Bextra

Vážné reakce na kůži

(Viz varování - vážné reakce na kůži)

• U pacientů, kteří dostávají bextra, byly hlášeny vážné kožní reakce (např. Toxická epidermální nekrolýza nekrolýzy Stevens -Johnsonsonův syndrom). Některé z těchto reakcí vedly k smrti.
• Zdá se, že pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku těchto událostí během prvních 2 týdnů léčby, ale k nim může dojít kdykoli během léčby.
• Zdá se, že hlášená míra těchto závažných kožních událostí je větší pro Bextra ve srovnání s jinými činiteli COX-2.
• Bextra by měla pokračovat při prvním výskytu lézí sliznic z kožních vyrážky nebo jakéhokoli jiného příznaku přecitlivělosti.

Popis pro bextra

Valdecoxib je chemicky označen jako 4- (5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl) benzensulfonamid a je deníkem substituovaný isoxazol. Má následující chemickou strukturu:

Empirický vzorec pro valdecoxib je C ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S a molekulová hmotnost je 314,36. Valdecoxib je bílý krystalický prášek, který je relativně nerozpustný ve vodě (10 μg/ml) při 25 ° C a pH 7,0 rozpustný v methanolu a ethanolu a volně rozpustný v organických rozpouštědlech a alkalických (pH = 12) vodných roztocích.

Tablety bextra pro perorální podávání obsahují buď 10 mg nebo 20 mg valdecoxibu. Mezi neaktivní složky patří laktóza monohydrátová mikrokrystalická celulóza pregelatinizovaná škrob croscarmellose sodný hořčík Stearát Hypromelóza polyethylenglykol polysorbát 80 a titaničitý oxid.

Použití pro bextra

Jsou uvedeny tablety bextra:

• Pro úlevu příznaků a příznaků osteoartrózy a revmatoidní artritidy dospělých.
• Pro léčbu primární dysmenorrhea.

Dávkování pro bextra

Osteoartróza a dospělá revmatoidní artritida

Doporučená dávka tablet bextra pro úlevu příznaků a příznaků artritidy je 10 mg jednou denně.

Primární dysmenorea

Doporučená dávka tablet bextra pro léčbu primární dysmenorrhea je 20 mg dvakrát denně podle potřeby.

Jak dodáno

Tablety bextra 10 mg jsou bílé filmové a kapsli ve tvaru kapslí „10“ na jedné straně se čtyřmi špičatými hvězdami na druhém, který je dodáván jako:

Velikost čísla NDC

0025-1975-31 Láhev 100
0025-1975-51 láhev 500
0025-1975-34 Karton 100 jednotky

Tablety bextra 20 mg jsou bílé filmové a kapsle ve tvaru kapslí „20“ na jedné straně se čtyřmi špičatými hvězdami na druhém, který je dodáván jako:

Velikost čísla NDC

0025-1980-31 láhev 100
0025-1980-51 láhev 500
0025-1980-34 Karton 100 jednotky

Můžeš vzít Benadryl a Allegra

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15–30 ° C (59–86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Distribuováno od: G.D.Searle LLC Divison of Pfizer Inc NY NY 10017. Revidováno: únor 2006

Vedlejší účinky for Bextra

Z pacientů léčených tabletami BEXTRA v kontrolované studiích artritidy 2665 byli pacienti s OA a 2684 pacientů s RA. Více než 4000 pacientů dostalo chronickou celkovou dávku Bextra 10 mg nebo více. Více než 2800 pacientů dostávalo Bextra 10 mg/den po dobu nejméně 6 měsíců a 988 z nich obdrželo Bextra po dobu nejméně 1 roku.

Osteoartróza a revmatoidní artritida

Tabulka 4 uvádí všechny nežádoucí účinky bez ohledu na kauzalitu, ke které došlo u ≥ 2,0% pacientů, kteří dostávali Bextra 10 a 20 mg/den ve studiích tří měsíců nebo déle ze 7 kontrolovaných studií provedených u pacientů s OA nebo RA, které zahrnovaly placebo a/nebo pozitivní kontrolní skupinu.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky s incidencí ≥ 2,0% ve skupinách léčených valdecoxibem: Studie s kontrolovanou artritidou po třech měsících nebo delších

V těchto placebech a aktivních kontrolovaných klinických studiích byla míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků 7,5% u pacientů s artritidou, kteří dostávali valdecoxib 10 mg denně 7,9% u pacientů s artritidou, kteří dostávali valdecoxib 20 mg denně a 6,0% u pacientů dostávajících placebo.

V sedmi kontrolovaných studiích OA a RA se následující nežádoucí účinky vyskytly u 0,1–1,9% pacientů léčených bextra 10–20 mg denně bez ohledu na kauzalitu.

Poruchy webu aplikací : Kontakt dermatitidy celulitidy

Kardiovaskulární : Zhoršená hypertenze aneuryzma angina pectoris arytmia kardiomyopatie městná srdeční selhání koronární tepna srdeční šelest hypotenze

Centrální periferní nervový systém : Cerebrovaskulární porucha hypertonia hypoestézie Migréna Neuralgie Neuropatie Parestezie Tremor Twitching Vertigo

Endokrinní : Goiter

Ženský reprodukční : Amenorea dysmenorrhea leukorrhea mastitis menstruační porucha menorragie menstruační nadýmání vaginálního krvácení

Gastrointestinal : Abnormální stolička zácpa divertikulóza suchá ústa Duodenální vřed duodenitida erukce Ezofagitida Fekální inkontinence žaludeční vřed Gastritida Gastroenteritida Gastroezofageální reflux hemateméza hematochezia hemorroidy hemorhoidy krvácení Vřed Hiatal Hernia melena Stolát Frekvence Zvýšila se tesamis.

Generál : Alergie zhoršená alergická reakce Astenia bolest na hrudi zimnice Cysta nos Edém Zobecněný obličej Edém Únava horečka horká flushes Halitosis Malaise bolest peribitální otok Periferní bolest

Sluch a vestibulární : Ušní abnormalita Earache Tinnitus

Srdeční frekvence a rytmus : Bradycardia Palpitation Tachycardia

Hemic : Anémie

Játra a biliární systém : Jaterní funkce abnormální hepatitida alt zvýšila ast zvýšená

Mužský reprodukční : Impotence prostatická porucha

Metabolický a výživový : Alkalinová fosfatáza Zvýšená buchta zvýšená CPK zvýšila kreatinin zvýšený diabetes mellitus glykosurie dna hypercholesterolemie hyperkalémie hyperlipemie hypocalcemie hypokalémie ldh zvýšená žízň zvětšení hmotnosti xerophthamia

Muskuloskeletální : Artralgie zlomenina náhodná tuhost krku Osteoporóza Synovitida tendonitida

