Jeho značka

Popis pro Brukinsa

Brukinsa (zanubrutinib) je inhibitor tyrosinkinázy tyrosin kinázy (BTK). Empirický vzorec zanubrutinibu je C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₃ a chemický název je (S) -7- (1-akryloylpiperidin-4-yl) -2- (4Phenoxyfenyl) -4567-Tetrahydropyrazolo [15- a ] pyrimidin-3-karboxamid. Zanubrutinib je bílý až bílý prášek s pH 7,8 v nasyceném roztoku. Vodná rozpustnost zanubrutinibu je závislá na pH od velmi mírně rozpustného po prakticky nerozpustné.

Molekulová hmotnost zanubrutinibu je 471,55 daltonů.

Zanubrutinib má následující strukturu:

Každá kapsle Brukinsa pro perorální podání obsahuje 80 mg zanubrutinibu a následující neaktivní ingredience: koloidní křemíkový oxid croscarmellosu sodný stearát mikrokrystalická celulóza a laurylsulsul sodný. Shell kapsle obsahuje jedlý černý inkoustový želatina a oxid titaničitý.

Použití pro Brukinsa

Lymfom plášťových buněk

Brukinsa je indikována pro léčbu dospělých pacientů s lymfomem plášťových buněk (MCL), kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii.

Tato indikace je schválena na základě zrychleného schválení na základě celkové míry odezvy [viz Klinické studie ]. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujícím pokusu.

Waldenstromova makroglobulinémie

Brukinsa je indikována pro léčbu dospělých pacientů s makroglobulinémií makroglobulinémie WaldenstR. Klinické studie ].

Lymfom okrajové zóny

Brukinsa je indikován pro léčbu dospělých pacientů s relapsovaným nebo refrakterním lymfomem marginální zóny (MZL), kteří obdrželi alespoň jeden režim založený na CD20.

Tato indikace je schválena na základě zrychleného schválení na základě celkové míry odezvy [viz Klinické studie ]. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujícím pokusu.

Chronická lymfocytární leukémie nebo malý lymfocytický lymfom

Brukinsa je indikován pro léčbu dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) nebo malým lymfocytárním lymfomem (SLL) [Viz Klinické studie ].

Folikulární lymfom

Brukinsa je indikován pro léčbu dospělých pacientů s relapsovaným nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) v kombinaci s Obinutuzumabem po dvou nebo více liniích systémové terapie.

Tato indikace je schválena na základě zrychleného schválení na základě míry odezvy a trvanlivosti odpovědi [viz Klinické studie ]. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujícím pokusu.

Dávkování pro Brukinsa

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Brukinsa pro monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem je 160 mg užívána perorálně dvakrát denně nebo 320 mg perorálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Brukinsa lze užívat s jídlem nebo bez něj. Poraďte pacientům, aby spolkli kapsle celek vodou. Doporučujte pacientům, aby neotevřeli přestávku nebo žvýkání tobolek. Pokud je dávka Brukinsa vynechána, měla by být přijata co nejdříve ve stejný den s návratem k normálnímu plánu následující den.

Dávkování Modification For Use In Poškození jater

Doporučená dávka Brukinsa u pacientů s těžkým jaterním poškozením je 80 mg orálně dvakrát denně [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Dávkování Modifications For Lékové interakce

Doporučené úpravy dávkování Brukinsa pro lékové interakce jsou uvedeny v tabulce 1 [viz viz Lékové interakce ].

Tabulka 1: Modifikace dávkování pro použití s ​​inhibitory nebo induktory CYP3A

Po přerušení inhibitoru CYP3A nebo mírného induktoru CYP3A obnoví předchozí dávku Brukinsa [viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Dávkování Modifications For Nežádoucí reakces

Doporučené modifikace dávkování Brukinsa pro stupeň 3 nebo vyšší nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování pro nepříznivé reakce

Asymptomatická lymfocytóza v CLL a MCL by neměla být považována za nežádoucí reakci a tito pacienti by měli i nadále brát Brukinsa.

Najdete v informacích Obinutuzumab, kde najdete správu toxicity Obinutuzumab.

Jak vzít pantoprazol 40 mg

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Tobolky : Každá tobolka 80 mg je velikostí 0 bílá až bělavá neprůhledná kapsle označená zanu 80 v černém inkoustu.

Skladování a manipulace

Skladování

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny mezi 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vyrobeno pro: Beigene USA Inc. 1840 Gateway Dr. FL 3 San Matthew CA 94404. Revidováno: Jun

Vedlejší účinky for Brukinsa

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Krvácení [viz Varování a preventivní opatření ]
• Infekce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Cytopenie [viz Varování a preventivní opatření
• Druhý Primary Malignancies [vidět Varování a preventivní opatření ]
• Srdeční arytmie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hepatotoxicita včetně DILI [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Údaje o varováních a preventivních opatřeních odrážejí vystavení Brukinsa v devíti monoterapii a 2 kombinované klinické studie podávané při 160 mg dvakrát denně u 1608 pacientů a 320 mg jednou denně u 121 pacientů. U těchto 1729 pacientů byla střední doba expozice 27,6 měsíců 78% pacientů bylo vystaveno po dobu nejméně 12 měsíců a 60% pacientů bylo vystaveno po dobu nejméně 24 měsíců.

V této sdružené bezpečnostní populaci byly nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 30%) včetně laboratorních abnormalit byly počet neutrofilů snížen (51%) počet destiček snížil (41%) infekce horních cest dýchacích (38%) krvácení (32%) a muskuloskeletální bolesti (31%).

Lymfom plášťových buněk (MCL)

Bezpečnost Brukinsa byla hodnocena u 118 pacientů s MCL, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii ve dvou klinických studiích s jedním ramenem BGB-3111-206 [NCT03206970] a BGB-3111AU-003 [NCT02343120] [viz [viz NCT02343120] [viz NCT02343120] Klinické studie ]. The median age of patients who received Jeho značka in studies BGB-3111-206 a BGB-3111-AU-003 was 62 years (range: 34 to 86) 75% were male 75% were Asian 21% were White a 94% hinzerát an ECOG performance status of 0 to 1. Patients hinzerát a median of 2 prior lines of therapy (range: 1 to 4). The BGB-3111-206 trial required a Počet destiček ≥75 x 10 ⁹ /L a absolutní počet neutrofilů ≥1 x 10 ⁹ /L Nezávisle na podporu růstového faktoru jaterní enzymy ≤ 2,5 x horní hranice normálního celkového bilirubinu ≤1,5 ​​x ULN. Studie BGB-3111-AU-003 vyžadovala počet destiček ≥ 50 x 10 ⁹ /L a absolutní počet neutrofilů ≥1 x 10 ⁹ /L Nezávislí na podpoře jaterních enzymů růstového faktoru ≤ 3 x horní hranice normálního celkového bilirubinu ≤1,5 ​​x Uln. Obě pokusy vyžadovaly clearance kreatininu (CLCR) ≥ 30 ml/min. Obě studie vylučují pacienty s předchozím alogenním hematopoetickým transplantací kmenových buněk expozice inhibitoru BTK známého infekce HIV a sérologickým důkazem aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C a pacientů vyžadujících silné inhibitory CYP3A nebo silné induktory CYP3A. Pacienti dostávali Brukinsa 160 mg dvakrát denně nebo 320 mg jednou denně. U pacientů, kteří dostávali Brukinsa 79%, byli vystaveni po dobu 6 měsíců nebo déle a 68% bylo vystaveno po dobu delší než jeden rok.

Fatální nežádoucí účinky do 30 dnů od poslední dávky Brukinsa se vyskytly u 8 (7%) ze 118 pacientů s MCL. Fatální případy zahrnovaly pneumonii u 2 pacientů a mozkové krvácení u jednoho pacienta.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 36 pacientů (31%). Nejčastější vážné nežádoucí účinky, ke kterým došlo, byly pneumonie (11%) a krvácení (5%).

