Actoplus s

VAROVÁNÍ

Městnavé srdeční selhání a acidóza laktán

Městnavé srdeční selhání

• Thiazolidindiony včetně pioglitazonu, který je součástí Accoplus Met příčiny nebo zhoršuje městnavé srdeční selhání u některých pacientů [viz varování a viz varování a OPATŘENÍ ].
• Po zahájení Actoplus Met a po zvýšení dávky pečlivě sledujte pacienty s příznaky a příznaky srdečního selhání (např. Nadměrné rychlé dušnosti hmotnosti a/nebo otoky). Pokud se vyvine srdeční selhání, mělo by být považováno za spravováno podle současných standardů péče a přerušení nebo snižování dávky Actoplus [Viz varování a varování a OPATŘENÍ ].
• Actoplus Met se nedoporučuje u pacientů se symptomatickým srdečním selháním.
• Zahájení Acoplus Met u pacientů se zavedeným asociací New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV srdeční selhání je kontraindikováno [Viz Kontraindikace a varování a OPATŘENÍ ].

Acidóza mléčné

• Acidóza mléčné je vzácná, ale vážná komplikace, ke které může dojít v důsledku akumulace metforminu. Riziko se zvyšuje s podmínkami, jako je sepsis dehydratace nadbytek příjmu alkoholu v jatech zhoršení renálního poškození ledvin a akutní městnavé srdeční selhání [viz varování a OPATŘENÍ ].
• Nástup je často jemný doprovázen pouze nespecifickými příznaky, jako je nesladská respirační nouze, zvyšující somnolenci a nespecifická břišní tísň. Laboratorní abnormality zahrnují nízké pH zvýšené aniontové mezery a zvýšený laktát krve [viz varování a OPATŘENÍ ].
• Pokud je podezření, že je acidóza Actoplus Met, měla být přerušena a pacient hospitalizován okamžitě [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Actoplus Met Actoplus Met XR

Tablety ACTOPLUS Met jsou thiazolidinediony a kombinovaný produkt bigUANIDE, který obsahuje dva perorální antidiabetické léky: pioglitazon hydrochlorid a hydrochlorid metforminu.

Pioglitazon [(±) -5-[[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl] methyl] -24-] thiazolidindione monohydrochlorid obsahuje jeden asymetrický uhlík a kombinovaná je syntetizována a používá se jako racemická směs. Dva enantiomery interkonnátu pioglitazonu nadarmo . Ve farmakologické aktivitě mezi dvěma enantiomery nebyly nalezeny žádné rozdíly. Strukturální vzorec je ukázán:

Pioglitazon hydrochlorid je bílý krystalický prášek bez zápachu, který má molekulární vzorec C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCI a molekulová hmotnost 392,90 daltonů. Je rozpustný u nn-dimethylformamidu mírně rozpustný v bezvodém ethanolu velmi mírně rozpustný v acetonu a acetonitrilu prakticky nerozpustný ve vodě a nerozpustný v etheru.

Hydrochlorid metforminu (NN-dimethylimidodicarbonimidický diamid hydrochlorid) je bílý krystalický prášek s molekulárním vzorcem C C C C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCI a molekulová hmotnost 165,62. Metformin hydrochlorid je volně rozpustný ve vodě a je prakticky nerozpustný v acetonu etheru a chloroformu. PKA metforminu je 12,4. PH 1% vodného roztoku hydrochloridu metforminu je 6,68. Strukturální vzorec je ukázán:

Acteplus Met je k dispozici jako tablet pro perorální podávání obsahující 15 mg pioglitazonu (jako základna) s 500 mg metformin hydrochloridem (15 mg/500 mg) nebo 15 mg pioglitazon (jako základna) s 850 mg metformin hydrochloridem (15 mg/850 mg) s následujícími chlupami (jako základna): Povidon mikrokrylidelními látkami: Povidon mikrokrylidem: Povidon s mikropidonem SUPIDONILONEM: Povidon mikrokrylin: Povidon SUPIDINELONEM: Povidon SUPIDONILONEM: Povidon SUPIDINES. celulóza nf croscarmellose sodný nf hořčík stearate nf hypromellose 2910 USP polyethylenglykol 8000 nf titaničitý oxid USP a Talc USP.

Použití pro Acoplus Met Acteplus Met XR

Acteplus Met je označen jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu.

Omezení použití

Accoplus Met se nedoporučuje léčit diabetes mellitus nebo diabetické ketoacidózy diabetes 1. typu.

Dávkování pro Actoplus Met Actoplus MET XR

Důležité informace o dávkování a správě

• Získejte testy jater (sérový alanin a aspartát aminotransferázy alkalické fosfatázy a celkový bilirubin) před zahájením Acteplus Met [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Actoplus Met obsahuje 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu hydrochloridu (HC1) v každé tabletě.
• Vezměte si actoplus se setkal s jídlem, aby se snížil gastrointestinální nežádoucí účinky s metforminem [viz Nežádoucí účinky ].
• Pokud je vynechána dávka, nezdvojnásobte další dávku.

Doporučené dávkování a podávání

Doporučené počáteční dávkování založené na současném režimu individualizuje počáteční dávkování Accoplus Met na základě současného režimu pacienta a dostupné síly Accoplus Met (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Doporučená počáteční dávka na základě aktuálního režimu pacienta

Titrace dávkování pro další kontrolu glykémie

Titrate actoplus splňoval dávku postupně podle potřeby po posouzení terapeutické odpovědi a snášenlivosti.

Actoplus Met může být zvýšen na maximální doporučenou celkovou denní dávku tří tablet denně (45 mg pioglitazonu a 2550 mg metforminu HC1). Celkové denní dávky 2550 mg metforminu HC1 mohou být provedeny v rozdělených dávkách třikrát denně, aby se snížily gastrointestinální nežádoucí účinky [viz viz Nežádoucí účinky ].

Doporučení pro použití u pacientů s poruchou ledvin

• Posoudit funkci ledvin před zahájením Actoplus Met a poté pravidelně [viz viz Použití v konkrétních populacích ].
• Actoplus Met je kontraindikován u pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (EGFR) pod 30 ml/min.
• Iniciace Actoplus Met u pacientů s EGFR mezi 30 až 45 ml/min se nedoporučuje.
• U pacientů užívajících ACTOPLUS Met, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/min, hodnotí přínos a riziko pokračující terapie.
• Přerušení Actoplus se setkalo, pokud pacienta EGFR později klesne pod 30 ml/min [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučení pro městné srdeční selhání

Zahájení dávkování u pacientů s NYHA třídou I nebo II městnavým srdečním selháním

U pacientů s již existujícím NYHA třídou I nebo II kongestivní srdeční selhání je doporučená počáteční dávka Acteplus Met 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Monitorování zadržování tekutin a úpravy dávkování pro kongestivní srdeční selhání

Po zahájení Actoplus Met nebo se zvýšením dávkování pečlivě monitoruje pacienty s nežádoucími účinky souvisejícími s retencí tekutin, jak bylo vidět u pioglitazonu (např. Edém přírůstku hmotnosti a příznaky a příznaky městnavého srdečního selhání).

Pokud se při převzetí Actoplus Met vyvíjí městnavé srdeční selhání, zvažte přerušení accoplus met nebo redukce dávkování pioglitazonu v Actoplus Met [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Společné podávání se silnými inhibitory CYP2C8

Maximální doporučená dávka Acteplus Met je jeden tablet (15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu HC1) jednou denně, když se používá v kombinaci s Gemfibrozilem nebo jinými silnými inhibitory CYP2C8 [viz viz [viz [viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Přerušení pro postupy zobrazování kontrastu jodovaných

Přerušení Actoplus se setkal v době nebo před postupem zobrazování kontrastu jodovaným kontrastem u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min; u pacientů s anamnézou alkoholismu onemocnění jater nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po zobrazovacím postupu; Restartujte actoplus Met, pokud je funkce ledvin stabilní [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

• 15 mg pioglitazonu a 850 mg tabletů Metformin HCL: bílá až off-bílá podlouhlé tablety potažené filmem odničené s 4833 m na jedné straně a 15/850 na druhé straně

Skladování a manipulace

Actoplus s je k dispozici v 15 mg pioglitazonu (jako základna)/850 mg metformin hcl tablety následujícím způsobem:

Tablet 15 mg/850 mg : Bílá až off-bílá podlouhlý tablet potažený filmem s 4833 m na jedné straně a 15/850 na druhé dostupné v:

Lahve 60 NDC 64764-158-60
Lahve 180 NDC 64764-158-18

Skladování

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Keep container tightly closed a protect from moisture a humidity.

Distribuováno od: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Revidováno: Červen 2024

Vedlejší účinky for Actoplus MET Actoplus MET XR

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Městnavé srdeční selhání [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Acidóza mléčného [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Edém [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie se souběžným použitím s sekretagogy inzulínu nebo inzulínu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Jaterní účinky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nádory močového měchýře [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zlomeniny [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Makulární edém [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hladiny vitamínu B12 [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Pioglitazon

Více než 8500 pacientů s diabetes mellitus 2. typu bylo léčeno pioglitazonem v randomizovaných dvojitě slepých kontrolovaných klinických studiích, včetně 2605 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a makrovaskulární choroby ošetřené pioglitazonem z proaktivní klinické studie. V těchto studiích bylo více než 6000 pacientů léčeno pioglitazonem po dobu šesti měsíců nebo déle více než 4500 pacientů bylo léčeno pioglitazonem po dobu jednoho roku nebo déle a více než 3000 pacientů bylo léčeno pioglitazonem po dobu nejméně dvou let.

U šesti sdružených 16 až 26 týdnů placebem kontrolované monoterapie a 16 až 24 týdnů přidané kombinované terapeutické studie byla výskyt výběru v důsledku nežádoucích účinků 4,5% u pacientů léčených pioglitazonem a 5,8% u pacientů ošetřených komparátorem. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k odběru souvisely s nedostatečnou glykemickou kontrolou, ačkoli výskyt těchto událostí byl nižší (NULL,5%) u pioglitazonu než u placeba (NULL,0%).