Neoplazma : Neoplazma prsu lipom maligní ovariální cysta

Destičky (krvácení nebo srážení) : Ekchymóza epistaxe hematom NOS trombocytopenie

Psychiatric : Anorexie úzkost apetita zvýšená zmatek deprese deprese zhoršuje nespavost nervozity morbidní snění somnolence

Poruchy mechanismu odporu : Herpes simplex herpes zoster infekce plísňová infekce měkká tkáň infekce virová moniliáza moniliasis genitle otitis media

Respirační : Abnormální dech zní bronchitida bronchospazmus kašel dušnost emmpysem laryngitida pneumonia faryngitida pleurisy nosička

Kůže a přívěsky : Akné alopecie dermatitida dermatitida plísňový ekzém fotocitlivost alergická reakce Pruritus vyrážka

Speciální smysly : Ochutnejte zvrácenost

Močový systém : Albuminurie cystitida dysurie hematurie frekvence micturition frekvence zvýšila Pyuria močová inkontinence infekce močových cest

Cévní : Claudication Intermitent Hemangiom získal křečovou žílu

Vidění : Rozmazaná vidění katarakta spojivka krvácení Konjunktivitida bolest očí keratitida vidění abnormální

Poruchy bílých článků a res : Eosinofilie leukopenia leukocytóza lymfadenopatie lymfangitida lymfopenie

Další závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny zřídka (odhadované <0.1%) in clinical trials regardless of causality in patients taking BEXTRA:

Poruchy autonomického nervového systému : Hypertenzní encefalopatie vazospasm

Kardiovaskulární : Abnormální EKG aortální stenóza FIBRILACE Fibrilation Carotid Stenóza koronární trombóza srdeční blok srdeční poruchy chlopně Mitrální nedostatečnost myokardu infarkt myokardní ischemie perikarditida synkop tromboflebitisa Nestabilní angina ventrikulární fibrilaci

Centrální periferní nervový systém : Křeče

Endokrinní : Hyperparatyreóza

Ženský reprodukční : Cervikální dysplazie

Gastrointestinal : Apendicitida kolitida s krvácením dysfagie perforace jícnu Gastrointestinální krvácení Ileus střevní obstrukce Peritonitida

Hemic : Pancytopenie podobná lymfomu

Játra a biliární systém : Cholelithiasis

Metabolický : Dehydratace

Muskuloskeletální : Patologická zlomenina osteomyelitida

Neoplazma : Benigní mozkový novotvar močového měchýře Karcinom Karcinom Carcinom Carcinom Prostate Karcinom Plicní karcinom

Destičky (krvácení nebo srážení) : Embolie plicní embolie trombóza

Psychiatric : Psychóza manické reakce

Renal : Akutní selhání ledvin

Poruchy mechanismu odporu : Sepse

Respirační : Apnoe Pleural Effusion Plicní edém Plicní fibróza Plicní infarkt Plicní krvácení Respirační nedostatečnost

Kůže : Maligní melanom karcinomu bazálních buněk

Močový systém : Pyelonephritis Renal Calculus

Vidění : Oddělení sítnice

Zážitek z postmarketingu

Během postmarketingu používání bextra byly identifikovány následující reakce. Tyto reakce byly vybrány pro zařazení buď kvůli jejich vážnosti, která vykazuje frekvenci, která je možné kauzální vztah k bextra nebo kombinaci těchto faktorů. Protože tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Generál : Reakce přecitlivělosti (včetně anafylaktických reakcí a angioedému)

Gastrointestinal : Pankreatitida

Kůže a přívěsky : Erythema Multiforme Exfoliativní dermatitida Stevens-Johnson Syndrom Toxická epidermální nekrolýza

Lékové interakce for Bextra

Studie interakce léčiva s valdecoxibem byly provedeny jak s valdecoxibem, tak s rychle hydrolyzovanou intravenózní proléčivou formou. Výsledky pokusů pomocí intravenózního proléčiva jsou uvedeny v této části, protože se vztahují k úloze valdecoxibu v lékových interakcích.

Generál

U lidí je metabolismus valdekoxibu převážně zprostředkován prostřednictvím CYP 3A4 a 2C9, přičemž glukuronidace je další (20%) trasa metabolismu. Studie in vitro ukazují, že valdecoxib je mírný inhibitor CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/ml nebo 19 μm) a 2C9 (IC50 = 13 μg/ml nebo 41 μm) a 3A4 (IC5 = 44 μm/Ml).

Aspirin

Současné podávání aspirinu s valdecoxibem může vést ke zvýšenému riziku GI ulcerace a komplikací ve srovnání se samotným valdecoxibem. Vzhledem k jeho nedostatku protilateletového účinku není valdecoxib náhradou za aspirin pro kardiovaskulární profylaxi.

Ve studii interakce s léčivem paralelní skupiny porovnávající intravenózní proléčivou formu valdekoxibu při 40 mg BID (n = 10) vs placebo (n = 9) valdecoxib neměl žádný účinek na inhibici inhibice inhibice arachidonátu nebo kolagenu stimulovaného agregace a agregace aspirinu.

Methotrexát

Valdecoxib 10 mg NABÍDKA did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Ace-inhibitory

Zprávy naznačují, že NSAID mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE. Tato interakce by měla být zvážena u pacientů, kteří bextra přijímají současně s eceinhibitory.

Furosemid

Klinické studie a pozorování po trhu ukázaly, že NSAID mohou u některých pacientů snížit natriuretický účinek furosemidu a thiazidů. Tato odpověď byla přičítána inhibici syntézy renálních prostaglandinů.

Antikonvulzivy (fenytoin)

Plazmatická expozice v ustáleném stavu (AUC) valdekoxibu (40 mg BID po dobu 12 dnů) byla snížena o 27%, když se spolupracovala s více dávkami (300 mg QD po dobu 12 dnů) fenytoinu (inducent CYP 3A4). Pacienti, kteří se již stabilizovali na valdecoxibu, by měli být pečlivě sledováni pro ztrátu kontroly symptomů s souběžnou podáváním fenytoinu. Valdecoxib neměl statisticky významný účinek na farmakokinetiku fenytoinu (substrát CYP 2C9 a CYP 2C19).

Studie interakce léčiva s jinými antikonvulzivy nebyly provedeny. Rutinní monitorování by mělo být prováděno, když je terapie s bextra zahájena nebo ukončena u pacientů na antikonvulzivní terapii.