Ze 118 pacientů s MCL léčených Brukinsa 8 (7%) pacienty ukončilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků v pokusech. Nejčastějším nežádoucím reakcí vedoucím k přerušení léčby byla pneumonie (NULL,4%). Jeden (NULL,8%) pacient zažil nežádoucí reakci vedoucí ke snížení dávky (hepatitida B).

Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky v BGB-3111-206 a BGB-3111-AU-003.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky (≥ 10%) u pacientů, kteří dostávali Brukinsa v BGB-3111-206 a BGB-3111-AU-003 pokusů

Jiné klinicky významné nežádoucí účinky, ve kterých došlo <10% of patients with mantle cell lymfom include major hemorrhage (defined as ≥ Grinzeráte 3 hemorrhage or CNS hemorrhage of any grinzeráte) (5%) a heinzerátahe (4.2%).

Tabulka 4: Vybrané laboratorní abnormality ^a (> 20%) u pacientů s MCL ve studiích BGB-3111-206 a BGB-3111-AU-003

Waldenströmova makroglobulinémie (WM)

Bezpečnost Brukinsa byla zkoumána ve dvou studijních skupinách BGB-3111-302 (ASPEN). Kohorta 1 zahrnovala 199 pacientů s mutací MYD88 (MYD88MUT) WM randomizovaným a léčeným buď Brukinsa (101 pacientů) nebo ibrutinibem (98 pacientů). Soubor také zahrnoval ne-randomizovanou skupinu ARM 2 s 26 pacienty s WM s 26 divokými typy MYD88 (MYD88WT) a 2 pacienty s neznámým stavem MYD88 [viz viz Klinické studie ].

U pacientů, kteří dostali Brukinsa 93%, byli vystaveni po dobu 6 měsíců nebo déle a 89% bylo vystaveno po dobu delší než 1 rok.

V kohortě 1 populace bezpečnosti ASPEN (n = 101) byl střední věk pacientů, kteří dostali Brukinsa, 70 let (45–87 let); 67% bylo mužů 86% bylo bílé 4% bylo asijských a 10% nebylo hlášeno (neznámá rasa). V kohortě 2 populace bezpečnosti studie Aspen (n = 28) byl střední věk pacientů, kteří dostali Brukinsa, 72 (39-87 let); 50% bylo mužů 96% bílých a 4% nebylo hlášeno (neznámá rasa).

U kohorty 1 se vážné nežádoucí účinky vyskytly u 44% pacientů, kteří dostávali Brukinsa. Vážné nežádoucí účinky u> 2%pacientů zahrnovaly chřipku (3%) pneumonie (4%) neutropenie a počet neutrofilů se snížily (3%) krvácení (4%) pyrexie (3%) a febrilní neutropenii (3%). U kohorty 2 došlo k vážným nežádoucím účinkům u 39% pacientů. Vážné nežádoucí účinky u> 2 pacientů zahrnovaly pneumonii (14%).

Trvalé přerušení Brukinsa v důsledku nežádoucí reakce došlo u 2% pacientů v kohortě 1 a zahrnovalo krvácení (1 pacienta) neutropenie a počet neutrofilů se snížil (1 pacient); V kohortě 2 trvalé přerušení Brukinsa v důsledku nežádoucí reakce došlo u 7% pacientů a zahrnovalo subdurální krvácení (1 pacient) a průjem (1 pacient).

Dávková přerušení Brukinsa v důsledku nežádoucí reakce došlo u 32% pacientů u kohorty 1 a u 29% v kohortě 2. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávkování u> 2% pacientů, které vedou k neutropenii zvracet hemoragu, zahrnula hemoragu na komora 2. Pneumonia a Pyrexia.

Snížení dávky Brukinsa v důsledku nežádoucí reakce došlo u 11% pacientů v kohortě 1 a u 7% u kohorty 2. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly snížení dávky u> 2% pacientů, zahrnovala neutropenii v kohortě 1. Nežádoucí reakce vedoucí k dávce došlo u 2 pacientů v Cohort 2 (každý s jedním efektivně: Diararhea).

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky v kohortě 1 v Aspenu.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky (≥ 10%), které se vyskytují u pacientů s WM, kteří dostali Brukinsa v kohortě 1

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients who received Jeho značka included localized infection atrial fibrillation or atrial flutter a hematuria.

Tabulka 6 shrnuje laboratorní abnormality v Aspen.

Tabulka 6: Vyberte laboratorní abnormality ^a (≥ 20%), který se zhoršil z výchozí hodnoty u pacientů s WM, kteří obdrželi Brukinsa v kohortě 1

Lymfom okrajové zóny

Bezpečnost Brukinsa byla hodnocena u 88 pacientů s dříve léčeným MZL ve dvou klinických studiích s jedním ramenem BGB-3111-214 a BGB-3111-AU-003 [viz viz Klinické studie ]. The trials required an absolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L Počet destiček ≥ 50 nebo ≥ 75 x 10 ⁹ /L a přiměřená jaterní funkce a vyloučené pacienty vyžadující silný inhibitor CYP3A nebo induktoru. Pacienti dostávali Brukinsa 160 mg dvakrát denně (97%) nebo 320 mg jednou denně (3%). Střední věk v obou studiích byl 70 let (rozmezí: 37 až 95) 52% mužů 64% bylo bílých a 19% asijských. Většina pacientů (92%) měla výkon výkonného výkonu 0 až 1. Osmdesát procent obdrželo Brukinsa po dobu 6 měsíců nebo déle a 67% bylo léčeno déle než jeden rok.

Dva fatální nežádoucí účinky (NULL,3%) se vyskytly do 30 dnů od poslední dávky Brukinsa včetně infarktu myokardu a smrti související s CoVID-19.

U 40% pacientů došlo k vážným nežádoucím účinkům. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi byly pyrexie (8%) a pneumonie (7%).

Nežádoucí účinky vedou k přerušení léčby u 6% snížení dávky pacientů u 2,3% a přerušení dávky u 34%. Hlavní příčinou modifikace dávky byly infekce dýchacích cest (13%).

Tabulka 7 shrnuje vybrané nežádoucí účinky v BGB-3111-214 a BGB-3111-AU-003.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů s MZL, kteří obdrželi Brukinsa

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients who received Jeho značka included peripheral neuropathy second primary malignancies závrať edema heinzerátahe Petechiae purpura a atrial fibrillation or flutter.

Tabulka 8 shrnuje vybrané laboratorní abnormality.

Tabulka 8: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů s MZL

Chronická lymfocytární leukémie nebo malý lymfocytický lymfom

Níže popsané bezpečnostní údaje odrážejí vystavení Brukinsa (160 mg dvakrát denně) u 675 pacientů s CLL ze dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studií [viz viz Klinické studie ]. The trials required patients to be unsuitable for fludarabine cyclophosphamide a rituximab (FCr) therapy defined as age ≥65 years or age 18 to <65 years with either a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 CLCR 30 až 69 ml/min nebo historie vážných nebo častých infekcí. Studie vyloučila pacienty s AST nebo ALT ≥2krát horní hranici normálního (ULN) nebo bilirubinu ≥ 3krát (ULN) a pacienti vyžadující silný inhibitor CYP3A nebo induktor.

SEKVOJE

Bezpečnost monoterapie Brukinsa u pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL byla hodnocena v randomizované multicentrické otevřené značce aktivně kontrolované studie [viz viz Klinické studie ]. Patients without deletion of chromosome 17p13.1 (17p deletion) (Cohort 1) received either Jeho značka 160 mg twice dtoly until disease progression or unaceptable toxicity (n=240) or bendamustine plus rituximab (Br) for 6 cycles (n=227). Bendamustine was dosed at 90 mg/m²/day intravenously on the first 2 days of eah cycle a rituximab was dosed at 375 mg/m² on day 1 of Cycle 1 a 500 mg/m² on day 1 of Cycles 2 to 6.

