Avastin

VAROVÁNÍ

Chirurgický zákrok na gastrointestinální perforace a komplikace a krvácení na hojení ran

Gastrointestinální perforace: Incidence gastrointestinální perforace S OME FATAL u pacientů, kteří dostávají avastin, se pohybuje od 0,3% do 3%. Dis pokračovat v avastinu u pacientů, u nichž se vyvine gastrointestinální perforace [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Komplikace chirurgického zákroku a hojení ran: Incidence hojení ran a naléhavých komplikací, včetně toho, že se u pacientů dostávajících avastin zvyšuje. Dis pokračuje v avastinu u pacientů, u nichž se vyvíjí komplikace hojení ran, které vyžadují lékařský zásah. Zadržet Avastin nejméně 28 dní před volitelnou urgie. Neadmijte ter avastin po dobu nejméně 28 dnů po urgii a dokud není rána plně uzdravena [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hemorage: Šistá nebo fatální krvácení včetně hemopty je gastrointestinální krvácení hematemes je epióza krvácení CNS hemorage a vaginální krvácení se vyskytuje až 5krát častěji u pacientů, kteří dostávají avastin. Nepodstatněte ter avastin pacientům s nedávnou jeho konzervativní hemopty je. Dis pokračuje u pacientů, u nichž se vyvine krvácení třídy 3-4 [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro avastin

Bevacizumab je vaskulární endoteliální růstový faktor řízenou protilátkou. Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která obsahuje oblasti lidského rámce a myší oblasti určující komplementaci. Bevacizumab má přibližnou molekulovou hmotnost 149 kDa. Bevacizumab se vyrábí v expresním systému savčích buněk (čínský křeček).

Avastin (bevacizumab) injekce pro intravenózní použití je sterilní čistá až mírně opalescentní bezbarvá až světle hnědý roztok. Avastin je dodáván ve 100 mg a 400 mg bezstarostných lahviček bez dávkování, aby dodal 4 ml nebo 16 ml avastinu (25 mg/m ² L).

100 mg produkt je formulován v 240 mg aα-trehalosa dihydrátu 23,2 mg fosfátu sodného (monobazický monohydrát) 4,8 mg fosfát sodného (dibasic anhydrous) 1,6 mg polysorbátu 20 a vodu pro injekční USP.

Produkt 400 mg je formulován v 960 mg aα-trehalózovém dihydrátu 92,8 mg fosfátu sodného (monobazický monohydrát) 19,2 mg fosfátu sodného (dibasic anhydrous) 6,4 mg polysorbátu 20 a vodu pro injekční USP.

Použití pro avastin

Metastatický kolorektální rakovina

Avastin v kombinaci s intravenózní chemoterapií na bázi fluorouracilu je indikován pro první nebo druhou linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (MCRC).

Avastin v kombinaci s chemoterapií na bázi druhé linie u pacientů s pacienty s MCRC, kteří postupovali v režimu první linie, která postupovala v první linii, kteří postupovali v režimu první linie u pacientů s MCRC, avastin chemoterapie na bázi druhé linie.

Omezení použití

Avastin není indikován pro adjuvantní léčbu rakoviny tlustého střeva [viz Klinické studie ].

První linie ne-squamous non-buněčný rakovina plic

Avastin v kombinaci s karboplatinem a paclitaxelem je indikován pro první linii léčby pacientů s neresekovatelnými lokálně pokročilými recidivujícími nebo metastatickými strašidelnými netvorovými netvorovými rakovinami plic s malými buňkami (NSCLC).

Opakující se glioblastom

Avastin je indikován pro léčbu recidivujícího glioblastomu (GBM) u dospělých.

Karcinom metastatických renálních buněk

Avastin v kombinaci s interferonem alfa je indikován pro léčbu metastatického karcinomu renálních buněk (MRCC).

Přetrvávající opakující se nebo metastatický rakovina děložního čípku

Avastin v kombinaci s paclitaxelem a cisplatinou nebo paclitaxelem a topotekanem je indikován pro léčbu pacientů s přetrvávajícím opakujícím se nebo metastatickým rakovinou děložního čípku.

Epiteliální ovariální vodopická trubice nebo primární peritoneální rakovina

Avastin v kombinaci s karboplatinem a paclitaxelem následovaným avastinem jako jediným činidlem je indikován pro léčbu pacientů se stadií III nebo IV epiteliální vejcovskou fallopiánovou trubicí nebo primární peritoneální rakovinou po počáteční chirurgické resekci.

Avastin v kombinaci s paclitaxelem pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo topotekanem je indikován pro léčbu pacientů s recidivujícími epiteliálními veteropickou fálkovou trubici ovariálním ovariem nebo primární peritoneální rakovinou, kteří nedostali více než 2 předchozí režimy chemoterapie.

Avastin v kombinaci s karboplatinem a paclitaxelem nebo s karboplatinem a gemcitabinem následovaným avastinem jako jediným činidlem je indikován pro léčbu pacientů s recidivujícími epiteliálními fázovou trubicí nebo primární rakovinou peritoneální.

Lékárny, které nesou oxykodon 30 mg

Hepatocelulární karcinom

Avastin v kombinaci s atezolizumabem je indikován pro léčbu pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří nedostali předchozí systémovou terapii.

Dávkování pro avastin

Důležité informace o správě

Zadržet po dobu nejméně 28 dnů před volitelnou chirurgií. Nepodporujte avastin až nejméně 28 dní po velké operaci a do přiměřeného hojení ran.

Metastatický kolorektální rakovina

Doporučená dávka, když je avastin podáván v kombinaci s intravenózní chemoterapií na bázi fluorouracilu, je::

• 5 mg/kg intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s bolus-IFL.
• 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s FOLFOX4.
• 5 mg/kg intravenózně každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií na bázi fluoropyrimidin-irinotekanu nebo fluoropyrimidin-oxaliplatinu u pacientů, kteří postupovali v režimu první linie bevacizumab.

První linie ne-squamózní ne-malling buněčný rakovina plic

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s karboplatinem a paclitaxelem.

Opakující se glioblastom

Doporučená dávka je 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny.

Karcinom metastatických renálních buněk

Doporučená dávka je 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s interferonovou alfa.

Přetrvávající opakující se nebo metastatický rakovina děložního čípku

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s paclitaxelem a cisplatinou nebo v kombinaci s paclitaxelem a topotekanem.

Epiteliální ovariální vodopická trubice nebo primární peritoneální rakovina

Onemocnění fáze III nebo IV po počáteční chirurgické resekci

Doporučené dávkování je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s karboplatinou a paclitaxelem po dobu až 6 cyklů následovaným avastinem 15 mg/kg každé 3 týdny jako jediný činidlo pro celkem až 22 cyklů nebo do progrese onemocnění, podle toho, co dochází dříve.

Opakující se onemocnění

Odolný proti platině

Doporučená dávka je 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s paclitaxelovým pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo topotekanem (každý týden).

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s topotekanem (každé 3 týdny).

Platina citlivá

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s karboplatinem a paclitaxelem po dobu 6 až 8 cyklů a avastinu 15 mg/kg každé 3 týdny jako jediný činidlo až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s karboplatinem a gemcitabinem po dobu 6 až 10 cyklů a následuje avastin 15 mg/kg každé 3 týdny jako jediný činidlo až do progrese onemocnění.

Hepatocelulární karcinom

Doporučená dávka je 15 mg/kg intravenózně po podání 1200 mg atezolizumabu intravenózně ve stejný den každé 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučené informace o dávkování naleznete v přepisovacích informacích před atezolizumabem.

Dávkování Modifications For Nežádoucí reakces

Tabulka 1 popisuje modifikace dávkování pro konkrétní nežádoucí účinky. Nedoporučuje se žádné snížení dávky pro avastin.

Tabulka 1: Modifikace dávkování pro nežádoucí účinky

Příprava a správa

Příprava

• Použijte vhodnou aseptickou techniku.
• K přípravě avastinu použijte sterilní jehlu a stříkačku.
• Před přípravou na podání vizuálně zkontrolujte lahvičku pro částice a zabarvení. Zlikvidujte lahvičku, pokud je roztok zataženo nebo obsahuje částice.
• Získejte nezbytné množství avastinu a zřeďte se v celkovém objemu 100 ml 0,9% injekce chloridu sodíku USP. Nepodporujte ani nemíchejte s roztokem dextrózy.
• Zlikvidujte jakoukoli nepoužívanou část ponechanou v lahvičce, protože produkt neobsahuje žádné konzervační látky.
• Zředěný avastinový roztok může být skladován při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) po dobu až 8 hodin, pokud se nebude okamžitě použít.
• Nebyly pozorovány žádné nekompatibility mezi avastinem a polyvinylchloridem nebo polyolefinovými sáčky.

Správa

• Spravovat jako intravenózní infuze.
• První infuze: Podávejte infuzi po 90 minutách.
• Následující infuze: Podávejte druhou infuzi po 60 minutách, pokud je tolerována první infuze. Podávejte všechny následných infuzí po dobu 30 minut, pokud je tolerována druhá infúze po 60 minutách.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Injekce : 100 mg/4 ml (25 mg/ml) nebo 400 mg/16 ml (25 mg/ml) čistí, aby mírně opalescentní bezbarvý až světle hnědý roztok v lahvičce s jednou dávkou.

Skladování a manipulace

Avastin (Bevacizumab) Injekce je jasná až mírně opalescentní bezbarvá až světle hnědá sterilní roztok pro intravenózní infuzi dodávaný jako jednodávkové lahvičky v následujících silných stránkách:

100 mg/4 ml (25 mg/ml): karton jedné lahvičky ( NDC 50242-060-01)
400 mg/16 ml (25 mg/ml): karton jedné lahvičky ( NDC 50242-061-01)

V původním kartonu skladujte chlazenou při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) až do doby použití před ochranou před světlem. Nezmrzněte ani neotřesu lahvičku nebo kartonu.