Dextromethorphan

Dextromethorphan is primarily metabolized by CYP 2D6 a to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg NABÍDKA for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that at these doses valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5- fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Lithium

Valdecoxib 40 mg NABÍDKA for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) a renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Lithium serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with BEXTRA in patients receiving lithium. Lithium carbonate (450 mg NABÍDKA for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

Warfarin

Účinek valdekoxibu na antikoagulační účinek warfarinu (1–8 mg/den) byl studován u zdravých subjektů souběžnou podáváním BEXTRA 40 mg BID po dobu 7 dnů. Valdecoxib způsobil statisticky významné zvýšení plazmatických expozic R-warfarinu a s-warfarinu (12% a 15%) a ve farmakodynamických účincích (protrombinový čas měřeno jako INR) warfarinu. Zatímco průměrné hodnoty INR byly zvýšeny jen mírně zvýšené s součtou valitou variabilitou v jednotlivých hodnotách INR. Antikoagulační terapie by měla být monitorována zejména během prvních několika týdnů po zahájení terapie bextra u pacientů, kteří dostávali warfarin nebo podobné látky.

Fluconazol a ketoconazol

Ketokonazol a flukonazol jsou převážně inhibitory CYP 3A4 a 2C9. Současné podávání jedné dávky valdekoxibu 20 mg s více dávkami ketokonazolu a flukonazolu způsobilo významné zvýšení expozice valdecoxibu. Expozice v plazmě (AUC) valdecoxibu byla zvýšena o 62%, když se společně podávala flukonazol a 38%, když byla souběžně podána s ketoconazolem.

Glyburid

Glyburid is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg NABÍDKA for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg NABÍDKA) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg NABÍDKA (day 1) a 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose a insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg NABÍDKA (day 1) a 40 mg QD (days 2– 7)) with glyburide (10 mg glyburide NABÍDKA) resulted in 21% increase in glyburide AUC(0–12hr) a a 16% increase in glyburide Cmax leading to a 16%decrease in glucose AUC(0–24hr). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability a individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL dose adjustment for glyburide (5 mg QD a 10 mg NABÍDKA) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (e.g. 40 mg NABÍDKA) has not been studied.

Omeprazol

Omeprazol is a CYP 3A4 substrate a CYP 2C19 substrate a inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg NABÍDKA) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole a valdecoxib. However because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazole has not been studied.

Orální antikoncepční prostředky

Valdecoxib (40 mg NABÍDKA) did not induce the metabolism of the combination oral contraceptive norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/0.035 mg combination Ortho-Novum 1/35 ^® ). Společné podávání valdecoxibu a ortho-novum 1/35 ^® zvýšila expozici norethindonu a ethinylstradiolu o 20%, respektive 34%. Ačkoli existuje jen malé riziko ztráty antikoncepční účinnosti, klinický význam těchto zvýšených expozic, pokud jde o bezpečnost, není známa. Tyto zvýšené expozice Norethindronu a ethinylstradiolu by měly být brány v úvahu při výběru perorální antikoncepce pro ženy užívající valdecoxib.

Diazepam

Diazepam (Valium ^® ) je substrát CYP 3A4 a CYP 2C19. Plazmatická expozice diazepamu (10 mg BID) byla po podání valdekoxibu (40 mg BID) po dobu 12 dnů zvýšena o 28% po podání valdekoxibu (40 mg BID) po dobu 12 dnů. Ačkoli velikost změn expozice diazepamu v plazmě, když se spojila s valdecoxibem, nestačila k zaručení úprav pro dávky, které pacienti mohou zaznamenat zvýšené sedativní vedlejší účinky způsobené zvýšenou expozicí diazepamu za těchto okolností. Pacienti by měli být varováni před zapojením do nebezpečných činností vyžadujících úplnou mentální bdělost, jako je provozní stroje nebo řízení motorového vozidla.

Varování for Bextra

Gastrointestinal (GI) Effects — Risk Of GI Ulceration Bleeding And Perforation

Vážná gastrointestinální toxicita, jako je krvácení ulcerace a perforace žaludku tenkého střeva nebo tlustého střeva, se může objevit kdykoli s varovnými příznaky nebo bez nich u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Drobné gastrointestinální problémy, jako je dyspepsie, jsou běžné a mohou se také vyskytnout kdykoli během terapie NSAID. Lékaři a pacienti by proto měli zůstat v pohotovosti pro ulceraci a krvácení i v nepřítomnosti předchozích příznaků traktu GI. Pacienti by měli být informováni o příznacích a symptomech vážné toxicity GI a o krocích k provedení, pokud k nim dojde. Užitečnost periodického laboratorního monitorování nebyla prokázána ani nebyla přiměřeně posouzena. Pouze jeden z pěti pacientů, kteří se vyvinou vážnou nežádoucí příčinu horního GI na terapii NSAID, je symptomatický. Bylo prokázáno, že se zdá, že hrubé krvácení nebo perforaci GI vředů GI způsobené NSAID se objevuje přibližně u 1% pacientů léčených po dobu 3 až 6 měsíců a 2–4% pacientů léčených po dobu jednoho roku. Tyto trendy nadále zvyšují pravděpodobnost rozvoje vážné události GI v průběhu terapie. Avšak ani krátkodobá terapie není bez rizika.

U pacientů s předchozí anamnézou vředových chorob nebo gastrointestinálního krvácení by mělo být předepsáno NSAID. Většina spontánních zpráv o fatálních událostech GI je u starších nebo oslabených pacientů, a proto by se při léčbě této populace měla věnovat zvláštní péči. U vysoce rizikových pacientů je třeba zvážit alternativní terapie, které nezahrnují NSAID.

Studie ukázaly, že pacienti s a Předchozí anamnéza peptického onemocnění vředů a/nebo gastrointestinální krvácení a kteří používají NSAID, mají větší než 10krát vyšší riziko pro rozvoj krvácení GI než pacienti s žádným z těchto rizikových faktorů. Kromě minulé anamnézy farmakoepidemiologických studií v ulcerech onemocnění identifikovaly několik dalších ko-terapií nebo komorbidních stavů, které mohou zvýšit riziko krvácení GI, jako je: léčba perorálním kortikosteroidy Léčbou antikoagulačními látkami s antikoagulaci s antikoagulanci delší trvání NSAID terapie kouřením alkoholismu Starší věk a špatný obecný zdravotní stav. (Vidět Klinické studie - Bezpečnostní studie. )

Vážné reakce na kůži

Valdecoxib contains a sulfonamide moiety a patients with a known history of a sulfonamide allergy may be at a greater risk of skin reactions. Patients without a history of sulfonamide allergy may also be at risk for serious skin reactions .

Vážné reakce kožních reakcí včetně erytému Multiforme Stevens -Johnsonsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza byla hlášena prostřednictvím postmarketingového dohledu u pacientů, kteří dostávají bextra (viz nežádoucí účinky -zážitek z postmarzie). Byly hlášeny úmrtí způsobené Stevensem -Johnsonovým syndromem a toxickým epidermálním nekrolysem. Zdá se, že pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku těchto událostí na počátku terapie s nástupem události, ke které dochází ve většině případů během prvních dvou týdnů léčby. Bextra by měla být přerušena při prvním výskytu kožních vyrážkových lézí nebo jiných známek přecitlivělosti. Během zážitku z postmarketingu byly hlášeny vážné reakce kůže u jiných inhibitorů COX-2. Hlášená míra těchto událostí se zdá být pro Bextra větší ve srovnání s jinými činidly COX-2 (viz varování v krabici-vážné reakce kůže).