V proaktivní studii byl výskyt výběrů v důsledku nežádoucích účinků 9,0% u pacientů léčených pioglitazonem a 7,7% u pacientů ošetřených placebem. Kongestivní srdeční selhání bylo nejčastější vážnou nepříznivou událostí vedoucí k odběru u 1,3% pacientů léčených pioglitazonem a 0,6% pacientů léčených placebem.

Běžné nežádoucí účinky: 16 až 26 týdnů monoterapie

Shrnutí incidence a typu běžných nežádoucích účinků hlášených ve třech sdružených 16 až 26týdenních placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s pioglitazonem je uvedeno v tabulce 2. Vykazované termíny, které se vyskytují v incidenci> 5% a častěji u pacientů léčených pioglitazonem než u pacientů, kteří dostali placebo. Žádná z těchto nežádoucích účinků se netýkala dávky pioglitazonu.

Tabulka 2: Tři sdružené 16 až 26 týdnů placebem kontrolované klinické studie monoterapie pioglitazonem: nežádoucí účinky hlášené při výskytu> 5% a častěji u pacientů léčených pioglitazonem než u pacientů léčených placebem

Běžné nežádoucí účinky: 16 až 24 týdnů studie s kombinovanými terapiemi doplňků

Shrnutí celkového výskytu a typů běžných nežádoucích účinků uváděných v pokusech s doplňkem pioglitazonu k metforminu je uvedeno v tabulce 3, které jsou uvedeny, představují ty, které se vyskytly při výskytu> 5% a častěji s nejvyšší testovanou dávkou pioglitazonu.

Tabulka 3: 16 až 24 týdnů Klinické hodnocení doplňku pioglitazonu na metformin

Běžné nežádoucí účinky: 24 týdnů Acteplus Met Clinical Stiswer

Tabulka 4 shrnuje incidence a typy nežádoucích účinků uvedených v kontrolované 24týdenní dvojité klinické studii Accoplus Met poddáno dvakrát denně u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou na stravě a cvičení (n = 600).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky (≥ 5% pro Accoplus Met) hlášené pacienty s nedostatečnou glykemickou kontrolou na stravě a cvičení v 24týdenní dvojitě zaslepené klinické studii Actoplus Met podávané dvakrát denně denně

V této 24týdenní studijní bolesti břicha byla hlášena u 2,0% pacientů ve skupině Accoplus MET ve skupině Pioglitazon Monoterapeupy a 3,3% ve skupině s monoterapií metforminu.

Běžné nežádoucí účinky: Proaktivní pokus

Shrnutí celkového výskytu a typů běžných nežádoucích účinků uváděných v proaktivní studii je uvedeno v tabulce 5, které jsou uvedeny, představují ty, které se vyskytly při výskytu> 5% a častěji u pacientů léčených pioglitazonem než u pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 5: Proaktivní pokus: Incidence a typy nežádoucích účinků u> 5% pacientů léčených pioglitazonem a častěji než placebo

Městnavé srdeční selhání

Shrnutí výskytu nežádoucích účinků souvisejících s městnavým srdečním selháním je uvedeno v tabulce 6 pro 4 až 24týdenní doplněk k metforminovým pokusům. Žádná z událostí nebyla fatální.

Tabulka 6: Neotřesené nežádoucí účinky pacientů s městnavým srdečním selháním (CHF) léčených pioglitazonem nebo placebem přidaným do metforminu

Tabulka 7: Neotřesené účinky městnavého srdečního selhání (CHF)

Tabulka 8: Neotřesené nepříznivé účinky městnavého srdečního selhání (CHF) u pacientů s městnavým srdečním selháním NYHA nebo III léčeným pioglitazonem nebo glyburdem

Časové události srdečního selhání vedoucího k hospitalizaci, ke které došlo během proaktivního pokusu, jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9: Neotřesené účinky městnavého srdečního selhání (CHF) v proaktivním pokusu

Kardiovaskulární bezpečnost

V proaktivní studii bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a anamnéza makrovaskulárního onemocnění randomizováno na silně titraci na pioglitazon (n = 2605) až do 45 mg denně nebo placeba (n = 2633). Téměř všichni pacienti (95%) dostávali kardiovaskulární léky (beta blokátory ACE inhibitory angiotensin II blokátory blokátorů vápníkových kanálů dusičnany diuretiky aspirin a fibráty). Na začátku měli pacienti průměrný věk 62 let průměrné trvání diabetu 9,5 let a průměrné HbA1c 8,1%. Průměrná doba sledování byla 34,5 měsíce.

Primárním cílem této studie bylo prozkoumat účinek pioglitazonu na úmrtnost a makrovaskulární morbiditu u pacientů s diabetes mellitus typu 2, kteří byli vystaveni vysokým riziku makrovaskulárních příhod. Primární proměnnou účinnosti byl čas k prvnímu výskytu jakékoli události v koncovém bodě kardiovaskulárního kompozitu, který zahrnoval úmrtnost nefatálního myokardu (MI), včetně akutního koronárního syndromu, včetně koronárního intervence a amputaci revaskulandu a operací revaskulandu v legizaci nebo perkutánní intervenční intervenční amputaci v nohou. Celkem 514 (NULL,7%) pacientů léčených pioglitazonem a 572 (NULL,7%) pacienti ošetřených placebem zažili alespoň jednu událost z primárního koncového bodu (HR = 0,90; 95%CI: 0,80 1,02; P = 0,10).

Ačkoli nebyl statisticky významný rozdíl mezi pioglitazonem a placebem pro tříletý výskyt první události v tomto kompozitu, nedošlo k žádnému zvýšení úmrtnosti ani v celkových makrovaskulárních příhodech s pioglitazonem. Počet prvních výskytů a celkových jednotlivých událostí přispívajících k primárnímu koncovému bodu je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 10: Proaktivní pokus: Počet prvních a celkových událostí pro každou složku v koncovém bodě kardiovaskulárního kompozitu

Přibývání na váze

Přírůstek hmotnosti související s dávkou nastává, když se pioglitazon používá samostatně nebo v kombinaci s jinými antidiabetickými léky. Mechanismus přírůstku hmotnosti je nejasný, ale pravděpodobně zahrnuje kombinaci retence tekutin a akumulace tuků.

Tabulky 11 12 a 13 shrnují změny tělesné hmotnosti s pioglitazonem a placebem v randomizované dvojitě zaslepené monoterapii a 16 až 24 týdnů kombinované terapeutické studie proaktivní pokus a 24týdenní pokus se splnil.

Tabulka 11: Změny hmotnosti (KG) z základního stavu během randomizovaných dvojitě slepých klinických studií

Tabulka 12: Střední změna tělesné hmotnosti u pacientů léčených pioglitazonem vs pacienti léčených placebem během období dvojitě slepého léčby v proaktivní studii

Tabulka 13: Změny hmotnosti (KG) z výchozího hodnoty během dvojitě slepé klinické studie s Actoplus splněným u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou při stravě a cvičení

Otok

Otok induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is co-existing congestive heart failure.

V 24 týdnu byl Actoplus Met Trial Edém hlášen u 3,0% pacientů ve skupině Accoplus MET ve skupině Pioglitazon Monoterapeupy a 1,4% ve skupině s monoterapií metforminu.

Shrnutí frekvence a typů otoků nežádoucích účinků, které se vyskytují při klinických zkoumání pioglitazonu, je uvedeno v tabulce 14.

Tabulka 14: Nežádoucí účinky otoků u pacientů léčených pioglitazonem

Tabulka 15: Nežádoucí účinky otoků u pacientů v proaktivní studii

Jaterní účinky

Neexistoval žádný důkaz o hepatotoxicitě vyvolané pioglitazonem v databázi klinických studií kontrolovaných pioglitazonem. Jedna randomizovaná dvojitě slepá tříletá studie srovnávající pioglitazon s glyburidem jako doplněk k metforminu a inzulínové terizaci byl specificky navržen pro vyhodnocení incidence sérového alt zvýšení na více než trojnásobek horní hranice referenčního rozsahu měřeného každých osm týdnů po prvních 48 týdnech pokusu poté poté. Celkem 3/1051 (NULL,3%) pacientů léčených pioglitazonem a 9/1046 (NULL,9%) pacientů léčených glyburidem se vyvinuly hodnoty ALT větší než trojnásobek horní hranice referenčního rozsahu. Žádný z pacientů léčených pioglitazonem v databázi klinických studií kontrolovaných pioglitazonem doposud neměl sérové ​​alt větší než trojnásobek horní hranice referenčního rozsahu a odpovídající celkový bilirubin větší než dvakrát vyšší hranici referenčního rozsahu, který kombinoval potenciál pro závažné poškození léčiva.

Hypoglykémie

V klinických studiích pioglitazonu byly nepříznivé účinky hypoglykémie hlášeny na základě klinického posouzení vyšetřovatelů a nevyžadovaly potvrzení testováním glukózy prstů.

V 16týdenním přídavu do sulfonylmočoviny byl výskyt hlášené hypoglykémie 3,7% u pioglitazonu 30 mg a 0,5% u placeba. V 16týdenním doplňku do inzulínové studie byl výskyt hlášené hypoglykémie 7,9% u pioglitazonu 15 mg 15,4% s pioglitazonem 30 mg a 4,8% u placeba.

Výskyt hlášené hypoglykémie byl vyšší u pioglitazonu 45 mg ve srovnání s pioglitazonem 30 mg v 24týdenním doplňku do sulfonylmočoviny (NULL,7% vs. 13,4%) a ve 24týdenním doplňku do inzulínové studie (NULL,8% vs 43,5%).

