Bumx

VAROVÁNÍ

BUMEX® (bumetanid) je silný diuretikum, které, pokud je dáno v nadměrném množství, může vést k hluboké diuréze s vyčerpáním vody a elektrolytů. Proto je vyžadován pečlivý lékařský dohled a harmonogram dávky a dávkování musí být upraven na potřeby jednotlivého pacienta (viz Dávkování a podávání ).

Popis pro bumx

BUMEX® (Bumetanid) je diuretická smyčka dostupná jako 0,5 mg (světle zelená) 1 mg (žlutá) a 2 mg (broskev) pro perorální podání; Každá tableta také obsahuje bezvodé laktózové hořčíkové stearátové mikrokrystalické celulózy pregelatinizovaný škrob a mastk s následujícími barvinovými systémy: 0,5 mg-d-d: 0,5 mg-d

Chetanid je 3- (butylamino) -4-fenoxy-5-sulfamoylbenzoová kyselina. Je to prakticky bílý prášek s vypočítanou molekulovou hmotností 364,42 a následující strukturální vzorec:

Použití pro bumx

Tablety Bumex jsou indikovány pro léčbu otoku spojeného s jaterním a renálním onemocněním s kongestivním srdečním selháním včetně nefrotického syndromu.

Téměř stejná diuretická odezva nastává po perorálním a parenterálním podávání bumetanidu. Proto, pokud je podezření na zhoršenou gastrointestinální absorpci nebo není perorální podávání praktický bumetanid by měl být podáván intramuskulární nebo intravenózní cestou.

Úspěšná léčba tabletami Bumex po případech alergických reakcí na furosemid naznačuje nedostatek křížové citlivosti.

Dávkování pro Bumx

Individualizujte dávkování s pečlivým sledováním reakce pacienta.

Orální podávání

Obvyklá celková denní dávka tablet bumxu je 0,5 mg až 2 mg a u většiny pacientů je podávána jako jediná dávka.

Pokud diuretická odezva na počáteční dávku tablet bumxu není přiměřené s ohledem na jeho rychlý nástup a krátká doba účinku, může být druhá nebo třetí dávka podávána ve 4 až 5 hodinových intervalech až do maximální denní dávky 10 mg. Jako nejbezpečnější a nejúčinnější metoda pro pokračující kontrola edému se doporučuje přerušovaná dávka rozvrh, při kterém jsou tablety bumxu podávány ve střídavých dnech nebo po dobu 3 až 4 dnů s dobou odpočinku 1 až 2 dny. U pacientů s jaterním selháním udržujte dávkování na minimu.

Protože křížová senzitivita s furosemidem byla zřídka pozorována bumetanid může být nahrazen přibližně 1:40 poměr bumetanidu v poměru k furosemidu u pacientů alergických na furosemid.

Parenterální podávání

Injekce bumetanidu může být podávána parenterálně (intravenózně a intramuskulárně) pacientům, u nichž může být gastrointestinální absorpce narušena nebo u nichž není ústní podávání praktické.

Co nejdříve ukončete parenterální léčbu a ústní léčbu.

Jak dodáno

Tablety bumxu Pro perorální podání jsou k dispozici eliptické ploché a zkosené hrany jako:

Ukládat při 68 ° až 77 ° F (20 ° až 25 ° C); Výlety povoleny mezi 59 ° až 86 ° F (15 ° až 30 ° C) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vydejte se obsah v těsném světle odolném kontejneru, jak je definován v USP s uzávěrem odolným vůči dítěti podle potřeby.

Vyrobeno pro a distribuováno: Validus Pharmaceuticals LLC Parsippany NJ 07054 [e-mail www.validuspharma.com 1-866-982-5438. Revidováno: leden 2024

Vedlejší účinky for Bumex

Nejčastější klinické nežádoucí účinky považované za pravděpodobně nebo pravděpodobně související s Bumexem jsou svalové křeče (pozorované u 1,1%léčených pacientů) závratě (NULL,1%) hypotenze (NULL,8%) bolesti hlavy (NULL,6%) nevolnosti (NULL,6%) a encefalopatie (u pacientů s předběžným onemocněním jater) (NULL,6%). Jedna nebo více z těchto nežádoucích účinků byla hlášena přibližně u 4,1% pacientů léčených bumxu.

