Aktiva

VAROVÁNÍ

Kardiovaskulární poruchy rakoviny prsu rakovina rakoviny prsu a pravděpodobná demence

Estrogen plus progestinová terapie

Vedlejší účinky penicilinu 500 mg

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie progestinem estrogen plus by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Iniciativa pro zdraví žen (WHI) estrogen plus progestinová náhrada uváděla zvýšená rizika trombózy s hlubokou žilní trombózou (DVT) plicní embolií (PE) mrtvice a infarkt myokardu (MI) u postmenopauzálních žen (NULL,625 mg] s metroxyg) s kombinací metroxy) [0,625 mg] acetát (MPa) [2,5 mg] vzhledem k placebu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Studie paměti WHI (WHIMS) estrogen plus progestinová pomocná studie WHI uváděla zvýšené riziko vzniku pravděpodobné demence u postmenopauzálních žen ve věku 65 let nebo starší během 4 let léčby s denním CE (NULL,625 mg) kombinované s MPA (NULL,5 mg) vzhledem k placebo. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Rakovina prsu

Náhrada progestinu WHI estrogen plus také prokázala zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Při absenci srovnatelných údajů by měla být tato rizika považována za podobná pro jiné dávky CE a MPA a další kombinace a dávkové formy estrogenů a progestinů.

Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších efektivních dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu.

Estrogen-samostatná terapie

Rakovina endometria

U ženy s dělohou, která používá neopakované estrogeny, existuje zvýšené riziko rakoviny endometria. Bylo prokázáno, že přidání progestinu k estrogenové terapii snižuje riziko endometriální hyperplázie, která může být prekurzorem rakoviny endometria. Přiměřená diagnostická opatření včetně řízeného nebo náhodného vzorkování endometria, pokud je to uvedeno, by měla být provedena, aby se vyloučila malignita u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním krvácením genitálií [viz viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie estrogenem alone by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Nahrazení estrogenového estrogenu uvádělo zvýšená rizika mrtvice a DVT u postmenopauzálních žen (50 až 79 let) během 7,1 let léčby dennímu ústním CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem [viz viz [viz viz placeba [viz viz [viz placeba [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Pomocná pomocná studie WHI s rozmarem estrogen-samostatně uváděly zvýšené riziko vzniku pravděpodobné demence u pomenopauzálních žen ve věku 65 let nebo starší během 5,2 let léčby denním CE (NULL,625 mg)-alone v porovnání s placebem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Při absenci srovnatelných údajů by měla být tato rizika považována za podobná pro jiné dávky CE a další dávkové formy estrogenů.

Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších účinných dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s léčbou.

Popis pro aktivalu

Aktiva 1 mg/0,5 mg je jediná tableta pro perorální podání obsahující 1 mg estradiolu a 0,5 mg acetátu norethindronu a následující pomocné látky: laktóza monohydrátová škrob (kukuřice) kopovidon talc stearate hypromelóza a triacetin.

Actirella 0,5 mg/0,1 mg je jediná tableta pro perorální podávání obsahující 0,5 mg estradiolu a 0,1 mg acetátu norethindronu a následující pomocné látky: laktóza monohydrátová škrob (kukuřice) hydroxypropylcelulóza magnesium hypromelóza.

Estradiol (e ₂ ) Estrogen je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Jeho chemický název je ESTRA-1 3 5 (10) Triene-3 17β-diol hemihydrát s empirickým vzorcem C C ₁₈ H ₂₄ O ₂ ½ H. ₂ O a molekulová hmotnost 281,4. Strukturální vzorec E ₂ je následující:

Acetát Norethindrone (Neta) Progestin je bílý nebo nažloutlý bílý krystalický prášek. Jeho chemický název je 17p-acetoxy-19-NOR-17a-PREGN-4-EN-20-Y-3-ONE s empirickým vzorcem C C ₂₂ H ₂₈ O ₃ a molecular weight of 340.5. The structural formula of NETA je následující:

Použití pro aktivalu

Actirella je označena pro:

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Léčba mírných až těžkých příznaků vulváru a vaginální atrofie v důsledku menopauzy

Omezení použití

Při předepisování pouze pro léčbu mírných až závažných příznaků vulvární a vaginální atrofie v důsledku menopauzy nejprve zvažte použití lokálních vaginálních produktů.

Prevence postmenopauzální osteoporózy

Omezení použití

Při předepisování pouze pro prevenci postmenopauzální osteoporózy nejprve zvažte použití neestrogenových léků. Zvažte estrogenovou terapii pouze u žen s významným rizikem osteoporózy.

Dávkování pro aktivalu

Použijte estrogen-samostatný nebo v kombinaci s progestogenem při nejnižší efektivní dávce a nejkratší doba konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu. Pravidelně přehodnocují postmenopauzální ženy tak klinicky vhodné k určení, zda je léčba stále nutná.

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Vezměte si jednu tabletu Actirella orálně jednou denně pro léčbu mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy.

• Aktiva 1 mg/0,5 mg
• Aktiva 0,5 mg/0,1 mg

Léčba mírných až těžkých příznaků vulváru a vaginální atrofie v důsledku menopauzy

Vezměte si jednu tabletu Actirella orálně jednou denně pro léčbu mírných až těžkých příznaků vulvárních a vaginální atrofie v důsledku menopauzy.

• Aktiva 1 mg/0,5 mg

Prevence postmenopauzální osteoporózy

Vezměte si jednu tabletu Actirella orálně jednou denně pro prevenci postmenopauzální osteoporózy.

• Aktiva 1 mg/0,5 mg
• Aktiva 0,5 mg/0,1 mg

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Aktiva je k dispozici ve dvou silných stránkách:

• Aktiva 1 mg/ 0.5 mg contains 1 mg of estradiol a 0.5 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALH on the one side a plain on the other side.
• Aktiva 0.5 mg/ 0.1 mg contains 0.5 mg of estradiol a 0.1 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALL on the one side a plain on the other side.