Vyrobeno: Genentech Inc., člen Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revidováno: září 2022

Vedlejší účinky pro avastin

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Gastrointestinální perforace a fistula [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Komplikace chirurgie a hojení ran [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Krvácení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Arteriální tromboembolické události [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Žilní tromboembolické události [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Hypertenze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Syndrom reverzibilní encefalopatie zadního [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Zranění ledvin a proteinurie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Reakce související s infuzí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Selhání vaječníků [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Městnavé srdeční selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Údaje o bezpečnosti ve varováních a preventivních opatřeních a popsaných níže odrážejí expozici avastinu u 4463 pacientů včetně pacientů s MCRC (AVF2107G E3200) NSCAMOUS NSCLC (E4599) GBM (EORTC 26101) MRCC (BO17705) Cervikální rakovina (GOG-0240) EpiteLial Ovarial Persional Persian Persical Persical Persic. (MO22224 AVF4095 GOG-0213 a GOG-0218) nebo HCC (IMBRAVE150) při doporučené dávce a naplánujte si střední dávky 6 až 23. Nejběžnější nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali avastin jako jediný činidlo nebo v kombinaci s jinými protirakovinovými terapiemi při rychlosti> 10%, byly epistaxové hlavy Hypertenze Rhinitis Proteinurie proteinurie ochutnat změnu suché kožní krvácení lacka na zad a exfoliativní dermatitidu.

V rámci klinických studií byl avastin ukončen u 8% až 22% pacientů kvůli nežádoucím účinkům [viz viz Klinické studie ].

Metastatický kolorektální rakovina

V kombinaci s bolus-ifl

Bezpečnost avastinu byla hodnocena u 392 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avastinu v dvojitě slepé aktivní kontrole studie (AVF2107G), která porovnávala avastin (5 mg/kg každé 2 týdny) s bolus-IFL na placebo s bolus-IFL u pacientů s MCRC [viz viz MCRC [viz viz MCRC [viz viz MCRC [viz MCRC [viz MCRC [viz MCRC [viz MCRC [viz Klinické studie ]. Patients were randomized (1:1:1) to placebo with bolus-IFL Avastin with bolus-IFL or Avastin with fluorouracil and leucovorin. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti. Všechny známky 3-4 adverse reactions and selected Grades 1-2 adverse reactions (i.e. hypertension proteinuria thromboembolic events) were collected in the entire study population. Adverse reactions are presented in Table 2.

Tabulka 2: Stupně 3-4 Nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥2%) u pacientů, kteří dostávali avastin vs. placebo ve studii AVF2107G

V kombinaci s FOLFOX4

Bezpečnost avastinu byla hodnocena u 521 pacientů v otevřeně označené aktivní kontrolované studii (E3200) u pacientů, kteří byli dříve léčeni irinotekanem a fluorouracilem pro počáteční terapii pro MCRC. Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1) na FOLFOX4 avastin (10 mg/kg každé 2 týdny před FOLFOX4 v den 1) s FOLFOX4 nebo AVASTIN pouze (10 mg/kg každé 2 týdny). Avastin pokračoval až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Vybrané stupně 3-5 nehematologické a stupně 4-5 hematologické vyskytující se při vyšším incidenci (≥2%) u pacientů, kteří dostávali avastin s FOLFOX4, ve srovnání s FOLFOX4 byla únava (19%vs. 13%) průjem (18%vs. 13%) Senzory Neuropatie (17%) (12%vs. 5%) Dehydratace (10% vs. 5%) Hypertenze (9% vs. 2%) Břišní bolest (8% vs. 5%) krvácení (5% vs. 1%) Ostatní neurologické (5% vs. 3%) ileus (4% vs. 1%) a bolest hlavy (3% vs. 0%). Tyto údaje pravděpodobně podceňují skutečné nežádoucí rychlosti reakce v důsledku mechanismů vykazování.

První linie, která není skvamózní nemasoladová rakovina plic

Bezpečnost avastinu byla hodnocena jako léčba první linie u 422 pacientů s neresekovatelným NSCLC, kteří dostávali alespoň jednu dávku avastinu v aktivní kontrolované otevřené multicentrické studii (E4599) [viz viz Klinické studie ]. Chemoterapie naive patients with locally advanced metastatic or recurrent non-squamous NsCLC were randomized (1:1) to receive six 21-day cycles of paclitaxel and carboplatin with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks). After completion or upon discontinuation of chemotherapy patients randomized to receive Avastin continued to receive Avastin alone until disease progression or until unacceptable toxicity. The trial excluded patients with predominant squamous histology (mixed cell type tumors only) CNs metastasis gross hemoptysis (½ teaspoon or more of red blood) unstable angina or receiving therapeutic anticoagulation. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Byly shromážděny pouze stupně 3-5 nehematologických a stupňů 4-5 hematologických nepříznivých účinků. Grades 3-5 non-hematologic and Grades 4-5 hematologic adverse reactions occurring at a higher incidence (≥ 2%) in patients receiving Avastin with paclitaxel and carboplatin compared with patients receiving chemotherapy alone were neutropenia (27% vs. 17%) fatigue (16% vs. 13%) hypertension (8% vs. 0.7%) infection without neutropenia (7% vs. 3%) žilní tromboembolismus (5%vs. 3%) febrilní neutropenie (5%vs. 2%) pneumonitida/plicní infiltráty (5%vs. 3%) infekce 3 nebo 4 neutropenie (4%vs. 2%) Hyponatrémie (4%Vs. 1%) a proteins (3%).

Opakující se glioblastom

Bezpečnost avastinu byla hodnocena v multicentrické randomizované studii s otevřeným znakem (EORTC 26101) u pacientů s opakujícím se GBM po radioterapii a temozolomidu, z nichž 278 pacientů dostalo alespoň jednu dávku avastinu a jsou považovány za hodnotící bezpečnost [viz viz bezpečnost [viz viz bezpečnost [viz viz bezpečnost [viz viz bezpečnostní hodnocení [viz viz bezpečnost [viz hodnotící bezpečnost. Klinické studie ]. Patients were randomized (2:1) to receive Avastin (10 mg/kg every 2 weeks) with lomustine or lomustine alone until disease progression or unacceptable toxicity. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti. In the Avastin withlomustine arm 22% of patients discontinued treatment due to adverse reactions compared with 10% of patients in the lomustine arm. In patients receiving Avastin with lomustine the adverse reaction profile was similar to that observed in other approved indications.

Karcinom metastatických renálních buněk

Bezpečnost avastinu byla hodnocena u 337 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avastinu v multicentrické dvojitě slepé studii (BO17705) u pacientů s MRCC. Pacienti, kteří podstoupili nefrektomii, byli randomizováni (1: 1), aby dostávali buď avastin (10 mg/kg každé 2 týdny) nebo placebem s interferonem alfa [viz viz Klinické studie ]. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-5 nežádoucích účinků, které se vyskytují při vyšším incidenci (> 2%), byla únava (13%vs. 8%) asthenia (10%vs. 7%) proteinurie (7%vs. 0%) hypertenze (6%vs. 1%; včetně hypertenzivního průměru) a hemurage) a hemirhage) Hemopsivní krvácení hemoptysis Hemoptys Hemoptys Hemoptys Hemoptys Hemoptys Intrakraniální tlusté střevní krvácení Respirační cesty Respirační cesty a traumatický hematom). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Stupně 1-5 nežádoucích účinků, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) pacientů, kteří dostávají avastin vs. placebo s interferonem Alfa ve studii BO17705

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při pětinásobném větším výskytu u pacientů, kteří dostávali avastin s interferonem-Alfa ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo s interferonem-alfa a nebyly zastoupeny v tabulce 3: Gingivální krvácení (13 pacientů vs. 1 pacient); rinitida (9 vs. 0); rozmazané vidění (8 vs. 0); Gingivitida (8 vs. 1); Gastroezofageální refluxní onemocnění (8 vs. 1); tinnitus (7 vs. 1); Absces zubu (7 vs. 0); Ulcerace úst (6 vs. 0); akné (5 vs. 0); hluchota (5 vs. 0); Gastritida (5 vs. 0); Gingivální bolest (5 vs. 0) a plicní embolie (5 vs. 1).

Přetrvávající opakující se nebo metastatický rakovina děložního čípku

Bezpečnost avastinu byla hodnocena u 218 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avastinu v multicentrické studii (GOG-0240) u pacientů s přetrvávajícím opakujícím se nebo metastatickým rakovinou děložního čípku [viz viz Klinické studie ]. Patients were randomized (1:1:1:1) to receive paclitaxel and cisplatin with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks) or paclitaxel and topotecan with or without Avastin (15 mg/kg every 3 weeks). Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-4 nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 2%) u 218 pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s 222 pacienty, kteří dostávali samotnou chemoterapii, byla břišní bolest (12%vs. 10%) hypertenze (11%vs. 0,5%) Trombóza (8%vs. 3%) Panrhea (6%vs. 3%) (4%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) Trombóza (8%) Trombóza (3%) (3%) Trombóza (8%) Trombóza (3%) (3%) Trombóza (3%) (3%) (3%) Trombóza (3%) (3%). vs. 0%) Infekce močových cest (8% vs. 6%) celulitida (3% vs. 0,5%) Únava (14% vs. 10%) Hypokalémie (7% vs. 4%) Hyponalémie (4% vs. 1%) Dehydratace (4%) (6%) (6%) 3%) a pánevní bolest (6%vs. 1%). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Stupně 1-4 Nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií vs. samotnou chemoterapií ve studii GOG-0240

Epiteliální ovariální vodopická trubice nebo primární peritoneální rakovina

Fáze III nebo IV po počáteční chirurgické resekci

Bezpečnost avastinu byla hodnocena v GOG-0218 Multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebo kontrolovaná tři studie ARM, která vyhodnotila přidání avastinu na karboplatina a paclitaxel pro léčbu pacientů s pacienty s stadiem III nebo IV epiteliálním ovariálním vodopickém fallopiánském fallopiánském trubce nebo primárním peritoneálním rakovině [viz viz [viz [viz epitelové ovariální ovariální fallopian trubice nebo Klinické studie ]. Patients were randomized (1:1:1) to carboplatin and paclitaxel without Avastin (CPP) carboplatin and paclitaxel with Avastin for up to six cycles (CPB15) or carboplatin and paclitaxel with Avastin for six cycles followed by Avastin as a single agent for up to 16 additional doses (CPB15+). Avastin was given at 15 mg/kg every three weeks. On this trial 1215 patients received at least one dose of Avastin. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-4 nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥2%) v jedné z avastinových ramen oproti kontrolním rameni, byla únava (CPB15 - 9% CPB15 - 6% CPP - 6%) Hypertenze (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPP - 2%) (CPB15 - 21% CPB15 - 21% CPB15 - 21% CPB15 - 21% CPB15 - 21% CPB15 - 21% CPB15 - 6% CPP - 2%) (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPP - 2% CPP - 2%) (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPB15 - 6% CPB15 - 6% CPP - 20% CPB15 - 6% CPP - 15%) a leukopenie (CPB15 - 51% CPB15 - 53% CPP - 50%). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Stupně 1-5 nežádoucích účinků, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií vs. samotnou chemoterapií v GOG-0218