Tři pacienti v těchto čtyřech studiích byli hospitalizováni kvůli hypoglykémii. Všichni tři pacienti dostávali pioglitazon 30 mg (NULL,9%) v 24týdenním doplňku do inzulínové studie. Dalších 14 pacientů uvedlo závažnou hypoglykémii (definované jako způsobující značné rušení do obvyklých aktivit pacienta), která nevyžadovala hospitalizaci. Tito pacienti dostávali pioglitazon 45 mg v kombinaci s sulfonylmočovou (n = 2) nebo pioglitazonem 30 mg nebo 45 mg v kombinaci s inzulínem (n = 12).

Nádory močového měchýře

Nádory byly pozorovány v močovém měchýři samců potkanů ​​ve dvouleté studii karcinogenity [viz Neklinická toxikologie ]. During the three-year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) raomized to pioglitazone a 5 out of 2633 (0.19%) raomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone a 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive a observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients raomized to pioglitazone or placebo (HR = 1.00; [95% CI: 0.59 1.72]) [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Metformin HCl

V dvojitě slepé klinické studii metforminu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu bylo celkem 141 pacientů dostáno metforminové terapii (až 2550 mg denně) a 145 pacientů dostávalo placebo. Nežádoucí účinky uváděné u více než 5% pacientů s metforminem a které byly častější u metforminu než pacienti ošetřené placebem, jsou uvedeny v tabulce 16. V této studii průjem vedl k přerušení studijního léku u 6% pacientů léčených metforminem.

Tabulka 16: Většina nežádoucích účinků COZ VMMON (> 5,0%) v klinické studii metforminové monoterapie* 5,0%)*

Laboratorní abnormality

Pioglitazon

Hematologické účinky

Pioglitazon may cause decreases in hemoglobin a hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy a remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy a are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Kreatin fosfokináza

Během protokolu specifikované měření sérové ​​kreatinem fosfokinázy (CPK) v klinických studiích pioglitazonu izolované zvýšení CPK na více než 10krát vyšší limit referenčního rozsahu bylo zaznamenáno u devíti (NULL,2%) pacientů s pacienty s ne-komparátory. Šest z těchto devíti pacientů nadále dostávalo pioglitazon dva pacienti, kteří měli zvýšení CPK v poslední den dávkování a jeden pacient ukončil pioglitazon kvůli výšce. Tato výška se vyřešila bez jakýchkoli zjevných klinických následků. Vztah těchto událostí k terapii pioglitazonu není znám.

Metformin

Koncentrace vitaminu B12

V klinických studiích s metforminem o 29týdenním trvání bylo u přibližně 7% pacientů pozorováno pokles na subnormální hladiny vitamínu B12 v séru.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití pioglitazonu a/nebo metforminu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Pioglitazon

Srdeční poruchy: Rychlé zvýšení hmotnosti Edém Kongresivní srdeční selhání s dříve známým srdečním onemocněním a bez ní nebo souběžné podávání inzulínu

Poruchy očí: Nový nástup nebo zhoršující se diabetický makulární edém se sníženou ostrostí zraku

Hepatobiliární poruchy: Fatální a nonfatal hepatic failure

Metformin Hepatobiliární poruchy: Cholestatické hepatocelulární a smíšené hepatocelulární poškození jater.

Lékové interakce for Actoplus MET Actoplus MET XR

Silné inhibitory CYP2C8

Inhibitor CYP2C8 (např. Gemfibrozil) významně zvyšuje expozici (plocha pod křivkou koncentrace v séru nebo AUC) a poločas (T½) pioglitazonu. Proto je maximální doporučená dávka Actoplus Met 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu HCl jednou denně, pokud se používá v kombinaci s Gemfibrozilem nebo jinými silnými inhibitory CYP2C8 [viz viz [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Induktory CYP2C8

Induktor CYP2C8 (např. Rifampin) může významně snížit expozici (AUC) pioglitazonu. Proto, pokud je induktor CYP2C8 spuštěn nebo zastaven během léčby se změnami Accoplus Met změny léčby diabetu na základě klinické odpovědi, aniž by překročilo maximální doporučené denní dávkování Acteplus Met (45 mg pioglitazonu a 2550 mg metforminu HC1) [Viz viz Klinická farmakologie ].

Inhibitory karbonické anhydrázy

Topiramát nebo jiné inhibitory karbonické anhydrse (např. Zonisamid acetazolamid nebo dichlorfenamid) často způsobuje snížení hydrogenuhličitanu séra a indukuje hyperchloremickou metabolickou acidózu séru. Současné užívání těchto léčiv s Actoplus MET může zvýšit riziko pro laktátovou acidózu. Zvažte častější sledování těchto pacientů.

Léky, které snižují clearance metforminu

Současné užívání léčiv, které narušují běžný renální tubulární transportní systémy zapojené do ledvinového eliminace metforminu (např. Organický kationtový transportér-2 [OCT2]/Multid léku a toxin, by mohla zvýšit inhibitory [mate], jako je ranolazin vandetanib dolutegravir a cimetidin), může zvýšit inhibitory metforminu [mate-aspívání [mate] a může zvýšit riziko pro laktosin [ Klinická farmakologie ]. Consider the benefits a risks of concomitant use.

Alkohol

Alkohol is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus s.

Inzulín Secretagogues Or Inzulín

Společné podávání Acteplus se setkalo s sekretagogem inzulínu (např. Sulfonylurea) nebo inzulínem může zvýšit riziko hypoglykémie. Pokud se u pacienta podává hypoglykémie, která se dochází k actoplus, který byl podáván a sekretagog inzulínu (např. Sulfonylurea), měla by být snížena dávka sekretagoga inzulínu.

Léky ovlivňující kontrolu glykémie

Některá léčiva mají tendenci produkovat hyperglykémii a mohou vést ke ztrátě glykemické kontroly. Mezi tyto léky patří thiazidy a další diuretické kortikosteroidy fenothiaziny štítné produkty estrogeny orální antikoncepce fenytoin sympatomimetika vápníkových kanálů kyseliny nikotinové a isoniazid. Pokud jsou takové léky podávány pacientovi, který přijímá Actoplus, měl by být pacient pečlivě pozorován pro ztrátu kontroly glukózy v krvi. Pokud jsou takové léky staženy od pacienta, který přijímá Actoplus, měl by být pacient úzce pozorován pro hypoglykémii.

Topiramate

Snížení expozice pioglitazonu a jeho aktivních metabolitů bylo zaznamenáno souběžným podáváním pioglitazonu a topiramate [viz Klinická farmakologie ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Actoplus s a topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Varování pro Actoplus Met Actoplus Met XR

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Actoplus Met Acteplus Met XR

Městnavé srdeční selhání

Pioglitazon like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications a is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Observe patients for signs a symptoms of congestive heart failure. Pokud se při převzetí Actoplus Met vyvíjí městnavé srdeční selhání, zvažte přerušení accoplus met nebo redukce dávkování pioglitazonu v Actoplus Met [viz Varování v krabici Kontraindikace Nežádoucí účinky ].

Acidóza mléčné

Acidóza mléčné

Došlo k postmarketingovým případům laktázové acidózy spojené s metforminem, včetně fatálních případů. Tyto případy měly jemný nástup a byly doprovázeny nespecifickými příznaky, jako je malátnost myalgií břišní bolesti břicha nebo zvýšená somnolence; Při těžkou acidóze však došlo k hypotenzi podchlazení a rezistentní bradyarhytmie. Acidóza laktánovou asociovanou s metforminem byla charakterizována zvýšenými koncentracemi laktátu v krvi (větší než 5 mmol/l) aniontová mezera acidóza (bez důkazu ketonurie nebo ketonemie) zvýšeným laktátem: pyruvát a metforminový plazmatickou hladinu obecně vyšší než 5 mcg/ml. Metformin snižuje absorpci jater zvyšující se hladiny laktátu laktátu v játrech, což může zvýšit riziko acidózy laktánových, zejména u rizikových pacientů.

Pokud je podezření na laktální acidóza spojená s metforminem, by měla být v nemocničním prostředí zavedena obecná podpůrná opatření spolu s okamžitým přerušením Acoplus Met. U pacientů léčených Accoplus Met s diagnózou nebo silném podezření na rychlou acidózu laktátovou acidózou se doporučuje k opravě acidózy a odstranění akumulovaného metforminu (metformin HC1 je dialyzovatelný s clearance až 170 ml/min za dobrých hemodynamických podmínek). Hemodialýza často vedla ke zvrácení symptomů a zotavení.

Vychovávejte pacienty a jejich rodiny o příznacích acidózy laktánu a pokud k těmto příznakům dochází, pokynují jim, aby přesahovali, že Actoplus se setkal a nahlásil tyto příznaky svému poskytovateli zdravotní péče.

Pro každý z známých a možných rizikových faktorů pro doporučení laktátová acidóza spojená s metforminem, která sníží riziko a řízení laktátové acidózy spojené s metforminem, je uvedena níže:

Poškození ledvin

K pacientům s významným poškozením ledvin se primárně vyskytovaly případy laktánové acidózy spojené s metforminem asociovanou s metforminem. Riziko akumulace metforminu a metforminově associovanou laktátovou acidózou se zvyšuje se závažností poškození ledvin, protože metformin je ledvinou podstatně vylučován. Klinická doporučení založená na funkci ledvin pacienta zahrnují [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

• Před zahájením Actoplus Met získejte EGFR.
• Actoplus s is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min. Initiation of Actoplus s is not recommended in patients with eGFR between 30 to 45 mL/min [see Kontraindikace ].
• Získejte EGFR nejméně ročně u všech pacientů s Accoplus Met. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje poškození ledvin (např. Funkce starších lidí) by měla být hodnocena častěji.
• U pacientů užívajících ACTOPLUS Met, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/min, hodnotí přínos a riziko pokračující terapie.