Aktiva (estradiol/norethindrone acetate) tablets 1 mg/0.5 mg jsou k dispozici jako bílé kulaté biconvexové tablety potažené filmové filmové odlišení s ALH na jedné straně a na druhé straně. ( NDC 60846-232-01). Je dodáván jako 28 tablet v blistrovém balení jednoho blistrového balíčku na karton.

Aktiva (estradiol/norethindrone acetate) tablets 0.5 mg/0.1 mg jsou k dispozici jako bílé kulaté biconvexové tablety potažené filmové filmové odlišení se všemi na jedné straně a na druhé straně. ( NDC 60846-231-01). Je dodáván jako 28 tablet v blistrovém balení jednoho blistrového balíčku na karton.

Skladování a manipulace

Uložte na suchém místě chráněném před světlem. Uložte při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) výlety povolené mezi 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Distribuováno od: Amneal Speciality Divize společnosti Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Revidováno: listopad 2023

Vedlejší účinky for Aktiva

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Kardiovaskulární poruchy [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Maligní novotvary [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky hlášené s Actirella 1 mg/0,5 mg vyšetřovateli během klinických studií bez ohledu na hodnocení kauzality jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky s léčbou bez ohledu na vztah hlášený při frekvenci ≥ 5 procent s Actirella 1 mg/0,5 mg

Nežádoucí účinky hlášené s Actirella 0,5 mg/0,1 mg vyšetřovateli během klinických studií bez ohledu na hodnocení kauzality jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Všechny nežádoucí účinky ve vývoji léčby bez ohledu na vztah hlášený při frekvenci ≥ 5 procent s Actirella 0,5 mg/0,1 mg <

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení Actirella. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Genitourinární systém

Změny ve vaginálním vzoru krvácení a abnormálním krvácení nebo toku; Průlomové krvácení; špinění; Dysmenorrhea zvětšuje velikost děložní leiomyomata; vaginitida včetně vaginální kandidózy; změna množství cervikální sekrece; Změny v děložním ekropionu; pre-menstruační syndrom; syndrom podobný cystitidě; rakovina vaječníků; endometriální hyperplazie; rakovina endometria.

Prsa

Něha zvětšování bolesti vládacích bradavek vypouštění galaktorrhea; změny fibrocystických prsou; rakovina prsu.

Kardiovaskulární

Hluboká a povrchní žilní trombóza; plicní embolie; tromboflebitida; infarkt myokardu; zvýšení krevního tlaku.

Gastrointestinal

Nevolnost zvracení; changes in appetite; cholestatic jaundice ; abdominal pain/cramps flatulence Bloating; increased incidence of Onemocnění žlučníku a pancreatitis.

Kůže

Chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat při přerušení léku; erythema multiforme; erythema nodosum; hemoragická erupce; Ztráta vlasů hlavy; Seborrorhea; hirsutismus; svědění; vyrážka kůže; Pruritus.

Oči

Intolerance vaskulární trombózy sítnice pro kontaktní čočky.

Centrální nervový systém

Bolest hlavy; migraine; dizziness; mental depression; chorea; insomnia; nervousness; mood disturbances; irritability; exacerbation of epilepsy; demence.

Smíšený

Zvýšení nebo snížení hmotnosti; otok; křeče nohou; změny v libido; únava; exacerbace astmatu; zvýšené triglyceridy; přecitlivělost; Anafylaktoidní/anafylaktické reakce.

Lékové interakce for Aktiva

Společné podávání estradiolu s acetátem Norethindrone nevyvolalo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku acetátu Norethindronu. Podobně nebyla nalezena žádná relevantní interakce acetátu norethindronu na farmakokinetice estradiolu v rozsahu dávky Neta zkoumané v jedné dávkové studii.

Estradiol

Studie in vitro a in-vivo ukázaly, že estrogeny jsou metabolizovány částečně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Induktory nebo inhibitory CYP3A4 proto mohou ovlivnit metabolismus estrogenového léčiva. Induktory CYP3A4, jako je přípravky sv. Jana's Wort (Hypericum perforatum) fenobarbital karbamazepin a rifampin, mohou snížit plazmatické koncentrace estrogenů, což může vést ke snížení terapeutických účinků a/nebo změn v profilu dělohy. Inhibitory CYP3A4, jako je erytromycin klaritromycin ketoconazol itrakonazol ritonavir a grapefruitová šťáva, mohou zvýšit plazmatické koncentrace estrogenů a mít za následek nežádoucí reakce.

Acetát norethindronu

Léky nebo bylinné produkty, které indukují nebo inhibují enzymy cytochromu P-450 včetně CYP3A4, mohou snížit nebo zvýšit koncentrace séra Norethindronu.

Varování pro Actirella

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Actirella

Kardiovaskulární Disorders

Zvýšená rizika PE DVT mrtvice a MI jsou hlášena s terapií estrogen plus progestin. Zvýšená rizika mrtvice a DVT jsou hlášena s terapií estrogen-alone. Okamžitě přerušte estrogen s terapií progestogenů nebo bez něj, pokud se jedná o něčí z nich nebo je podezřelý.

Přizpůsobejte přiměřené rizikové faktory arteriálního vaskulárního onemocnění (například hypertenze diabetes mellitus tabák používají hypercholesterolémii a obezitu) a/nebo žilní tromboembolismus (VTE) (například osobní historie nebo rodinná anamnéza obezity a systémové lupus erythematosus).

Mrtvice

Náhrada progestinu WHI estrogen plus hlásila statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině dostávají placebo (33 versus 25 tahů na 10000 žen) [viz viz) [viz viz) [Viz Klinické studie ]. The increase in risk was demonstrated after the first year a persisted. ¹ Okamžitě přerušte estrogen s progestogenní terapií nebo bez něj, pokud dojde k mrtvici nebo je podezřelá.

WHI estrogen-aloneone Subsudy vykázala statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které dostávaly denní CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině dostávající placebo (45 oproti 33 tahy na 10000 žen)). Nárůst rizika byl prokázán v roce 1 a přetrvávající [viz Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a mrtvice occurs or is suspected.

