patients with treatment naive ES-SCLC received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days; 58 received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days + atezolizumab (1200 mg on Day 1) every 21 days; 32 patients with previously treated ES-SCLC received topotecan (1.5 mg/m² Days 1-5) every 21 days.

Studie 1: Cosela před etoposidem karboplatinou a atezolizumabem (E/P/A)

Pacienti s nově diagnostikovanou ES-SCLC nebyli dříve léčeni chemoterapií

Studie 1 (G1T28-05; NCT03041311) byla mezinárodní randomizovaná (1: 1) dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie Cosela nebo placeba podávaná před léčbou etoposidovým karboplatinou a atezolizumabem (E/P/A) pro nově diagnostikovanou ES-SCLC, která byla dříve léčena chemoterapií. Níže uvedené údaje jsou pro 105 pacientů, kteří podstoupili studijní léčbu.

Osmdesát pět procent pacientů dostávajících Cosela a 91% přijímajících placebo dokončilo 4 cykly indukční terapie.

Co je oční roztok ketotifenu fumarátu

Studie 2: Cosela před etoposidem a karboplatinou (E/P)

Pacienti s nově diagnostikovanou ES-SCLC nebyli dříve léčeni chemoterapií

Studie 2 (G1T28-02; NCT02499770) byla mezinárodní randomizovaná (1: 1) dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie Cosela nebo placeba podávaná před léčbou etoposidem a karboplatinou (E/P) u nově diagnostikované ES-SCLC, která byla dříve léčena chemoterapií. Níže uvedené údaje jsou u 75 pacientů, kteří dostávali studijní léčbu.

Sedmdesát šest procent pacientů ve skupině Cosela a 87% pacientů ve skupině s placebem dokončilo nejméně 4 cykly terapie. Střední doba léčby byla 6 cyklů v každé léčebné skupině.

Studie 3: Cosela před Topotecan

Pacienti s ES-SCLC dříve léčeni chemoterapií

Studie 3 (G1T28-03; NCT02514447) byla mezinárodní randomizovaná (2: 1) dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie Cosela nebo placeba podávaná před léčbou topotekanem u pacientů s ES-SCLC dříve léčenou chemoterapií. Níže uvedené údaje jsou u 60 pacientů, kteří dostávali studijní léčbu s dávkou 1,5 mg/m² topotekanu.

Třicet osm procent pacientů, kteří dostávali Coselu, a 29% pacientů, kteří dostávali placebo, dokončilo 5 nebo více cyklů terapie. Střední doba léčby byla 3 cykly v každé léčebné skupině.

Integrovaná bezpečnostní analýza

Souhrn nepříznivých reakcí uvedených v tabulce 3 je sdruženými bezpečnostními výsledky ze studií 1 2 a 3. Pacienti zahrnutými do sdružování jsou ti randomizovaní pacienti, kteří dostávali alespoň 1 dávku Cosely (122 pacientů) nebo placeba (118 pacientů).

Sedmdesát jedna procent pacientů, kteří dostávali Coselu, a 78% pacientů, kteří dostávali placebo, dokončilo nejméně 4 cykly terapie. Střední doba léčby byla stejná (4 cykly) u pacientů dostávajících Cosela a placebo.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 30% pacientů, kteří dostávali Cosela. Vážné nežádoucí účinky hlášené u> 3% pacientů, kteří dostali Coselu, zahrnovaly krvácení respiračního selhání a trombózu.

Trvalé přerušení v důsledku nežádoucí reakce došlo u 9% pacientů, kteří dostávali Cosela. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení jakékoli studie léčby u pacientů, kteří dostávají Cosela <1% each).

Fatální nežádoucí účinky byly pozorovány u 5% pacientů dostávajících Cosela. Fatální nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali Cosela, zahrnovala pneumonie (2%) respirační selhání (2%) akutní respirační selhání ( <1%) hemoptysis ( <1%) a cerebrovascular accident ( <1%).

Přerušení infuze v důsledku nežádoucí reakce došlo u 4,1% pacientů, kteří dostávali Cosela.

Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 10%) byly hypokalémie únavy hypokalémie hypokalémie hypofosfatémie aspartát aminotransferázy zvýšené bolesti hlavy a pneumonie. Nejčastěji uváděnou nežádoucí reakcí (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali Cosela, vyskytující se při stejném nebo vyšším výskytu než u pacientů, kteří dostávali placebo, byla hypofosfatémie.