Recidivující epiteliální ovariální vejcovská trubice nebo primární peritoneální rakovina rezistentní

The safety of Avastin was evaluated in 179 patients who received at least one dose of Avastin in a multicenter open-label study (MO22224) in which patients were randomized (1:1) to Avastin with chemotherapy or chemotherapy alone in patients with platinum resistant recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer that recurred within <6 months from the most recent platinum based therapy [see Klinické studie ]. Patients were randomized to receive Avastin 10 mg/kg every 2 weeks or 15 mg/kg every 3 weeks. Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. The trial excluded patients with evidence of recto-sigmoid involvement by pelvic examination or bowel involvement on CT scan or clinical symptoms of bowel obstruction. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Avastin alone upon progression. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-4 nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 2%) u 179 pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s 181 pacienty, kteří dostávali samotnou chemoterapii, byla hypertenze (NULL,7%vs. 1,1%) a Palmar-Plantar ErythrodySeesthesia syndrom (NULL,5%vs. 1,7%). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Stupně 2-4 Nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií vs. samotnou chemoterapií ve studii MO22224

Platinu citlivá opakující se epiteliální ovariální vejcovská trubice nebo primární peritoneální rakovina

Studie AVF4095G

Bezpečnost avastinu byla hodnocena u 247 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avastinu v dvojitě slepé studii (AVF4095G) u pacientů s recidivujícími epiteliálními veteropickou trubicí nebo primární peritoneální karcinom [viz viz rakovina peritoneálního [ Klinické studie ]. Patients were randomized (1:1) to receive Avastin (15 mg/kg) or placebo every 3 weeks with carboplatin and gemcitabine for 6 to 10 cycles followed by Avastin or placebo alone until disease progression or unacceptable toxicity. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-4 nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 2%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s placebem s chemoterapií, byla: trombocytopenie (40%vs. 34%) nevolnost (4%vs. 1,3%) únava (6%vs. 4%) hlavy (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%vs. 0,4%) Dypp (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%). vs. 1,7%) epistaxe (5%vs. 0,4%) a hypertenze (17%vs. 0,9%). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Stupně 1-5 nežádoucích účinků, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií vs. placebo s chemoterapií ve studii AVF4095G

Studie GOG-0213

Bezpečnost avastinu byla hodnocena ve studii s otevřenou značkou (GOG-0213) u 325 pacientů s recidivujícími epiteliálními vejcovskou trubicí nebo primárním rakovinou peritoneální Klinické studie ]. Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles or Avastin (15 mg/kg every 3 weeks) with carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles followed by Avastin as a single agent until disease progression or unacceptable toxicity. Demografie bezpečnostní populace byla podobná demografii populace účinnosti.

Stupně 3-4 nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 2%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií, byla: hypertenze (11% vs. 0,6%) únava (8% vs. 3%) febrilní neutropenia (6% vs. 3%) proteinuria (8%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) (6%) ( 0,9%) Bolest hlavy (3%vs. 0,9%) a bolest v končetině (3%vs. 0%). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Stupně 1-5 nežádoucích účinků, které se vyskytují při vyšším výskytu (≥ 5%) u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií vs. samotnou chemoterapií ve studii GOG-0213

Hepatocelulární karcinom (HCC)

Bezpečnost avastinu v kombinaci s atezolizumabem byla hodnocena v Imbrave150 a multicentrická mezinárodní randomizovaná otevřená studie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nebo neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [ Klinické studie ]. Patients received 1200 mg of atezolizumab intravenously followed by 15 mg/kg Avastin (n = 329) every 3 weeks or 400 mg of sorafenib (n = 156) given orally twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of exposure to Avastin was 6.9 months (range: 0-16 months) and to atezolizumab was 7.4 months (range: 0-16 months).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 4,6% pacientů v Avastinu a Atezolizumabu. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k smrti byly krvácení gastrointestinálního a jícnu (NULL,2%) a infekce (NULL,2%).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 38% pacientů v Avastinu a Atezolizumabu. Nejčastějšími vážnými nežádoucími účinky (≥ 2%) byly gastrointestinální krvácení (7%) infekce (6%) a pyrexie (NULL,1%).

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení avastinu se vyskytly u 15% pacientů v Avastinu a Atezolizumabu. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení avastinu byly krvácení (NULL,9%), včetně krvácení krvácejícího krvácení a gastrointestinální subarachnoidy a plicní krvácení; a zvýšené transaminázy nebo bilirubin (NULL,9%).

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení avastinu se vyskytly u 46% pacientů v Avastinu a Atezolizumabu; Nejběžnější (≥ 2%) byla proteinurie (6%); infekce (6%); hypertenze (6%); Laboratorní abnormality jaterních funkcí včetně zvýšených transamináz bilirubin nebo alkalické fosfatázy (NULL,6%); Gastrointestinální krvácení (3%); trombocytopenie/snížený počet destiček (NULL,3%); a Pyrexia (NULL,4%).

Tabulky 9 a 10 shrnují nežádoucí účinky a laboratorní abnormality u pacientů, kteří dostávali avastin a atezolizumab v imbrave150.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů s HCC, kteří přijímají avastin v Imbrave150

Tabulka 10: Laboratorní abnormality se zhoršují ze základní linie u ≥ 20% pacientů s HCC přijímajícím avastin v Imbrave150

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být zavádějící porovnání výskytu protilátek k bevacizumabu ve studiích popsaných s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných bevacizumabových produktech.

V klinických studiích pro adjuvantní léčbu solidního nádoru 0,6% (14/2233) u pacientů testovaných pozitivních na anti-bevacizumabové protilátky s léčbou detekovaly elektrochemiluminiscenční (ECL) test. Z těchto 14 pacientů tři testovaly pozitivní na neutralizační protilátky proti bevacizumabu pomocí enzymově vázaného imunosorbentového testu (ELISA). Klinický význam těchto anti-bevacizumabových protilátek není znám.

Zážitek z postmarketingu

Během používání avastinu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Generál: Polyserositis

Kardiovaskulární: Plicní hypertenze mezenterická žilní okluze

Gastrointestinal: Gastrointestinal ulcer Intestinal necrosis Anastomotic ulceration

Hemic a lymfatický: Pancytopenia

Hepatobiliární poruchy: Perforace žlučníku

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Osteonekróza čelisti

Renal: Renální trombotická mikroangiopatie (projevená se jako těžká proteinurie)

Respirační: Perforace nosního septum Céma: arteriální (včetně aortálních) aneuryzmatických disekcí a prasknutí

Interakce drog pro avastin

Účinky avastinu na jiné drogy

Když byl avastin podáván v kombinaci s těmito léky, nebyl pozorován žádný klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku irinotekanu nebo jeho aktivního metabolitu SN38 Interferon alfa karboplatina nebo paclitaxel; Avšak 3 z 8 pacientů, kteří dostávali avastin s paclitaxelem a karboplatinou, však měly po čtyřech cyklech léčby (v den 63) nižší expozici paclitaxelu, než v den 63, než v den 0.

Varování pro avastin

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Avastin

Gastrointestinal Perforations And Fistulae

Vážná a někdy fatální gastrointestinální perforace se vyskytla při vyšším výskytu u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii. Incidence se pohybovala od 0,3% do 3% napříč klinickými studiemi s nejvyšším výskytem u pacientů s anamnézou předchozího záření pánve. Perforace může být komplikována tvorbou intraabdominálních abscesových fistula a potřebou odklonění ostomie. Většina perforací nastala do 50 dnů od první dávky [viz Nežádoucí účinky ].

Vážné fistuly (včetně tracheozofágového bronchopleurálního biliárního vaginálního ledvinového a močového lokality) se vyskytly při vyšším incidenci u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii. Incidence se pohybovalo od <1% to 1.8% across clinical studies with the highest incidence in patients with cervical cancer. The majority of fistulae occurred within 6 months of the first dose. Patients who develop a gastrointestinal vaginal fistula may also have a bowel obstruction and require surgical intervention as well as a diverting ostomy.

Můžete si vzít flonázu s Clarinem

Vyvarujte se avastinu u pacientů s rakovinou vaječníků, kteří mají důkaz o postižení recto-sigmoidů pomocí pánevního vyšetření nebo zapojení střev na CT skenování nebo klinické příznaky obstrukce střeva. Ukončete u pacientů, u nichž se vyvinou gastrointestinální perforační tracheozofageální fistula nebo jakoukoli fistula stupně 4. Přerušte u pacientů s tvorbou píštěl zahrnující jakýkoli vnitřní orgán.

Komplikace chirurgie a hojení ran

V kontrolované klinické studii, ve které nebyl avastin podáván do 28 dnů od hlavních chirurgických zákroků, byl výskyt komplikací hojení ran včetně závažných a fatálních komplikací u pacientů s MCRC, kteří podstoupili chirurgický zákrok při dostávání avastinu a 4% u pacientů, kteří nedostali avastin. V kontrolované klinické studii u pacientů s relapsovaným nebo opakujícím se GBM byl incidence hojení ran 5% u pacientů, kteří dostávali avastin, a 0,7% u pacientů, kteří nedostali avastin [viz viz Nežádoucí účinky ].

U pacientů, kteří zažívají komplikace hojení zranění během léčby avastinu, zadržuje Avastin až do přiměřeného hojení ran. Zadržet po dobu nejméně 28 dnů před volitelnou chirurgií. Nepodporujte po dobu nejméně 28 dnů po velké operaci a až do přiměřeného hojení ran. Nebyla stanovena bezpečnost obnovení avastinu po vyřešení komplikací hojení ran [viz [Viz Dávkování a podávání ].

Nekrotizující fasciitida including fatal cases has been reported in patients receiving Avastin usually secondary to wound healing complications gastrointestinal perforation or fistula formation. Přerušte avastin in patients who develop necrotizing fasciitis.