Podskupinové analýzy žen ve věku 50 až 59 let nenaznačují žádné zvýšené riziko mozkové příhody u žen, které dostávají CE (NULL,625 mg)-alone oproti těm, které dostávají placebo (18 versus 21 na 10000 žen). ¹

Koronární srdeční choroby

Strana WHI estrogen plus progestin vykázala zvýšené riziko (nikoli statisticky významné) událostí koronárních srdečních chorob (CHD) (definovaných jako nefatální MI tiché MI nebo CHD smrt) u žen, které dostávají denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s ženami (41 oproti 10000 ženám). ¹ V prvním roce bylo prokázáno zvýšení relativního rizika a v letech 2. až 5 let byl hlášen trend směrem k snížení relativního rizika [viz Klinické studie ].

Nahrazení estrogenového estrogenu nehlásila žádný celkový účinek na události CHD u žen, které dostávaly estrogen-samostatně ve srovnání s placebem ² [vidět Klinické studie ].

Podskupinové analýzy žen ve věku 50 až 59 let, které byly méně než 10 let, protože menopauza naznačuje snížení (ne statisticky významné) v událostech CHD u žen, které dostávaly denní CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (8 oproti 16 na 10000 žen). ¹

U postmenopauzálních žen s zdokumentovaným srdečním onemocněním (n = 2763) průměrně ve věku 66,7 let v kontrolované klinické studii sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění (srdce a estrogen/progestin studie; Hers) léčba (NULL,625 mg plus MPA (NULL,5 mg) Neprováděno žádné kardiovaskulární přínos. Události CHD u postmenopauzů s zavedenými CHD. Ženy ve skupině MPA CE Plus a skupina Placebo v jejích jejích II a celkově.

Žilní tromboembolismus

WHI estrogen plus progestinová náhrada uváděla statisticky významnou dvojnásobnou větší míru VTE (DVT a PE) u žen, které dostávaly denně CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami, které dostávaly placebo (35 oproti 17 na 10000 žen). Rovněž bylo prokázáno statisticky významné zvýšení rizika pro DVT (26 versus 13 na 10000 žen) a PE (18 oproti 8 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvního roku a přetrvávalo ³ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

V rámci estrogen-samotné substady se riziko VTE zvýšilo u žen, které denně dostávaly CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (30 oproti 22 na 10000 žen), i když pouze zvýšené riziko DVT dosáhlo statistické významnosti (23 oproti 15 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvních 2 let ⁴ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Pokud je to možné ukončit estrogeny nejméně 4 až 6 týdnů před operací typu spojeného se zvýšeným rizikem tromboembolismu nebo během období prodloužené imobilizace.

Maligní novotvary

Rakovina prsu

Po průměrném sledování po 5,6 letech vykázala NUTI Denní CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu u žen, které denně CE plus MPA vzaly ve srovnání s placebem.

V této nahrazení předchozího použití estrogen-samostatné nebo estrogen plus progestinové terapie bylo hlášeno 26 procent žen. Relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,24 a absolutní riziko bylo 41 oproti 33 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které uváděly předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,86 a absolutní riziko bylo 46 oproti 25 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které neuvedly žádné předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,09 a absolutní riziko bylo 40 oproti 36 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Ve stejné substaditní invazivní rakovině prsu byly větší pravděpodobnost, že byly pozitivní uzel a byly diagnostikovány ve pokročilejším stádiu ve skupině CE (NULL,625 mg) plus MPa (NULL,5 mg) ve srovnání se skupinou placeba. Metastatické onemocnění bylo vzácné bez zjevného rozdílu mezi oběma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je třída histologického podtypu a stav hormonálního receptoru, se mezi skupinami nelišily ⁵ [vidět Klinické studie ].

WHI NUSTUDIE DENNÍHO CE (NULL,625 mg)-poskytla informace o rakovině prsu u uživatelů estrogen-samostatné. V rámci estrogenu-alone nahrazení po průměrném sledování 7,1 let denně nebylo spojeno se zvýšeným rizikem invazivního karcinomu prsu [relativní riziko (RR) 0,80] ve srovnání s placebem ⁶ [vidět Klinické studie ].

V souladu s klinickými studiemi WHI pozorovací studie také uváděly zvýšené riziko rakoviny prsu s estrogenem plus progestinovou terapií a menší zvýšení rizika rakoviny prsu s terapií estrogen-alone po několika letech používání. Riziko se zvýšilo s dobou trvání používání a zdálo se, že se vracelo na základní linii po dobu asi 5 let po zastavení léčby (pouze observační studie mají značné údaje o riziku po zastavení). Observační studie rovněž naznačují, že riziko rakoviny prsu bylo větší a bylo zřejmé dříve u estrogenu plus terapie progestinu ve srovnání s terapií estrogenem. Tyto studie obecně nezjistily významné rozdíly v riziku rakoviny prsu mezi různými dávkami estrogenu plus progestin kombinace nebo směry podávání.

Bylo popsáno, že použití estrogen-samo-samostatné a estrogen plus progestinové terapie má za následek zvýšení abnormálních mamogramů vyžadujících další hodnocení.

In a one-year trial among 1176 women who received either unopposed 1 mg estradiol or a combination of 1 mg estradiol plus one of three different doses of NETA (0.1 0.25 0.5 mg) seven new cases of breast cancer were diagnosed two of which occurred among the group of 295 women treated with Activella 1 mg/0.5 mg and two of which occurred among the group of 294 women treated with 1 mg estradiol/0.1 mg Neta.

Všechny ženy by měly dostávat každoroční vyšetření prsu poskytovatelem zdravotní péče a provádět měsíční sebevyjádření prsu. Kromě toho by měla být mamografická zkoušky naplánována na základě rizikových faktorů věku pacienta a předchozích výsledků mamogramu.

Rakovina endometria

Bylo hlášeno zvýšené riziko rakoviny endometria s použitím neopponované estrogenové terapie u ženy s dělohou. Hlášené riziko rakoviny endometria u neopakovaných uživatelů estrogenu je přibližně 2 až 12krát větší než u nonaserů a zdá se, že je závislá na trvání léčby a na dávce estrogenu. Většina studií nevykazuje žádné významné zvýšené riziko spojené s použitím estrogenů po dobu kratší než 1 rok. Zdá se, že největší riziko je spojeno s prodlouženým používáním se zvýšeným rizikem 15 až 24krát po dobu 5 až 10 let nebo více. Ukázalo se, že toto riziko přetrvává po dobu nejméně 8 až 15 let po ukončení estrogenové terapie.