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u nejméně 5% pacientů, kteří dostávali Cosela, s vyšší incidence ≥2% ve srovnání s pacienty, kteří dostávají placebo, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u ≥ 5% pacientů s SCLC přijímající COSELA (s ≥2% vyšší incidence v Cosela ve srovnání s placebem)

Hematologické nežádoucí účinky, které se vyskytují u pacientů léčených Cosela a placebem, zahrnovala neutropenie (32% a 69%) febrilní neutropenie (16% a 34%) anémie (16% a 17%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (16% a 34%) anémie (16% a 34%) a anémie (16% a 34%) a anémie (3% a 9%) a anémie (16% a 34%) (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie (4%) a lymfopenie ( <1% a <1%) respectively.

Lékové interakce for Cosela

Vliv Cosela na jiné léky některé substráty OCT2 Mate1 a Mate-2K

Cosela is an inhibitor of OCT2 MATE1 a MATE-2K. Co-administration of Cosela may increase the concentration or net accumulation of OCT2 MATE1 a MATE-2K substrates in the kidney (e.g. Dofetils dalfamppridin a cisplatina) [see Klinická farmakologie ].

Posouzení přínosů a rizika souběžného používání Cosely naleznete v přepisovacích informacích.

Tabulka 4: potenciálně významné interakce s drogami s Coselou

Varování pro Cosela

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Cosela

Reakce injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy

Cosela administration can cause injection-site reactions including phlebitis a thrombophlebitis. Reakce injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy occurred in 56 (21%) of 272 patients receiving Cosela in clinical trials including Grade 2 (10%) a Grade 3 (0.4%) adverse reactions (ARs). The median time to onset from start of Cosela was 15 days (range 1 to 542) a from the preceding dose of Cosela was 1 day (1 to 15). The median duration was 1 day (range 1 to 151 for the resolved cases). Reakce injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy resolved in 49 (88%) of the 56 patients a led to discontinuation of treatment in 3 (1%) of the 272 patients.

Monitorujte pacienty na příznaky a příznaky reakcí injekčního místa Plebitidu a tromboflebitidy, včetně bolesti infuzního místa a erytému během infuze. Pro mírné (stupeň 1) až střední (stupeň 2) reakce na injekci v injekci propláchnou linii/kanylu s nejméně 20 ml sterilní 0,9% injekce chloridu sodného nebo 5% injekci dextrózy po skončení infuze. Pro závažné (stupeň 3) nebo život ohrožující (stupeň 4) injekční místo pro injekční místo zastavte infuzi a trvale přerušeny Cosela [viz viz Dávkování a podávání ].

Reakce akutní hypersenzitivity

Cosela administration can cause acute drug hypersensitivity reactions including facial edema a urticaria. Reakce akutní hypersenzitivity occurred in 16 (6%) of 272 patients receiving Cosela in clinical trials including Grade 2 reactions (2%). One patient experienced a Grade 2 anaphylactic reaction 4 days after receiving Cosela which resolved with epinephrine a treatment with Cosela was continued. The median time to onset from start of Cosela was 77 days (range 2 to 256) a from the preceding dose of Cosela was 1 day (range 1 to 28). The median duration was 6 days (range 1 to 69 for the resolved cases). Reakce akutní hypersenzitivity resolved in 12 (75%) of the 16 patients.

Monitorujte pacienty na příznaky a příznaky reakcí akutní hypersenzitivity léčiva, včetně edému obličeje a edému jazyka, což je Pruritus a anafylaktické reakce. Pro střední (stupeň 2) reakce akutní hypersenzitivity léčiva zastavují infuzi a drží Cosela, dokud se nežádoucí reakce nezotaví na stupeň ≤ 1. Pro závažné (stupeň 3) nebo život ohrožující (stupeň 4) reakce přecitlivělosti akutního léčiva zastavují infuzi a trvale přerušují Cosela [viz viz Dávkování a podávání ].

Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida

Severe life-threatening or fatal interstitial lung disease (ILD) and/or pneumonitis can occur in patients treated with cyclin-dependent kinases (CDK)4/6 inhibitors the same drug class as COSELA. ILD/pneumonitis occurred in 1 (0.4%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials. The adverse reaction was Grade 3 and reported 2 months after discontinuing COSELA in a patient receiving a confounding medication. The adverse reaction did not resolve.