Krvácení

Avastin can result in two distinct patterns of bleeding: minor hemorrhage which is most commonly Grade 1 epistaxis and serious hemorrhage which in some cases has been fatal. Těžké or fatal hemorrhage including hemoptysis gastrointestinal bleeding hematemesis CNs hemorrhage epistaxis and vaginal bleeding occurred up to 5-fold more frequently in patients receiving Avastin compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of Grades 3-5 hemorrhagic events ranged from 0.4% to 7% in patients receiving Avastin [see Nežádoucí účinky ].

Vážné nebo fatální plicní krvácení se vyskytlo u 31% pacientů s spinocelulárním NSCLC a 4% pacientů s ne-squamní NSCLC, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s žádným z pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii.

Hodnocení přítomnosti varixů se doporučuje do 6 měsíců od zahájení avastinu u pacientů s HCC. Neexistuje nedostatek klinických údajů na podporu bezpečnosti avastinu u pacientů s variceálním krvácením do 6 měsíců před léčbou neošetřenou nebo neúplně léčenou varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení, protože tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií avastinu v HCC [viz viz Klinické studie ].

Nepodporujte avastin pacientům s nedávnou anamnézou hemoptysis v půl lžičky nebo více červené krve. Ukončete u pacientů, u nichž se vyvinou krvácení 3-4.

Arteriální tromboembolické události

Vážné někdy fatální arteriální tromboembolické příhody (ATE) včetně mozkového infarktu Přechodné ischemické útoky myokardiální infarkt a angina se vyskytly při vyšším výskytu u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii. V rámci klinických studií byla výskyt tříd 3-5 ATE 5% u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s ≤2% u pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii; Nejvyšší výskyt nastal u pacientů s GBM. Riziko rozvoje ATE bylo zvýšeno u pacientů s anamnézou arteriálního tromboembolismu diabetes nebo> 65 let [viz Použití v konkrétních populacích ].

Ukončete u pacientů, u nichž se vyvinou těžké jednání. Bezpečnost znovuobjevení avastinu po vyřešení ATE není známa.

Žilní tromboembolické události

V klinických studiích bylo pozorováno zvýšené riziko žilní tromboembolické příhody (VTE) [viz Nežádoucí účinky ]. In Studie GOG-0240 Stupně 3-4 VTE occurred in 11% of patients receiving Avastin with chemotherapy compared with 5% of patients receiving chemotherapy alone. In EORTC 26101 the incidence of Stupně 3-4 VTE was 5% in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to 2% in patients receiving chemotherapy alone.

Přerušte avastin in patients with a Grade 4 VTE including pulmonary embolism.

Hypertenze

Těžké hypertension occurred at a higher incidence in patients receiving Avastin as compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of Stupně 3-4 hypertension ranged from 5% to 18%.

Během léčby pomocí avastinu sledujte krevní tlak každé dva až tři týdny. Ošetřte vhodnou antihypertenzivní terapií a pravidelně monitorujte krevní tlak. Po ukončení avastinu pokračujte ve sledování krevního tlaku v pravidelných intervalech u pacientů s hypertenzí vyvolanou avastinem nebo exaktovanou. Zadržet avastin u pacientů s těžkou hypertenzí, která není kontrolována lékařskou léčbou; Pokračujte jednou kontrolovanou lékařským řízením. Přerušte u pacientů, u nichž se vyvinou hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie

Syndrom reverzibilní encefalopatie zadního reverzibilního (PRES) byl hlášen v <0.5% of patients across clinical studies. The onset of symptoms occurred from 16 hours to 1 year after the first dose. PRES is a neurological disorder which can present with bolest hlavy záchvat lethargy zmatek blindness and other visual and neurologic disturbances. Mild to severe hypertension may be present. Magnetic resonance imaging is necessary to confirm the diagnosis of PRES.

Přerušte avastin in patients who develop PRES. Symptoms usually resolve or improve within days after discontinuing Avastin although some patients have experienced ongoing neurologic sequelae. The safety of reinitiating Avastin in patients who developed PRES is not known.

Zranění ledvin a proteinurie

Incidence a závažnost proteinurie byla vyšší u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii. Stupeň 3 (definovaný jako močový měrka 4 nebo> 3,5 gramů proteinu za 24 hodin) do 4 (definované jako nefrotický syndrom) se v klinických studiích pohyboval od 0,7% do 7%. Celkový incidence proteinurie (všech stupňů) byl ve studii BO17705 adekvátně hodnocen pouze při adekvátně, ve které byl incidence 20%. Střední nástup proteinurie byl 5,6 měsíce (15 dní až 37 měsíců) po zahájení avastinu. Střední doba na řešení byl 6,1 měsíce (95% CI: 2,8 11,3). Proteinurie nevyřešila u 40% pacientů po mediánu 11,2 měsíce a vyžadovala přerušení avastinu u 30% pacientů, u kterých se vyvinula proteinurie [viz Nežádoucí účinky ].

V průzkumné sdružené analýze pacientů ze sedmi randomizovaných klinických studií 5% pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií, došlo k proteinurii 2-4 (definované jako měrku 2 nebo větší nebo větší nebo větší nebo> 1 gram proteinu nebo nefrotického syndromu). Stupně 2-4 proteinurie byla vyřešena u 74% pacientů. Avastin byl obnoven u 42% pacientů. Ze 113 pacientů, kteří znovu iniciovali Avastin 48%, zažili druhou epizodu proteinurie 2-4.

Nefrotický syndrom occurred in <1% of patients receiving Avastin across clinical studies in some instances with fatal outcome. In a published case series kidney biopsy of 6 patients with proteinuria showed findings consistent with thrombotic microangiopathy. Results of a retrospective analysis of 5805 patients who received Avastin with chemotherapy and 3713 patients who received chemotherapy alone showed higher rates of elevated serum creatinine levels (between 1.5 to 1.9 times baseline levels) in patients who received Avastin. Serum creatinine levels did not return to baseline in approximately one-third of patients who received Avastin.

Monitorujte proteinurii analýzou moči měrky pro vývoj nebo zhoršení proteinurie sériovými močovými terapii během terapie avastinem. Pacienti s 2 nebo větším čtením moči by měli podstoupit další hodnocení s 24hodinovým sběrem moči. Odedržte proteinurii větší nebo rovnou 2 gramům za 24 hodin a pokračujte, když méně než 2 gramy za 24 hodin. Ukončete u pacientů, u nichž se vyvinou nefrotický syndrom.

Data z bezpečnostní studie z postmarketingu ukázala špatnou korelaci mezi UPCR (poměr proteinu moči/kreatininu) a 24hodinový protein moči [Pearsonova korelace 0,39 (95% CI: 0,17 0,57)].

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí hlášené napříč klinickými studiemi a zkušenostmi s ponorky zahrnují hypertenzní krize hypertenze spojené s neurologickými příznaky a symptomy pískání kyslíku desaturace stupně 3 hypersenzitivita anafylaktoidní/anafylaktická reakce na bolesti hlavy na hrudi. V klinických studiích se objevily infuzní reakce s první dávkou <3% of patients and severe reactions occurred in 0.4% of patients.

Snižte rychlost infuze u mírných klinicky nevýznamných reakcí souvisejících s infuzí. Přerušte infuzi u pacientů s klinicky významnými reakcemi souvisejícími s infuzí a po rozlišení zvažte pokračování pomaleji. Ukončete u pacientů, u nichž se vyvinou závažnou reakci související s infuzí a podávají vhodnou lékařskou terapii (např. Epinefrinové kortikosteroidy intravenózní antihistamininy bronchodilatátory a/nebo kyslík).

Toxicita embryo-fetální

Na základě svého mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může Avastin způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám. Vrozené malformace byly pozorovány při podávání bevacizumabu těhotným králíkům během organogeneze každé 3 dny v dávce tak nízké jako klinická dávka 10 mg/kg. Kromě toho zvířecí modely spojují angiogenezi a VEGF a VEGFR2 s kritickými aspekty vývoje embryo-fetálního a postnatálního vývoje žen. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Avastinem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Selhání vaječníků

Výskyt selhání vaječníků byl 34% oproti 2% u premenopauzálních žen, které dostávaly avastin s chemoterapií ve srovnání s těmi, které dostávaly samotnou chemoterapii pro adjuvantní léčbu pevného nádoru. Po ukončení avastinového zotavení funkce vaječníků ve všech časových bodech během období po léčbě bylo prokázáno u 22% žen, které dostávaly avastin. Obnovení funkce vaječníků je definováno jako obnovení menstruace pozitivního sérového β-HCG těhotenského testu nebo úrovně FSH <30 mIU/mL during the post-treatment period. Long-term effects of Avastin on fertility are unknown. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to initiating Avastin [see Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích ].

Kongestivní srdeční selhání (CHF)

Avastin není indikován pro použití s ​​chemoterapií na bázi antracyklinu. Výskyt dysfunkce levé komory levé komory> 3 byl 1% u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s 0,6% pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii. U pacientů, kteří byli podstoupeni předchozí léčbou antracyklinem, byla míra CHF 4% u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s 0,6% u pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii.

U dříve neléčených pacientů s hematologickou malignitou byl incidence CHF a pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) zvýšen u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií na bázi antracyklinu ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo se stejným chemoterapií. Podíl pacientů s poklesem LVEF z výchozí hodnoty ≥ 20% nebo poklesu z výchozí hodnoty 10% na <50% was 10% in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to 5% in patients receiving chemotherapy alone. Time to onset of left-ventricular dysfunction or CHF was 1 to 6 months after the first dose in at least 85% of the patients and was resolved in 62% of the patients who developed CHF in the Avastin arm compared to 82% in the placebo arm. Přerušte avastin in patients who develop CHF.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie za účelem posouzení potenciálu bevacizumabu na karcinogenitu nebo mutagenitu.