Klinický dohled všech žen používajících estrogen-samostatný nebo estrogen plus progestogen terapie je důležitý. Proveďte adekvátní diagnostická opatření včetně řízeného nebo náhodného endometriálního odběru vzorků, pokud jsou uvedeny k vyloučení malignity u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním abnormálním genitálním krvácení s neznámou etiologií.

Neexistuje žádný důkaz, že použití přírodních estrogenů má za následek odlišný endometriální rizikový profil než syntetické estrogeny ekvivalentní dávky estrogenu. Ukázalo se, že přidání progestogenu k terapii estrogenu u postmenopauzálních žen snižuje riziko endometriální hyperplázie, což může být prekurzorem rakoviny endometria.

Endometriální hyperplázie došlo k rychlosti přibližně 1 procenta nebo méně u Actirella v klinické studii.

Rakovina vaječníků

Náhrada MPA CE plus WHI uvedla, že estrogen plus progestin zvýšil riziko rakoviny vaječníků. Po průměrném sledování 5,6 let bylo relativní riziko rakoviny vaječníků pro CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 % interval spolehlivosti [CI] 0,77-3,24), ale nebylo statisticky významné. Absolutní riziko CE plus MPA versus placebo bylo 4 oproti 3 případům na 10000 žen. ⁷

Metaanalýza 17 prospektivních a 35 retrospektivních epidemiologických studií zjistila, že ženy, které používaly hormonální terapii pro menopauzální symptomy, měly zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Primární analýza využívající srovnání případové kontroly zahrnovalo 12110 případů rakoviny ze 17 prospektivních studií. Relativní rizika spojená se současným použitím hormonální terapie byla 1,41 (95% CI 1,32 až 1,50); Nebyl žádný rozdíl v odhadech rizika po dobu trvání expozice (méně než 5 let [medián 3 let] vs. delší než 5 let [medián 10 let] použití před diagnózou rakoviny). Relativní riziko spojené s kombinovaným proudem a nedávným použitím (ukončené použití do 5 let před diagnostikou rakoviny) bylo 1,37 (95% CI 1,27-1,48) a zvýšené riziko bylo významné jak pro estrogen-samostatné, tak pro produkty progestinu progestinu. Přesná doba trvání hormonální terapie spojené se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků však není známa.

Pravděpodobná demence

Ve studii WHI paměti (WHIMS) estrogen plus progestinová pomocná studie byla populace 4532 postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let randomizována do denního CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) nebo placebo.

Po průměrném sledování 4 let 40 žen ve skupině CE plus MPA a 21 žen ve skupině s placebem byla diagnostikována pravděpodobná demence. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 versus 22 případů na 10000 žen-let ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

V pomocných studiích s rozmarnými estrogenovými estrogeny byla populace 2947 hysterektomizovaných žen ve věku 65 až 79 let randomizována na denní CE (NULL,625 mg)-alone nebo placebo. Po průměrném sledování 5,2 let bylo diagnostikováno pravděpodobné demence 28 žen ve skupině s estrogenem a 19 žen ve skupině s placebem. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 1,49 (95 procent CI 0,832,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-samo-samostatné versus placebo bylo 37 versus 25 případů na 10000 ženských let ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Když byly údaje ze dvou populací v rozmarných estrogenových a estrogenu plus progestinové pomocné studie spojeny podle plánu v protokolu WIMS, bylo uvedeno celkové relativní riziko pravděpodobné demence 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Onemocnění žlučníku

Bylo hlášeno o 2 až čtyřnásobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadující chirurgický zákrok u postmenopauzálních žen dostávajících estrogeny.

HyperCalcemie

Podávání estrogenu může vést k závažné hyperkalcémii u žen s rakovinou prsu a kostními metastázami. Přerušte estrogeny včetně Actirella, pokud dojde k hyperkalcemii, a přijme příslušná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.

Abnormality vidění

U žen, které dostávají estrogeny, byla hlášena vaskulární trombóza sítnice. Přerušte aktiva čekající na zkoumání, pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo náhlý nástup diplopie nebo migrény. Trvale přerušte estrogeny včetně Actirella, pokud vyšetření odhalí papilema nebo vaskulární léze sítnice

Přidání progestogenu, když žena neměla hysterektomii

Studie přidání progestogenu po dobu 10 a více dnů cyklu podávání estrogenu nebo denně s estrogenem v kontinuálním režimu uváděly snížený výskyt endometriální hyperplázie, než by byla vyvolána pouze estrogenovou léčbou. Endometriální hyperplázie může být předchůdcem rakoviny endometria. Existují však možná rizika, která mohou být spojena s použitím progestogenů s estrogeny ve srovnání s režimy estrogen-alone. Mezi ně patří zvýšené riziko rakoviny prsu.

Zvýšený krevní tlak

V malém počtu kazuistik bylo podstatné zvýšení krevního tlaku přičítáno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké randomizované klinické studii kontrolované placebem nebyl do pozorovaného zobecněného účinku estrogenové terapie na krevní tlak.

Exacerbace hypertriglyceridemie

U žen s již existující terapií hypertriglyceridemie může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucími k pankreatitidě. Přerušte aktiva, pokud dojde k pankreatitidě.

Poškození jater a/nebo minulé historie cholestatické žloutenky

Estrogeny mohou být u žen špatně metabolizovány u žen s poškozením jater. Pozornost u každé ženy s anamnézou cholestatické žloutenky spojené s minulým užíváním estrogenu nebo s těhotenstvím. V případě recidivy cholestatické žloutenky přerušila Actirella.