Ve spojení s používáním bumetanidu byly hlášeny vážné kožní reakce (tj. Toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsona Toxická epidermální nekrolýza).

Méně časté klinické nežádoucí účinky na Bumex jsou zhoršené sluch (NULL,5%) Pruritus (NULL,4%) Elektrokardiogramové změny (NULL,4%) Slabost (NULL,2%) úly (NULL,2%) Břišní bolest (NULL,2%) artritická bolest (NULL,2%) muskuloskeletální bolest (NULL,2%) a 0,2%). Jedna nebo více z těchto nežádoucích účinků byla hlášena přibližně u 2,9% pacientů léčených bumxu.

Na co se Senna používá

Dalšími klinickými nežádoucími účinky, které se každý objevilo u přibližně 0,1% pacientů, jsou bolesti na hrudi pro bolest ucha únava Dehydratace pocení pocení hyperventilace suchého ústa porušení žaludku Renální selhání renálních asterixů svědění bradavky Průjmové ejakulace a potíže s udržováním erekce.

Hlášené laboratorní abnormality zahrnovaly hyperurikemii (u 18,4%testovaných pacientů) hypokalémie (NULL,9%) hypokalémie (NULL,7%) azotémie (NULL,6%) hyponatrémie (NULL,2%) zvýšená sérová kreatinin (NULL,4%) hyperglycemie (NULL,5%) bicémie (NULL,5%) bicborinář) a varianty (NULL,2%) (NULL,5%) bricanate (NULL,5%) bicémie (NULL,5%) (NULL,5%) bricanatinu (NULL,5%) a varianty (NULL,2%) (NULL,5%) a varianty (NULL,2%) (NULL,5%) a varianty (NULL,2%) (NULL,5%) a varianty (NULL,2%) (NULL,5%) a varianty (NULL,2%). (NULL,1%) a vápník (NULL,4%). Ačkoli projevy farmakologického působení Bumxu se tyto podmínky mohou intenzivní terapií výraznější.

Rovněž uvádí, že byla trombocytopenie (NULL,2%) a odchylky v hemoglobinu (NULL,8%) protrombinovým čase (NULL,8%) hematokritu (NULL,6%) WBC (NULL,3%) a diferenciální počty (NULL,1%). Z ponorkových zkušeností byly vzácné spontánní zprávy o trombocytopenii.

Diuréza indukovaná Bumxem může být také zřídka doprovázena změnami celkového sérového bilirubinu (NULL,8%) sérového proteinu (NULL,4%) cholesterolu (NULL,4%) cholesterolu (NULL,3%) a kreatininního (NULL,3%). Rovněž bylo pozorováno zvýšení glukózy moči (NULL,7%) a proteinu moči (NULL,3%).

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Validus Pharmaceuticals LLC na čísle 1-866-982-5438 nebo FDA na 1-800-FDA-1088 nebo www.fda.gov/medwatch.

Lékové interakce for Bumex

Léky s ototoxickým potenciálem (viz VAROVÁNÍS )

Zejména v přítomnosti zhoršené funkce ledvin je třeba se vyhýbat také životem ohrožujícími podmínkami u pacientů, u nichž jsou také podána aminoglykosidová antibiotika.

Drogy s nefrotoxickým potenciálem

S souběžným užíváním bumxu s drogami, o nichž je známo, že mají nefrotoxický potenciál, nebyla žádná zkušenost. Proto by se mělo být zabráněno současnému podání těchto léků.

Lithium

Lithium should generally not be given with diuretics (such as Bumex) because they reduce its renal clearance a add a high risk of lithium toxicity.

Probenecid

Předběžné ošetření probenecidem snižuje jak natriuresis, tak hyperreninémii produkované Bumxem. Tento antagonistický účinek probenecidy na bumx natriuresis není způsoben přímým účinkem na vylučování sodíku, ale je pravděpodobně sekundární k jeho inhibičnímu účinku na renální tubulární sekreci bumetanidu. Probenecid by tedy neměl být podáván souběžně s Bumexem.