Lékové interakce

Současné použití ACTOPLU se setkal se specifickými léky může zvýšit riziko laktátové acidózy spojené s metforminem: ty, které narušují funkci ledvin, mají za následek významnou hemodynamickou změnu narušují rovnováhu kyseliny nebo zvýšit akumulaci metforminu (např. Kationtová léčiva) [Viz viz Lékové interakce ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Věk 65 nebo vyšší

Riziko laktátové acidózy spojené s metforminem se zvyšuje s věkem pacienta, protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost, že mají jaterní renální nebo srdeční poškození než mladší pacienti. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Radiologické studie s kontrastem

Podávání intravaskulárních jodovaných kontrastních látek u pacientů ošetřených metforminem vedlo k akutnímu snížení funkce ledvin a výskytu laktátové acidózy. Stop Actoplus se setkal v době nebo před jodovaným postupem kontrastu u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min; u pacientů s anamnézou jaterního poškození alkoholismu nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Znovuevaluate EGFR 48 hodin po postupu zobrazování a restartu Actoplus, pokud je funkce ledvin stabilní.

Chirurgie a další postupy

Srážení potravin a tekutin během chirurgických nebo jiných postupů může zvýšit riziko hypotenze vyčerpání objemu a poškození ledvin. Actoplus Met by měl být dočasně přerušen, zatímco pacienti mají omezení příjmu potravy a tekutin.

Hypoxické stavy

Několik případů postmarketingu laktázové acidózy spojené s metforminem se vyskytlo při akutním městnavém srdečním selhání (zejména pokud je doprovázeno hypoperfuzí a hypoxémií). Kardiovaskulární kolaps (šok) akutní infarkt myokardu sepse a další stavy spojené s hypoxémií byly spojeny s laktátovou acidózou a mohou také způsobit prerenální azotemii. Když se takové události objeví, přestane se Acteplus setkal.

Nadměrný příjem alkoholu

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism a this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus s.

Poškození jater

Pacienti s poškozením jater se vyvinuli s případy acidózy laktátoru spojené s metforminem. To může být způsobeno zhoršenou clearance laktátu, což má za následek vyšší hladiny laktátu v krvi. Vyvarujte se proto používání ACTOPLUS u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem jaterních onemocnění.

Otok

V kontrolovaných klinických studiích s otokem pioglitazonu bylo u pacientů léčeno pioglitazonem častěji častěji než u pacientů s ošetřením placebem a souvisí s dávkou [viz [viz Nežádoucí účinky ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening of edema have been received.

Actoplus s should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including pioglitazone can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Actoplus s should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Actoplus s should be monitored for signs a symptoms of congestive heart failure [see Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypoglykémie With Concomitant Use With Inzulín Or Inzulín Secretagogues

Inzulín a insulin secretagogues such as sulfonylureas are known to cause hypoglycemia. Therefore a lower dosage of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Actoplus s [see Lékové interakce ].

Jaterní účinky

U pacientů užívajících pioglitazon se objevily zprávy o fatálním a nefatálním jaterním selhání, ačkoli zprávy obsahují nedostatečné informace nezbytné k prokázání pravděpodobné příčiny. V databázi klinického hodnocení kontrolovaného pioglitazonem neexistoval žádný důkaz o hepatotoxicitě vyvolané drogou [viz viz [viz [viz Nežádoucí účinky ].

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mohou mít mastné onemocnění jater nebo srdeční onemocnění s epizodickým městnavým srdečním selháním. Proto se před zahájením terapie Actoplus Met terapie doporučuje získat testovací panel jater (alanin aminotransferáza séra alanin aminotransferáza [ALT] aspartát aminotransferáza. U pacientů s abnormálními jaterními testy by měl být ACTOPlus Met zahájen opatrností.

U pacientů, kteří uvádějí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní moči nebo žloutenky. V tomto klinickém kontextu, pokud je zjištěno, že pacient má klinicky významné zvýšení jaterního enzymu (sérum alt větší než trojnásobek ULN) a pokud abnormální jaterní testy přetrvávají nebo zhoršují Actoplus Met, by měly být přerušeny a vyšetřování pro stanovení pravděpodobné příčiny. Acteplus Met by neměl být restartován u těchto pacientů bez dalšího vysvětlení abnormalit testu jater.

Nádory močového měchýře

Nádory byly pozorovány v močovém měchýři samců potkanů ​​ve dvouleté studii karcinogenity [viz Neklinická toxikologie ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) raomized to pioglitazone a 5 out of 2633 (0.19%) raomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone a 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive a observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients raomized to pioglitazone or placebo [Hazard Ratio (HR) = 1.00; (95% Confidence Interval (CI) : 0.59 1.72)].

Zjištění týkající se rizika rakoviny močového měchýře u pacientů vystavených pioglitazonu se liší mezi observačními studiemi; Někteří nenašli zvýšené riziko rakoviny močového měchýře spojené s pioglitazonem, zatímco jiní ano.

Velká prospektivní 10letá observační kohortová studie provedená ve Spojených státech (U.S) nezjistila statisticky významné zvýšení rizika rakoviny močového měchýře u diabetických pacientů, kteří byli nikdy vystaveni pioglitazonu ve srovnání s těmi, kteří se nikdy nevystavili pioglitazonu [HR = 1,06; (95% CI: 0,89 1,26)].

Retrospektivní kohortová studie provedená s údaji ze Spojeného království zjistila statisticky významnou souvislost mezi vždy expozicí rakovině pioglitazonu a močového měchýře [HR = 1,63; (95% CI: 1,22 2.19)].

Asociace mezi kumulativní dávkou nebo kumulativní dobou trvání expozice pioglitazonu a rakovině močového měchýře nebyly v některých studiích detekovány v některých studiích, včetně 10leté observační studie v USA, ale byly v jiných. Nekonzistentní zjištění a omezení spojená s těmito a dalšími studiemi vylučují přesvědčivé interpretace observačních údajů.

Pioglitazon may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

V důsledku toho by se Actoplus Met neměl používat u pacientů s aktivní rakovinou močového měchýře a výhody kontroly glykemické kontroly versus neznámá rizika pro recidivu rakoviny s ACTOPLUS MET by měly být zváženy u pacientů s předchozí anamnézou rakoviny močového měchýře.

Zlomeniny

V proaktivní (prospektivní klinické studii pioglitazonu v makrovaskulárních událostech) 5238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a anamnézou makrovaskulárních chorob byly randomizovány na pečování pioglitazonu (n = 2605) až do 45 mg denně nebo placeba (n = 2633). Během průměrného sledování 34,5 měsíce byl výskyt zlomeniny kostí u žen 5,1% (44/870) pro pioglitazon versus 2,5% (23/905) pro placebo. Tento rozdíl byl zaznamenán po prvním roce léčby a přetrvával v průběhu studie. Většina zlomenin pozorovaných u pacientek byla neverbrální zlomeniny včetně dolní končetiny a distální horní končetiny. U mužů léčených pioglitazonem (NULL,7%) oproti placebu (NULL,1%) nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu zlomeniny. Riziko zlomeniny by mělo být zváženo v péči o pacienty, zejména pacienty léčených Actoplus Met a je třeba věnovat pozornost hodnocení a udržování zdraví kostí podle současných standardů péče.

Makulární edém

Makulární edém byl hlášen v postmarketingových zkušenostech u diabetických pacientů, kteří užívali pioglitazon nebo jiný thiazolidindion. Někteří pacienti vykazovali rozmazané vidění nebo sníženou zrakovou ostrost, ale jiní byli diagnostikováni rutinním oftalmologickým vyšetřením.

Většina pacientů měla v době, kdy byl diagnostikován makulární edém periferního edému. Někteří pacienti se zlepšili ve svém makulárním edému po přerušení thiazolidinedionu.

Pacienti s diabetem by měli mít pravidelné oční zkoušky oftalmologa podle současných standardů péče. Pacienti s diabetem, kteří hlásí jakékoli vizuální příznaky, by měli být okamžitě odkazováni na oftalmologa bez ohledu na podkladové léky pacienta nebo jiná fyzikální nálezy [viz viz Nežádoucí účinky ].

Hladiny vitamínu B12

V klinických studiích s metforminem o 29týdenním trvání bylo u přibližně 7% pacientů pozorováno pokles na subnormální hladiny vitamínu B12 v séru. Such decrease possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex may be associated with anemia but appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Certain individuals (those with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption) appear to be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels. Measure hematologic parameters on an annual basis a vitamin B12 at 2 to 3 year intervals in patients on Actoplus s a manage any abnormalities [see Nežádoucí účinky ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