Bevacizumab může narušit plodnost. Ženské opice Cynomolgus ošetřené 0,4 až 20násobkem 20násobné dávky lidské dávky bevacizumabu vykazovaly zatčenou folikulární vývoj nebo nepřítomné corpora lutea, jakož i poklesy ovariálních a děložních hmotností endometriální proliferace. Po 4-12-týdenním období zotavení došlo k trendu naznačující reverzibilitu. Po 12týdenním období zotavení nebylo zatčení folikulární zrání již pozorováno, ale váhy vaječníků byly stále mírně sníženy. Snížená endometriální proliferace již nebyla pozorována v 12týdenním časovém bodě zotavení; Snížená hmotnost dělohy však chybí korpus lutea a snížený počet menstruačních cyklů zůstal zřejmý.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Avastin může u těhotných žen způsobit poškození plodu. Omezené zprávy o postmarketingu popisují případy malformací plodu s použitím avastinu v těhotenství; Tyto zprávy však nestačí k určení rizik spojených s léky. Ve studiích reprodukce zvířat intravenózně podávání bevacizumabu k těhotným králíkům každé 3 dny během organogeneze v dávkách přibližně 1 až 10násobek klinické dávky 10 mg/kg produkované resorpcí fetálních a prachů snižoval limuzíny a phalangální přírůstek a limuzína a limuzína a limuzína (limuzína a phalangální přírůstek (limuzína, včetně limuzíny, včetně limuzíny a limuzíny a limuzíny, včetně limitovaných a léčiv, včetně limitovaných a limuzíny, včetně limber, včetně limitovaných a limuzíny, včetně limuzíny, včetně limber, včetně limber, včetně limber, včetně limber, včetně limber, včetně limbin a limuzíny, včetně limitovaných a limuzín (limuzína, včetně limuzíny a phalangální přírůst Data ). Kromě toho zvířecí modely spojují angiogenezi a VEGF a VEGFR2 s kritickými aspekty vývoje embryfetálního a postnatálního vývoje žen. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Těhotné králíci dávkované s 10 mg/kg až 100 mg/kg bevacizumabu (přibližně 1 až 10násobek klinické dávky 10 mg/kg) každé tři dny v období organogeneze (gestace 6-18) vykazovaly pokles mateřských a fetální tělesné hmotnosti a hmotnosti plodu. Došlo ke zvýšení dávky v počtu vrhů obsahujících plody s jakýmkoli typem malformace (42% pro dávku 0 mg/kg 76% pro dávku 30 mg/kg a 95% pro dávku 100 mg/kg) nebo 61% pro 100 mg/kg a 61%). Kosterní deformity byly pozorovány při všech hladinách dávky s některými abnormalitami včetně meningocele pozorované pouze při úrovni dávky 100 mg/kg. Mezi teratogenní účinky patřily: snížená nebo nepravidelná osifikace v lebce čelisti páteře holenní holenní žebra a kosti tlap; Deformity fontanelového žebra a zadní končetiny; Opacity rohovky; a nepřítomné phalanges zadní končetiny.

Laktace

Shrnutí rizika

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se přítomnosti bevacizumabu v lidském mléce Účinky na kojence nebo účinky na produkci mléka. Lidský IgG je přítomen v lidském mléce, ale publikovaná data naznačují, že protilátky mateřského mléka nevstupují do cirkulace novorozence a kojenců ve značném množství. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců radí ženám, aby se během léčby avastinem a po dobu poslední dávky po dobu poslední dávky nebránily kojení.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy

Avastin may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Použití v konkrétních populacích ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastin and for 6 months after the last dose.

Neplodnost

Ženy

Avastin increases the risk of ovarian failure and may impair fertility. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to the first-dose of Avastin. Long-term effects of Avastin on fertility are not known.

V klinické studii 179 premenopauzálních žen randomizovaných k přijímání chemoterapie s nebo bez avastinu byl výskyt selhání vaječníků vyšší u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií (34%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou chemoterapii (2%). Po ukončení avastinu s regenerací chemoterapie došlo u 22% těchto pacientů [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost avastinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Ve zveřejněných zprávách o literatuře byly u pacientů mladších 18 let, kteří dostávali avastin, případy ne Mandonibulární osteonekrózy. Avastin není schválen pro použití u pacientů mladších 18 let.

Protinádorová aktivita nebyla pozorována u osmi pediatrických pacientů s relapsovaným GBM, kteří dostávali bevacizumab a irinotekan. Přidání avastinu do standardu péče nevedlo ke zlepšení přežití bez událostí u pediatrických pacientů zařazených do dvou randomizovaných klinických studií jeden z vysoce kvalitního gliomu (n = 121) a druhou v metastatickém rabdomyosarkomu nebo ne-rhabdomyosarkomském měkkém tkáňovém sarkomu (n = 154).

Na základě populační farmakokinetiky analýzy údajů od 152 dětských a mladých dospělých pacientů s rakovinou (7 měsíců až 21 let) bevacizumabu normalizovaná tělesnou hmotností v pediatrii byla u dospělých srovnatelná.

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Mladiny juvenilní cynomolgus s otevřenými růstovými destičkami vykazovaly fyzikální dysplazii po 4 až 26 týdnech expozice při 0,4 až 20násobek doporučené lidské dávky (založené na Mg/kg a expozice). Incidence a závažnost fyzikální dysplazie byly související s dávkou a po ukončení léčby byly částečně reverzibilní.

Geriatrické použití

V průzkumné sdružené analýze 1745 pacientů z pěti randomizovaných kontrolovaných studií bylo 35% pacientů staré ≥ 65 let. Celkový výskyt ATE byl zvýšen u všech pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotnou chemoterapii bez ohledu na věk; Zvýšení výskytu ATE však bylo větší u pacientů ≥ 65 let (8% vs. 3%) ve srovnání s pacienty <65 years (2% vs. 1%) [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro Avastin

Žádné informace

Kontraindikace pro avastin

Žádný.

Klinická farmakologie for Avastin

Mechanismus působení

Bevacizumab váže VEGF a zabraňuje interakci VEGF na jeho receptory (FLT-1 a KDR) na povrchu endoteliálních buněk. Interakce VEGF s receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a tvorbu nových krevních cév v modelech angiogeneze in vitro. Podávání bevacizumabu na xenotransplantační modely rakoviny tlustého střeva u nahých (atymických) myší způsobilo snížení mikrovaskulárního růstu a inhibice metastatické progrese onemocnění.

Farmakokinetika

Farmakokinetický profil bevacizumabu byl hodnocen pomocí testu, který měří celkové koncentrace bevacizumabu v séru (tj. Test nerozlišoval mezi volným bevacizumabem a bevacizumabem vázáním na VEGF ligand). Na základě populace farmakokinetická analýza 491 pacientů, kteří dostávali 1 až 20 mg/kg avastinu každý týden každý týden každý 2 týdny nebo každé 3 týdny farmakokinetika bevacizumab je lineární a předpokládaná doba k dosažení více než 90% koncentrace ustáleného stavu je 84 dní. Akumulační poměr po dávce 10 mg/kg jednou za 2 týdny je 2,8.

Populační simulace expozic bevacizumabu poskytují střední koncentraci koryta 80,3 mcg/ml v den 84 (10. 90. percentil: 45 128) po dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny.

Rozdělení

Střední distribuční objem je průměrný (%variační koeficient [CV%]) 2,9 (22%) L.

Odstranění

Průměrná (CV%) clearance je 0,23 (33) L/den. Odhadovaný poločas je 20 dní (11 až 50 dní).

Konkrétní populace

Clearance bevacizumabu se lišila podle pohlaví tělesné hmotnosti a nádorovou zátěží. Po opravě pro muže tělesné hmotnosti měly vyšší vůli bevacizumabu (NULL,26 l/den vs. 0,21 l/den) a větší centrální distribuční objem (NULL,2 l vs. 2,7 l) než ženy. Pacienti s vyšší nádorovou zátěží (při nebo nad střední hodnotou povrchu nádoru) měli vyšší clearance bevacizumabu (NULL,25 l/den vs. 0,20 l/den) než pacienti s nádorovou zátěží pod mediánem. Ve studii AVF2107G neexistoval žádný důkaz menší účinnosti (poměr rizika pro celkové přežití) u mužů nebo pacientů s vyšším nádorovým zatížením léčeným avastinem ve srovnání se ženami a pacienty s nízkou nádorovou zátěží.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Králíci dávkované s bevacizumabem vykazovaly sníženou kapacitu hojení ran. Použití incize kůže s plnou tloušťkou a částečnou tloušťkou kruhového dermálního rány modely bevacizumabu vedly ke snížení pevnosti v tahu rány snížily granulaci a opětovnou epitelizaci a zpožděnou dobu na uzavření rány.

Klinické studie

Metastatický kolorektální rakovina

Studie AVF2107G

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena v dvojitě slepé aktivní kontrolované studii [AVF2107G (NCT00109070)] u 923 pacientů s dříve neléčeným MCRC, kteří byli randomizováni (1: 1: 1) na placebo s bolus-ifl (irinotecan 125 mg/mg/mg fluorourací. po dobu 4 týdnů každých 6 týdnů) avastin (5 mg/kg každé 2 týdny) s bolus-IFL nebo avastinem (5 mg/kg každé 2 týdny) s fluorouracilem a leukovorinem. Zápis do avastinu s fluorouracilem a ramenem leukovorinu byl po zápisu 110 pacientů ukončen v souladu s adaptivním designem specifikovaným protokolem. Avastin pokračoval až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 96 týdnů. Hlavním výsledkem bylo celkové přežití (OS).

Střední věk byl 60 let; 60% bylo mužů 79% bylo bílé 57% mělo výkon výkonného výkonu 0 21%, který měl rektální primární a 28% obdrženo před předchozí adjuvantní chemoterapií. Dominantním místem onemocnění bylo extra-abdominální u 56% pacientů a u 38% pacientů byla játra.

Přidání avastinu zlepšilo přežití napříč podskupinami definovanými věkem ( <65 years ≥ 65 years) and sex. Results are presented in Table 11 and Figure 1.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii AVF2107G

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivky po dobu trvání přežití u metastatického kolorektálního karcinomu ve studii AVF2107G

Z 110 pacientů randomizovaných na avastin s fluorouracilem a mediánem leukovorinu byl 18,3 měsíce střední přežití bez progrese (PFS) 8,8 měsíce Celková míra odezvy (ORR) byla 39% a mediánová doba reakce byla 8,5 měsíce.