Sledujte pacienty s plicními příznaky svědčícími o ILD/pneumonitidě, jako je dušnost kašle a hypoxie. Pro opakující se mírné (stupeň 2) ILD/pneumonitida trvale přerušila Cosela. Pro těžkou (stupeň 3) nebo život ohrožující (stupeň 4) ILD/pneumonitida trvale přerušil Cosela [viz Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě svého mechanismu účinku může Cosela způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ženy reprodukčního potenciálu by měly používat účinnou metodu antikoncepce během léčby s Coselou a nejméně 3 týdny po konečné dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogeneze nebyly provedeny s trilaciclibem.

Trilaciclib byl negativní na mutagenním potenciálu v testu bakteriální reverzní mutace (AMES) a negativní na klastogenní potenciál v testu fosforylace H2AX in vitro histon H2AX v primárních lidských fibroblastech. Trilaciclib zvýšil frekvenci tvorby mikronukleu v lidských lymfocytech in vitro. Klastogenní potenciál trilaciclibu nebyl hodnocen in vivo.

Studie plodnosti nebyly provedeny pro vyhodnocení účinků trilaciclibu. Léčba trilaciclibem u samic potkanů ​​a psů vedla ke snížení průměrných hmotností vaječníků a dělohy při klinicky relevantních expozicích, které byly reverzibilní po dvoutýdenním období regenerace léčiva.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě mechanismu účinku může Cosela způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [viz Klinická farmakologie ]. There are no available human or animal data on Cosela use to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad je však 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky uznávaných těhotenství v obecné populaci Spojených států.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti trilaciclibu v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených dětí doporučuje kojit ženy, aby ne košili při užívání Cosely a po dobu nejméně 3 týdnů po poslední dávce.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Na základě svého mechanismu účinku může Cosela způsobit poškození plodu, pokud je podána těhotné ženě [viz Použití v konkrétních populacích ]. Těhotenství testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Cosela.

Antikoncepce

Cosela can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Použití v konkrétních populacích ]. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cosela a for at least 3 weeks after the final dose.

Neplodnost

U lidí nebyly provedeny žádné studie pro vyhodnocení účinků Cosely na plodnost u obou pohlaví.

Na základě studií toxikologie zvířat může Cosela narušit plodnost u žen s reprodukčním potenciálem [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Ve sdruženém datovém souboru účinnosti ze studií bylo 1 2 a 3 46% ze 123 pacientů randomizovaných do Cosely ve věku ≥ 65 let a 49% ze 119 pacientů randomizovaných do placeba bylo ≥ 65 let věku. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti Cosely.

Poškození jater

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Dávkování a podávání ].

Trilaciclib je hlavně metabolizován v játrech. Expozice trilaciclibu se zvýšila s mírným a těžkým poškozením jater (třídy B a C) [viz viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Cosela

Žádné informace

Kontraindikace pro Cosela

Cosela is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reactions to trilaciclib. Reactions have included anaphylaxis [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Cosela

Mechanismus působení

Trilaciclib je přechodným inhibitorem CDK 4 a 6. hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC) v kostní dřeni, což vede k nárůstu cirkulujících neutrofilů RBC a destiček. Proliferace HSPC závisí na aktivitě CDK4/6.

Farmakodynamika

Kostní dřeň

Trilaciclib vykazoval inhibici proliferace lymfocytů závislou na dávce po podání jedné dávky Cosela 96 nebo 192 mg /m² (NULL,4 nebo 0,8násobku schválené doporučené dávky) u zdravých subjektů.

Trilaciclib zvýšil procento buněk zatčených v G1 až 32 hodin po infuzi pro všechny vyhodnocené podmnožiny progenitorů kostní dřeně (hematopoetický kmenová buňka/multipotentní progenitor oligopotentní progenitorové monocytové linie linie (0. lineage megakeryte) po jediné mg-buňce (mg-buňka (NULL,30-buňka (NULL,30-broda (NULL,30-busová linie (NULL,20-broda (NULL,20-obr. schválená doporučená dávka) u zdravých subjektů. Částečné zotavení celkové kostní dřeně s obnovením proliferace podmnožin progenitorů kostní dřeně bylo pozorováno o 32 hodin po dávce. Toto přechodné zastavení G1 hematopoetických kmenových buněk přispělo k myeloprotektivnímu účinku trilaciclibu.