• Městnavé srdeční selhání: Informujte pacienty o příznacích a příznacích srdečního selhání. Instruktujte pacienty, kteří zažívají neobvykle rychlý nárůst hmotnosti nebo dušnosti otoků nebo jiných příznaků srdečního selhání, zatímco na Actoplus se setkal, aby tyto příznaky okamžitě nahlásili svému poskytovateli zdravotní péče. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Acidóza mléčné: Vysvětlete pacientům rizika acidózy laktátoru, jeho symptomy a stavy, které predisponují jeho vývoj, jak je uvedeno v VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce. Advise patients to discontinue Actoplus s immediately a to promptly notify their healthcare professional if unexplained hyperventilation myalgia gastrointestinal symptoms malaise unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur.
• Poraďte pacienty proti nadměrnému příjmu alkoholu a informujte pacienty o důležitosti pravidelného testování funkce ledvin při přijímání Actoplus Met.
• Informujte pacienty o důležitosti pravidelného testování funkce ledvin a hematologických parametrů při léčbě s Acteplus Met
• Pokyn pacientům, aby informovali svého lékaře, že berou Actoplus splněny před jakýmkoli chirurgickým nebo radiologickým postupem, protože může být vyžadováno dočasné přerušení Accoplus Met, dokud nebude potvrzena renální funkce jako normální.
• Otok: Inform patients that Actoplus s use can lead to new-onset or worsening of edema. Instruct patients to immediately report symptoms of rapid weight increase or worsening edema to their healthcare provider [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Hypoglykémie with Concomitant Use with Inzulín or Inzulín Secretagogues: Informujte pacienty, že riziko hypoglykémie se zvyšuje, když se Actoplus MET používá s sekretagogy inzulínu nebo inzulínu (jako je sulfonylurea). Vzdělávat pacienty o příznacích a příznacích hypoglykémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Jaterní účinky: Pokyn pacientům, aby okamžitě přestali přijímat Actoplus a hledat okamžité lékařské poradenství, pokud zažívají příznaky nebo příznaky poškození jater (např. Nevysvětlitelná nevolnost zvracení břišní bolesti únavy nebo tmavé moči) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Nádory močového měchýře: Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakoukoli hematurickou dysurii nebo naléhavost moči, která se během léčby vyvíjí nebo se zvyšuje, protože to může být způsobeno rakovinou močového měchýře [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Zlomeniny: Informujte pacienty o riziku zlomenin při převzetí Actoplus. Poskytněte jim informace o faktorech, které mohou přispět k riziku zlomenin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Makulární edém : Vzdělávejte pacienty o příznacích a příznacích makulárního edému a doporučujte jim, aby vyhledali lékařskou pomoc od oftalmologa, pokud zažívají příznaky makulárního edému [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Hladiny vitamínu B12: Informujte pacienty o důležitosti získání pravidelného monitorování hematologické laboratoře při přijímání Actoplus Met [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Ženy reprodukčního věku: Informujte pacienty, že léčba Actoplus MET může mít za následek nezamýšlené těhotenství u některých premenopauzálních anovulačních žen kvůli jeho účinku na ovulaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ]
• Zmeškané dávkování: Poskytněte pacientům, pokud je dávka vynechána, aby nezdvojnásobila svou další dávku.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Actoplus s

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s Actoplus Met. Následující data jsou založena na zjištěních ve studiích prováděných s pioglitazonem nebo metforminem jednotlivě.

Pioglitazon

Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u samců a samic potkanů ​​v perorálních dávkách až do 63 mg/kg (přibližně 14krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka 45 mg na základě Mg/m²). Nádory vyvolané léčivem nebyly pozorovány v žádném orgánu, s výjimkou močového měchýře samců potkanů. Benigní a/nebo maligní novorozence přechodných buněk byly pozorovány u samců potkanů ​​při 4 mg/kg/den a vyšší (přibližně se rovná maximální doporučené lidské perorální dávce založené na Mg/m²). Postupem močových výpočtů s následným podrážděním a hyperplázií byly postulovány jako mechanismus pro nádory močového měchýře pozorované u samců potkanů. V roce 2009 byla dokončena dvouletá mechanistická studie u samců potkanů ​​s využitím acidifikace dietních a okyselení ke snížení tvorby kalkul. Acidifikace dietního se snížila, ale nezrušila hyperplastické změny v močovém měchýři. Přítomnost počtu zhoršuje hyperplastickou odpověď na pioglitazon, ale nebyla považována za primární příčinu hyperplastických změn.

Význam pro lidi nálezů močového měchýře u samce potkana nelze vyloučit.

Dvouletá studie karcinogenity byla také provedena u samců a ženských myší při perorálních dávkách až do 100 mg/kg/den (přibližně 11krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka založená na Mg/m²). V žádném orgánu nebyly pozorovány žádné nádory vyvolané léky.

Pioglitazon HCl was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies including the Ames bacterial assay a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT a AS52/XPRT) an in vitro cytogenetics assay using CHL cells an unscheduled DNA synthesis assay a an nadarmo micronucleus assay.

U samců potkanů ​​v perorálních dávkách až do 40 mg/kg pioglitazonu HC1 denně před a během páření a těhotenství nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na plodnost (přibližně devětkrát doporučená lidská perorální dávka na základě Mg/m²).

Metformin HCl

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u potkanů ​​(doba dávkování 104 týdnů) a myší (doba dávkování 91 týdnů) v dávkách až do 900 mg/kg/den a 1500 mg/kg/den. Tyto dávky jsou přibližně čtyřikrát více než lidská denní dávka 2000 mg metforminové složky Accoplus Met na základě srovnání plochy povrchu těla. U mužských nebo ženských myší nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity u metforminu. Podobně nebyl pozorován žádný tumorigenní potenciál u metforminu u samců potkanů. U ženských potkanů ​​však došlo ke zvýšenému výskytu benigních stromálních děložních polypů ošetřených 900 mg/kg/den.

V následujících testech in vitro neexistoval žádný důkaz mutagenního potenciálu metforminu: Ames test ( S. Typhimurium ) test mutace genu (myší lymfomové buňky) nebo test chromozomální aberace (lidské lymfocyty). Výsledky v testu in vivo myší mikronukleus byly také negativní.

Plodnost samců nebo samic potkanů ​​nebyla metforminem ovlivněna, když byla podávána v dávkách až 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené lidské denní dávky metforminové složky Actoplus Met na základě porovnávání plochy povrchu těla.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené údaje s Actoplus Met nebo Pioglitazon u těhotných žen nestačí k určení rizika spojeného s drogami pro velké vrozené vady nebo potrat. Zveřejněné studie s používáním metforminu během těhotenství nehlásily jasnou souvislost s rizikem metforminu a velkým vrozeným vadou nebo potratem (viz Data ). There are risks to the mother a fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Klinické úvahy ].

Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byl pioglitazon podáván těhotným potkanům a králíkům během organogeneze při expozicích až 5 a 35násobku klinické dávky 45 mg na základě povrchu těla. Nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byl metformin podáván těhotným potkanům a králíkům Sprague Dawley během období organogeneze v dávkách až 2 až 6krát, respektive 2000 mg klinická dávka na základě plochy těla (viz viz plochy těla (viz viz plocha těla (viz Data ).

Odhadované riziko pozadí hlavních vrozených vad je 6 až 10% u žen s pre -zástupkovým diabetem s HbA1c> 7 a bylo hlášeno, že u žen s HbA1c> 10 je až 20 až 25%. Odhadované riziko pozadí potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně kontrolovaný diabetes v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika diabetické ketoacidózy před eklampsií spontánní potrat předčasné porody a komplikace doručení. Špatně kontrolovaná diabetes zvyšuje riziko plodu pro hlavní vrozené vady stále narození a morbiditu související s makrosomií.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje z postmarketingových studií neuvedly jasnou souvislost s potratem metforminu a hlavními vrozenými vadami nebo nepříznivými výsledky matky nebo plodu, když byl během těhotenství použit metformin. Tyto studie však rozhodně nemohou prokázat absenci rizika spojeného s metforminem kvůli metodickým omezením včetně malé velikosti vzorku a nekonzistentních skupin komparátorů.

Údaje o zvířatech

Pioglitazon And Metformin HCl

Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s kombinovanými produkty v Actoplus Met. Následující údaje jsou založeny na studiích provedených s jednotlivými složkami Accoplus Met.

Pioglitazon

Pioglitazon administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5 times the 45 mg clinical dose) but delayed parturition a reduced embryo-fetal viability at 40 a 80 mg/kg or ≥9 times the 45 mg clinical dose by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35 times the 45 mg clinical dose) but reduced embryo-fetal viability at 160 mg/kg or ~69 times the 45 mg clinical dose by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation a lactation delayed postnatal development attributed to decreased body weight occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg a above or ≥2 times the 45 mg clinical dose by body surface area.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2 to 6 times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats a rabbits respectively.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Acoplus Met nebo Pioglitazon v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Pioglitazon je přítomen v mléce potkana; Avšak vzhledem k rozdílům specifických pro druhy ve fyziologii laktace fyziologie zvířat nemusí spolehlivě předpovídat hladinu léčiva v lidském mléce. Limited publikované studie uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce (viz Data ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant a no available information on the effects of metformin on milk production. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Actoplus s a any potential adverse effects on the breastfed infant from Actoplus s or from the underlying maternal condition.

Data

Zveřejněné studie klinické laktace uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce, což mělo za následek dávky kojenců přibližně 0,11% až 1% dávky upravené na hmotnosti matek a poměru mléka/plazmy v rozmezí 0,13 a 1. Studie však nebyly určeny tak, aby se rozhodně stanovily riziko použití metforminu během laktování.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Diskutujte o potenciálu pro nezamýšlené těhotenství s premenopauzálními ženami, protože terapie s Actoplus MET může mít za následek ovulaci u některých anovulačních žen.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost ACTOPLUS splněného u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Actoplus s is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention a congestive heart failure fractures a urinary bladder tumors [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Geriatrické použití

Pioglitazon

Celkem 92 pacientů (NULL,2%) léčených pioglitazonem ve třech sdružených 16 až 26 týdnech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných monoterapeutických studií bylo ≥ 65 let a dva pacienti (NULL,3%) byli ≥ 75 let. Ve dvou sdružených 16 až 24týdenních přídavcích k pokusům v sulfonylurea 201 pacientů (NULL,7%) léčených pioglitazonem bylo ≥65 let staré a 19 (NULL,8%) bylo ≥ 75 let. Ve dvou sdružených 16 až 24týdenních doplňcích k metforminovým pokusům bylo 155 pacientů (NULL,5%) léčených pioglitazonem starým ≥ 65 let a 19 (NULL,9%) bylo ≥ 75 let. U dvou sdružených 16 až 24týdenních doplňků do inzulínových studií bylo 272 pacientů (NULL,4%) léčených pioglitazonem ≥65 let a 22 (NULL,1%) bylo ≥ 75 let.

V proaktivní studii bylo 1068 pacientů (NULL,0%) léčených pioglitazonem staré ≥ 65 let a 42 (NULL,6%) bylo staré ≥ 75 let.

Ve farmakokinetických studiích s pioglitazonem nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi staršími a mladšími pacienty [viz viz Klinická farmakologie ].

Ačkoli klinické zkušenosti neidentifikovaly rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi seniory (≥65 let) a mladšími pacienty, tyto závěry jsou omezeny malými velikostmi vzorků u pacientů ve věku ≥ 75 let.