Indomethacin

Indomethacin blunts the increases in urine volume a sodium excretion seen during Bumex treatment a inhibits the bumetanide-induced increase in plasma renin activity. Concurrent therapy with Bumex is thus not recommended.

Antihypertensives

Bumx může zesilovat účinek různých antihypertenziv, což vyžaduje snížení dávky těchto léků.

Digoxin

Studie interakce u lidí neprokázaly žádný účinek na hladinu krve digoxinu.

Antikoagulanty

Studie interakce u lidí ukázaly, že Bumx nemá žádný účinek na metabolismus warfarinu nebo na plazmatickou protrombinovou aktivitu.

Varování for Bumex

Deplece objemu a elektrolytů

Dávka Bumexu by měla být upravena na potřeb pacienta. Nadměrné dávky nebo příliš časté podávání mohou vést k hlubokému snížení dehydratace elektrolytu s úbytkem vody v objemu krve a kolapsu oběhového kolapsu s možností vaskulární trombózy a embolie, zejména u starších pacientů.

paříž 20. léta 20. století

Hypokalémie

Hypokalémie can occur as a consequence of Bumex administration. Prevention of hypokalemia requires particular attention in the following conditions: patients receiving digitalis a diuretics for congestive heart failure hepatic cirrhosis a ascites states of aldosterone excess with normal renal function potassium -losing nephropathy certain diarrheal states or other states where hypokalemia is thought to represent particular added risks to the patient i.e. history of ventricular arrhythmias.

U pacientů s jaterní cirhózou a ascity náhlé změny rovnováhy elektrolytu mohou vyvolat jaterní encefalopatii a kóma. Léčba u těchto pacientů je nejlépe zahájena v nemocnici s malými dávkami a pečlivým sledováním klinického stavu pacienta a rovnováhy elektrolytu. Doplňkový draslík a/nebo spironolakton může u těchto pacientů zabránit hypokalémii a metabolické alkalóze.

Elitudeicity

In cats dogs and guinea pigs bumetanide has been shown to produce ototoxicity. In these test animals’ bumetanide was 5 to 6 times more potent than furosemide and since the diuretic potency of bumetanide is about 40 to 60 times furosemide it is anticipated that blood levels necessary to produce ototoxicity will rarely be achieved. The potential exists however and must be considered a risk of intravenous therapy especially at high doses repeated frequently in the face of renal excretory function impairment. Potentiation of aminoglycoside ototoxicity has not been tested for bumetanide. Like other members of this class of diuretics bumetanide probably shares this risk.

Alergie na sulfonamidy

Pacienti alergičtí na sulfonamidy mohou vykazovat hypersenzitivitu na Bumex.

Trombocytopenie

Vzhledem k tomu, že došlo k vzácným spontánním zprávám o trombocytopenii z postmarketingových zkušeností, by měli být pacienti pravidelně pozorováni pro možný výskyt trombocytopenie.

Opatření for Bumex

Generál

Sérový draslík by měl být měřen pravidelně a doplňky draselného nebo draselného šetřícího diuretika, pokud je to nutné. Periodická stanovení jiných elektrolytů se doporučuje u pacientů léčených vysokými dávkami nebo po delší dobu, zejména u pacientů s nízkými soli.

Může dojít k hyperurikémii; Bylo to asymptomatické v dosud hlášených případech. Reverzibilní nadmořské výšky buchty a kreatininu se mohou také vyskytnout zejména ve spojení s dehydratací a zejména u pacientů s renální nedostatečností. Bumx může zvýšit vylučování vápníku moči s výslednou hypokalcemií.

Bylo prokázáno, že diuretika zvyšuje vylučování hořčíku v moči; To může mít za následek hypomagneziému.