Anafylaktoidní reakce

V postmarketingových zkušenostech byly případy hypersenzitivních reakcí (anafylaktické reakce a angioedém) hlášeny u pacientů, kteří dostávají bextra (viz viz Nežádoucí účinky - Postmarketingový zážitek ). K těmto případům došlo u pacientů s anamnézou alergického typu a bez ní na sulfonamidy (viz viz Kontraindikace ). Bextra by neměla být podávána pacientům s trojicí aspirinu. K tomuto komplexu symptomů se obvykle vyskytuje u astmatických pacientů, kteří zažívají rinitidu s nosními polypy nebo bez něj nebo kteří vykazují závažný potenciálně fatální bronchospasmus po užívání aspirinu nebo jiných NSAID (viz viz Kontraindikace a OPATŘENÍ - Předchozí astma ).

Nouzová pomoc by měla být požadována v případech, kdy dochází k anafylaktoidní reakci.

Operace štěpu koronární tepna

Pacienti léčeni bextra na bolest po operaci štěpu koronární tepny mají vyšší riziko pro kardiovaskulární/tromboembolické příhody hluboké naléhavé infekce nebo komplikace ternálu. Bextra je proto kontraindikována pro léčbu pooperační bolesti po operaci CABG. (Viz studie kontraindikací a klinických studií).

Pokročilé onemocnění ledvin

O bezpečném používání tablet bextra nejsou k dispozici žádné informace u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin. U těchto pacientů se proto nedoporučuje léčba bextra. Pokud je třeba terapie s bextra zahájit pečlivé sledování funkce ledvin pacienta ( OPATŘENÍ - Renální účinky ).

Těhotenství

V pozdním těhotenství je třeba se vyhnout, protože to může způsobit předčasné uzavření Ductus arteriosus.

Opatření for Bextra

Generál

Nelze očekávat, že tablety bextra nahradí kortikosteroidy nebo budou léčit nedostatečnost kortikosteroidů. Náhlé přerušení kortikosteroidů může vést k exacerbaci kortikosteroidReaktivní nemoci. Pacienti na prodloužené terapii kortikosteroidů by měli mít svou terapii pomalu, pokud je učiněno rozhodnutí o přerušení kortikosteroidů.

je Zoloft anti úzkostný lék

Farmakologická aktivita valdekoxibu při snižování horečky a zánětu může snížit užitečnost těchto diagnostických příznaků při detekci komplikací předpokládaných neinfekčních bolestivých podmínek.

Jaterní účinky

Hraniční zvýšení jednoho nebo více jaterních testů se může objevit až u 15% pacientů užívajících NSAID. Pozoruhodné zvýšení ALT nebo AST (přibližně třikrát nebo vícekrát horní hranici normálu) byly hlášeny u přibližně 1% pacientů v klinických studiích s NSAID. Tyto laboratorní abnormality mohou postupovat mohou zůstat nezměněny nebo mohou zůstat přechodné při pokračující terapii. U NSAID byly hlášeny vzácné případy závažných jaterních reakcí, včetně žloutenky a fatální fulální fulminační nekrózy jater a selhání jater (některé s fatálním výsledkem). V kontrolovaných klinických studiích valdecoxibu byl výskyt hraničních (definovaných jako 1,2 až 3,0krát) zvýšení jaterních testů 8,0% pro valdecoxib a 8,4% pro placebo, zatímco přibližně 0,3% pacientů užívajících valdecoxib a 0,2% pacientů, kteří se platili placem

Pacient se symptomy a/nebo příznaky naznačujícími dysfunkci jater nebo u kterého došlo k abnormálnímu testu jater, by měl být pečlivě sledován, aby se dokazoval o vývoj závažnější jaterní reakce při terapii s bextra. Pokud by se klinické příznaky a symptomy v souladu s onemocněním jater nebo pokud se vyskytnou systémové projevy (např. Eosinofilia vyrážka), by měla být přerušena bextra.

Renal Effects

Dlouhodobé podávání NSAID vedlo k renální papilární nekróze a dalšímu poškození ledvin. Toxicita ledvin byla také pozorována u pacientů, u nichž mají renální prostaglandiny kompenzační roli při udržování renální perfuze. U těchto pacientů může podávání nesteroidního protizánětlivého léčiva způsobit redukci tvorby prostaglandinu v závislosti na dávce a sekundárně při průtoku krve ledviny, který může vyvolat zjevnou dekompenzaci ledvin. Pacienti s největším rizikem této reakce jsou pacienti s narušenou renální funkcí srdeční selhání dysfunkce jater, kteří užívají inhibitory diuretik a angiotensinu, který konvertuje enzym (ACE) a seniory. Po přerušení terapie NSAID obvykle následuje zotavení do stavu předúpravy.

U pacientů se značnou dehydratací by měla být použita opatrnost. Je vhodné rehydratovat pacienty nejprve a poté zahájit terapii s bextra. U pacientů s již existujícím onemocněním ledvin se také doporučuje opatrnost. (Vidět Varování - Pokročilé onemocnění ledvin. )

Hematologické účinky

Anémie is sometimes seen in patients receiving BEXTRA. Patients on long-term treatment with BEXTRA should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or příznaky of anemia.

Bextra obecně neovlivňuje počet krevních destiček protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) a nezdá se, že inhibuje agregaci destiček při uvedených dávkách (viz viz Klinické studie - Bezpečnostní studie - destičky ).

Retence a otoky tekutin

U některých pacientů užívajících bextra bylo pozorováno zadržování tekutin a otoky (viz viz Nežádoucí účinky ). Therefore BEXTRA should be used with caution in patients with fluid retention hypertension or heart failure.

Předchozí astma

Pacienti s astmatem mohou mít astma citlivé na aspirin. Použití aspirinu u pacientů s aspirinsonitivním astmatem bylo spojeno se závažným bronchospasmem, který může být fatální. Vzhledem k tomu, že křížová reaktivita včetně bronchospasmu mezi aspirinem a jinými nesteroidními protizánětlivými léky byla hlášena u pacientů s aspirinem citlivou na aspirin, která by neměla být podávána pacientům s touto formou citlivosti aspirinu a u pacientů s předchozí astmami by měla být používána s opatrností.

Laboratorní testy

Protože vážné ulcerace a krvácení GI mohou nastat bez varování, které by příznaky lékaři měli sledovat příznaky a příznaky krvácení GI.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Valdecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 7.5 mg/kg/day for males a 1.5 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 2- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg/day for males a 50 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 0.6- to 2.4-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) for two years.