Exacerbace hypotyreózy

Podávání estrogenu vede ke zvýšeným hladinám globulinu (TBG) vázající se na štítnou žlázu. Ženy s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšenou TBG vytvořením více hormonu štítné žlázy, čímž se v normálním rozmezí udržuje volné koncentrace séra T4 a T3. Ženy závislé na substituční terapii hormonu štítné žlázy, které také dostávají estrogen, mohou vyžadovat zvýšené dávky jejich substituční terapie štítné žlázy. Monitorujte funkci štítné žlázy u těchto žen během léčby Actirella, abyste udrželi své hladiny hormonu štítné žlázy v přijatelném rozsahu.

Retence tekutin

Estrogeny plus progestogeny mohou způsobit určitý stupeň retence tekutin. Monitorujte jakoukoli ženu se stavem, které by ji mohly předurčit k zadržení tekutin, jako je srdeční nebo renální poškození. Přerušte estrogen plus terapii progestogen, včetně Actirella s důkazem lékařsky týkající se retence tekutin.

Hypokalcemie

Hypokalcémie vyvolaná estrogenem se může vyskytnout u žen s hypoparatyroidismem. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie včetně Actirella převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace endometriózy

U žen léčených po hysterektomii estrogenovou terapií bylo hlášeno několik případů maligní transformace zbytkových endometriálních implantátů.

Dědičný angioedém

Exogenní estrogeny mohou prohloubit příznaky angioedému u žen s dědičným angioedémem. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie včetně Actirella převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace jiných podmínek

Estrogenová terapie včetně Actirella může způsobit exacerbaci astmatického diabetes diabetes mellitus epilepsie migréna Porphyria Systemic lupus erythematosus a hemangiomů jater. Zvažte, zda výhody estrogenové terapie převažují nad riziky u těchto žen.

Laboratorní testy

Hladiny stimulujícího folikul stimulující folikul (FSH) a hladiny estradiolu nebyly prokázány jako užitečné při léčbě mírných až těžkých vazomotorických symptomů a středních až závažných příznaků vulvární a vaginální atrofie.

Interakce laboratorních testů

• Zrychlený protrombinový čas částečný čas tromboplastinu a doba agregace destiček; zvýšený počet destiček; Zvýšené faktory II VII Antigen VIII COAGULANT Aktivita IX X XII VII-X komplex a betathromboglobulin; Snížené hladiny antifaktoru XA a antitrombinu III snížily aktivitu antitrombinu III zvýšené hladiny fibrinogenu a fibrinogenové aktivity; Zvýšený antigen a aktivita plasminogenu.
• Zvýšené hladiny globulinu vázajícího se na štítnou žlázu (TBG), což vedlo ke zvýšeným cirkulujícím celkovým hladinám hormonů štítné žlázy, měřeno pomocí hladin jódu vázaného na proteiny (PBI) T4 (sloupcem nebo radioimunoanalýzou) nebo T3 pomocí radioimunoanaessay. Vychytávání pryskyřice T3 je sníženo, což odráží zvýšené TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Ženy na substituční terapii štítné žlázy mohou vyžadovat vyšší dávky hormonu štítné žlázy.
• Jiné vazebné proteiny mohou být zvýšeny v séru například kortikosteroidní vázající globulin (CBG) pohlavní hormonálně vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Koncentrace volných hormonů, jako je testosteron a estradiol, mohou být sníženy. Mohou být zvýšeny další plazmatické proteiny (angiotensinogen/rennin substrát alfa-1 antimithin ceruloplasmin).
• Zvýšený lipoprotein s vysokou hustotou plazmy (HDL) a HDL2 cholesterol subfrakce koncentrace s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) cholesterolu zvýšila hladiny triglyceridů.
• Zhoršená tolerance glukózy.

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se ženám, aby si přečetly značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu )

Vaginální krvácení

Informujte ženy postmenopauzálních, aby co nejdříve nahlásily jakékoli vaginální krvácení poskytovateli zdravotní péče [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Možné závažné nežádoucí účinky s estrogenem plus progestogenovou terapií

Informujte postmenopauzální ženy o možných závažných nežádoucích účincích estrogenu plus progestogenní terapie včetně kardiovaskulárních poruch Maligní novotvary a pravděpodobné demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Možné běžné nežádoucí účinky s estrogenem plus progestogenovou terapií

Informujte postmenopauzální ženy o možných méně závažných, ale běžných nežádoucích účincích estrogenu plus progestogenní terapie, jako je bolest hlavy hlavy a něha nevolnost a zvracení.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických estrogenů u některých živočišných druhů zvyšuje frekvenci karcinomů prsu děložní cervixové vagina varlat a jater.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Aktiva is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Aktiva in pregnant women; however epidemiologic studies a meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth d-liects (including cardiac anomalities a limb-reduction d-liects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen a progestins) b-liore conception or during early pregnancy.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Laktace

Shrnutí rizika

Estrogeny plus progestogeny jsou přítomny v lidském mléce a mohou snížit produkci mléka u žen na kojení. K tomuto snížení může dojít kdykoli, ale je méně pravděpodobné, že dojde, jakmile je kojení dobře zavedeno. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Actirella a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z aktiva nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Aktiva is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrické použití

Nebylo dostatečný počet geriatrických žen zapojených do klinických studií využívajících Actirella k určení, zda ti starší 65 let se liší od mladších subjektů v jejich reakci na aktivalu.

Studie iniciativy pro zdraví žen

V rámci estrogenu plus progestinová náhrada (denní CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) bylo vyšší relativní riziko nefatální mrtvice a invazivní rakovina prsu u žen větší než 65 let věku [viz viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věku [viz Klinické studie ].

Přichází suboxone ve formě pilulek

V estrogenu-samostatné substaditě (denně CE [0,625 mg]-alone versus placebo) bylo u žen vyšší než 65 let vyšší relativní riziko mrtvice [viz viz Klinické studie ].

Studie paměti iniciativy pro zdraví žen

V rozmarných pomocných studiích po menopauzálních ženách ve věku 65 až 79 let došlo ke zvýšenému riziku rozvoje pravděpodobné demence u žen, které dostávaly estrogen plus progestin nebo estrogen-samostatně ve srovnání s placebem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy ⁸ [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Reference

1. Rossouw JE et al. Pomenopauzální hormonální terapie a riziko kardiovaskulárního onemocnění podle věku a let od menopauzy. Jama. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J a kol. Konjugované estrogeny koní a koronární srdeční choroby. Arch int med. 2006; 166: 357365.