Srdeční elektrofyziologie

Cosela je spojena s dávkou a zpožděným zvýšením intervalu QTC. Základní mechanismus opožděného QT efektu není znám. Při klinické dávce 240 mg/m² Cosela neměla klinicky relevantní účinek na QTC (tj.> 10 ms). Prodloužení QTC bylo pozorováno při vyšších dávkách.

Farmakokinetika

Maximální koncentrace (CMAX) se úměrně zvýšila, zatímco celková expozice v plazmě (AUC0-LAST) se zvýšila o něco větší než úměrná v rozmezí dávkování 200 mg/m² až 700 mg/m² (NULL,83 až 2,9krát za schválenou doporučenou dávku). Po opakovaném dávkování nedošlo k žádnému hromadění trilaciclibu.

Rozdělení

Vazba in vitro lidského plazmatického proteinu trilaciclibu je 69% a zdála se nezávislé na koncentraci trilaciclibu od 0,75 do 3,0 μg/ml. Poměr krve/plazmy se pohyboval od 1,21 do 1,53 pro trilaciclib napříč koncentracemi 0,5 μg/ml do 50 μg/ml in vitro. Objem distribuce v ustáleném stavu byl 1130 L.

Odstranění

Průměrný terminální poločas trilaciclibu je přibližně 14 hodin. Odhad byla odhadnuta na 158 l/h.

Metabolismus

Trilaciclib podléhá rozsáhlému metabolismu. Trilaciclib je převládající cirkulující sloučenina v plazmě po intravenózním podání představující ~ 50% plazmatické celkové radioaktivity. Studie in vitro ukázaly, že trilaciclib je primárně metabolizován aldehydovou oxidázou (AO) cytochromem P450 (CYP) 3A4 a CYP2C8.

Vylučování

Po jedné dávce radioaktivně značeného trilaciclibu 192 mg/m² (NULL,8násobek schváleného doporučeného dávkování) bylo přibližně 79,1% dávky získáno ve výkalech (7% nezměněno) a 14% bylo získáno v moči (2% nezměněno).

Trilaciclib je eliminován hlavně fekální trasou s malým příspěvkem renální trasy.

Konkrétní populace

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of trilaciclib were observed based on age (range: 19 to 80 years) sex race mild to moderate renal impairment (30 to 89 mL/min/1.73 m² measured by estimated glomerular filtration rate [eGFR]) or mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1.0 na 1,5 ã - uln bez ohledu na ast). Účinek závažného poškození ledvin ( <30 mL/min/1.73 m²) end stage renal disease or dialysis on trilaciclib pharmacokinetics has not been studied.

Subjekty s poškozením jater

Trilaciclib nevázaný AUCInf se zvýšil o 40% a 63% u subjektů se středním a těžkým poškozením jater (třídy B a C). U systémových expozic trilaciclib nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly u subjektů s mírným poškozením jater [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Enzymy cytochromu P450 (CYP)

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice trilaciclib, pokud byly použity souběžně s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A) nebo rifampin (silný induktor CYP3A). Ve farmakokinetice midazolamu (substrát CYP3A) nebyly žádné klinicky významné rozdíly při použití souběžně s trilaciclibem.

Transportní systémy

Současné použití trilaciclibu zvýšilo metformin (substrát MATE1 a MATE-2K OCT2) Aucinf a CMAX přibližně o 65% a 81%. Renální clearance metforminu byla snížena o 37%. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu (MATE1 a MATE-2K), pokud se používají souběžně s trilaciclibem.

Studie in vitro

Enzymy CYP

Trilaciclib neinhiboval CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 nebo CYP2D6. Trilaciclib je induktor pro CYP1A2 a není induktorem pro CYP2B6 nebo CYP3A4.

Transportní systémy

Trilaciclib neinhiboval P-glykoprotein (P-gp) protein rakoviny prsu (BCRP) organický anion transportující polypeptid 1B1 (OATP1B1) OATP1B3 OAT1 nebo OAT3. Trilaciclib byl substrátem BCRP a P-gp, ale ne žlučovou soli (BSEP) MATE1 MATE-2K nebo OCT.