Valdecoxib was not mutagenic in an Ames test or a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells nor was it clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells or in an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Valdecoxib did not impair male rat fertility at oral doses up to 9.0 mg/kg/day (equivalent to approximately 3- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). In female rats a decrease in ovulation with increased pre- a post-implantation loss resulted in decreased live embryos/fetuses at doses ≥2 mg/kg/day (equivalent to approximately 2-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr) for valdecoxib). The effects on female fertility were reversible. This effect is expected with inhibition of prostaglain synthesis a is not the result of irreversible alteration of female reproductive function.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category C

Incidence plodů s kosterními anomáliemi, jako je polobipartitní hrudní obratle centra a fúzované sternebry, byl mírně vyšší u králíků při perorální dávce 40 mg/kg/den (ekvivalentní přibližně 72násobným lidským expozicím při 20 mg QD při 20 mg QD v hodnotě AUC) v průběhu orgagenis)). Valdecoxib nebyl u králíků teratogenní až do perorální dávky 10 mg/kg/den (ekvivalentní přibližně 8násobným lidským expozicím při 20 mg QD, měřeno pomocí AUC (0–24HR)).

Valdecoxib was not teratogenic in rats up to an oral dose of 10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). There are no studies in pregnant women. However valdecoxib crosses the placenta in rats a rabbits. BEXTRA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Neteratogenní účinky

Valdecoxib caused increased pre- a post-implantation loss with reduced live fetuses at oral doses ≥10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rats a an oral dose of 40 mg/kg/day (equivalent to approximately 72-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rabbits throughout organogenesis. In addition reduced neonatal survival a decreased neonatal body weight when rats were treated with valdecoxib at oral doses ≥6 mg/kg/day (equivalent to approximately 7-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) throughout organogenesis a lactation period. No studies have been conducted to evaluate the effect of valdecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore as with other drugs known to inhibit prostaglain synthesis use of BEXTRA during the third trimester of pregnancy should be avoided.

Práce a dodávka

Valdecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 10 mg/kg/day in rats (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). The effects of BEXTRA on labor a delivery in pregnant women are unknown.

Ošetřovatelské matky

Valdecoxib a its active metabolite are excreted in the milk of lactating rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk a because of the potential for adverse reactions in nursing infants from BEXTRA a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother a the importance of nursing to the infant.

Dětské použití

Bextra u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla vyhodnocena bezpečnost a účinnost bextra.

Geriatrické použití

Z pacientů, kteří dostávali bextra v klinických studiích artritidy po třech měsících, byly přibližně 2100 ve věku 65 let, včetně 570 pacientů, kteří byli 75 let nebo starší. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti.

Informace o předávkování pro bextra

Příznaky po akutním předávkování NSAID jsou obvykle omezeny na zvracet nevolnost a epigastrickou bolest, která je obecně reverzibilní s podpůrnou péčí. Může dojít k gastrointestinálnímu krvácení. Hypertenze akutní selhání ledvin respirační deprese a kóma se může objevit, ale jsou vzácné.

Anafylaktoidní reakce byly hlášeny s terapeutickým požitím NSAID a mohou nastat po předávkování.

Pacienti by měli být řízeni symptomatickou a podpůrnou péčí po předávkování NSAID. Neexistují žádné specifické antidoty. Hemodialýza byla odstraněna pouze asi 2% podávaného valdekoxibu ze systémového oběhu 8 pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu a na základě jeho stupně vázání proteinu v plazmě (> 98%) je nepravděpodobná užitečná při předávkování. Alkalinizace moči nebo hemoperfuze nucená diuréza také nemusí být užitečná kvůli vysoké vazbě na bílkoviny.

Kontraindikace pro bextra

Bextra by neměla být podávána pacientům, kteří prokázali alergické reakce na sulfonamidy.

Tablety bextra jsou kontraindikovány u pacientů se známou přecitlivělostí na valdecoxib. Bextra by neměla být podávána pacientům, kteří po přijetí aspirinu nebo NSAID zažili astmatickou výsadu nebo reakce alergického typu. U těchto pacientů jsou možné vážné zřídka fatální anafylaktické reakce na NSAID (viz viz Varování - Anafylaktoidní reakce a OPATŘENÍ - Předchozí astma ).

Bextra je kontraindikována pro léčbu pooperační bolesti bezprostředně po operaci koronárního chirurgického obtoku (CABG) a neměla by být v tomto prostředí používána. (Vidět Klinické studie - Bezpečnostní studie ).

Klinická farmakologie for Bextra

Mechanismus působení

Valdecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory analgesic a antipyretic properties in animal models. The mechanism of action is believed to be due to inhibition of prostaglain synthesis primarily through inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). At therapeutic plasma concentrations in humans valdecoxib does not inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1).

Farmakokinetika

Vstřebávání

Valdecoxib achieves maximal plasma concentrations in approximately 3 hours. The absolute bioavailability of valdecoxib is 83% following oral administration of BEXTRA compared to intravenous infusion of valdecoxib.

Proporcionalita dávky byla prokázána po jednotlivých dávkách (1–400 mg) valdecoxibu. S více dávkami (až 100 mg/den po dobu 14 dnů) expozice valdecoxib, měřená zvýšením AUC více než proporcionálním způsobem při dávkách nad 10 mg nabídky. Plazmatické koncentrace valdecoxibu v ustáleném stavu jsou dosaženy do 4. dne.

Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu valdecoxibu u zdravých mužských subjektů jsou uvedeny v tabulce 1.

TABULKA 1 průměr (SD) Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu

Ve farmakokinetických parametrech nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve věku nebo pohlaví, které by vyžadovaly úpravy dávkování.

Účinek jídla a antacid

Bextra lze užívat s jídlem nebo bez něj. Jídlo nemělo žádný významný účinek na maximální plazmatickou koncentraci (CMAX) ani rozsah absorpce (AUC) valdecoxibu, když byla bextra odebrána s vysokým obsahem tuku. Čas na maximální plazmatickou koncentraci (TMAX však byl zpožděn o 1–2 hodiny. Podávání bextra s antacidou (hydroxid hliník/hořečnatý) neměl významný účinek na rychlost ani rozsah absorpce valdecoxibu.

Rozdělení

Vazba plazmatických proteinů pro valdecoxib je asi 98% v rozmezí koncentrace (21–2384 ng/ml). Zjevný objem distribuce v ustáleném stavu (VSS/F) valdecoxibu je po perorální podání přibližně 86 l. Valdecoxib a jeho aktivní metabolit přednostně rozděluje do erytrocytů s poměrem koncentrace krve a plazmy asi 2,5: 1. Tento poměr zůstává přibližně konstantní s časem a koncentrací terapeutických krve.