3. Cushman M et al. Estrogen plus progestin a riziko žilní trombózy. Jama. 2004; 292: 15731580.

4. Curb JD et al. Žilní trombóza a konjugovaný koňský estrogen u žen bez dělohy. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Vliv estrogenu plus progestinu na rakovinu prsu a mamografii u zdravých postmenopauzálních žen. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML et al. Účinky konjugovaných estrogenů koní na rakovinu prsu a screening mamografie u postmenopauzálních žen s hysterektomií. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Účinky estrogenu plus progestinu na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugované estrogeny koní a výskyt pravděpodobné demence a mírného kognitivního poškození u pomenopauzálních žen. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informace o předávkování pro Actirella

U žen může dojít k nadměrné vyděšení estrogenu plus progestogen progestogen zvracení nevolnosti. Léčba předávkování spočívá v přerušení terapie Actirella s institucí vhodné symptomatické péče.

Kontraindikace pro Actirella

Aktiva is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Nediagnostikované abnormální krvácení z genitálií [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prsa cancer or history of rakovina prsu [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Estrogen-dependentní neoplasie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Aktivní DVT PE nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Aktivní arteriální tromboembolická onemocnění (například mrtvice a MI) nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Známá anafylaktická reakce angioedém nebo hypersenzitivita na aktiva
• Poškození jater nebo nemoc
• Protein proteinu C nebo nedostatek antitrombinu nebo jiné známé trombofilní poruchy

Klinická farmakologie for Aktiva

Mechanismus působení

Endogenní estrogeny jsou z velké části odpovědné za vývoj a údržbu ženského reprodukčního systému a sekundárních sexuálních charakteristik. Ačkoli cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí Estradiolem je hlavním intracelulárním lidským estrogenem a je podstatně silnější než jeho metabolity estron a estriol na úrovni receptoru.

Primárním zdrojem estrogenu u normálně cyklových dospělých žen je folikul vaječníků, který denně vylučuje 70 až 500 mcg estradiolu v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Po menopauze je většina endogenního estrogenu produkována přeměnou Androstenedionu vylučovaného kůrou nadledvin k estronu v periferních tkáních. Estron a síran-konjugovaný tvar estron sulfát je tedy nejhojnější cirkulující estrogeny u postmenopauzálních žen.

Estrogeny působí vazbou na jaderné receptory v estrogenových tkáních. K dnešnímu dni byly identifikovány dva estrogenové receptory. Ty se liší v poměru od tkáně k tkáni.

Cirkulující estrogeny modulují sekreci hypofýzy gonadotropinů luteinizujícího hormonu (LH) a FSH prostřednictvím negativního mechanismu zpětné vazby. Estrogeny působí ke snížení zvýšených hladin těchto hormonů pozorovaných u postmenopauzálních žen.

Sloučeniny progestinu zvyšují buněčnou diferenciaci a obecně se staví proti účinkům estrogenů snížením hladin estrogenového receptoru zvyšování lokálního metabolismu estrogenů na méně aktivní metabolity nebo indukující genové produkty, které tupí buněčné odpovědi na estrogen. Progestiny vyvíjejí své účinky v cílových buňkách vazbou na specifické receptory progesteronu, které interagují s prvky odezvy progesteronu v cílových gentech. Receptory progesteronu byly identifikovány u hypotalamu prsu a centrálního nervového systému s hypofýzou prsu.

Farmakodynamika

Obecně koncentrace estrogenu v séru nepředpovídá terapeutickou reakci individuální ženy na aktivalu ani riziko nepříznivých výsledků. Podobně srovnání expozice napříč různými estrogenovými produkty k odvození účinnosti nebo bezpečnosti pro jednotlivou ženu nemusí být platné.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Estradiol

Estradiol is absorbed through the gastrointestinal tract. Following oral administration of Aktiva tablets peak plasma estradiol concentrations are reached within 5 to 8 hours. The oral bioavailability of estradiol following administration of Aktiva 1 mg/0,5 mg when compared to a combination oral solution is 53%. Administration of Aktiva 1 mg/0,5 mg with food did not modify the bioavailability of estradiol.

Acetát norethindronu

Po perorálním podání se acetát norethindronu absorbuje a transformuje na norethindrone. Norethindrone dosáhne koncentrace plazmy píku do 0,5 až 1,5 hodiny po podání tablet Activela. Perorální biologická dostupnost norethindonu po podání Activel 1 mg/0,5 mg ve srovnání s kombinovaným perorálním roztokem je 100%. Podávání aktiva 1 mg/0,5 mg s potravinami zvyšuje Norethindrone AUC0-72 o 19% a snižuje CMAX o 36%.

Farmakokinetické parametry estradiolu (E2) estronu (E1) a norethindronu (net) po perorálním podávání 1 aktiva 1 mg/0,5 mg nebo 2 aktiva 0,5 mg/0,1 mg tablet (y) jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry po podání 1 tablety aktiva 1 mg/0,5 mg nebo 2 tablety Actirella 0,5 mg/0,1 mg na zdravé postmenopauzální ženy

Po nepřetržitém dávkování s podáváním aktiva 1 mg/0,5 mg sérových koncentrací estradiolu a Norethindronu dosáhlo během dvou týdnů v ustáleném stavu s akumulací 33 až 47% nad koncentracemi po podání jedné dávky. Na obrázcích 1A a 1B jsou uvedeny neupravené cirkulující koncentrace E2 E1 a Čisté během aktiva 1 mg/0,5 mg ošetření v ustáleném stavu (dávkování v čase 0).

Obrázek 1A: Průměrné profily estradiolu a estrone v séru v době koncentraci v séru po více dávkách aktiva 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Obrázek 1B: Průměrné profil koncentrace na koncentraci séra Norethindrone sérového séra po více dávkách Actirella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Rozdělení

Estradiol

Distribuce exogenních estrogenů je podobná distribuci endogenních estrogenů. Estrogeny jsou v těle široce distribuovány a obecně se vyskytují ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavních hormonů. Estradiol cirkuluje v krvi vázané na SHBG (37%) a na albumin (61%), zatímco pouze přibližně 1 až 2%je nevázaný.