Studie E3200

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena v randomizované otevřené studii s aktivní kontrolou [E3200 (NCT00025337)] u 829 pacientů, kteří byli dříve léčeni irinotekanem a fluorouracilem pro počáteční terapii pro metastatickou onemocnění nebo v adjuvans terapii. Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1) na FOLFOX4 (den 1: Oxaliplatin 85 mg/m² a leukovorin 200 mg/m² souběžně poté fluorouracil 400 mg/m² bolus následovaný 600 mg/m² nepřetržitě; 2,2 mg/mg/mg/mg/mg -², který jsem nepřetržitě postupoval 600 mg/mr? nepřetržitě; Avastin pokračoval až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním výsledkem byla OS.

Samotná rameno Avastin bylo uzavřeno po dostupnosti po zápisu 244 plánovaných 290 pacientů po plánované prozatímní analýze výboru pro monitorování dat na základě důkazů sníženého přežití ve srovnání s FOLFOX4.

Střední věk byl 61 let; 60% bylo mužů 87% bylo bílé 49% mělo výkon výkonnosti ECOG 0 26% obdrženo předchozí radiační terapií a 80% obdrželo předchozí adjuvantní chemoterapii 99% obdrženo předchozí irinotekan s fluorouracilem nebo bez ní pro metastatické onemocnění a 1% obdrželo předchozí irinotekan a fluorouracil jako adjuvantní terapii.

Přidání avastinu do FOLFOX4 vedlo k výrazně delšímu přežití ve srovnání se samotným FOLFOX4; Střední OS byl 13,0 měsíců oproti 10,8 měsíce [poměr rizika (HR) 0,75 (95% CI: 0,63 0,89) P-hodnota 0,001 stratifikovaného log-rank testu] s klinickým přínosem pozorovaným v podskupinách definovaných věkem (věk (věk ( <65 years ≥ 65 years) and sex. PFS and ORR based on investigator assessment were higher in patients receiving Avastin with FOLFOX4.

Studie TRC-0301

Aktivita avastinu s fluorouracilem (jako bolus nebo infúze) a leukovorinu byla hodnocena ve studii jediného ramene [TRC-0301 (NCT00066846)], která byla zařazena na 339 pacientů s MCRC s progresí onemocnění po progresi onemocnění po irinotekanu a oxaliplatinové chemoterapii. Sedmdesát tři procent pacientů dostávalo souběžný bolus fluorouracil a leukovorin. Jedna objektivní částečná odpověď byla ověřena u prvních 100 hodnotitelných pacientů na ORR 1% (95% CI: 0% 5,5%).

Studie ML18147

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena v prospektivní randomizované otevřené nadnárodní kontrolované studii [ML18147 (NCT00700102)] u 820 pacientů s histologicky potvrzeným MCRC, kteří postupovali v režimu první linie obsahující režim. Pacienti byli vyloučeni, pokud postupovali do 3 měsíců od zahájení chemoterapie první linie a pokud obdrželi avastin po dobu méně než 3 po sobě jdoucích měsíců v nastavení první linie. Pacienti byli randomizováni (1: 1) do 3 měsíců po ukončení avastinu jako léčby první linie, aby dostávali chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu-irinotekanu nebo fluoropyrimidin-oxaliplatinu s avastinem nebo bez nich (5 mg/kg každých 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny). Volba léčby druhé linie byla podmíněna chemoterapií první linie. Léčba druhé linie byla podávána až do progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním výsledkem byla OS. Sekundárním výsledkem byla Orr.

Střední věk byl 63 let (21 až 84 let); 64% bylo mužů 52% mělo výkon výkonnosti ECOG 1 44%, který měl výkon ECOG výkon 0 58%, který byl dostáván irinotekanovou terapii, protože léčba první linie postupovala při první léčbě do 9 měsíců a 77% obdrželo svou poslední dávku avastinu do 42 dnů od náhodné. Mezi každou paží byly obecně vyvážené chemoterapeutické režimy druhé linie.

Přidání avastinu k chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu vedlo ke statisticky významnému prodloužení OS a PFS. V ORR nebyl žádný významný rozdíl. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12 a obrázku 2.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii ML18147

Obrázek 2: Kaplan-Meier křivky po dobu trvání přežití u metastatického kolorektálního karcinomu ve studii ML18147

Nedostatek účinnosti při adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva

Nedostatek účinnosti avastinu jako doplňku ke standardní chemoterapii pro adjuvantní léčbu rakoviny tlustého střeva byl stanoven ve dvou randomizovaných otevřených multicentrických klinických studiích. První studie [BO17920 (NCT00112918)] byla provedena u 3451 pacientů s vysoce rizikovým karcinomem stádia II a III, kteří podstoupili chirurgický zákrok na rakovinu tlustého střeva s léčebným záměrem. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali avastin v dávce ekvivalentní k 2,5 mg/kg/týden buď na 2-týdenní rozvrh s FOLFOX4 (n = 1155) nebo na 3 týdny s Xeloxem (n = 1145) nebo samotným FOLFOX4 (n = 1151). Hlavním výsledkem měřítka bylo přežití bez onemocnění (DFS) u pacientů s rakovinou tlustého střeva III.

Střední věk byl 58 let; 54% bylo mužů 84% bylo bílých a 29% bylo ≥ 65 let. Osmdesát tři procent mělo onemocnění fáze III.

Přidání avastinu k chemoterapii nezlepšilo DFS. Ve srovnání s FOLFOX4 byl podíl pacientů III s recidivou onemocnění nebo se smrtí v důsledku progrese onemocnění numericky vyšší u pacientů, kteří dostávali avastin s FOLFOX4 nebo s Xeloxem. Poměry rizika pro DFS byly 1,17 (95% CI: 0,981,39) pro avastin s FOLFOX4 versus FOLFOX4 samotný a 1,07 (95% CI: 0,90 1,28) pro avastin s Xeloxem oproti samotnému FOLFOX4. Poměry rizika pro OS byly 1,31 (95% CI: 1,03 1,67) a 1,27 (95% CI: 1 1,62) pro srovnání avastinu s FOLFOX4 versus FOLFOX4 samotný a avastin s Xeloxem versus FOLFOX4 sám. Podobný nedostatek účinnosti pro DFS byl pozorován v ramenech obsahujících avastin ve srovnání s FOLFOX4 samotným ve vysoce rizikové kohortě fáze II.

Ve druhé studii [NSABP-C-08 (NCT00096278) pacienti s rakovinou tlustého střeva ve fázi II a III, kteří podstoupili chirurgický záměr s léčebným záměrem, byli randomizováni, aby dostávali buď avastin, který byl podáván v dávce ekvivalentní k 2,5 mg/kg/týden s Mfolfox6 (n = 1354) nebo mfolfox6) (n = 1356). Střední věk byl 57 let 50% mužů a 87% bílých. Sedmdesát pět procent mělo onemocnění fáze III. Hlavním výsledkem byly DFS mezi pacienty III. III. HR pro DFS byl 0,92 (95% CI: 0,77 1,10). OS nebyl významně zlepšen přidáním avastinu na Mfolfox6 [HR 0,96 (95% CI: 0,751,22)].

První linie, která není kotmasová nereálná rakovina plic s malými buňkami

Studie E4599

Bezpečnost a účinnost avastinu jako první linie léčby pacientů s lokálně pokročilým metastatickým nebo opakujícím se nesložným NSCLC byla studována v jediné velké randomizované aktivní kontrolované otevřené multicentrické studii [E4599 (NCT00021060)]]. Celkem 878 chemoterapie-na ¯ve pacientů s lokálně pokročilým metastatickým nebo opakujícím se nesložným NSCLC bylo randomizováno (1: 1), aby dostávaly šest 21denní cykly paclitaxelu (200 mg/m²) a karboplatin (AUC6) s nebo bez avastinu 15 mg/kg. Po dokončení nebo ukončení chemoterapie pacienty randomizované na přijetí avastinu pokračovaly v přijímání avastinu samotného až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Studie vyloučila pacienty s převládajícím spinocelulárním histologií (pouze nádory typu smíšených buněk) CNS metastáza hrubá hemoptysis (½ lžičky nebo více červené krve) nestabilní angina nebo přijetím terapeutické antikoagulace. Hlavním výsledkem byla trvání přežití.

Střední věk byl 63 let; 54% bylo mužů 43% bylo ≥ 65 let a 28% mělo při vstupu do studie ≥ 5% úbytek hmotnosti. Jedenáct procent mělo opakující se onemocnění. Z 89% s nově diagnostikovaným NSCLC 12% mělo fázi IIIB s maligním pleurálním výpostem a 76% mělo onemocnění fáze IV.

OS byl statisticky významně delší u pacientů, kteří dostávali avastin s paclitaxelem a karboplatinou ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Střední OS byl 12,3 měsíce vs. 10,3 měsíce [HR 0,80 (95% CI: 0,68 0,94) Konečná hodnota p 0,013 stratifikované test log-rank]. Na základě hodnocení vyšetřovatele, které nebylo nezávisle na ověření, bylo hlášeno, že mají delší PFS s avastinem s paclitaxelem a karboplatinou ve srovnání s samotnou chemoterapií. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 3.

blog výlet do Indie

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky po dobu trvání přežití v první linii ne-squamové rakoviny plic ve studii ve studii E4599

V průzkumné analýze napříč podskupinami pacienta byl dopad avastinu na OS méně robustní v následujících podskupinách: Ženy [HR0,99 (95% CI: 0,79 1,25)] pacientů ≥ 65 let [HR0,91 (95% CI: 0,72 1,14) a pacienti s ≥5% při vstupu do studie [HR0,96 (95%).

Studie BO17704

Bezpečnost a účinnost avastinu u pacientů s lokálně pokročilým metastatickým nebo recidivujícím ne-squamovým NSCLC, kteří nedostali předchozí chemoterapii, byla studována v další randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii [BO17704 (NCT00806923)]. Celkem 1043 pacientů bylo randomizováno (1: 1: 1) pro přijetí cisplatiny a gemcitabinu s placebem avastinem 7,5 mg/kg nebo avastinem 15 mg/kg. Hlavním výsledkem byla PFS. Měření sekundárního výsledku bylo OS.

Střední věk byl 58 let; 36% byly ženy a 29% bylo ≥ 65 let. Osm procent mělo opakující se onemocnění a 77% mělo onemocnění fáze IV.