Kromě toho byl stejný režim Brukinsa vyhodnocen u 111 pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL s 17p delecí v ne-randomizované jediné rameni (kohorta 2).

Randomizovaná kohorta: Dříve neošetřená CLL/SLL bez odstranění 17p

U pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL bez 17p delece byl střední věk 70 62% mužů 89% bílých 2% bylo asijských a 2% černých. Většina pacientů (93%) měla výkon výkonného výkonu 0 až 1.

Střední doba expozice Brukinsa byla 26 měsíců, přičemž 71% byla vystavena déle než 2 roky.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 36% pacientů, kteří dostávali Brukinsa. Vážné nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥ 5% pacientů, byly Covid-19 pneumonie a druhá primární malignita (každý 5%). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 11 (NULL,6%) pacientů, přičemž hlavní příčinou úmrtí byla Covid-19 (NULL,1%).

Nežádoucí účinky vedly k trvalému přerušení Brukinsa u 8% snížení dávky pacientů u 8% a přerušení dávky u 46%. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení byly druhá primární malignita a Covid-19. Hlavními příčinami modifikace dávky (≥ 5% všech pacientů) byly respirační infekce (Pneumonie Covid-19) a krvácení.

Tabulka 9 shrnuje vybrané nežádoucí účinky v této randomizované kohortě.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s dříve neošetřeným CLL/SLL bez 17p delece v Sequoia

Jiné klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytují v <10% of Jeho značka recipients in this cohort included COVID 19 (9%) edema (8%) abdominal pton (8%) urinary trat infection (7%) a atrial fibrillation or flutter (3.3%).

Tabulka 10 shrnuje vybrané laboratorní abnormality v této kohortě.

Tabulka 10: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů s dříve neošetřeným CLL/SLL bez 17p delece v Sequoia

Jednorská kohorta: Dříve neošetřená delece CLL/SLL a 17p

U 111 pacientů s dříve neošetřeným 17p DEL CLL/SLL byl střední věk 70 71% mužů 95% bílých a 1% asijských. Většina pacientů (87%) měla stav výkonnosti ECOG 0 až 1.. Střední doba trvání expozice Brukinsa byla 30 měsíců.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 3 (NULL,7%) pacientů, včetně renální nedostatečnosti pneumonie a disekce aorty (každý pacienta).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 41% pacientů léčených Brukinsa. Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5%pacientů byly pneumonie (8%) a druhá primární malignita (7%).

Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5% snížení dávky pacientů u 5% a přerušení dávky u 51%. Hlavními příčinami modifikace dávky (≥ 5% všech pacientů) byly druhou primární malignitou a průjem neutropenie pneumonie.

Tabulka 11 shrnuje v této kohortě výběr nežádoucích účinků.

Tabulka 11: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL a 17p delecí v Sequoia

Klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytují v <10% of Jeho značka recipients in this cohort included urinary trat infection (8%) edema (7%) atrial fibrillation or flutter (4.5%) a COVID 19 (3.6%).

Tabulka 12 shrnuje vybrané laboratorní abnormality v této kohortě.

Tabulka 12: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů s dříve neošetřeným CLL/SLL a 17p delecí v Sequoia

VYSOKOHORSKÝ

Bezpečnost monoterapie Brukinsa byla hodnocena u pacientů s dříve léčeným CLL/SLL v randomizované multicentrické otevřené studii aktivně kontrolované studie [viz viz Klinické studie ]. In VYSOKOHORSKÝ 324 patients received Jeho značka monotherapy 160 mg orally twice dtoly a 324 patients received ibrutinib monotherapy 420 mg orally dtoly until disease progression or unaceptable toxicity.

V Alpine byla střední trvání expozice 24 měsíců pro Brukinsa. U 24 (7%) pacientů došlo k nežádoucím účinkům vedoucím k smrti v rameni Brukinsa. Nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí, ke které došlo u> 1%pacientů, byla pneumonie (NULL,8%) a infekce Covid-19 (NULL,9%).

Sto čtyři pacientů v rameni Brukinsa (32%) vykázalo ≥1 závažné nežádoucí reakce. Vážné nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 5%pacientů, byly pneumonie (10%) Covid-19 (7%) a druhé primární malignity (5%).

Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 13% snížení dávky pacientů u 11% a přerušení dávky u 42%. Hlavní příčinou přerušení léčby byla pneumonie. Hlavními příčinami modifikace dávky (≥ 5% všech pacientů) byly respirační infekce (Pneumonie Covid-19) a neutropenie.

Tabulka 13 shrnuje vybrané nežádoucí účinky v alpském.

Tabulka 13: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s relapsovaným nebo refrakterním CLL/SLL, kteří obdrželi Brukinsa v alpském

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients who received Jeho značka included urinary trat infection (9%) supraventricular arrhythmias (9%) including atrial fibrillation or flutter (4.6%) abdominal pton (8%) heinzerátahe (8%) pruritus (6.2%) constipation (5.9%) a edema (4.6%).

Tabulka 14 shrnuje vybrané laboratorní abnormality v alpském.

Tabulka 14: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů, kteří dostávali Brukinsa v Alpine

nejlepší čtvrti k pobytu v barceloně

Folikulární lymfom

Bezpečnost Brukinsa v kombinaci s Obinutuzumabem byla hodnocena u 143 dospělých pacientů s relapsovaným nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) ve studii BGB-31112 (Rosewood) randomizované multicentrické otevřené studie [viz viz [viz studie [viz Klinické studie ]. The trial required an absolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L Počet destiček ≥ 50 x 10 ⁹ /L a CLCR ≥ 30 ml/min a vyloučené pacienty vyžadující silný inhibitor nebo induktory CYP3A.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď Brukinsa 160 mg dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita plus obinutuzumab (n = 143) nebo monoterapie Obinutuzumab (n = 71). Obinutuzumab byl podáván při 1000 mg intravenózně ve dnech 1 8 a 15 cyklu 1; 1. den cyklů 2 až 6; A pak každých 8 týdnů až po 20 dávek. Podle uvážení vyšetřovatele byl Obinutuzumab podáván intravenózně v den 1 (100 mg) a v den 2 (900 mg) cyklu 1 místo 1000 mg v den 1 cyklu 1.

U pacientů, kteří dostávali Brukinsa v kombinaci s obinutuzumabem, byl střední věk 63 49% žen 63% bílých a 21% asijských. Většina pacientů (97%) měla výkon výkonnosti ECOG 0 až 1.. Střední doba léčby Brukinsa byla 12 měsíců s 24% pacientů léčených alespoň 2 roky.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 35% pacientů, kteří dostávali Brukinsa v kombinaci s Obinutuzumabem. Vážné nežádoucí účinky u ≥ 5%pacientů zahrnovaly pneumonii (11%) a Covid-19 (10%). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 4,2% pacientů, přičemž hlavní příčinou úmrtí byla Covid-19 (NULL,1%).

Nežádoucí účinky vedly k trvalému přerušení Brukinsa u 17% snížení dávky pacientů u 9% a přerušení dávky u 40%. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení u ≥ 2% pacientů byly pneumonie Covid-19 a druhá primární malignita. Hlavními příčinami modifikace dávkování Brukinsa (42% všech pacientů) byly trombocytopenie a neutropenie pneumonia-19.

Tabulka 15 shrnuje nežádoucí účinky v BGB-3111-212.

Tabulka 15: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s relapsovaným nebo refrakterním FL, kteří obdrželi Brukinsa ve studii BGB-3111-212

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients who received Jeho značka in combination with obinutuzumab included bruising edema pruritus Petechiae zvracení heinzerátahe arthralgia hypertension sepsis cardia arrhythmias renal insufficiency febrile Neutropenie transaminase elevation a pneumonitis.