Acetát norethindronu

Norethindrone se také váže v podobné míře jako SHBG (36%) a albuminu (61%).

Metabolismus

Estradiol

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. Cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí. K těmto transformacím dochází hlavně v játrech. Estradiol je přeměněn reverzibilně na estron a oba lze převést na estriol, což je hlavní metabolit moči. Estrogeny také podléhají enterohepatické recirkulaci pomocí sulfátu a glukuronidové konjugace v jaterní biliární sekreci konjugátů do střeva a hydrolýzy ve střevě následované reabsorpcí. U žen po menopauze existuje významná část cirkulujících estrogenů jako sulfátové konjugáty zejména estron sulfát, který slouží jako cirkulující nádrž pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Acetát norethindronu

Nejdůležitějšími metabolity norethindonu jsou izomery 5a-dihydro-norethindronu a tetrahydronorethindronu, které jsou vylučovány hlavně v moči jako sulfát nebo glukuronidové konjugáty.

Vylučování

Estradiol

Estradiol estrone a estriol are excreted in the urine along with glucuronide a sulfate conjugates. The half-life of estradiol following single dose administration of Aktiva 1 mg/0,5 mg is 12 to 14 hours.

Acetát norethindronu

Terminální poločas norethindonu je asi 8 až 11 hodin.

Klinické studie

Účinky na vazomotorické příznaky u postmenopauzálních žen

V 12týdenní randomizované klinické studii zahrnující 92 subjektů aktiva 1 mg/0,5 mg byl porovnán s 1 mg estradiolu a na placebo. Průměrný počet a intenzita proplachování horkých látek byla významně snížena z výchozí hodnoty do 4 a 12. týdne jak v Actirella 1 mg/0,5 mg, tak ve skupině 1 mg estradiolu ve srovnání s placebem (viz obrázek 2).

Obrázek 2: Průměrný týdenní počet mírných a závažných teplých splachů ve 12týdenní studii

Ve studii prováděné v Evropě bylo náhodně přiřazeno celkem 577 postmenopauzálních žen k buď Actirella 0,5 mg/0,1 mg 0,5 mg E2/0,25 mg Neta nebo placebo po dobu 24 týdnů léčby. Průměrný počet a závažnost propláchnutí byla významně snížena ve 4. a 12. týdnu v aktivále 0,5 mg/0,1 mg (viz obrázek 3) a 0,5 mg e2/0,25 mg neta skupin ve srovnání s placebem.

Obrázek 3: Průměrný počet mírných až těžkých teplých proplachování po celé týdny 0 až 12

Účinky na endometrium u postmenopauzálních žen

Aktiva 1 mg/0,5 mg reduced the incidence of estrogen-induced endometrial hyperplasia at 1 year in a raomized controlled clinical trial. This trial enrolled 1176 postmenopausal women who were raomized to one of 4 arms: 1 mg estradiol unopposed (n = 296) 1 mg E2 + 0.1 mg NETA (n = 294) 1 mg E2 + 0.25 mg NETA (n = 291) a Aktiva 1 mg/0,5 mg (n = 295). At the end of the study endometrial biopsy results were available for 988 women. The results of the 1 mg estradiol unopposed arm compared to Aktiva 1 mg/0,5 mg are shown in Table 4.

Tabulka 4: Výskyt endometriální hyperplázie s neopakovaným estradiolem a Actirella 1 mg/0,5 mg ve 12měsíční studii

Účinky na krvácení nebo špinění děložního krvácení u postmenopauzálních žen

Během počátečních měsíců terapie došlo k nepravidelnému krvácení nebo špinění při léčbě Activel 1 mg/0,5 mg. Krvácení však mělo tendenci snižovat se v průběhu času a po 12 měsících léčby s aktivou 1 mg/0,5 mg asi 86 procent žen bylo amenorrheic (viz obrázek 4).

Obrázek 4: Pacienti léčeni Actirella 1 mg/0,5 mg s kumulativní amenoreou v průběhu času procento žen bez krvácení nebo skvrny v žádném cyklu prostřednictvím cyklu 13 záměr léčit populaci LOCF

Poznámka: Je zobrazeno procento pacientů, kteří byli amenorrheický v daném cyklu a prostřednictvím cyklu 13. Pokud data chyběla, byla přenesena hodnota krvácení z posledního hlášeného dne (LOCF).

V klinické studii s Actirella 0,5 mg/0,1 mg 88 procent žen byl amenorrheický po 6 měsících léčby (viz obrázek 5).

Obrázek 5: Pacienti léčeni Actirella 0,5 mg/0,1 mg s kumulativní amenoreou v průběhu času procento žen bez krvácení nebo skvrny v žádném cyklu v průběhu cyklu 6 v úmyslu léčit populaci LOCF

Účinky na hustotu kostních minerálů u postmenopauzálních žen

Výsledky dvou randomizovaných multicentrů potlačených vápníku (500 až 1000 mg denně) placebem kontrolovaných 2leté klinické studie ukázaly, že aktiva 1 mg/0,5 mg a estradiol 0,5 mg jsou účinné při prevenci kostní ztráty u žen po menopauze. Bylo zařazeno celkem 462 postmenopauzálních žen s intaktními hodnotami BMD pro bederní páteř do 2 standardních odchylek u zdravých mladých žen (T -skóre> -2,0). In a US trial 327 postmenopausal women (mean time from menopause 2.5 to 3.1 years) with a mean age of 53 years were randomized to 7 groups (0.25 mg 0.5 mg and 1 mg of estradiol alone 1 mg estradiol with 0.25 mg norethindrone acetate 1 mg estradiol with 0.5 mg norethindrone acetate and 2 mg estradiol with 1 mg acetát a placebo). V evropské studii (pokus EU) 135 postmenopauzálních žen (průměrná doba od menopauzy 8,4 do 9,3 let) s průměrným věkem 58 let bylo randomizováno na 1 mg estradiolu s 0,25 mg norethindrone acetátu 1 mg estradiolu s 0,5 mg acetátem a místem. Přibližně 58 procent a 67 procent randomizovaných subjektů ve dvou klinických studiích dokončilo dvě klinické studie. BMD byl měřen pomocí duální energetické rentgenové absorptiometrie (DXA).