Metformin HCl

Kontrolované klinické studie metforminu nezahrnuly dostatečný počet starších pacientů, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů, ačkoli jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladými pacienty. Obecně by se výběr dávky pro staršího pacienta měl být opatrný, obvykle začínající na dolním konci dávkovacího rozsahu, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie a vyšší riziko laktátové acidózy. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Dávkování a podávání ].

Poškození ledvin

Metformin is substantially excreted by the kidney a the risk of metformin accumulation a lactic acidosis increases with the degree of renal impairment. Actoplus s is contraindicated in severe renal impairment which includes patients with an eGFR below 30 mL/min [see Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Použití metforminu u pacientů s jaterním poškozením bylo spojeno s některými případy acidózy mléčného. Acteplus Met se nedoporučuje u pacientů s poškozením jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro Acteplus Met Actoplus Met XR

Pioglitazon

Během kontrolovaných klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování pioglitazonem. Mužský pacient vzal 120 mg denně po dobu čtyř dnů než 180 mg denně po dobu sedmi dnů. Během tohoto období pacient popřel jakékoli klinické příznaky.

Metformin HCl

Došlo k předávkování metforminovým HC1, včetně požití množství větších než 50 gramů. Hypoglykémie byla hlášena přibližně v přibližně 10% případů, ale nebyla stanovena kauzální souvislost s metforminem HCL. Acidóza mléčné byla hlášena přibližně u 32% případů předávkování metforminem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated metformin from patients in whom metformin overdosage is suspected.

V případě předávkování kontaktujte linku Poison Help (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro další doporučení pro řízení předávkování. Přiměřená podpůrná léčba by měla být zahájena podle klinických příznaků a symptomů pacienta.

Kontraindikace pro Actoplus Met Acteplus Met XR

Actoplus s is contraindicated in patients with:

• Zavedeno srdeční selhání NYHA III nebo IV v době, kdy se Acteplus Met Iniciation [viz Varování v krabici ].
• Těžké poškození ledvin (EGFR pod 30 ml/min) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Historie vážné přecitlivělosti na pioglitazon metformin hcl nebo některého z pomocných látek v Actoplus Met.
• Akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinická farmakologie for Actoplus MET Actoplus MET XR

Mechanismus působení

Actoplus s combines two antihyperglycemic agents: pioglitazone a metformin.

Pioglitazon

Pioglitazon is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Pioglitazon decreases insulin resistance in the periphery a in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal a decreased hepatic glucose output. Pioglitazon is not an insulin secretagogue. Pioglitazon is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle a liver. Activation of PPARγ nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose a lipid metabolism.

U zvířecích modelů diabetu pioglitazon snižuje hyperglykémii hyperinzulinémie a hypertriglyceridemii charakteristický pro stavy rezistentní na inzulín, jako je diabetes mellitus 2. typu. Metabolické změny vytvořené pioglitazonem vedou ke zvýšené citlivosti tkání závislých na inzulínu a jsou pozorovány u mnoha zvířecích modelů inzulínové rezistence.

Protože pioglitazon zvyšuje účinky cirkulujícího inzulínu (snížením rezistence na inzulín), nesnižuje glukózu v krvi u zvířecích modelů, které postrádají endogenní inzulín.

Metformin HCl

Metformin HCl improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus lowering both basal a postpraial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose a improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake a utilization. Metformin does not produce hypoglycemia in either patients with type 2 diabetes mellitus or healthy subjects [except in specific circumstances see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] a nezpůsobuje hyperinzulinémii. Při sekreci metforminové terapie zůstává sekrece inzulínu nezměněna, zatímco hladiny inzulínu nalačno a denní plazmatická inzulínová reakce se může skutečně snížit.

Farmakodynamika

Pioglitazon

Klinické studie ukazují, že pioglitazon zlepšuje citlivost na inzulín u pacientů rezistentních na inzulín. Pioglitazon zvyšuje buněčnou citlivost na inzulín zvyšuje likvidaci glukózy závislé na inzulínu a zvyšuje citlivost na jater na inzulín. U pacientů s diabetes mellitus typu 2 vede ke snížení inzulínové rezistence produkované pioglitazonem k nižším koncentracím glukózy v plazmě snižují koncentrace inzulínu v plazmě a nižší hodnoty HbA1c. V kontrolovaných klinických studiích měl pioglitazon aditivní účinek na glykemickou kontrolu, když byl použit v kombinaci s metforminem nebo inzulínem v sulfonylreau [viz viz Klinické studie ].

Pacienti s lipidovými abnormalitami byli zahrnuti do klinických studií s pioglitazonem. Celkově pacienti léčeni pioglitazonem měli průměrné snížení sérových triglyceridů průměrných zvýšení HDL cholesterolu a žádné konzistentní průměrné změny v LDL a celkovém cholesterolu. Neexistuje žádný přesvědčivý důkaz makrovaskulárního přínosu s pioglitazonem [viz Nežádoucí účinky ].

V 26týdenní placebem kontrolované dávkové monoterapeutické studii průměrné sérové ​​triglyceridy se snížily u 15 mg 30 mg a 45 mg pioglitazonových dávkových skupin ve srovnání s průměrným zvýšením skupiny placeba. Průměrný HDL cholesterol se ve větší míře zvýšil u pacientů léčených pioglitazonem než u pacientů ošetřených placebem. U pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s placebem nebyly u pacientů léčených pioglitazonem (viz tabulka 17).

Tabulka 17: Lipidy v 26týdenní placebem kontrolované monoterapii dávkové studie

Ve dvou dalších monoterapeutických studiích (16 týdnů a 24 týdnů) a ve studiích kombinované terapie s metforminem (16 týdnů a 24 týdnů) byly výsledky obecně v souladu s výše uvedenými údaji.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Actoplus s

Ve studiích bioekvivalence Accoplus splnila 15 mg/500 mg a 15 mg/850 mg plocha pod křivkou (AUC) a maximální koncentrací (CMAX) jak pioglitazonu, tak i metforminové komponenty po jediné dávce kombinované tablety) byly bioekvivalentní k aktos 15 mg konkomitantně s metforminem v bezprostředním propuštění (500 mg), nebo 8550, které bylo možné, a to 500 mg) (500 mg) (500 mg) (5505505550550. tablety za podmínek nalatého u zdravých subjektů.

Podávání ACTOPLUS splnilo 15 mg/850 mg s potravinami, nevedla ke změně celkové expozice pioglitazonu. S metforminem nedošlo k žádné změně v AUC; Průměrná maximální koncentrace séra metforminu byla však při podání potravy snížena o 28%. U obou složek (NULL,9 hodin pro pioglitazon a 0,8 hodin pro metformin) za podmínek FED byla pozorována zpožděná doba na vrchol koncentrace séra v séru. Tyto změny pravděpodobně nebudou klinicky významné.

Pioglitazon

Po podávání sérových koncentrací pioglitazonu v ustáleném stavu pioglitazonu a jeho hlavních aktivních metabolitů M-III (Keto derivát pioglitazonu) a M-IV (hydroxyl derivát pioglitazonu) jsou dosaženy do sedmi dnů. Při ustáleném stavu M-III a M-IV dosahují koncentrace séra rovnou nebo větší než koncentrace pioglitazonu. V ustáleném stavu jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s diabetes typu 2 mellitus pioglitazon zahrnuje přibližně 30 až 50% celkového vrcholu koncentrací pioglitazonu v séru (pioglitazon plus aktivní metabolity) a 20 až 25% celkové AUC.

Koncentrace CMAX AUC a Trough sérové ​​(CMIN) pro pioglitazon a M-III a M-IV se poměrně zvýšily s podávanými dávkami 15 mg a 30 mg denně.

Po perorálním podání pioglitazonu Tmax pioglitazonu byl do dvou hodin. Potraviny zpožďuje TMAX na tři až čtyři hodiny, ale nemění rozsah absorpce (AUC).

Metformin HCl

Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminového tabletu uvedeného za podmínek nalačno je přibližně 50 až 60%. Studie využívající jednotlivé perorální dávky tablet metforminu 500 mg až 1500 mg a 850 mg až 2550 mg naznačují, že nedostatkem dávky proporcionality se zvyšujícími se dávkami, která je způsobena sníženou absorpcí než změnou eliminace. Při obvyklých klinických dávkách a dávkovacích plánech jsou dosaženy plazmatické koncentrace metforminu metforminu v ustáleném stavu do 24 až 48 hodin a obecně jsou obecně a jsou obecně <1 mcg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL even at maximum doses.

Potraviny snižují rychlost a rozsah absorpce metforminu, jak ukazuje 40% nižší průměrná CMAX a 25% nižší AUC a 35minutové prodloužení TMAX po podání jediného 850 mg tabletu metforminu s potravinami ve srovnání se stejnou silou tabletů podávané půst. Klinický význam těchto snížení není znám.

Rozdělení

Pioglitazon

Průměrný zjevný objem distribuce (VD/F) pioglitazonu po podávání jedné dávky je 0,63 ± 0,41 (průměr ± SD) L/kg tělesné hmotnosti. Pioglitazon je v lidském séru rozsáhle vázán proteinu (> 99%) hlavně na sérový albumin. Pioglitazon se také váže na jiné sérové ​​proteiny, ale s nižší afinitou. M-III a M-IV jsou také rozsáhle vázány (> 98%) na sérový albumin.

Metformin HCl

VD/F metforminu po jednotlivých perorálních dávkách 850 mg průměrného metforminu s okamžitým uvolňováním 654 ± 358 L. metformin je zanedbatelně vázán na plazmatické proteiny. Metforminové rozdělení do erytrocytů s největší pravděpodobností jako funkce času.