Tabulka 16: Vyberte laboratorní abnormality (≥ 20%), které se zhoršily ze základní linie u pacientů, kteří dostávali Brukinsa ve studii BGB-3111-212

Zážitek z postmarketingu

Během použití Brukinsa byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Hepatobiliární porucha: poškození jater vyvolané lékem

Lékové interakce for Brukinsa

Vliv jiných drog na Brukinsa

Tabulka 17: Interakce léčiva, které ovlivňují zanubrutinib

Varování pro Brukinsa

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Brukinsa

Krvácení

U pacientů s hematologickými malignitami léčených Brukinsa došlo k fatálnímu a vážnému krvácení. U 3,8% pacientů léčených Brukinsou v klinických studiích, které se vyskytují u 0,2% pacientů, byla hlášena u 3,8% pacientů léčených Brukinsa, že u 3,8% pacientů léčených Brukinsou byla hlášena hematurie a hemotorax stupně 3 nebo vyššího krvácení, včetně intrakraniálních a gastrointestinálních hemorage. Krvácení jakékoli třídy bez purpury a Petechiae došlo u 32% pacientů.

K krvácení došlo u pacientů s doprovodným antiaagulačním nebo antikoagulačním terapií a bez ní. Společné podávání Brukinsa s antikoagulačními léky může dále zvýšit riziko krvácení.

Monitorujte příznaky a příznaky krvácení. Přerušte Brukinsa, pokud dojde k intrakraniálnímu krvácení jakéhokoli třídy. Zvažte rizik přínosů zadržení Brukinsa po dobu 3-7 dnů před a po operaci v závislosti na typu chirurgického zákroku a riziku krvácení.

Infekce

U pacientů s hematologickými malignitami léčených Brukinsou se vyskytly fatální a vážné infekce (včetně bakteriálních virových nebo plísňových infekcí) a oportunní infekce. Infekce stupně 3 nebo vyšší se vyskytly u 26% pacientů nejčastěji pneumonie (NULL,9%) s fatálními infekcemi, které se vyskytují u 3,2% pacientů. Došlo k infekcím způsobené reaktivací viru hepatitidy B (HBV).

Zvažte profylaxi pro herpes simplex virus pneumocystis jirovecii pneumonie a další infekce podle standardu péče u pacientů, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí. Sledujte a vyhodnoťte pacienty z hlediska horečky nebo jiných příznaků a příznaků infekce a přiměřeně léčba.

Cytopenie

Cytopenie třídy 3 nebo 4 včetně Neutropenie (21%) Trombocytopenie (8%) a anémie (8%) na základě laboratorních měření vyvinutých u pacientů léčených Brukinsou [viz viz Nežádoucí účinky ]. Grinzeráte 4 Neutropenie occurred in 10% of patients a Grinzeráte 4 thrombocytopenia occurred in 2.5% of patients.

Během léčby pravidelně monitoruje úplný krevní počet během léčby a přerušení snižujte léčbu dávkou nebo přerušením, jak je to zaručeno [viz Dávkování a podávání ]. Treat using growth fator or transfusions as needed.

Druhý Primary Malignancies

Druhý primary malignancies including non-skin carcinoma have occurred in 14% of patients treated with Jeho značka. The most frequent second primary malignancy was non- melanoma skin cancers (8%) followed by other solid tumors in 7% of the patients (including melanoma in 1% of patients) a hematologic malignancies (0.7%). Advise patients to use sun protection a monitor patients for the development of second primary malignancies.

Srdeční arytmie

U pacientů léčených Brukinsou se vyskytly vážné srdeční arytmie. Fibrilace síní a Flutter v síní byly hlášeny u 4,4% pacientů léčených Brukinsou včetně případů 3 nebo vyšších případů u 1,9% pacientů. Pacienti se srdečními rizikovými faktory hypertenze a akutní infekce mohou být vystaveni zvýšenému riziku. U 0,3% pacientů byly hlášeny arytmie třídy 3 nebo vyšší komory.

Monitorujte příznaky a příznaky srdečních arytmií (např. Palpitace závratě synkopa Dyspnea hrudníku) Dávkování a podávání ] a zvažte rizika a výhody pokračující léčby Brukinsa.

Hepatotoxicita včetně poškození jater vyvolaného lékem

Hepatotoxicita včetně závažných život ohrožujících a potenciálně fatálních případů poškození jater vyvolaných léčivem (DILI) se vyskytla u pacientů léčených inhibitory Bruton Tyrosin kinázy včetně Brukinsa.

Vyhodnoťte bilirubin a transaminázy na začátku a během léčby Brukinsa. U pacientů, kteří se vyvíjejí abnormální jaterní testy poté, co Brukinsa častěji monitorují abnormality jater a klinické příznaky a příznaky jaterní toxicity. Pokud je Dili podezření, že zadrží Brukinsa. Po potvrzení Dili přerušilo Brukinsa.

Toxicita embryo-fetální

Na základě nálezů u zvířat může Brukinsa způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Podávání zanubrutinibu těhotným potkanům v období organogeneze způsobilo embryo-fetální toxicitu, včetně malformací při expozicích, které byly 5krát vyšší než u pacientů u pacientů při doporučené dávce 160 mg dvakrát denně. Doporučujte ženám, aby se při užívání Brukinsa a po dobu poslední dávky vyhýbaly otěhotnění a po dobu 1 týdne. Doporučujte mužům, aby se během léčby a po dobu poslední dávky vyhýbali otci dítěte během léčby a po dobu 1 týdne. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se pacientům, aby si přečetli značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Krvácení

Informujte pacienty, aby hlásili příznaky nebo příznaky závažného krvácení. Informujte pacienty, že Brukinsa bude možná nutné přerušit pro hlavní operace nebo postupy [viz Varování a preventivní opatření ].

Infekce

Informovat pacienty, aby nahlásili známky nebo příznaky naznačující infekci [viz Varování a preventivní opatření ].

Cytopenie

Informujte pacienty, že budou potřebovat periodické krevní testy ke kontrole krevních počtů během léčby Brukinsou [viz Varování a preventivní opatření ].

Druhý Primary Malignancies

Informujte pacienty, že jiné malignity byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni Brukinsou, včetně rakoviny kůže a dalších solidních nádorů. Radit pacientům, aby používali ochranu před sluncem a monitorovali pro vývoj jiných rakovin [viz Varování a preventivní opatření ].

Srdeční arytmie

Poraďte pacientům, aby nahlásili jakékoli známky palpitací závratě mdloby dušnost a nepohodlí na hrudi [vidět Varování a preventivní opatření ].

Hepatotoxicita včetně poškození jater vyvolaného lékem

Informujte pacienty, že problémy s jaterními problémy s poškozením jater a abnormality v jaterních testech se mohou během léčby Brukinsa vyvinout. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenka [vidět Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte těhotné ženy a ženy reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 1 týdne po poslední dávce Brukinsa [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Advise males with female sexual partners of reproductive potential to use effective contraeption during Jeho značka treatment a for 1 week zter the last dose of Jeho značka [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby nekojily během léčby Brukinsa a 2 týdny po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pokyny pro správu

Jeho značka may be taken with or without food. Advise patients that Jeho značka capsules should be swallowed whole with a glass of water without being opened broken or chewed [vidět Dávkování a podávání ].

Zmeškaná dávka

Poraďte pacientům, že pokud jim chybí dávka Brukinsa, mohou ji stále co nejdříve vzít ve stejný den s návratem k normálnímu rozvrhu následujícího dne [viz viz Dávkování a podávání ].