Laboratorní testy

Studie u normálních subjektů, které přijímající Bumx, neodhalily žádné nepříznivé účinky na glukózovou toleranci glukagonu a hladiny růstového hormonu, ale existuje možnost účinku na metabolismus glukózy. Periodická stanovení hladiny cukru v krvi by mělo být prováděno zejména u pacientů s diabetem nebo podezřením na latentní diabetes.

Pacienti s léčbou by měli být pravidelně pozorováni pro možný výskyt poškození jater dyscrasias krve nebo idiosynkratických reakcí, které byly příležitostně hlášeny v zkušenostech s zahraničním marketingem. Vztah těchto výskytů k použitému použití není jistý.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Bumx postrádal mutagenní aktivitu u různých kmenů Salmonella typhimurium, když byl testován v přítomnosti nebo nepřítomnosti in vitro metabolického aktivačního systému. 18měsíční studie prokázala zvýšení adenomů mléčné žlázy o pochybném významu u potkanů, které dostávaly perorální dávky 60 mg/kg/den (2000 krát 2 mg lidské dávky). Opakovaná studie při stejných dávkách nedokázala duplikovat toto zjištění.

Byly provedeny reprodukční studie za účelem vyhodnocení obecné reprodukční výkonnosti a plodnosti u potkanů ​​při perorálních hladinách dávky 10 30 60 nebo 100 mg/kg/den. Míra těhotenství byla u léčených zvířat mírně snížena; Rozdíly však byly malé a nebyly statisticky významné.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Bumx není ani teratogenní, ani embrycidální u myší, pokud je podáván v dávkách až 3400krát vyšší než maximální lidská terapeutická dávka.

Ukázalo se, že Bumex je neteratogenní, ale má mírný embrycidní účinek u potkanů, pokud je podáván v dávkách 3400krát maximální lidské terapeutické dávce a u králíků v dávkách 3,4krát maximální lidské terapeutické dávky. V jedné studii byla u potkanů ​​pozorována mírná retardace růstu a zvýšená výskyt zpožděného osifikace Sternebrae při perorálních dávkách 100 mg/kg/den 3400krát vyšší než maximální léčba lidské terapeutické dávky. Tyto účinky byly spojeny se snížením hmotnosti matek zaznamenané během dávkování. Žádné takové nepříznivé účinky nebyly pozorovány při 30 mg/kg/den (1000krát větší než maximální lidská terapeutická dávka). Žádná fetotoxicita nebyla pozorována při 1000 až 2000násobku lidské terapeutické dávky.

Kolik valtrexu mohu vzít

U králíků bylo při perorálních dávkách 0,1 mg/kg/den a 0,3 mg/kg/den zaznamenáno snížení velikosti vrhu a zvýšení rychlosti resorpce). Mírně zvýšený výskyt zpožděného osifikace Sternebrae se vyskytl při 0,3 mg/kg/den; V dávce 0,03 mg/kg/den však nebyly pozorovány žádné takové nepříznivé účinky. Citlivost králíka na Bumex paralelizuje výrazné farmakologické a toxikologické účinky léčiva na tento druh.

BUMEX nebyl teratogenní u křečka při perorální dávce 0,5 mg/kg/den (17násobek maximální lidské terapeutické dávky). Bumetanid nebyl teratogenní, když byl podáván intravenózně myším a potkanům v dávkách až 140násobek maximální lidské terapeutické dávky.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Malé vyšetřovací zkušenosti ve Spojených státech a marketingové zkušenosti v jiných zemích dosud nenaznačují žádné důkazy o nepříznivých účincích na plod, ale tyto údaje nevylučují možnost škodlivých účinků. Bumx by měl být věnován těhotné ženě, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Obecně by se ošetřovatelství nemělo provádět, zatímco pacient je na bumxu, protože může být vylučován v lidském mléce.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Studie in vitro využívající sdružené séra z kriticky nemocných novorozenců ukázaly, že bumetanid je silným posunem bilirubinu (viz Klinická farmakologie : Pediatrická farmakologie ). The administration of bumetanide could present a particular concern if given to critically ill or jaundiced neonates at risk for kernicterus.