Klinické studie

Účinnost Cosely byla stanovena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u pacientů s rozsáhlou stadium-malou buněčnou rakovinou plic (ES-SCLC). Studie 1 (G1T28-05; NCT03041311) zapsali dospělé pacienty, kteří dostávali karboplatin etoposid a atezolizumab pro nově diagnostikované ES-SCLC. Studie 2 (G1T28-02; NCT02499770) zapsali dospělé pacienty, kteří dostávali etoposid/karboplatina pro nově diagnostikované ES-SCLC. Studie 3 (G1T28-03; NCT02514447) zařadili dospělé pacienty, kteří dostávali topotekan pro dříve léčené ES-SCLC.

Během cyklu 1 Všechny tři studie zakázaly primární profylaktický faktor stimulaci kolonie granulocytů (G-CSF) a Erytropoézně stimulující činidlo (ESA). Jak se klinicky naznačilo, jak eSAS, tak profylaktický G-CSF byly povoleny od cyklu 2. Terapeutické transfuze G-CSF a destičky byly povoleny kdykoli během studií, jak bylo klinicky uvedeno.

Studie 1: Cosela před etoposidem karboplatinou a atezolizumabem (E/P/A)

Pacienti s nově diagnostikovanou ES-SCLC nebyli dříve léčeni chemoterapií

Studie 1 (G1T28-05) byla randomizovaná (1: 1) dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie Cosela nebo placeba podávaná před léčbou etoposidovým karboplatinem a atezolizumabem (E/P/A) u pacientů s nově diagnostikovanou ES-SCLC, která byla dříve léčena chemoterapií.

Před podáním E/P/A bylo randomizováno celkem 107 pacientů, aby dostávali Cosela (n = 54) nebo placebo (n = 53); Pacienti byli stratifikováni výkonem ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) (0 až 1 vs 2) a přítomností mozkových metastáz. Karboplatin (AUC 5) a atezolizumab (1200 mg) byly podávány v den 1 a etoposid (100 mg/m²) a Cosela (240 mg/m²) nebo placebo byly podávány ve dnech 1 2 a 3 21denního cyklu pro maximum 4 cykly (indukce). Po údržbě indukce Atezolizumab (1200 mg) monoterapie v den 1 den 21denního cyklu pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Cosela nebyla spravována během údržby.

Charakteristiky populace studie byly: střední věk 64 let (rozmezí: 45 až 83); 70% muž; 97% bílá; 14% stav výkonnosti ECOG 2; 28% s anamnézou mozkových metastáz; 38% současných kuřáků; 46% laktát dehydrogenázy (LDH)> Uln.

Průměrná intenzity relativní dávky (RDI) pro E/P/A u pacientů, kteří dostávali Cosela, byla 93% 95%, respektive 93%. Průměrné RDI pro E/P/A u pacientů, kteří dostávali placebo, činil 88% 89% a 91%. Snížení dávky karboplatiny se vyskytlo u 2% pacientů, kteří dostávali Cosela, a u 25% pacientů, kteří dostávali placebo; Snížení dávky etoposidu se vyskytlo u 6% pacientů, kteří dostávali Coselu, a u 26% pacientů, kteří dostávali placebo. Pro Cosela nebo Atezolizumab nebylo povoleno žádné snížení dávky.

Studie prokázala statisticky významně kratší dobu trvání těžké neutropenie (DSN) v cyklu 1 (0 vs. 4 dny) a nižší podíl pacientů se závažnou neutropenií (2% vs. 49%) u pacientů, kteří dostávají Cosela, ve srovnání s placebem (tabulka 5). Devatenáct procent pacientů, kteří dostávali Cosela, mělo hemoglobin stupně 3 nebo 4 ve srovnání s 28% pacientů dostávajících placebo (upraveno relativní riziko 0,663 [95% CI: 0,336 1,310]). Míra transfuzí RBC v průběhu času byla 1,7/100 týdnů u pacientů dostávajících Cosela a 2,6/100 týdnů u pacientů, kteří dostávali placebo (upravené relativní riziko nebylo odhadnutelné). Šest procent pacientů, kteří dostávali Cosela, dostávalo činidlo stimulující erytropoéza (ESA) ve srovnání s 11% pacientů dostávajících placebo (upraveno relativní riziko 0,529 [95% CI: 0,145 1,927]).