Lékové interakce

Poraďte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče o všech doprovodných lécích, včetně vitamínů volně prodejných léků a bylinných produktů [viz Lékové interakce ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity nebyly provedeny se zanubrutinibem.

Zanubrutinib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity (Ames) nebyl klastogenní v testu chromozomové aberace v savčích (CHO) buňkách ani to nebyl klastogenní v testu mikronukleu v kostní dřeni in vivo.

Kombinovaná studie plodnosti mužů a žen a raného embryonálního vývoje byla provedena u potkanů ​​při perorálních dávkách zanubrutinibu 30 až 300 mg/kg/den. Mužské krysy byly podávány 4 týdny před pářením a pářením a ženským potkanům byly podávány 2 týdny před pářením a do denním denním denním dnem. Nebyl zaznamenán žádný účinek na plodnost mužů nebo žen v nižších dávkách, ale při nejvyšší dávkách testované morfologické abnormality v spermatu a zvýšení postimplantační ztráty. Vysoká dávka 300 mg/kg/den je přibližně 10krát větší než lidská dávka na základě plochy povrchu těla.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě nálezů u zvířat může Brukinsa při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Neexistují k dispozici žádné údaje o používání Brukinsa u těhotných žen k hodnocení rizika spojeného s drogami při potratu velkých vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matek nebo plodu. Ve studiích reprodukce zvířat bylo ústní podávání zanubrutinibu těhotným potkanům v období organogeneze spojeno s malformací fetálního srdce při přibližně pětinásobně expozicích člověka (viz viz Data ). Women should be inzerátvised to avoid pregnancy while taking Jeho značka. If Jeho značka is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking Jeho značka the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Studie toxicity embryí-fetálního vývoje byly prováděny u potkanů ​​i králíků. Zanubrutinib byl podáván orálně těhotným potkanům v období organogeneze v dávkách 30 75 a 150 mg/kg/den. Malformace v srdci (2 nebo 3-komorované srdce) byly zaznamenány na všech úrovních dávky v nepřítomnosti toxicity matek. Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobek expozice (AUC) u pacientů, kteří dostávají doporučenou dávku 160 mg dvakrát denně.

Podávání zanubrutinibu těhotným králíkům v období organogeneze při 30 70 a 150 mg/kg/den vedlo ke ztrátě postimplantaci při nejvyšší dávce. Dávka 150 mg/kg je přibližně 32násobek expozice (AUC) u pacientů v doporučené dávce a byla spojena s toxicitou matky.

Ve studii pre a postnatální vývojové toxicity byla zanubrutinib podávána orálně potkanům v dávkách 30 75 a 150 mg/kg/den z implantace prostřednictvím odstavení. Potomci ze středních a vysokých dávkových skupin měli sníženou tělesnou hmotností a všechny skupiny dávky měly nepříznivé oční nálezy (např. Vyčnívající katarakta). Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobek AUC u pacientů, kteří dostávají doporučenou dávku.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti zanubrutinibu nebo jeho metabolitů v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků Brukinsa u kojeného dítěte doporučuje kojení žen ne kojit během léčby Brukinsou a dva týdny po poslední dávce.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Jeho značka can cause embryo-fetal harm when inzerátministered to pregnant women [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Těhotenství testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Jeho značka therapy.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte pacientům s reprodukčním potenciálem k použití účinné antikoncepce během léčby Brukinsa a po dobu 1 týdne po poslední dávce Brukinsa. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient informován o potenciálním riziku plodu.

Muži

Doporučujte mužům, aby se vyhnuli otcování dítěte při přijímání Brukinsa a po dobu 1 týdne po poslední dávce Brukinsa.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Brukinsa u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

je wellbutrin inhibitor zpětného vychytávání serotoninu

Geriatrické použití

Ze 1729 pacientů s MCL MZL WM CLL/SLL a FL v klinických studiích s Brukinsa 59% bylo ve věku ≥ 65 let a 21% ve věku ≥ 75 let. Pacienti ≥ 65 let měli numericky vyšší míru stupně 3 nebo vyšší nežádoucí účinky a vážné nežádoucí účinky (57% a 38%) než pacienti) než pacienti <65 years of age (51% a 29% respectively). No overall differences in effectiveness were observed between younger a older patients.

Poškození ledvin

U pacientů s mírným středním nebo závažným poškozením ledvin (CLCR ≥15 ml/min odhadoval Cockcroft-Gault). Monitorujte nežádoucí účinky Brukinsa u pacientů na dialýze [viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Dávkování modification of Jeho značka is recommended in patients with severe hepatic imptorment [vidět Dávkování a podávání ]. The szety of Jeho značka has not been evaluated in patients with severe hepatic imptorment. No dosage modification is recommended in patients with mild to moderate hepatic imptorment. Monitor for Jeho značka inzerátverse reations in patients with hepatic imptorment [vidět Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Brukinsa

Žádné informace

Kontraindikace pro Brukinsa

Žádný.

Klinická farmakologie for Brukinsa

Mechanismus působení

Zanubrutinib je inhibitor malé molekuly Brutonovy tyrosin kinázy (BTK). Zanubrutinib tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici aktivity BTK. BTK je signalizační molekula receptoru antigenu B-buněk (BCR) a cytokinových receptorových cest. U B-buněk BTK signalizace vede k aktivaci cest nezbytných pro chemotaxi a adhezi pro proliferaci B-buněk. V neklinických studiích zanubrutinib inhiboval maligní proliferaci B-buněk a snížil růst nádoru.

Farmakodynamika

Obsazení BTK v PBMC a lymfatických uzlinách

Střední obsazenost BTK v periferní krvi v mononukleárních buňkách periferní krve byla udržována na 100% po dobu 24 hodin při celkové denní dávce 320 mg u pacientů s malignitou B-buněk. Střední obsazenost BTK v uzlech BTK v lymfatických uzlinách byla 94% až 100% po schváleném doporučeném dávkování.

Srdeční elektrofyziologie

Při schválených doporučených dávkách (160 mg dvakrát denně nebo 320 mg jednou denně) nebyly na intervalu QTC žádné klinicky relevantní účinky. Účinek Brukinsa na interval QTC nad terapeutickou expozicí nebyl vyhodnocen.

Farmakokinetika

Maximální koncentrace zanubrutinibu (CMAX) a plocha pod koncentrací léčiva v plazmě v průběhu časové křivky (AUC) se úměrně zvyšuje v rozmezí dávky od 40 mg do 320 mg (NULL,13 až 1krát doporučená celková denní dávka). Po opakovaném podání byla pozorována omezená systémová akumulace zanubrutinibu.

Geometrický průměr (%CV) zanubrutinib v ustáleném stavu denního stavu AUC je 2099 (42%) ng · H/ml po 160 mg dvakrát denně a 1917 (59%) ng · h/ml po 320 mg jednou denně. Geometrický průměr (%CV) zanubrutinib v ustáleném stavu CMAX je 295 (55%) ng/ml po 160 mg dvakrát denně a 537 (55%) ng/ml po 320 mg jednou denně.

Vstřebávání

Střední tmax zanubrutinibu je 2 hodiny.

Účinek jídla

Po podávání vysokotučného jídla (přibližně 1 000 kalorií s 50% celkového obsahu kalorického obsahu z tuku u zdravých subjektů nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v zanubrutinibu AUC nebo CMAX.

Rozdělení

Geometrický průměr (%CV) Zdánlivý objem distribuce (VZ/F) zanubrutinibu je 537 (73%) L. Vazba plazmatického proteinu zanubrutinibu je přibližně 94%a poměr krve-k pláci je 0,7 až 0,8.

Odstranění

Průměrný poločas (T½) zanubrutinibu je přibližně 2 až 4 hodiny po jedné perorální dávce zanubrutinibu 160 mg nebo 320 mg. Zdánlivá perorální clearance (CL/F) zanubrutinibu je 128 (58%) l/h.