Odstranění

Metabolismus

Pioglitazon

Pioglitazon is extensively metabolized by hydroxylation a oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III a M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

In vitro data ukazují, že více izoforem CYP je zapojeno do metabolismu pioglitazonu, který zahrnuje CYP2C8 a do menšího stupně CYP3A4 s dalšími příspěvky z různých jiných izoforem, včetně převážně extrahepatického CYP1A1. In vivo studie pioglitazonu v kombinaci s Gemfibrozilem silný inhibitor CYP2C8 ukázal, že pioglitazon je substrát CYP2C8 [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce ]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Metformin HCl

Intravenózní studie s jednou dávkou u zdravých subjektů ukazují, že metformin je vylučován v moči nezměněn a nepodléhá jaternímu metabolismu (u lidí nebyly identifikovány žádné metabolity) ani biliární vylučování.

Vylučování

Pioglitazon

Po perorálním podávání přibližně 15 až 30% dávky pioglitazonu se v moči získává. Eliminace pioglitazonu ledvin je zanedbatelná a lék se vylučuje především jako metabolity a jejich konjugáty. Předpokládá se, že většina perorální dávky je vylučována do žluči buď nezměněného nebo jako metabolitů a eliminuje se ve stolici.

Průměrný poločas séra (T½) pioglitazonu a jeho metabolitů (M-III a M-IV) se pohybují od tří do sedmi hodin a 16 až 24 hodin. Pioglitazon má zjevnou clearance CL/F vypočítanou na pět až sedm L/h.

Metformin HCl

Renální clearance je přibližně 3,5krát větší než clearance kreatininu (CRCL), což naznačuje, že tubulární sekrece je hlavní cestou eliminace metforminu. Po perorálním podání přibližně 90% absorbovaného léčiva je eliminováno renální cestou během prvních 24 hodin s eliminací plazmy T -½ přibližně 6,2 hodiny. V krvi je eliminace T½ přibližně 17,6 hodin, což naznačuje, že hmota erytrocytů může být distribučním oddílem.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Pioglitazon

U zdravých starších subjektů nebyl CMAX pioglitazonu významně odlišný, ale hodnoty AUC byly přibližně o 21% vyšší než hodnoty dosažené u mladších subjektů. Průměrná T½ pioglitazonu byla také prodloužena u starších subjektů (asi deset hodin) ve srovnání s mladšími subjekty (asi sedm hodin). Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní.

Metformin HCl

Omezená data z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů naznačují, že celkový CL/F je snížen, T -pas je prodloužen a CMAX se zvyšuje ve srovnání se zdravými mladými subjekty. Z těchto údajů se zdá, že změna farmakokinetiky metforminu se stárnutím je primárně zohledněna změnou funkce ledvin.

Pediatričtí pacienti

Pioglitazon

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Acteplus Met se nedoporučuje pro použití u pediatrických pacientů [viz Použití v konkrétních populacích ].

Metformin HCl

Po podání jediného perorálního tabletu metforminu 500 mg s geometrickým průměrným metforminem CMAX a AUC se mezi pediatrickými diabetickými pacienty (ve věku 12 až 16 let) a se všemi s normální funkcí ledvin) a to vše se lišily.

Pacienti s muži a ženy

Pioglitazon

Průměrné hodnoty CMAX a AUC pioglitazonu byly u žen ve srovnání s muži zvýšeny o 20 až 60%. V kontrolovaných klinických studiích byl HbA1c snižování od výchozí hodnoty obecně větší u žen než u mužů (průměrný průměrný rozdíl v HbA1c 0,5%). Protože terapie by měla být individualizována pro každého pacienta, aby se dosáhlo kontroly glykemické kontroly, nedoporučuje se úprava dávky na základě samotného pohlaví.

Metformin HCl

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects a patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males a females.

Rasové nebo etnické skupiny

Pioglitazon

Farmakokinetická data mezi různými etnickými skupinami nejsou k dispozici.

Metformin HCl

Vedlejší účinky lisinoprilu 5 mg

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy. V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 byl antihyperglykemický účinek srovnatelný u bílých (n = 249) černochů nebo afrických Američanů (n = 51) a hispánců nebo Latinos (n = 24).

Pacienti s poškozením ledvin

Pioglitazon

U pacientů se středním (CRCL 30 až 50 ml/min) zůstává poločas eliminace v séru poločas pioglitazonu M-III a M-IV. <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dosage adjustment in patients with renal impairment is required.

Metformin HCl

U pacientů se sníženou funkcí ledvin je prodloužena plazma a krev t -½ metforminu a renální clearance je snížena [viz viz Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti s poškozením jater

Pioglitazon

Ve srovnání se zdravými kontrolami se subjekty se zhoršenou jaterní funkcí (dítě-turcotte-pugh stupeň b/c) mají přibližné 45% snížení pioglitazonu a celkového pioglitazonu (pioglitazon M-III a M-IV), ale žádná změna v průměrných hodnotách AUC. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů s poškozením jater.

Existují poštovní zprávy o selhání jater u pioglitazonu a klinických studií obecně vyloučily pacienty se sérem Alt> 2,5krát vyšší limit referenčního rozsahu. Použití ACTOPLUS se setkal s opatrností u pacientů s onemocněním jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Metformin HCl

U subjektů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie metforminu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Studie interakce léčiva

Specifické studie farmakokinetické interakce léčiva s Actoplus Met nebyly provedeny, ačkoli takové studie byly provedeny s jednotlivými složkami pioglitazonu a metforminu.

Pioglitazon

Tabulka 18: Účinek souběžného podávání pioglitazonu na systémovou expozici jiných léků

Tabulka 19: Účinek společně podávaných drog na systémovou expozici pioglitazonu

Metformin HCl

Tabulka 20: Vliv souběžného léku na systémovou expozici metforminu v plazmě

Tabulka 21: Účinek metforminu na společně podávané na systémové expozice léčiva

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Zvětšení srdce bylo pozorováno u myší (100 mg/kg) potkanů ​​(4 mg/kg a vyšší) a psů (3 mg/kg) orálně léčených pioglitazonem HC1 (přibližně 11 a dvakrát a dvakrát a dvakrát a dvojnásobek doporučené lidské perorální dávky pro myši a psi a psi). Za jednorázové studie s léčivem souvisejícím s lékem související s rakou se v důsledku zjevné dysfunkce srdce vyskytla při perorální dávce 160 mg/kg/den (přibližně 35krát více než maximální doporučená lidská perorální dávka založená na Mg/m²). Zvětšení srdce bylo pozorováno ve 13týdenní studii opic při perorálních dávkách 8,9 mg/kg a vyšší (přibližně čtyřikrát vyšší doporučená lidská perorální dávka založená na Mg/m²), ale ne v 52týdenní studii v perorálních dávkách až do 32 mg/kg (přibližně 13násobek maximální doporučené lidské orální dávky na základě Mg/m²).

Klinické studie

Pacienti, kteří mají nedostatečnou kontrolu glykemiky s dietou a cvičením

V 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené klinické studii 600 pacientů s diabetes 2. typu mellitus nedostatečně kontroloval stravu a samotným cvičením (průměrná základní hodnota HbA1c 8,7%), aby Actoplus splnila 15/850 mg pioglitazonu 15 mg nebo metforminu 850 mg dvakrát denně. Statisticky významná zlepšení v Glukóze HbA1c a plazmatické glukózy nalačno (FPG) byla pozorována u pacientů léčených Actoplus MET ve srovnání s samotným pioglitazonem nebo metforminem (viz tabulka 22).

Tabulka 22: Glykemické parametry ve 24týdenním studii Accoplus splnily u pacientů s diabetes 2. typu mellitus nedostatečně kontrolovaný stravou a cvičením

Pacienti dříve léčeni metforminem

Účinnost a bezpečnost pioglitazonu jako doplněk k metforminové terapii byla stanovena ve dvou klinických studiích [viz viz Klinická farmakologie ].

Dvě klinické studie testovaly pioglitazon jako doplněk k metforminové terapii zahrnovali pacienti s diabetes mellitus typu 2 na jakékoli dávce metforminu buď samostatně nebo v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem. Všechna ostatní antidiabetická činidla byla stažena nejméně tři týdny před zahájením studie.

V první studii bylo 328 pacientů randomizováno, aby dostávali buď 30 mg pioglitazonu nebo placeba jednou denně po dobu 16 týdnů kromě jejich současného režimu metforminu. Léčba pioglitazonem jako doplněk k metforminu způsobila statisticky významná zlepšení v HbA1c a FPG v koncovém bodě ve srovnání s doplňkem placeba k metforminu (viz tabulka 23).

Tabulka 23: Glykemické parametry v 16týdenním placebem kontrolovaném doplňku k metforminovému pokusu

Ve druhé studii bylo randomizováno 827 pacientů, aby dostávali buď 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu jednou denně po dobu 24 týdnů kromě jejich současného režimu metforminu. Průměrná snížení z výchozí hodnoty ve 24. týdnu v HbA1c byla 0,8% pro dávku 30 mg a 1,0% pro 45 mg dávku (viz tabulka 24). Průměrná snížení z výchozí hodnoty ve 24. týdnu v FPG byla 38 mg/dl pro dávku 30 mg a 51 mg/dl pro 45 mg dávku.

Tabulka 24: Glykemické parametry ve 24týdenním doplňku k metforminu

U pacientů byl pozorován terapeutický účinek pioglitazonu v kombinaci s metforminem bez ohledu na dávku metforminu.

Informace o pacientovi pro Acoplus Met Acteplus Met XR

Actoplus s
(AK-to-Plus-Met)
(pioglitazon a metformin hydrochlorid)

Než začnete přijímat Actoplus a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento průvodce léky. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření. Máte -li jakékoli dotazy ohledně Actoplus Met, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Accoplus Met?

Actoplus s can cause serious side effects including:

• Selhání srdce. Pioglitazon one of the medicines in Actoplus s can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to otok (edema) a přibývání na váze. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough.