Metabolismus

U lidí je Valdecoxib podléhá rozsáhlému jaternímu metabolismu zahrnujícím jak isoenzymy P450 (3A4 a 2C9), tak závislé dráhy non-P450 (tj. Glukuronidace). Současné podávání bextra se známými inhibitory CYP 3A4 a 2C9 (např. Flukonazol a ketoconazol) může vést ke zvýšené plazmatické expozici valdecoxibu (viz viz Lékové interakce ).

Jeden aktivní metabolit valdekoxibu byl identifikován v lidské plazmě při přibližně 10% koncentraci valdecoxibu. Tento metabolit, který je méně účinným inhibitorem specifickým pro COX-2, než je rodič, také podléhá rozsáhlému metabolismu a představuje méně než 2% dávky valdecoxibu vylučující v moči a stolici. Vzhledem k nízké koncentraci v systémovém oběhu není pravděpodobné, že významně přispěje k profilu účinnosti bextra.

Vylučování

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine a feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites a about 20% as valdecoxib N-glucuronide. The apparent oral clearance (CL/F) of valdecoxib is about 6 L/hr. The mean elimination half-life (T1/2) ranges from 8–11 hours a increases with age.

Speciální populace

Geriatric

U starších subjektů (> 65 let) jsou plazmatické koncentrace upravené v ustáleném stavu (AUC (0–12 hodin)) asi o 30% vyšší než u mladých subjektů. Na základě věku není zapotřebí úpravy dávky.

Dětský

Bextra nebyla zkoumána u pediatrických pacientů mladších 18 let.

Rasa

Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly identifikovány v klinických a farmakokinetických studiích provedených dosud.

Jaterní nedostatečnost

Valdecoxib plasma concentrations are significantly increased (130%) in patients with moderate (Child- Pugh Class B) hepatic impairment. In clinical trials doses of BEXTRA above those recommended have been associated with fluid retention. Hence treatment with BEXTRA should be initiated with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment a fluid retention. The use of BEXTRA in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) is not recommended.

Renal Insufficiency

Farmakokinetika valdecoxibu byla studována u pacientů s různým stupněm poškození ledvin. Protože eliminace valdekoxibu ledvin není důležité pro jeho dispozice, nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny clearance valdecoxibu ani u pacientů s těžkým poškozením ledvin nebo u pacientů podstupujících dialýzu ledvin. U pacientů podstupujících hemodialýzu byla plazmatická clearance (CL/F) valdekoxibu podobná CL/F nalezeným u zdravých starších subjektů (CL/F asi 6 až 7 l/h) s normální funkcí ledvin (založené na clearance kreatininu).

NSAID jsou spojeny s zhoršující se funkcí ledvin a použití při pokročilém onemocnění ledvin se nedoporučuje (viz viz OPATŘENÍ - Renální účinky ).

Lékové interakce

Kvantitativní informace o následujících studiích interakce léčiva viz Lékové interakce .

Generál

Valdecoxib undergoes both P450 (CYP) dependent a non-P450 dependent (glucuronidation) metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is not a significant inhibitor of CYP 1A2 3A4 or 2D6 a is a weak inhibitor of CYP 2C9 a a weak to moderate inhibitor of CYP 2C19 at therapeutic concentrations. The P450-mediated metabolic pathway of valdecoxib predominantly involves the 3A4 a 2C9 isozymes. Using prototype inhibitors a substrates of these isozymes the following results were obtained. Coadministration of a known inhibitor of CYP 2C9/3A4 (fluconazole) a a CYP 3A4 inhibitor (ketoconazole) enhanced the total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. Coadministration of valdecoxib with a CYP 3A4 inducer (phenytoin) decreased total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. ( see Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdekoxibu s warfarinem (substrát CYP 2C9) způsobilo malé, ale statisticky významné zvýšení plazmatických expozic R-warfarinu a s-warfarinu a také farmakodynamických účinků (mezinárodní normalizovaný poměr-INR) warfarinu. (Viz Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdekoxibu s diazepamem (substrát CYP 2C19/3A4) vedla ke zvýšené expozici diazepamu, ale ne jeho hlavní metabolit desmethyldiazepam. (Viz Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdekoxibu s glyburidem (substrát CYP 2C9) (40 mg valdecoxib QD s 10 mg glyburidem BID) vedla ke zvýšené expozici glyburidu. (Viz Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdekoxibu s perorální antikoncepcí 1 mg norethindron/0,035 mg ethinylestradiolu (substráty CYP 3A4) vedla ke zvýšené expozici jak norethindronu, tak ethinylestradiolu. (vidět Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdekoxibu s omeprazolem (substrát CYP 3A4/2C19) způsobilo zvýšení expozice omeprazolu. (vidět Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdecoxibu s dextromethorfanem (substrát CYP 2D6/3A4) vedlo ke zvýšení hladin plazmy dextromethorfanů nad hladinami pozorovanou u subjektů s normálními hladinami CYP 2D6. Přesto byly tyto hladiny téměř 5krát nižší než hladiny pozorované u chudých metabolizátorů CYP 2D6. (vidět Lékové interakce . )

Souběžné podávání valdecoxibu s fenytoinem (substrát CYP 2C9/2C19) neovlivnilo farmakokinetiku fenytoinu.

Souběžné podávání valdekoxibu nebo jeho injekční proléčivo se substráty CYP 2C9 (propofol) a CYP 3A4 (midazolam alfentanil fentanyl) neinhibuje metabolismus těchto substrátů.

Klinické studie

Účinnost a klinická užitečnost tablet bextra byla prokázána u osteoartrózy (OA) revmatoidní artritidy (RA) a při léčbě primární dysmenorrhea.

Osteoartróza

Bextra byla hodnocena na léčbu příznaků a příznaků osteoartrózy kolena nebo kyčle v pěti dvojitě slepých randomizovaných kontrolovaných studiích, ve kterých bylo 3918 pacientů léčeno po dobu 3 až 6 měsíců. Ukázalo se, že Bextra je lepší než placebo při zlepšování ve třech oblastech OA symptomů: (1) WOMAC (Western Ontario a McMaster University) Osteoartritida indexoval složení z tuhosti bolesti a funkční opatření v OA (2) celkové hodnocení pacienta a (3) celkové globální hodnocení pacienta. Dvě 3měsíční klíčové studie v OA obecně vykazovaly změny statisticky významně odlišné od placeba a srovnatelné s kontrolou Naproxen v měřítcích těchto domén pro dávku 10 mg/den. S dávkou 20-mg denní dávky valdecoxib nebyla pozorována žádná další přínos.