Metabolismus

Zanubrutinib je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP) 3A.

Vylučování

Po jedné radioaktivně značené dávce zanubrutinibu 320 mg pro zdravé subjekty bylo přibližně 87% dávky získáno ve stolici (38% nezměněno) a 8% v moči (méně než 1% nezměněno).

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanubrutinibu na základě věku (19 až 90 let) sexuální rasy (asijské bílé a jiné) tělesné hmotnosti (36 až 144 kg) nebo mírné mírné nebo těžké poškození ledvin (CLCR ≥15 ml/min, jak bylo odhadováno kokcroft-gault). Účinek dialýzy na farmakokinetiku zanubrutinibu není znám.

Poškození jater

The total AUC of zanubrutinib increased by 11% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 21% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 60% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function. The unbound AUC of zanubrutinib increased by 23% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 43% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 194% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function.

Studie interakce léčiva

Klinické studie And Model-Informed Approahes

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání více dávek inhibitorů CYP3A zvyšuje zanubrutinib CMAX a AUC (tabulka 18).

Tabulka 18: Pozorované nebo předpovídané zvýšení expozice zanubrutinibu po souběžné podávání inhibitorů CYP3A

Induktory CYP3A

Souběžné podávání více dávek rifampinu (silný induktor CYP3A) snížilo zanubrutinib CMAX o 92% a AUC o 93%. Souběžné podávání více dávek rifabutinu (mírný induktor CYP3A) snížilo zanubrutinib CMAX o 48% a AUC o 44%.

Předpokládá se, že souběžné podávání více dávek Efavirenzu (mírný induktor CYP3A) sníží zanubrutinib CMAX o 58% a AUC o 60%.

Substráty CYP3A

Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snížilo midazolam (substrát CYP3A) CMAX o 30% a AUC o 47%.

Substráty CYP2C19

Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snížilo omeprazol (substrát CYP2C19) CMAX o 20% a AUC o 36%.

k čemu je D Mannose dobré

Jiné substráty CYP

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly u farmakokinetiky warfarinu (substrát CYP2C9), když byly spojeny se zanubrutinibem.

Transportní systémy

Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu zvýšilo digoxin (p-gp substrát) CMAX o 34% a AUC o 11%. Při společné podávání se zanubrutinibem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rosuvastatinu (substrát BCRP).

Činidla snižující žaludeční kyselina

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanubrutinibu zanubrutinibu, pokud jsou spojena s látkou s redukujícími činidly pro benzín (inhibitory inhibitorů protonové pumpy).

Studie in vitro

Enzymy CYP

Zanubrutinib je induktor CYP2B6 a CYP2C8.

Transportní systémy

Zanubrutinib bude pravděpodobně substrátem P-gp. Zanubrutinib není substrátem nebo inhibitorem OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 nebo OATP1B3.

Klinické studie

Lymfom plášťových buněk

Účinnost Brukinsa byla hodnocena v BGB-3111-206 [NCT03206970] ve fázi 2 s otevřenou multicentrickou studií s jedním ramenem s 86 dříve léčenými pacienty s MCL, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii. Brukinsa byla podávána perorálně v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Střední věk pacientů byl 60,5 let (rozmezí: 34 až 75) a většina byla mužská (78%).

Střední doba od diagnózy ke vstupu do studie byla 30 měsíců (rozmezí: 3 až 102) a střední počet předchozích terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 4). Nejběžnějšími předchozími režimy byly CHOP (91%) následované na bázi rituximabu (74%). Většina pacientů měla extranodální postižení (71%) a refrakterní onemocnění (52%). Blastoidová varianta MCL byla přítomna u 14% pacientů. Skóre MIPI bylo nízké u 58% středního u 29% a vysoké riziko u 13%.

Účinnost Brukinsa byla také hodnocena u BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] ve fázi ½ otevřené dávky eskalace globálních multicentrických studie s malignitou B buněk z malignit B-buněk včetně MCL pacientů léčených Brukinsa. Brukinsa byla podávána orálně v dávkách 160 mg dvakrát denně nebo 320 mg denně. Střední věk pacientů s dříve léčeným MCL byl 70 let (rozmezí: 42 až 86) a 38% pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byla mužská (69%) a bílá (78%). Skóre MIPI bylo nízké u 28% středních ve 41% a vysoké riziko u 31%.

Odpověď nádoru byla podle klasifikace Lugano v roce 2014 pro jak studie, a koncovým bodem primární účinnosti byla celková míra odezvy, jak bylo hodnoceno nezávislým přezkumným výborem (IRC).

Tabulka 19: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s MCL

Makroglobulinémie WaldenstRã¶m

Účinnost Brukinsa byla hodnocena v ASPEN [NCT03053440] randomizovaná studie s otevřenou kontrolou aktivní kontroly srovnávající Brukinsa a Ibrutinib u pacientů s mutací MYD88 L265p (MYD88MUT) Wm. Pacienti v kohortě 1 (n = 201) byli randomizováni 1: 1, aby dostávali Brukinsa 160 mg dvakrát denně nebo ibrutinib 420 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Randomizace byla stratifikována počtem předchozích terapií (0 vs. 1-3 vs> 3) a CXCR4 status (přítomnost nebo nepřítomnost rozmaru podobné mutaci, měřeno Sangerovým testem).

Hlavním výsledkem účinnosti byla míra odezvy definovaná jako PR nebo lepší, jak bylo hodnoceno pomocí IRC na základě kritérií standardních konsensu z mezinárodního workshopu na kritérii makroglobulinemie WaldenstRã¶m. Dalším měřítkem výsledku účinnosti bylo trvání odpovědi (DOR).

Střední věk byl 70 let (rozmezí: 38 až 90) a 68% bylo mužů. Z těch, kteří byli zapsáni, 2% bylo asijských 91% bílých a 7% bylo neznámé rasy. Stav výkonnostního výkonu ECOG 0 nebo 1 byl přítomen u 93% pacientů na začátku a 7% mělo stav výchozího stavu ECOG 2. Celkem 82% mělo relaps/refrakterní onemocnění, přičemž 85% obdrželo předchozí alkylační látky a 91% před předchozí terapií anti-CD20. Střední počet předchozích terapií u osob s relapsovaným/refrakterním onemocněním byl 1 (rozmezí: 1 až 8). Celkem 91 (45%) pacientů mělo mezinárodní prognostický bodovací systém (IPSS) vysokou WM.

Studie nesplnila statistickou významnost pro předem specifikovaný výsledek účinnosti vyššího CR VGPR, jak bylo hodnoceno IRC testovaným nejprve u pacientů s R/R onemocněním v Aspenu.

Tabulka 20 ukazuje míru odezvy v Aspenu na základě hodnocení IRC.

Tabulka 20: Míra odezvy a trvání odezvy na základě hodnocení IRC v Aspen

Aspen kohorta 2

Kohorta 2 zapsala pacienty s MYD88 Wildtype (MYD88WT) nebo MYD88 MUTATION neznámou WM (n = 26 a 2) a dostávali Brukinsa 160 mg dvakrát denně. Střední věk byl 72 let (rozmezí: 39 až 87) s 43%> 75 let 50% bylo 96% bílých a 4% nebylo hlášeno (neznámá rasa). Osmdesát šest procent pacientů mělo stav výchozího stavu ECOG 0 nebo 1 a 14% mělo základní výkon výkonnosti 2. Dvacet tři z 28 pacientů v kohortě 2 relapsulo nebo refrakterní onemocnění.

V odpovědi kohorty 2 (CR VGPR PR) byla hodnocena pomocí IRC s použitím IWWM-6 nebo modifikovaného IWWM-6 u 50% (13 z 26 pacientů s hodnocením odpovědi; 95% CI: 29,9 70,1).