PFS byl významně vyšší v obou ramenech obsahujících avastin ve srovnání s placebem ramenem [HR 0,75 (95% CI: 0,62 0,91) P-hodnota 0,0026 pro avastin 7,5 mg/kg a HR 0,82 (95% CI: 0,68; 0,98) P-hodnoty 0,0301 15 mg/kg]. Přidání avastinu k cisplatině a gemcitabinu nedokázalo prokázat zlepšení trvání OS [HR 0,93 (95% CI: 0,78; 1,11) P-hodnota 0,420 pro avastin 7,5 mg/kg a HR 1,03 (95% CI: CI: 0,86 1,23) p-hodnoty pro avastin 15 mg/kg].

Opakující se glioblastom

Studie EORTC 26101

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena v multicentrické randomizované (2: 1) studii s otevřenou značkou u pacientů s opakujícím se GBM (EORTC 26101 NCT01290939). Pacienti s první progresí po radioterapii a temozolomidu byli randomizováni (2: 1), aby dostávali avastin (10 mg/kg každých 2 týdny) s lomustinem (90 mg/m² každých 6 týdnů) nebo lomustin (110 mg/m² každých 6 týdnů) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stavu výkonu Světové zdravotnické organizace (0 vs.> 0) Využití steroidů (ano vs. ne) největším průměrem nádoru (≤ 40 vs.> 40 mm) a institucí. Hlavním výsledkem byla OS. Sekundárními výsledkovými opatřeními byla PFS hodnocená vyšetřovateli a ORR podle modifikovaného hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO) Kritéria zdraví kvality života (HRQOL) a použití kortikosteroidů.

Celkem 432 pacientů bylo randomizováno, aby dostávali samotný lomustin (n = 149) nebo avastin s lomustinem (n = 283). Střední věk byl 57 let; 24,8% pacientů bylo ≥ 65 let. Většina pacientů s muži (61%); 66% mělo skóre výkonu WHO> 0; a u 56% největší průměr nádoru byl ≤ 40 mm. Přibližně 33% pacientů randomizovaných k přijetí lomustinu obdrželo avastin po zdokumentované progresi.

Mezi pažemi nebyl pozorován žádný rozdíl v OS (HR 0,91 p-hodnota 0,4578); Proto jsou všechna sekundární výsledná opatření pouze popisná. PFS byl delší v avastinu s lomustinovou ramenem [HR 0,52 (95% CI: 0,41 0,64)] se střední hodnotou PF 4,2 měsíce v avastinu s lomustinovou paží a 1,5 měsíce v lomustinové rameni. Mezi 50% pacientů, kteří dostávali kortikosteroidy v době randomizace, vyšší procento pacientů v avastinu s lomustinovými rameny ukončilo kortikosteroidy (23% vs. 12%).

Studujte avf3708g a studium NCI 06-C-0064E

Účinnost a bezpečnost avastinu 10 mg/kg každých 2 týdny u pacientů s dříve léčeným GBM byla hodnocena v jednom jednorázovém jednom centru (NCI 06-C-0064E) a v randomizované nekomparativní multicentrické studii [AVF3708G (NCT00345163)]. Míra odezvy v obou studiích byla hodnocena na základě modifikovaných kritérií WHO, která zvažovala použití kortikosteroidů. V AVF3708G byla míra odezvy 25,9% (95% CI: 17% 36,1%) se střední dobou odezvy 4,2 měsíce (95% CI: 3 5,7). Ve studii NCI 06-C-0064E byla míra odezvy 19,6% (95% CI: 10,9% 31,3%) se střední dobou reakce 3,9 měsíce (95% CI: 2,4 17,4).

Karcinom metastatických renálních buněk

Studie BO17705

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena u pacientů s léčbou MRCC v multicentrizované randomizované dvojitě slepé mezinárodní studii [BO17705 (NCT00738530)] porovnávající interferon alfa a avastin versus interferon alfa a placebo. Celkem 649 pacientů, kteří podstoupili nefrektomii, bylo randomizováno (1: 1), aby dostávaly buď avastin (10 mg/kg každé 2 týdny; n = 327) nebo placebo (každé 2 týdny; n = 322) s interferonem Alfa (9 miu podcharně třikrát týdne po dobu 52 týdnů). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Hlavním výsledkem měřítka byla PFS hodnocená vyšetřovatele. Měření sekundárních výsledků byly ORR a OS.

Střední věk byl 60 let (18 až 82 let); 70% bylo mužů a 96% bílých. Populace studie byla charakterizována skóre Motzeru takto: 28% příznivé (0) 56% střední (1-2) 8% chudých (3-5) a 7% chybí.

PFS byl statisticky významně prodloužen u pacientů, kteří dostávali avastin ve srovnání s placebem; Střední PFS byla 10,2 měsíce oproti 5,4 měsíce [HR 0,60 (95% CI: 0,49 0,72) P-hodnota <0.0001 stratified log-rank test]. Among the 595 patients with measurable disease ORR was also significantly higher (30% vs. 12% P-hodnota < 0.0001 stratified CMH test). There was no improvement in OS based on the final analysis conducted after 444 deaths with a median OS of 23 months in the patients receiving Avastin with interferon alfa and 21 months in patients receiving interferon alone [HR 0.86 (95% CI: 0.72 1.04)]. Results are presented in Figure 4.

Obrázek 4: Kaplan-Meier křivky pro přežití bez progrese u metastatického karcinomu ledvin ve studii BO17705

Přetrvávající opakující se nebo metastatický rakovina děložního čípku

Studie GOG-0240

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena u pacientů s přetrvávajícím recidivujícím nebo metastatickým rakovinou děložního čípku v randomizované čtyřramenné multicentrické studii porovnávající avastin s chemoterapií oproti samotné chemoterapii [GOG-0240 (NCT00803062)]. Celkem 452 pacientů bylo randomizováno (1: 1: 1: 1) pro přijetí paclitaxelu a cisplatiny s nebo bez avastinu nebo paclitaxelu a topotekanu s nebo bez avastinu.

Dávkovací režimy pro avastin paclitaxel cisplatin a topotecan byly následující:

• Den 1: paclitaxel 135 mg/m² více než 24 hodin den 2: cisplatina 50 mg/m² s avastinem;
• Den 1: paclitaxel 175 mg/m² více než 3 hodiny den 2: cisplatina 50 mg/m² s avastinem;
• Den 1: paclitaxel 175 mg/m² po 3 hodiny s cisplatinou 50 mg/m² s avastinem;
• Den 1: PACLITAXEL 175 mg/m² Během 3 hodin s Avastinem Dny 1-3: TopoteCan IV 0,75 mg/m² po dobu 30 minut

Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelných nežádoucích účinků. Hlavním výsledkem byla OS. Mezi míry sekundárních výsledků patřila Orr.

Střední věk byl 48 let (20 až 85 let). Ze 452 pacientů randomizovaných na začátku 78% pacientů bylo bílé 80% obdrželo předchozí záření 74% dostalo předchozí chemoterapii souběžně s zářením a 32% mělo interval bez platiny (PFI) méně než 6 měsíců. Pacienti měli výkon GOG výkon 0 (58%) nebo 1 (42%). Demografické a nemoci byly vyvážené napříč zbraněmi.

Výsledky jsou uvedeny na obrázku 5 a v tabulce 13.

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití v přetrvávajícím opakujícím se nebo metastatickým cervikálním faktorem ve studii Gog-0240

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0240

ORR byla vyšší u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií [45% (95% CI: 39 52)] ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou chemoterapii [34% (95% CI: 2840)].

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0240

HR pro OS s avastinem s cisplatinou a paclitaxelem ve srovnání s samotným cisplatinou a paclitaxelem bylo 0,72 (95% CI: 0,511,02). HR pro OS s avastinem s topotekanem a paclitaxelem ve srovnání s samotným topotekanem a paclitaxelem byl 0,76 (95% CI: 0,55 1,06).

Fáze III nebo IV epiteliální ovariální vejcovská trubice nebo primární peritoneální rakovina po počáteční chirurgické resekci

Studie GOG-0218

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a multicenter randomized double-blind placebo controlled three arm study [Study GOG-0218 (NCT00262847)] evaluating the effect of adding Avastin to carboplatin and paclitaxel for the treatment of patients with stage III or IV epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer (N=1873) following initial surgical resekce. Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1) na jednu z následujících ramen:

• CPP: Karboplatina (AUC 6) a paclitaxel (175 mg/m²) pro šest cyklů se souběžným placebem začaly v cyklu 2 následované samotným placebem každé tři týdny po dobu až 22 cyklů terapie (n = 625) nebo nebo
• CPB15: Karboplatina (AUC 6) a paclitaxel (175 mg/m²) po dobu šesti cyklů se souběžným avastinem začaly v cyklu 2 následované samotným placebem každé tři týdny po dobu až 22 cyklů terapie (n = 625) nebo
• CPB15: Karboplatina (AUC 6) a paclitaxel (175 mg/m²) pro šest cyklů se souběžným avastinem začaly v cyklu 2 následované Avastinem jako jediné činidlo každé tři týdny po dobu až 22 cyklů terapie (n = 623).

Hlavním výsledkem měřítka byla PFS hodnocená vyšetřovatele. OS byl sekundárním výsledkem.

Střední věk byl 60 let (rozmezí 22-89 let) a 28% pacientů bylo> 65 let. Celkově přibližně 50%pacientů mělo GOG PS 0 na začátku a 43%skóre GOG PS 1. Pacienti měli buď epiteliální rakovinu vaječníků (83%) primární peritoneální rakoviny (15%) nebo vejcovskou trubici (2%). Serózní adenokarcinom byl nejběžnějším histologickým typem (85% v ramenech CPP a CPB15 v rameni CPB15). Celkově přibližně 34% pacientů resekovalo FIGO stadium III se zbytkovým onemocněním <1 cm 40% had resected Stage III with residual disease> 1 cm a 26% resekovaly onemocnění fáze IV.

Většina pacientů ve všech třech léčebných ramenech dostávala následnou antineoplastickou léčbu 78,1% v rameni CPP 78,6% v rameni CPB15 a 73,2% v rameni CPB15. Vyšší podíl pacientů v rameni CPP (NULL,3%) a CPB15 ARM (NULL,6%) obdržel alespoň jednu antiangiogenní (včetně bevacizumabu) po přerušení studie ve srovnání s ramenem CPB15 (NULL,6%).

Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 15 a obrázku 6.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0218

Obrázek 6: Křivky Kaplan-Meiera pro přežití bez progrese ve stadiu III nebo IV epiteliální vejcovské trubice nebo primární peritoneální rakovině po počáteční chirurgické resekci ve studii GOG-0218

Recidivující epiteliální ovariální vejcovská trubice nebo primární peritoneální rakovina rezistentní

Studie MO22224

Bezpečnost a účinnost avastinu byla hodnocena v multicentrické otevřené randomizované studii [MO22224 (NCT00976911) porovnávající avastin s chemoterapií versus chemoterapií samotnou u pacientů s recidivujícími epiteliálními trubicí ovariální nebo primární peritoneální trubicí nebo primární peritoneální karcino <6 months from the most recent platinum-based therapy (N=361). Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. Patients received one of the following chemotherapy regimens at the discretion of the investigator: paclitaxel (80 mg/m² on days 1 8 15 and 22 every 4 weeks; pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² on day 1 every 4 weeks; or topotecan 4 mg/m² on days 1 8 and 15 every 4 weeks or 1.25 mg/m² on days 1-5 every 3 weeks). Patients were treated until disease progression unacceptable toxicity or withdrawal. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Avastin alone upon progression. The main outcome measure was investigator-assessed PFS. Secondary outcome measures were ORR and OS.

Střední věk byl 61 let (25 až 84 let) a 37% pacientů ≥65 let. Sedmdesát devět procent měřilo měřitelné onemocnění na začátku 87% mělo základní hladiny CA-125 ≥2krát ULN a 31% mělo ascity na začátku. Sedmdesát tři procent mělo PFI 3 měsíce až 6 měsíců a 27% mělo PFI <3 months. ECOG performance status was 0 for 59% 1 for 34% and 2 for 7% of the patients.

Přidání avastinu k chemoterapii prokázalo statisticky významné zlepšení PF uložených vyšetřovateli, které bylo podpořeno retrospektivní nezávislou přezkumnou analýzou. Výsledky pro populaci ITT jsou uvedeny v tabulce 16 a na obrázku 7. Výsledky pro samostatné kohorty chemoterapie jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii MO22224

Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese v recidivující recidivující epiteliální vejcovské trubici nebo primární peritoneální rakovině ve studii MO22224 ve studii MO22224 ve studii Mo22224

Tabulka 17: Účinnost má za následek studii MO22224 chemoterapií

Platinu citlivá opakující se epiteliální ovariální vejcovská trubice nebo primární peritoneální rakovina

Studie AVF4095G

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a randomized double-blind placebo-controlled study [AVF4095g (NCT00434642)] studying Avastin with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer who have not received prior chemotherapy in the recurrent setting or prior Ošetření bevacizumabem (n = 484). Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali avastin (15 mg/kg den 1) nebo placebo každé 3 týdny s karboplatinou (AUC 4 den 1) a gemcitabinem (1000 mg/m² ve ​​dnech 1 a 8) A pro 6 až 10 cyklů, následovaným avastinem nebo placebem, až do onemocnění nebo nepřijatelného toxicity. Hlavními výsledkovými opatřeními byly PFS hodnocené vyšetřovateli. Měření sekundárních výsledků byly ORR a OS.

Střední věk byl 61 let (28 až 87 let) a 37% pacientů ≥65 let. Všichni pacienti měli měřitelné onemocnění na začátku 74% měly základní hladiny CA-125> ULN (35 U/ml). Interval bez platiny (PFI) byl 6 měsíců až 12 měsíců u 42 % pacientů a> 12 měsíců u 58 % pacientů. Stav výkonu ECOG byl 0 nebo 1 pro 99,8% pacientů.

Statisticky významná prodloužení PFS byla prokázána u pacientů, kteří dostávali avastin s chemoterapií ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo s chemoterapií (tabulka 18 a obrázek 8). Nezávislý radiologický přehled PFS byl v souladu s hodnocením vyšetřovatele [HR 0,45 (95% CI: 0,35 0,58)]. OS nebyl významně zlepšen přidáním avastinu k chemoterapii [HR 0,95 (95% CI: 0,77 1,17)].

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095G

Obrázek 8: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese v opakujícím se epitelovém ovariální trubici nebo primární peritoneální rakovině ve studii AVF4095G v bezprostřední

Studie GOG-0213

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a randomized controlled open-label study [Study GOG­0213 (NCT00565851)] of Avastin with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patientswith platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer who have notreceived more than one previous regimen of chemotherapy (N = 673). Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) every 3 weeks for 6 to 8 cycles (N=336) orAvastin (15 mg/kg) every 3 weeks with carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) for 6 to 8 cycles followed by Avastin (15 Mg/kg každé 3 týdny) jako jediný činidlo až do progrese onemocnění odolně přijatelná toxicita. Hlavním výsledkem byla OS. Dalšími výsledkovými opatřeními byly PFS a ORR hodnocené vyšetřovateli.

Střední věk byl 60 let (23 až 85 let) a 33% pacientů ≥ 65 let. Osmdesát tři procent mělo měřitelné onemocnění na začátku a 74% mělo abnormální hladiny CA-125 na začátku. Deset procent pacientů dostalo předchozí bevacizumab. Dvacet šest procent mělo PFI 6 měsíců až 12 měsíců a 74% mělo PFI> 12 měsíců. Stav výkonu GOG byl 0 nebo 1 pro 99% pacientů.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 19 a obrázku 9.

Tabulka 19: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0213

Obrázek 9: Kaplan Meier křivky pro celkové přežití v recidivujícím epitelovém ovariálové trubici nebo primární peritoneální rakovině ve studii GOG-0213:

Hepatocelulární karcinom

Účinnost avastinu v kombinaci s atezolizumabem byla zkoumána v IMBRAVE150 (NCT03434379) multicentrické mezinárodní randomizované studie s otevřeným označením u pacientů s místně pokročilým neresekovatelným a/nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem. Randomizace byla stratifikována geografickou oblastí (Asie s výjimkou Japonska vs. zbytku světa) makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatické šíření (přítomnost vs. nepřítomnost) Základní AFP ( <400 vs. ≥400 ng/mL) and by ECOG performance status (0 vs. 1).

Celkem 501 pacientů bylo randomizováno (2: 1), aby obdržely buď atezolizumab jako intravenózní infuzi 1200 mg, po které následoval 15 mg/kg avastinu ve stejný den každé 3 týdny nebo sorafenib 400 mg podávaný perorálně dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Pacienti by mohli přerušit atezolizumab nebo avastin (např. V důsledku nežádoucích účinků) a pokračovat v terapii s jedním agentem až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita spojená s jedním agentem.

Studie zapsala pacienty, kteří byli skóre výkonnosti ECOG 0 nebo 1 a kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu. Pacienti museli být vyhodnoceni na přítomnost varixů do 6 měsíců před léčbou a byli vyloučeni, pokud měli krvácení z variaceal do 6 měsíců před léčbou neošetřené nebo neúplně léčené varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Pacienti s cirhózou dětí-pugh B nebo C středně nebo těžkými ascity; Historie jaterní encefalopatie; historie autoimunitního onemocnění; podávání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před randomizací; podávání systémových imunostimulačních látek do 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léků do 2 týdnů před randomizací; nebo neléčené nebo kortikosteroidní mozkové metastázy byly vyloučeny. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu prvních 54 týdnů a každých 9 týdnů poté.

Mezi léčebnými rameny byly vyvážené demografické a základní charakteristiky onemocnění populace studie. Střední věk byl 65 let (rozmezí: 26 až 88) a 83% pacientů bylo mužů. Většina pacientů byla asijská (57%) nebo bílá (35%); 40% bylo z Asie (s výjimkou Japonska). Přibližně 75% pacientů vykazovalo makrovaskulární invazi a/nebo extrahepatickou šíření a 37% mělo základní AFP ≥ 400 ng/ml. Stav výkonu základního ECOG byl 0 (62%) nebo 1 (38%). HCC rizikové faktory byly hepatitidou B u 48% pacientů hepatitidy C u 22% a 31% pacientů mělo nevirové onemocnění jater. Většina pacientů měla na začátku onemocnění BCLC stadium C (82%), zatímco 16% mělo fázi B a 3% mělo fázi A.

Hlavními měřeními výsledků účinnosti byly celkové přežití (OS) a nezávislé revizní zařízení (IRF) - přežití bez progrese (PFS) na RECIST V1.1. Další míra výsledku účinnosti byla celková míra odezvy (ORR) na RECIST a Mrecist.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 20 a obrázku 10.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti z imbrave150

Obrázek 10: Kaplan-Meier graf celkového přežití v Imbrave150

Informace o pacientovi pro avastin

Gastrointestinal Perforations And Fistulae

Avastin may increase the risk of developing gastrointestinal perforations and fistulae. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for high horečka rigors persistent or severe abdominal pain severe zácpa or zvracení [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Komplikace chirurgie a hojení ran

Avastin can increase the risk of wound healing complications. Instruct patients not to undergo surgery without first discussing this potential risk with their healthcare provider [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Krvácení

Avastin can increase the risk of hemorrhage. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of serious or unusual bleeding including kašeling or spitting blood [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Arteriální a žilní tromboembolické události

Avastin increases the risk of arterial and venous thromboembolic events. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of arterial or venous thromboembolism [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypertenze

Avastin can increase blood pressure. Advise patients that they will undergo routine blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they experience changes in blood pressure [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Syndrom zadní reverzibilní reverzibilní leukoencefalopatie

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) byl spojen s léčbou avastinu. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o nový nástup nebo zhoršení neurologické funkce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zranění ledvin a proteinurie

Avastin increases the risk of proteinuria and renal injury including nephrotic syndrome. Advise patients that treatment with Avastin requires regular monitoring of renal function and to contact their healthcare provider for proteinuria or signs and symptoms of nephrotic syndrome [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reakce související s infuzí

Avastin can cause infusion-related reactions. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of infusion-related reactions [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Městnavé srdeční selhání

Avastin can increase the risk of developing congestive heart failure . Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs and symptoms of CHF [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte pacientům, že avastin může způsobit poškození plodu a informovat svého poskytovatele zdravotní péče se známým nebo podezřelým těhotenstvím [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastin and for 6 months after the last dose [see Použití v konkrétních populacích ].

Selhání vaječníků

Avastin may lead to ovarian failure. Advise patients of potential options for preservation of ova prior to starting treatment [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby nedošlo k kojení během léčby avastinem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].