Revmatoidní artritida

Bextra prokázala významné snížení ve srovnání s placebem ve příznacích a příznacích RA, měřeno pomocí ACR (American College of Rheumatology) 20 Zlepšení Kompozit definovaný jako zlepšení o 20% v počtu výběrových a počtu oteklých kloubů a 20% zlepšení ve třech z následujících pěti: pacienta Globální lékař pacienta Pakent Funktion Function Assessent (CRP). Bextra byla hodnocena na léčbu příznaků a symptomů revmatoidní artritidy ve čtyřech dvojitě slepých randomizovaných kontrolovaných studiích, ve kterých bylo 3444 pacientů léčeno po dobu 3 až 6 měsíců. Dvě 3měsíční klíčové studie porovnávaly valdecoxib s naproxen a placebem. Výsledky odpovědí ACR20 v těchto studiích jsou uvedeny níže (tabulka 2). Studie s bextra u revmatoidní artritidy umožnily souběžné používání kortikosteroidů a/nebo antirheumatických léků modifikujících onemocnění (DMARD), jako jsou zlaté soli methotrexátu a hydroxychlorquin. S dávkou 20-mg denní dávky valdecoxib nebyla pozorována žádná další přínos.

Tabulka 2 ACR20 Míra odezvy (%) u revmatoidní artritidy

Primární dysmenorea

Bextra byla porovnána s naproxen sodíkem 550 mg ve dvou placebem kontrolovaných studiích žen se středně těžkou až těžkou primární dysmenoreou. Počátek analgezie byl do 60 minut pro Bextra 20 mg. Velikost nástupu a trvání analgetického účinku s bextra 20 mg byly srovnatelné s naproxen sodíkem 550 mg.

Bezpečnostní studie

Studie na post-chirurgických pacientů (vyšetřovací použití)

Byly provedeny tři studie placebem kontrolovaných (dvě koronární chirurgická chirurgická chirurgie (dvě koronární tepna (CABG) chirurgickým chirurgickým chirurgickým chirurgním (parenterálním prodlugem valdecoxibu) a valdecoxib) a parenterální prodlug valdecoxib. Pacienti dostávali sodík Parecoxib po dobu nejméně 3 dnů a poté byli přechod na valdecoxib po dobu celkového trvání léčby 10–14 dní. Všichni pacienti dostávali analgezii péče během léčby a všichni pacienti dostávali aspirin s nízkou dávkou před randomizací a během dvou studií chirurgického zákroku CABG.

Kromě rutinních nežádoucích nežádoucích nežádoucích nežádoucích účinků zájmu byly kromě předběžných definic nezávislým výborem, které byly zaslepeny k přidělování léčby, oslepené. Ve třech studiích byly celkové rutinní profily nežádoucích událostí podobné mezi aktivními ošetřeními a placebem.

První chirurgická studie CABG hodnotila pacienty léčené IV parecoxib sodíkem 40 mg nabídkou po dobu minimálně 3 dnů, po které následovala léčba valdecoxib 40 mg BID (parecoxib sodík/valdecoxib skupinu) (n = 311) nebo placebo/placebo (n = 151) ve 14denním dvojitém slepém placebo-kontrolovaném studiu. Bylo vyhodnoceno devět předem specifikovaných kategorií nežádoucích událostí (kardiovaskulární tromboembolické události perikarditidy nový nástup nebo exacerbace koopstiativního selhání srdečního selhání/dysfunkce Horní gi vředy komplikace, které nejsou infekční infekce neinfekční pulmonové komplikace a smrt). Tam byl významně (str <0.05) greater incidence of cardiovascular/thromboembolic events (myocardial infarction ischemia cerebrovascular accident deep vein thrombosis a pulmonary embolism) detected in the parecoxib/valdecoxib treatment group compared to the placebo/placebo treatment group for the IV dosing period (2.2% a 0.0% respectively) a over the entire study period (4.8% a 1.3% respectively). Surgical wound complications (most involving the sternal wound) were observed at an increased rate with parecoxib/valdecoxib treatment.

Ve druhé studii větší chirurgické studie CABG byly vyhodnoceny čtyři předem specifikované kategorie událostí (kardiovaskulární/tromboembolická; dysfunkce ledvin/selhání ledvin; horní GI vřed/krvácení; chirurgická komplikace rány). Pacienti byli randomizováni do 24 hodin po chirurgii po CABG na: Parecoxib počáteční dávka 40 mg IV, pak 20 mg IV Q12H po dobu minimálně 3 dnů následované valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n = 544) po zbytek 10denní léčebné doby; Placebo IV následované valdecoxib PO (n = 544); nebo placebo IV následované placebem PO (n = 548). Významně (p = 0,033) větší výskyt událostí v kardiovaskulární/tromboembolické kategorii byl detekován ve skupině léčebné skupiny parecoxib/valdecoxib (NULL,0%) ve srovnání se skupinou léčené placebem/placebem (NULL,5%). Léčba placebo/valdecoxib byla také spojena s vyšším výskytem CV tromboembolických událostí oproti léčbě placebem, ale tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Tři z kardiovaskulárních tromboembolických příhod ve skupině s léčbou placeba/valdecoxib se vyskytly během období léčby placebem; Tito pacienti nedostali valdecoxib. Předem specifikované události, ke kterým došlo s nejvyšším výskytem ve všech třech léčebných skupinách, zahrnovaly kategorii chirurgických komplikací rány včetně hlubokých chirurgických infekcí a přípravných událostí hojení ran (viz tabulka níže).

Incidence přednastavených nežádoucích účinků ve studii CABG chirurgie 2 [N (% pacientů)]

Generál Surgery: In the third study a large (N=1050) major orthopedic/general surgery trial patients received an initial dose of parecoxib 40 mg IV then 20 mg IV Q12H for a minimum of 3 days followed by valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) for the remainder of a 10 day treatment period or placebo IV followed by placebo PO (n=525). There were no significant differences in the overall safety profile including the four pre-specified event categories described above for the second CABG surgery study for parecoxib sodium/valdecoxib compared to placebo treatment in these post-surgical patients (see table below).

Incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků v chirurgické studii CABG 2 [N (% pacientů)]

Mezi léčebnými skupinami nebyly pozorovány žádné významné rozdíly

Bextra je kontraindikována pro léčbu pooperační bolesti bezprostředně po operaci štěpu koronární tepny a nemělo by být v tomto prostředí používáno (viz viz Kontraindikace ).

Kardiovaskulární Safety Analysis from Osteoartróza a Revmatoidní artritida Studies

Randomizované kontrolované klinické studie s bextra delší než jeden rok nebyly provedeny ani neměly studie poháněny k detekci rozdílů v kardiovaskulárních událostech v chronickém prostředí.

V analýze 10 randomizovaných kontrolovaných klinických studií u osteoartrózy a revmatoidní artritidy 4531 pacientů dostávali BEXTRA v dávkách v rozmezí od 10 mg do 80 mg po dobu 6 až 52 týdnů. Většina z těchto pacientů dostávala Bextra po dobu 12 týdnů nebo méně. Tato analýza porovnávala výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených Bextra s výskytem těchto událostí u pacientů, kteří dostávali placebo (n = 1142) nebo NSAID terapii (n = 2261). V této analýze nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly v expozice upravené vážné rychlosti kardiovaskulárních tromboembolických událostí mezi pacienty, kteří dostávají placebo bextra a NSAID.