Než začnete brát Actoplus Met:

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste někdy měli srdeční selhání nebo máte problémy s ledvinami

Pokud máte některý z následujících, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• Zvyšování dušnosti nebo potíží s dýcháním, zejména když si ležíte
• neobvykle rychlé zvýšení hmotnosti
• otok or fluid retention especially in the ankles or legs
• neobvyklá únava

To mohou být příznaky srdečního selhání.

• Acidóza mléčné. Metformin one of the medicines in Actoplus s can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a buildup of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency a must be treated in the hospital.

Přestaňte se s Acteplus setkat a hned zavolat svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z následujících příznaků, které by mohly být známky mléčné acidózy:

• cítit se velmi slabý nebo unavený
• mít neobvyklou (ne normální) bolest svalů
• mít potíže s dýcháním
• mít neobvyklou ospalost nebo spát déle než obvykle
• mít nevysvětlitelné problémy s žaludkem nebo střevem s zvratem nebo průjem z nevolnosti
• Cítíte se chladno, zejména v pažích a nohou
• cítit se závratě nebo bezstarostný
• mít pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus

Většina lidí, kteří měli laktickou acidózu s metforminem, má jiné věci, které kombinovaly s metforminem, vedla k acidóze mléčného. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některou z následujících, protože máte vyšší šanci na to, aby se laktátová acidóza s Actoplus splnila, pokud jste:

• mají závažné problémy s ledvinami nebo vaše ledviny jsou ovlivněny určitými rentgenovými testy, které používají injekční barvivo.
• mít problémy s jatery
• Pijte alkohol velmi často nebo pijte hodně alkoholu v krátkodobém horizontu (nadměrné pití)
• Získejte dehydrataci (ztratit velké množství tělních tekutin). To se může stát, pokud jste nemocní zvracením nebo průjmem. Dehydratace se může také stát, když se hodně potíte s aktivitou nebo cvičením a nepijete dostatek tekutin
• podstoupit operaci
• mít infekci infekci nebo mrtvici
• je 65 let nebo starší

Nejlepší způsob, jak zabránit problému s acidózou laktánovou z metforminu, je říct svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z problémů ve výše uvedeném seznamu. Váš poskytovatel zdravotní péče se může rozhodnout, že se váš Actoplus na chvíli zastaví, pokud máte nějakou z těchto věcí.

Actoplus s can have other serious side effects. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Accoplus?.

Co je Actoplus splněno?

Actoplus s is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines pioglitazone (ACTOS) a metformin hydrochloride (GLUCOPHAGE). Actoplus s is used along with diet a exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with type 2 diabetes.

Actoplus s is not for people with type 1 diabetes .

Actoplus s is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Není známo, zda je Actoplus Met bezpečný a účinný u dětí mladších 18 let. Actoplus Met se nedoporučuje pro použití u dětí.

Kdo by se neměl Acteplus setkat?

Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Accoplus Met?.

Neberte si actoplus Met, pokud jste:

• mít vážné srdeční selhání
• mít vážné problémy s ledvinami
• mají stav zvaný akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy.
• jsou alergičtí na metformin pioglitazonu nebo některá ze složek v Actoplus Met nebo měla vážnou alergickou (hypersenzitivitu) reakci na pioglitazon nebo metformin. Úplný seznam přísad v Accoplus Met naleznete na konci této medikační příručky. Příznaky vážné alergické reakce na Actoplus MET mohou zahrnovat:
  • otok of your face lips throat a other areas on your skin
  • potíže s polykáním nebo dýcháním pokožky
  • zvednuté červené oblasti na (úly)
  • Sluhování nebo loupání

Pokud máte tyto příznaky, přestaňte se s Actoplus setkat a kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Předtím, než máte, sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některou z těchto podmínek.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před tím, než přijme Actoplus?

Než si vezmete Actoplus Met, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud:

• mít srdeční selhání
• mít problémy s ledvinami nebo jatery
• budou mít barvivo vstříknuto do žíly pro rentgenovou skenovou studii skenování nebo jiného typu skenování
• bude podstoupit chirurgický zákrok
• Pijte hodně alkoholu (pořád nebo krátké pití)
• mít diabetes typu 1 (juvenilní) nebo měl diabetickou ketoacidózu
• mít typ diabetického očního onemocnění, který způsobuje otok v zadní části oka (makulární edém)
• mít v krvi nízké hladiny vitamínu B12
• mít nebo mít rakovinu močového měchýře
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Acoplus Met může poškodit vaše nenarozené dítě. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět o nejlepším způsobu, jak kontrolovat hladinu glukózy v krvi během těhotenství
• jsou žena, která neprošla menopauzou (premenopauzální), která nemá období pravidelně nebo vůbec. Actoplus s may increase your chance of becoming pregnant. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o volbách kontroly antikoncepce při přijímání Actoplus Met. Řekněte své zdravotní péči Poskytovatel okamžitě, pokud otěhotníte, když přijímáte actoplus
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda se Acteplus setkal do vašeho mléka a pokud to může poškodit vaše dítě. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu kontroly hladiny glukózy v krvi při kojení

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte, včetně předpisu a přes přepážku, vitamíny a bylinné doplňky.

Znát léky, které užíváte. Před zahájením nového léku si uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a předvedete jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci. Řeknou vám, zda je v pořádku vzít se s ACTOPLUS s jinými léky.

Actoplus s may affect the way other medicines work a other medicines may affect how Actoplus s works. Contact your healthcare provider before you start or stop other types of medicines.

Jak se mám vzít actoplus se setkal?

• Vezměte si actoplus se setkal přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali
• Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset změnit vaši dávku Actoplus Met. Neměňte svou dávku ACTOPLUS Met, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče
• Vezměte si actoplus se setkal s jídlem, aby snížil svou šanci na žaludek
• Pokud vám chybí dávka Actoplus Met, vezměte si další dávku tak, jak je předepsáno, pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče neřekne jinak. Neberte dvě dávky najednou další den
• Pokud si vezmete příliš mnoho Acteplus Met, zavolejte na svého poskytovatele zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti
• Pokud je vaše tělo pod stresem, například při nehodě horečky nebo chirurgického zákroku, může být nutné změnit dávku vašich diabetes léků. Okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče
• Zůstaňte ve své stravě a cvičebních programech a pravidelně testujte hladinu cukru v hlavě
• Váš poskytovatel zdravotní péče by měl před zahájením a zatímco se ujmete, že se Accoplus setkáte
• Váš poskytovatel zdravotní péče by měl také provádět testování hemoglobinu A1c, aby se zkontrolovala, jak dobře je vaše hladina cukru v krvi kontrolována s Actoplus
• Váš poskytovatel zdravotní péče by měl vaše oči pravidelně kontrolovat, když se setkáte s ACTOPLUS

Jaké jsou možné vedlejší účinky Accoplus?

Actoplus s may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Accoplus Met?
• Nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie). Pokud si vezmete actoplus, se setkal s jiným lékem, který může způsobit nízkou hladinu cukru v krvi, jako je sulfonylmočovina nebo inzulín, vaše riziko získání nízké hladiny cukru v krvi je vyšší. Dávka vaší medicíny v sulfonylurea nebo inzulínu může být nutné snížit, když se setkáte s ACTOPLUS. Příznaky a příznaky nízké hladiny cukru v krvi mohou zahrnovat:
  • Chvění nebo pocit nervozitu
  • pocení
  • Rychlý srdeční rytmus
  • Změna vidění
  • hlad
  • bolest hlavy
  • změna nálady
  • zmatek
  • závrať
• Problémy s jatery. Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti, pokud máte nevysvětlitelné příznaky, jako jsou:
  • nevolnost or zvracení
  • bolest žaludku
  • neobvyklá nebo nevysvětlitelná únava
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Tmavá moč
  • Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí
• Nádory močového měchýře. Při setkání s Actoplusem může existovat zvýšená šance na rakovinu močového měchýře. Pokud jste dostávali léčbu rakoviny močového měchýře. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z následujících příznaků rakoviny močového měchýře:
  • krev nebo červená barva v moči
  • zvýšená potřeba močit
  • Bolest, zatímco můžete močit
• Zlomené kosti (zlomeniny). Obvykle v ruce horní paže nebo nohy u žen. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o radu, jak udržet vaše kosti zdravé
• Diabetické oční choroby s otokem v zadní části oka (makulární edém). Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké změny ve své vizi. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl vaše oči pravidelně kontrolovat
• Uvolnění vajíčka z vaječníku u ženy (ovulace) vedoucí k těhotenství. K ovulaci může dojít, když se setkávají premenopauzální ženy, které nemají pravidelné měsíční období. To může zvýšit vaši šanci na otěhotnění.
• Nízký vitamin B12 (nedostatek vitaminu B12). Použití metforminu Jeden z léků v Actoplus Met po dlouhou dobu může způsobit snížení množství vitamínu B12 v krvi, zejména pokud jste měli nízké hladiny vitamínu B12 dříve. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět krevní testy, aby zkontroloval hladiny vitamínu B12. Mezi nejčastější vedlejší účinky Accoplus Met patří:
  • Symptomy podobné chladu (infekce horních cest dýchacích)
  • otok (edema)
  • průjem
  • bolest hlavy
  • zvýšená hmotnost

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí. Nejedná se o všechny vedlejší účinky Accoplus Met. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Actoplus Met?

Uložení ACTOPLUS se setkal při 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte actoplus se setkal v původním kontejneru a chráňte před světlem.

Udržujte láhev Actoplus pevně zavřenou a udržujte tablety v suchu.

Udržujte Acoplus Met a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Acteplus Met

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Acoplus Met pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedovolte, aby se Acteplus setkal jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Informace o Accoplus Met, který je napsán pro zdravotnické pracovníky, můžete požádat o svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Jaké jsou ingredience v Actoplus?

Aktivní složky: pioglitazon hydrochlorid a metformin hydrochlorid

Neaktivní ingredience: Povidon mikrokrystalická celulóza croscarmellose sodný hořčík Stearát Hypromellose 2910 Polyethylenglykol 8000 Titaničitý oxid a mastk

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.