Lymfom okrajové zóny

Účinnost Brukinsa byla hodnocena ve studii BGB-3111-214 [NCT03846427] s otevřenou multicentrickou studií s jedním ramenem, která hodnotila 66 pacientů s MZL, kteří obdrželi alespoň jednu předchozí terapii založenou na CD20. Brukinsa byla podávána perorálně při dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Střední věk byl 70 let (rozmezí: 37 až 85); 55% bylo mužů; 38% mělo extranodální MZL 38% uzlů 18% Spleniku a 6% mělo neznámý podtyp. Střední počet předchozích systémových terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 6), přičemž 27% měl 3 nebo více řádků systémové terapie; 88% mělo předchozí chemoterapii založenou na rituximabu; 32% mělo při vstupu do studie refrakterní onemocnění.

Účinnost Brukinsa byla také hodnocena v BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] s otevřenou multicentrickou studií s jedním ramenem, která zahrnovala 20 pacientů s dříve léčeným MZL (45% s extranodálním MZL 25% uzlem 30% spleniku). Brukinsa byl podáván perorálně v dávkách 160 mg dvakrát denně nebo 320 mg jednou denně. Střední věk byl 70 let (rozmezí: 52 až 85); 50% bylo mužů. Střední počet předchozích systémových terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 5), přičemž 20% měl 3 nebo více řádků systémové terapie; 95% mělo předchozí chemoterapii na bázi rituximabu.

Účinnost byla založena na celkové míře odezvy (ORR) a na trvání reakce, jak bylo hodnoceno nezávislým přezkumným výborem (IRC) pomocí kritérií Lugano 2014 (tabulka 21).

Tabulka 21: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s MZL

Ve studii BGB-3111-214 ORR upřednostňoval PET-CT, pokud je k dispozici (55 pacientů se zbytkem hodnoceným CT skenem) bylo 67% (95% CI: 54 78) s mírou CR 26%.

Chronická lymfocytární leukémie nebo malý lymfocytický lymfom

Účinnost Brukinsa u pacientů s CLL/SLL byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích.

SEKVOJE

Účinnost Brukinsa u pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL byla hodnocena v multicentrické studii s otevřeným znakem (Sequoia; NCT03336333). Studie vyžadovala, aby pacienti byli nevhodní pro terapii FCR definovanou jako věk ≥ 65 let nebo ve věku 18 až do věku <65 with a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 clearance kreatininu 30 až 69 ml/min nebo historie vážné nebo opakující se infekce. Pacienti bez delece 17p (17p DEL) byli randomizováni, aby dostávali buď Brukinsa 160 mg dvakrát denně, dokud progresi onemocnění nebo nepřijatelná toxicita (n = 241) nebo bendamustin plus rituximab (BR) po dobu 6 cyklů (n = 238). Bendamustin byl podáván při 90 mg/m²/den intravenózně během prvních 2 dnů každého cyklu a rituximab byl podáván při 375 mg/m² v den 1 a 500 mg/m² v den 1 cyklu 2 až 6 s délkou 28denního cyklu. Randomizace byla stratifikována podle věku Binet Stage Imunoglobulin Variable Region Heavy Chain (IGHV) Mutační stav a geografickou oblast.

Kromě toho byl stejný režim Brukinsa hodnocen u 110 pacientů s dříve neošetřeným 17p Del CLL/SLL v ne-randomizované kohortě.

Účinnost je shrnuta podle kohorty.

Randomizovaná kohorta: Dříve neošetřená CLL/SLL bez odstranění 17p

V randomizované kohortě pacientů s dříve neošetřeným CLL/SLL bez 17p delece byl střední věk 70 let; 62% bylo mužů 89% bylo bílé 3% bylo asijských a 1% černých. Padesát tři procent pacientů mělo nehotovaný gen IGHV a 29% mělo onemocnění BINET Stage C. Charakteristiky základní linie byly obecně podobné mezi léčebnými rameny.

Účinnost v této kohortě byla založena na přežití bez progrese, jak bylo hodnoceno IRC. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 22 a obrázku 1.

Tabulka 22: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL bez 17p delece v Sequoia (randomizovaná kohorta)

Obrázek 1: Kaplan-meier graf přežití bez progrese IRC u pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL bez 17p delece v Sequoia

V době analýzy byly celkové údaje o přežití nezralé. S odhadovaným mediánem sledování 25,7 měsíce nebylo dosaženo celkového přežití v žádném paži s méně než 7% pacientů, kteří se zažili událostí.

Jednorská kohorta: Dříve neošetřená CLL/SLL s vymazáním 17p

U této kohorty 110 pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL a centrálně potvrdilo, že 17p delece dostávala Brukinsa 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Střední věk byl 70 71% mužů 95% bílých a 1% bylo asijských. Šedesát procent pacientů mělo nehotovaný gen IGHV a 35% mělo onemocnění BINET Stage C.

Účinnost byla založena na celkové míře odezvy a trvání odpovědi, jak bylo hodnoceno IRC. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s dříve neléčeným CLL/SLL a 17p delecí v Sequoia

VYSOKOHORSKÝ

Účinnost Brukinsa u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním CLL/SLL byla hodnocena u alpského randomizovaného multicentrického otevřeného označení aktivně kontrolovaného studie (NCT03734016). Studie zařadila 652 pacientů s relapsovaným nebo refrakterním CLL/SLL po alespoň 1 systémové terapii. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1, aby přijali buď Brukinsa 160 mg orálně dvakrát denně (n = 327) nebo ibrutinib 420 mg orálně jednou denně (n = 325), každý podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Randomizace byla stratifikována podle věku geografická oblast refraktoriness k poslední terapii a 17p deleci/tp53 mutační stav.

Mezi léčebnými rameny byly podobné charakteristiky základní linie. Celkově byl střední věk 67 let 68% mužů 81% bylo bílé 14% bylo asijských a 1% černých. Čtyřicet tři procent mělo pokročilou fázi choroby 73% mělo nehotovaný gen IGHV a 23% mělo 17p deleci nebo mutaci TP53. Pacienti měli medián jedné předchozí linie terapie (rozmezí: 1-8) 18% pacientů mělo ≥ 3 předchozí linie terapie 78% mělo předchozí chemoimunoterapii a 2,3% mělo předchozí inhibitor BCL2.

Účinnost byla založena na celkové míře odezvy a trvání odpovědi, jak bylo stanoveno IRC. U přežití bez progrese na IRC došlo k konečné analýze se středním sledováním 31 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 24 a obrázku 2.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním CLL/SLL v alpském

Střední čas na reakci byl 5,5 měsíce pro Brukinsa a 5,6 měsíce pro ibrutinib.

Obrázek 2: Kaplan-Meier graf přežití bez progrese IRC v Alpine

V době konečné analýzy nebylo medián celkového přežití dosaženo v žádné paži. V rameni zanubrutinibu bylo celkem 108 úmrtí: 48 (NULL,7%) v rameni ibrutinibu.

Folikulární lymfom

Účinnost Brukinsa v kombinaci s Obinutuzumabem byla hodnocena ve studii BGBâ3111-212 (Rosewood; NCT03332017) otevřené multicentrické randomizované studie, která zařadila 217 dospělých pacientů s relapsovaným nebo refrakční FL po nejméně 2 předchozí systémové léčbě. Studie vyžadovala předchozí přijetí anti-CD20 protilátky a kombinované terapii založené na alkylatoru a vyloučené pacienty s FL stupněm 3B transformovaným lymfomem a předchozí expozicí inhibitoru BTK.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1, aby dostávali buď Brukinsa 160 mg perorálně dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita plus obinutuzumab nebo samotný Obinutuzumab. Obinutuzumab byl podáván 1000 mg intravenózně ve dnech 1 8 a 15 cyklu 1 1000 mg v den 1 cyklů 2 až 6; a pak 1000 mg každých 8 týdnů po až 20 dávek. Podle uvážení vyšetřovatele by mohlo být Obinutuzumab podáváno jako 100 mg v den 1 a 900 mg v den 2 cyklu 1.