Bextra nebyl studován v klinických studiích po dobu 12 měsíců.

Gastrointestinal (GI) Endoscopy Studies with Therapeutic Doses

Plánovaná endoskopická hodnocení horního GI byla provedena s bextra v dávkách 10 a 20 mg denně u více než 800 pacientů s OA, kteří byli zapsáni do dvou randomizovaných 3měsíčních studií pomocí aktivních komparátorů a placeba kontroly (studie 3 a studie 4). Tyto studie zapsaly pacienty bez endoskopických vředů na začátku a porovnávaly rychlost endoskopických vředů definovaných jako jakýkoli gastroduodenální vřed endoskopicky za předpokladu, že se jedná o „jednoznačnou hloubku“ a nejméně 3 mm průměru.

V obou studiích byla Bextra 10 mg denně spojena se statisticky významným nižším výskytem endoskopických gastroduodenálních vředů v průběhu studijního období ve srovnání s aktivními komparátory. Obrázek 1 shrnuje výskyt gastroduodenálních vředů ve studiích 3 a 4 pro placebo valdecoxib a aktivní kontrolní ramena.

Bezpečnostní studie s supraterapeutickými dávkami

Plánované endoskopické hodnocení horního GI byly provedeny v randomizované šestiměsíční studii 1217 pacientů s OA a RA porovnávajícím valdecoxib 20 mg BID (40 mg denně) a 40 mg denně) (4 až 8násobek doporučené terapeutické dávky) až poproxen 500 mg nabídky (studie 5). Tato studie také formálně hodnotila renální události jako primární výsledek s supraterapeutickými dávkami bextra. Koncový bod ledvin byl definován jako kterýkoli z následujících: Nový/zvýšení edému Nový/zvýšení městnavého srdečního selhání Zvýšení krevního tlaku (BP;> 20 mm Hg systolického> 10 mm Hg Diastolického) Nové/Zvýšení léčby BP Nový/Zvýšení kreatininu diuretické terapie oproti 30% (OR> 1,2 mg/dl, pokud základní linie <0.9 mg/dL) BUN increase over 200% or> 50 mg/dl 24hodinového močového proteinu se zvýší na> 500 mg (pokud výchozí hodnota 0–150 mg nebo> 750, pokud základní linie 151–300 nebo> 1000, pokud se základní linie 301–500) zvyšuje sérový draslík na> 6 meq/l nebo sérový sodík <130 mEq/L.

Obrázek 2 shrnuje míru výskytu gastroduodenálních vředů a renálních událostí, které byly pozorovány ve studii 5. Bextra 40 mg denně a 80 mg denně byly spojeny se statisticky významným nižším výskytem endoskopických gastroduodenálních vředů v průběhu studijního období. Výskyt ledvinových událostí byl významně odlišný mezi skupinou Bextra 80 mg denně a naproxen. Klinický význam ledvinových příhod pozorovaných u supraterapeutických dávek (4 až 8násobek doporučené terapeutické dávky) bextra není známa (viz viz OPATŘENÍ - Renální účinky ).

Obrázek 2 Výskyt endoskopických gastroduodenálních vředů a renálních událostí ve studii bezpečnosti s vysokou dávkou

Renal Safety at the Therapeutic Chronic Dose

Renální účinky valdekoxibu ve srovnání s placebem a konvenčními NSAID byly také hodnoceny pomocí prospektivně navržených sdružených analýz údajů o renálních událostech (viz definice výše uvedené-subpraterapeutické dávky) z pěti denních placebem a aktivních kontrolovaných 12týdenních artritisů, které zahrnovaly 995 OA nebo RA pacientů. Výskyt renálních událostí pozorovaných v této analýze s valdecoxib 10 mg denně (3%) ibuprofen 800 mg TID (7%) naproxen 500 mg BID (2%) a diclofenac 75 mg BID (4%) byl významně vyšší než pacienti ošetřené placebem (1%). Ve všech léčebných skupinách byla většina renálních událostí způsobena výskytem otoku nebo zhoršení BP.

Gastrointestinal Ulcers in High-Risk Patients

Byly provedeny analýzy podmnožiny u pacientů s rizikovými faktory (věk souběžné nízkodávkové použití anamnézy předchozího onemocnění vředu) zapsaných do čtyř horních endoskopických studií GI. Tabulka 3 shrnuje pozorované trendy.

Tabulka 3 Výskyt endoskopických gastroduodenálních vředů u pacientů s vybranými a bez vybraných

Z těchto srovnání nelze vyvodit žádné statistické závěry.

Korelace mezi nálezy endoskopických studií a výskytem klinicky významných závažných událostí horních GI nebyla stanovena.

Destičky

Ve čtyřech klinických studiích s mladými a seniory (≥65 let) subjekty jednotlivé a více dávek až 7 dnů BEXTRA 10 až 40 mg BID neměly žádný vliv na agregaci destiček.

k čemu se používá L citrulline

Informace o pacientovi pro bextra

Bextra může způsobit nepohodlí GI a jen zřídka vážnější vedlejší účinky GI, které mohou vést k hospitalizaci a dokonce i fatálním výsledkům. Přestože mohou dojít k vážným ulceracím a krvácení GI bez varování, které by pacienti měli být upozorněni na příznaky a příznaky ulcerací a krvácení a měli by požádat o lékařskou radu při pozorování jakéhokoli indikativního znaku nebo příznaků. Pacienti by měli být obeznámeni o důležitosti tohoto sledování (viz Varování - Účinky gastrointestinálního (GI) - riziko krvácení a perforace GI ulcerace ).

Pacienti by měli podávat zprávy svým lékařům příznaky nebo příznaky gastrointestinální ulcerace nebo krvácení přírůstku hmotnosti nebo otoku.

Pacienti by měli být instruováni, aby přerušili léčbu a vyhledali lékařskou pomoc při prvních známkách reakce na kůži (Pruritus vyrážka erytém nebo slizniční léze) (viz viz Varování - Vážné reakce na kůži ).

Pacienti by měli být také instruováni, aby v případě anafylaktoidní reakce vyhledali okamžitou nouzovou pomoc (viz viz Varování - Anafylaktoidní reakce ).

Pacienti by měli být informováni o varovných příznacích a příznacích hepatotoxicity (např. Nevolní únava letargie Pruritus žloutenka pravá horní kvadrant něha a příznaky podobné chřipce). Pokud k nim dojde, měli by být pacienti instruováni, aby zastavili terapii a hledali okamžitou lékařskou péči.

V pozdním těhotenství je třeba se vyhnout, protože to může způsobit předčasné uzavření Ductus arteriosus.