Geriatrické použití

Klinické studie Bumxu nezahrnuly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda odlišně odmítly od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Je známo, že tento lék je v podstatě vylučován ledvinou a riziko toxických reakcí na tento lék může být u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin větší. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Informace o předávkování pro Bumex

Předávkování může vést k akutnímu hlubokému objemu ztráty vody a snížení dehydratace deplece elektrolytu s objemem krve a kolapsu oběhu s možností vaskulární trombózy a embolie. Deplece elektrolytů může být projevena slabostí závratě mentální zmatek anorexie letargie zvracení a křeče. Ošetření sestává z nahrazení ztrát tekutin a elektrolytů pečlivým monitorováním výstupu moči a elektrolytů a sérových elektrolytů.

Kontraindikace pro Bumx

Bumx je v Anurii kontraindikován. Ačkoli BUMEX může být použit k vyvolání diurézy v renální nedostatečnosti jakéhokoli výrazného zvýšení krevní močoviny dusíku nebo kreatininu nebo vývoje oligurie během terapie pacientů s progresivním onemocněním ledvin je indikací pro přerušení léčby bumxu. BUMEX je také kontraindikován u pacientů v jaterním kómatu nebo ve stavech těžkého vyčerpání elektrolytu, dokud se stav nezlepší nebo opraví. BUMEX je kontraindikován u pacientů přecitlivělý na tento lék.

Klinická farmakologie for Bumex

BUMEX je diuretikum smyčky s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku. Farmakologické a klinické studie ukázaly, že 1 mg bumx má diuretickou účinnost ekvivalentní přibližně 40 mg furosemidu. Hlavním místem akce Bumexu je vzestupná končetina smyčky Henle.

Diflorasone diacetát mast USP 0,05 používá

Způsob účinku byl stanoven různými studiemi clearance jak u lidí, tak u experimentálních zvířat. BUMEX inhibuje reabsorpci sodíku ve vzestupné končetině smyčky Henle, jak je znázorněno výraznou redukcí clearance volné vody (CH2O) během hydratace a reabsorpce trubkové volné vody (t (T t (T t (T T ^C H ₂ O) Během hydropenie. Reabsorpce chloridu ve vzestupné končetině je také blokována Bumexem a Bumex je poněkud chloretičtější než natriuretikum.

Vylučování draslíku je také zvýšeno Bumxem v dávce.

Bumx může mít další akci v proximálním tubulu. Protože reabsorpce fosfátu probíhá převážně v proximální fosfatui tubulu během bumxu indukované diurézny, svědčí o tomto dalším účinku. To je dále podporováno snížením renální clearance bumxu probenecidem spojeným se snížením natriuretické reakce. Zdá se, že tato proximální tubulární aktivita souvisí s inhibicí karbonické anhydrázy. Nezdá se, že Bumx nemá znatelné akce na distálním tubulu.

Bumx snižuje vylučování kyseliny močové a zvyšuje kyselinu močovou v séru. Po perorálním podání Bumxu se nástup diurézy vyskytuje za 30 až 60 minut. Vrcholová aktivita je dosažena mezi 1 a 2 hodinami. Při obvyklých dávkách (1 mg až 2 mg) je diuréza z velké části kompletní do 4 hodin; Při vyšších dávkách trvá diuretický účinek 4 až 6 hodin. Diuréza začíná během několika minut po intravenózní injekci a dosahuje maximálních hladin během 15 až 30 minut.

Několik farmakokinetických studií ukázalo, že bumetanid podávaný perorálně nebo parenterálně je u lidí rychle eliminován s poločasem mezi 1 a 1,5 hodiny. Vazba proteinů v plazmě je v rozmezí 94% až 96%.

Perorální podávání uhlíku-14 značeného Bumexu pro lidské dobrovolníky odhalilo, že 81% podávané radioaktivity bylo vylučováno v moči 45% z toho jako nezměněný lék. Močové a biliární metabolity identifikované v této studii byly vytvořeny oxidací n-butylového postranního řetězce. Biliární vylučování Bumxu činilo pouze 2% podávané dávky.