Randomizace byla stratifikována počtem předchozích linií terapie (2 až 3 vs> 3) rituximabârefraktory status (ano vs vs ne) a geografickou oblast.

Z 217 pacientů randomizovaných (145 na Brukinsa plus obinutuzumab 72 na monoterapii Obinutuzumab) byl střední věk 64 let (rozmezí: 31 až 88) 50% bylo 64% bílých a 22% bylo asijských. Celkem 83% mělo při zápisu onemocnění 3 nebo 4 onemocnění a 57% Met Groupe d € ™ etude des lymfomes (GELF). Pacienti měli medián 3 předchozích linií terapie (rozmezí: 2-11), přičemž 27% pacientů měli více než 3 předchozí linie terapie.

V Brukinse v kombinaci s Obinutuzumabem ramenem 5% obdrželo lenalidomid plus rituximab 21% dostalo transplantaci kmenových buněk 53% mělo refrakterní onemocnění na rituximab a 37% mělo progresi onemocnění do 24 měsíců od první systémové terapie.

Účinnost byla založena na celkové míře odezvy a trvání odpovědi, jak bylo stanoveno IRC. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 25. Střední doba na reakci v kombinované rameni Brukinsa byla 2,8 měsíce (rozmezí 2 až 23 měsíců).

Tabulka 25: Výsledky účinnosti na IRC u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním folikulárním lymfomem

Odhadovaná míra DOR po 18 měsících byla 69% (95% CI: 58 78) v kombinované rameni Brukinsa a 42% (95% CI: 23 60) v monoterapeutické rameni Obinutuzumab.

Informace o pacientovi pro Brukinsa

Jeho značka®
(Broo-Kin-Tah)
(zanubrutinib) tobolky

Co je Brukinsa?

k čemu se používá makro nitrofurantoiny

Jeho značka is a prescription medicine used to treat inzerátults with:

• Lymfom plášťových buněk (MCL), kteří pro svou rakovinu dostali alespoň jednu předchozí léčbu.
• Makroglobulinémie WaldenstRã¶m (WM).
• Lymfom marginální zóny (MZL), když se onemocnění vrátilo nebo nereagovalo na léčbu a které obdrželo alespoň jeden určitý typ léčby.
• Chronická lymfocytární leukémie (CLL) nebo malý lymfocytický lymfom (SLL).
• Folikulární lymfom (FL) v kombinaci s lékem obinutuzumabu, když se onemocnění vrátilo nebo nereagovalo na léčbu a které obdrželo alespoň dvě předchozí léčby.

Není známo, zda je Brukinsa u dětí bezpečný a efektivní.

Než vezmete Brukinsa, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s krvácením.
• podstoupili nedávnou operaci nebo plánovali operaci. Váš poskytovatel zdravotní péče může zastavit Brukinsa pro jakýkoli plánovaný lékařský chirurgický nebo zubní zákrok.
• mít infekci.
• mít nebo mít problémy se srdečním rytmem.
• mít vysoký krevní tlak.
• Mít problémy s jatery včetně anamnézy infekce viru hepatitidy B (HBV).
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Brukinsa může poškodit vaše nenarozené dítě. Pokud jste schopni otěhotnět, váš poskytovatel zdravotní péče může před zahájením léčby s Brukinsou provést těhotenský test.
  • Ženy měl by se vyhnout otěhotnění během léčby a 1 týden po poslední dávce Brukinsa. Během léčby a po dobu poslední dávky Brukinsa byste měli používat účinnou antikoncepci (antikoncepci).
  • Muži Měli by se vyhnout těhotenství ženských partnerů během léčby a po dobu 1 týdne po poslední dávce Brukinsa. Během léčby a po dobu poslední dávky Brukinsa byste měli používat účinnou antikoncepci (antikoncepci).
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Brukinsa prochází do mateřského mléka. Během léčby Brukinsa a 2 týdny po poslední dávce Brukinsa ne kojíte.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Brukinsa s některými dalšími léky může ovlivnit to, jak Brukinsa funguje a může způsobit vedlejší účinky.

Jak mám brát Brukinsa?

• Vezměte si Brukinsa přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Neměňte svou dávku ani nepřestaňte brát Brukinsa, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste dočasně zastavili dávku nebo úplně přestali brát Brukinsa, pokud si vytvoříte určité vedlejší účinky.
• Vezměte si Brukinsa s jídlem nebo bez něj.
• Polykání Brukinsa tobolky celek se sklenicí vody. Neotevřete přestávku nebo žvýkání tobolek.
• Pokud vám chybí dávka Brukinsa, vezměte si ji, jakmile si pamatujete ve stejný den. Následující den se vraťte do svého normálního rozvrhu.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Brukinsa?

Jeho značka may cause serious side effects including:

• Problémy s krvácením (krvácení). Problémy s krvácením jsou běžné u Brukinsa a mohou být vážné a mohou vést k smrti. Vaše riziko krvácení se může zvýšit, pokud také užíváte krevní tenčí lék. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké známky nebo příznaky krvácení včetně:
  • Krev ve stolici nebo černých stolicích (vypadá jako dehet)
  • zvýšené modřiny
  • růžová nebo hnědá moč
  • závrať
  • neočekávané krvácení nebo krvácení, které je těžké nebo nemůžete ovládat
  • slabost
  • zmatek
  • zvracení krve nebo zvracení, které vypadá jako kávová zázemí
  • změna řeči
  • kašel up blood or blood clots
  • Bolest hlavy, která trvá dlouho
• Infekce To může být vážné a může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte horečku nebo symptomy podobné chřipce.
• Snížení počtu krevních buněk (Bílé krevní buňky a červené krvinky). Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět krevní testy během léčby s Brukinsou, aby zkontroloval váš krevní počet.
• Druhý primary cancers. Během léčby Brukinsa se u lidí odehrály nové rakoviny, včetně rakoviny kůže nebo jiných orgánů. Váš poskytovatel zdravotní péče vám během léčby Brukinsa zkontroluje další rakoviny. Pokud jste venku za slunečního světla, použijte ochranu před sluncem.
• Problémy s rytmem srdce (Fibrilační fibrilace síní a komorových arytmií), které mohou být vážné a mohou vést k smrti. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některé z následujících znaků nebo příznaků:
  • Váš srdeční rytmus je rychlý nebo nepravidelný
  • dušnost
  • Cítíte se smazenou nebo závratě
  • nepohodlí na hrudi
  • omdlet (slabý)
• Problémy s jatery. U lidí léčených Brukinsou se mohou objevit problémy s jaterními problémy, které mohou být závažné nebo život ohrožující nebo vést k smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval vaše játra před a během léčby Brukinsa. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud máte nějaké známky problémů s jatery, včetně bolesti žaludku nebo nepohodlí tmavě zbarvené moči nebo žluté kůže a očí.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Brukinsa patří:

• snížil Počet bílých krvinek
• krvácející
• snížil Počet destiček
• Bolest svalové kosti nebo kloubů
• infekce horních cest dýchacích

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Brukinsa.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Brukinsa?

• Ukládejte tobolky Brukinsa při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Jeho značka comes in a bottle with a child-resistant cap.

Udržujte Brukinsa a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Brukinsa.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Brukinsa pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Brukinsa jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka o více informacích o Brukinse, která je napsána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Brukinse?

Aktivní složka: zanubrutinib

Neaktivní ingredience: Koloidní křemíkový oxid croscarmellose sodný stearát mikrokrystalická celulóza a laurylsulfát sodný.

Shell kapsle obsahuje jedlý černý inkoustový želatin a titaničitý oxid.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkým správou potravin a léčiv