Tabulka 5: Studie 1: Výsledky myeloprotektivní účinnosti u pacientů léčených Coselou nebo placebem před chemoterapií (analýza záměru léčit)

Studie 2: Cosela před etoposidem a karboplatinou

Pacienti s nově diagnostikovanou ES-SCLC nebyli dříve léčeni chemoterapií

Studie 2 (G1T28-02) byla randomizovaná (1: 1) dvojitě slepá placebem kontrolovaná hodnocení Cosela nebo placeba podávaná před léčbou etoposidem a karboplatinou (E/P) u pacientů s nově diagnostikovanou ES-SCLC, které nebylo dříve léčeno chemoterapií. Celkem 77 pacientů bylo randomizováno na Cosela (n = 39) nebo placebo (n = 38) a stratifikováno podle stavu výkonnosti ECOG (0 až 1 vs 2). Karboplatina (AUC 5) byl podáván v den 1 a etoposid (100 mg/m²) a Cosela (240 mg/m²) nebo placeba byly podávány ve dnech 1 2 a 3 z 21denního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Jaké je jiné jméno pro Ondansetron

Deset procent pacientů, kteří dostávali Cosela, mělo hemoglobin stupně 3 nebo 4 ve srovnání s 18% pacientů, kteří dostávali placebo. Míra transfuzí RBC v průběhu času byla 0,5/100 týdnů u pacientů dostávajících Cosela a 1,9/100 týdnů u pacientů, kteří dostávali placebo. Tři procenta pacientů, kteří dostávali Cosela, dostávali ESA ve srovnání s 5% pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 6: Studie 2: Výsledky myeloprotektivní účinnosti u pacientů léčených Coselou nebo placebem před chemoterapií (analýza záměru léčit)

Studie 3: Cosela před Topotecan

Pacienti s ES-SCLC dříve léčeni chemoterapií

Studie 3 (G1T28-03) zahrnovala randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované hodnocení Cosela nebo placeba podávané před topotekanem u pacientů s ES-SCLC dříve léčených chemoterapií. Celkem 61 pacientů bylo randomizováno na Cosela (n = 32) nebo placebo (n = 29). Pacienti byli stratifikováni stavem výkonnosti ECOG (0 až 1 vs 2) a citlivost na léčbu první linie. Topotecan (NULL,5 mg/m²) a Cosela (240 mg/m²) nebo placebo byly podávány ve dnech 1-5 21denního cyklu. Léčba byla podávána až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Třicet osm procent pacientů, kteří dostávali Cosela, mělo hemoglobin stupně 3 nebo 4 ve srovnání s 59% pacientů, kteří dostávali placebo. Míra transfuzí RBC v průběhu času byla 2,6/100 týdnů u pacientů dostávajících Cosela a 6,3/100 týdnů u pacientů, kteří dostávali placebo. Tři procenta pacientů, kteří dostávali Cosela, dostávali ESA ve srovnání s 21% pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 7: Studie 3: Výsledky myeloprotektivní účinnosti u pacientů léčených Coselou nebo placebem před chemoterapií (analýza záměru léčit)

Podskupiny pacientů

Účinnost léčby byla zkoumána napříč různými podskupinami včetně těch, které kvantifikují riziko febrilního Neutropenie transfuze anémie a RBC; Výsledky byly konzistentní napříč podskupinami.

Informace o pacientovi pro Cosela

Reakce injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy

Informujte pacienty o příznacích a symptomech reakcí injekčního místa včetně flebitidy a tromboflebitidy. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a příznaky reakcí na injekci včetně flebitidy a tromboflebitidy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Reakce akutní hypersenzitivity

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a příznaky reakcí na přecitlivělost na akutní léčivo, včetně edému obličeje a edému jazyka. Varování a preventivní opatření ].

Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida

Doporučujte pacientům, aby okamžitě nahlásili nové nebo zhoršující se respirační příznaky [viz Varování a preventivní opatření a Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezření na těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Coselou a po dobu nejméně 3 týdnů po konečné dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby Coselou a nejméně 3 týdny po konečné dávce Cosely [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Poraďte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče o všech doprovodných lécích, včetně léků na předpis, volně prodejné drogy vitamíny a bylinné produkty [viz viz Lékové interakce ].