Pediatrická farmakologie

Zdá se, že eliminace bumetanidu je značně pomalejší u novorozeneckých pacientů ve srovnání s dospělými pravděpodobně kvůli nezralé renální a hepatobiliární funkci v této populaci. Malé farmakokinetické studie intravenózního bumetanidu u předčasně narozených a plnohodnotných novorozenců s respiračními poruchami uváděly zjevný poločas přibližně 6 hodin s rozsahem až 15 hodin a sérovou clearance v rozmezí od 0,2 ml/kg do 1,1 ml/kg. U populace novorozenců, kteří dostávali bumetanid pro průměrnou míru přetížení objemu, byla u pacientů menší než 2 měsíce a 3,8 ml/min/kg u pacientů ve věku 2 až 6 měsíců. Průměrný poločas séra bumetanidu byl 2,5 hodiny a 1,5 hodiny u pacientů ve věku méně než 2 měsíce a u pacientů ve věku 2 až 6 měsíců. Eliminace poločas se během prvního měsíce života výrazně snížil z průměru přibližně 6 hodin při narození na přibližně 2,4 hodiny ve věku 1 měsíce.

U předčasně narozených novorozenců se po dobu jedné dávky 0,05 mg/kg po dobu 8 hodin po dobu 8 hodin po 8 hodinách pohybovaly od 126 μg/l při 1 hodině do 57 μg/l. V jiné studii byly průměrné sérové ​​koncentrace po jedné 0,05 mg/kg dávce 338 ng/ml po 30 minutách a 176 ng/ml po 4 hodinách. Jedna dávka 0,1 mg/kg vyvolala střední hladiny séra 314 ng/ml při 1 hodině a 195 ng/ml po 6 hodinách. Bylo popsáno, že průměrný distribuční objem u novorozenců a kojenců se pohybuje od 0,26 l/kg do 0,39 l/kg.

Stupeň vazby proteinu bumetanidu v sérech šňůry ze zdravých novorozenců byl přibližně 97%, což naznačuje potenciál přemístění bilirubinu. Studie využívající sdružené séra z kriticky nemocných novorozenců zjistila, že bumetanid při koncentracích 0,5 μg/ml do 50 μg/ml, ale ne 0,25 μg/ml, způsobil lineární zvýšení nevázaných koncentrací bilirubinu.

U 56 kojenců ve věku 4 dnů do 6 měsíců byly studovány dávky bumetanidu od 0,005 mg/kg do 0,1 mg/kg pro farmakodynamický účinek. Míra vylučování bumetanidu maximálního bumetanidu se zvyšovala lineárně se zvyšujícími se dávkami léčiva. Maximální diuretický účinek byl pozorován při rychlosti vylučování bumetanidu asi 7 μg/kg/h odpovídající dávkám 0,035 mg/kg až 0,040 mg/kg. Vyšší dávky způsobily vyšší rychlost bumetanidu, ale žádné zvýšení diuretického účinku. Průtok moči se dosáhl vrcholu během první hodiny po podávání léčiva u 80% pacientů a o 3 hodiny u všech pacientů.

Geriatrická farmakologie

Ve skupině deseti geriatrických subjektů mezi věkem 65 a 73 let byla celková clearance bumetanidu výrazně nižší (NULL,8 ± 0,3 ml/min • kg) ve srovnání s mladšími subjekty (NULL,9 ± 0,2 ml/min • kg) po jediné perorálním betanidu 0,5 mg. Maximální plazmatické koncentrace byly vyšší u geriatrických subjektů (NULL,9 ± 1,8 ng/ml) ve srovnání s mladšími subjekty (NULL,3 ± 1,5 ng/ml). Průtok moči a celkové vylučování sodíku a draslíku byly u geriatrických subjektů méně zvýšeny ve srovnání s mladšími subjekty, i když mezi oběma věkovými skupinami byly vylučování draslíku a frakční vylučování sodíku podobné. Biologická dostupnost a distribuce nerenálu se mezi oběma skupinami významně nelišila.

Informace o pacientovi pro Bumx

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS a OPATŘENÍ sekce.