Shrnutí výsledků porovnávajících aktiva 1 mg/0,5 mg a estradiolu 0,5 mg s placebem ze dvou preventivních studií je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5 Procentní změna (průměr ± SD) v hustotě kostních minerálů (BMD) pro aktiva 1 mg/0,5 mg a 0,5 mg E2 † (záměr léčit analýzu posledního pozorování převedeného vpřed)

Celkový rozdíl v průměrném procentním změně BMD na bederní páteři v americké pokuse (1000 mg za den) mezi aktiva 1 mg/0,5 mg a placebem byl 5,9 procenta a mezi estradiolem 0,5 mg a placebem byl 4,4 procenta. V evropské studii (500 mg za den vápník) byl celkový rozdíl průměrné procentní změny BMD na bederní páteři 6,3 procenta. Actirella 1 mg/0,5 mg a estradiol 0,5 mg také zvýšil BMD na femorálním krku a femorálním trochanteru ve srovnání s placebem. Zvýšení BMD bederní páteře v amerických a evropských klinických studiích pro Actirella 1 mg/0,5 mg a estradiolu 0,5 mg je zobrazeno na obrázku 6.

Obrázek 6: Procentní změna hustoty minerálních kostních minerálů (BMD) ± SEM bederní páteře (L1-L4) pro aktiva 1 mg/0,5 mg a estradiol 0,5 mg (záměr léčit analýzu s posledním pozorováním přeneseným)

Studie iniciativy pro zdraví žen

WHI zapsal přibližně 27 000 převážně zdravých postmenopauzálních žen ve dvou substadiích k posouzení rizik a přínosů denního ústního CE (NULL,625 mg)-nebo v kombinaci s MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s placebem v prevenci některých chronických onemocnění. Primárním koncovým bodem byl výskyt CHD (definovaný jako nefatální MI Silent MI a CHD smrt) s invazivním karcinomem prsu jako primárního nepříznivého výsledku. Globální index zahrnoval nejčasnější výskyt invazivního rakoviny prsu CHD PE endometriální rakovina (pouze v CE plus MPA substady) kolorektální rakoviny zlomeniny kyčle nebo smrt kvůli jiné příčině. Tyto substadií nehodnotily účinky CE plus MPA nebo CE-Alone na menopauzální příznaky.

Whi estrogen plus progestinská náhrada

Nahrazení WHI estrogen plus progestin byla zastavena brzy. Podle předdefinovaného pravidla zastavení po průměrném sledování 5,6 let léčby zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu a kardiovaskulárních příhod překročilo stanovené výhody zahrnuté v globálním indexu. Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo 19 na 10000 žen.

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistické významnosti po 5,6 letech sledování, absolutní nadbytečné rizika na 10000 žen ve skupině léčené CE plus MPA bylo 7 dalších událostí CHD o 8 dalších 10 dalších 10 PES a dalších 5 invazivních rakovin prsu, zatímco o 5 několika několika méně fóru a několik dalších plachovek a několik dalších údajů.

Výsledky CE plus MPA NUSTUDIE, která zahrnovala 16608 žen (průměrně 63 let ve věku 50 až 79; 83,9 procenta bílá 6,8 procenta černá 5,4 procenta hispánské 3,9 procenta jiných) jsou uvedeny v tabulce 6. Tyto výsledky odrážejí ústřední údaje po průměrném sledování 5,6 let.

Tabulka 6: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogenu plus progestinskou náhradu WHI v průměru 5,6 let ^ab

Načasování zahájení estrogen plus progestinové terapie vzhledem k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizikových přínosů. WHI estrogen plus progestinová subdudy stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50 až 59 let nevýznamný trend směrem ke sníženému riziku celkové úmrtnosti [poměr rizika (HR) 0,69 (95 procent CI 0,44-1,07)].

Červené kvasinkové rýžové vedlejší účinky játra

Whis estrogen-samostatná náhrada

Nahrazení estrogenového estrogenu byla zastavena brzy, protože bylo pozorováno zvýšené riziko mrtvice a bylo považováno za žádné další informace o rizicích a výhodách estrogenu-samolodu v předem stanovených primárních koncových bodech.

Výsledky estrogenové samolatné substady, která zahrnovala 10739 žen (průměrně 63 let ve věku 50 až 79; 75,3 procenta bílá 15,1 procenta 6,1 procenta hispánské 3,6 procenta jiných) po průměrném sledování 7,1 let je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogen-samostatné substaditě Whi ^a

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistického významu, bylo absolutní nadbytečné riziko na 10000 žen ve skupině léčené CE-samostatně dalšími údery, zatímco absolutní snížení rizika na 10000 žen bylo o 7 méně zlomenin kyčle. ⁹ Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo nevýznamné 5 událostí na 10000 žen. Nebyl mezi skupinami žádný rozdíl, pokud jde o úmrtnost všech příčin.

Žádný celkový rozdíl u primárních událostí CHD (nefatální MI Silent MI a CHD smrt) a invazivní incidence rakoviny prsu u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem, byl hlášen v konečných centrálně odsouzených výsledcích z estrogen-samostatné náhrady po průměrném sledování 7,1 let.

Centrálně rozhodnuté výsledky pro příhody mrtvice z estrogen-samostatné substantie po průměrném sledování 7,1 let nehlásily žádný významný rozdíl v distribuci podtypu mrtvice nebo závažnosti, včetně fatálních tahů u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem. Estrogen-samostatně zvýšil riziko ischemické mrtvice a toto nadměrné riziko bylo přítomno ve všech podskupinách zkoumaných žen. ¹⁰

Načasování zahájení terapie estrogenem ve vztahu k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizikových přínosů. WHI estrogen-alone-alone subdudy stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50 až 59 let nevýznamný trend směrem k sníženému riziku CHD [HR 0,63 (95 % CI 0,36-1,09)] a celkovou úmrtnost [HR 0,71 (95 procent CI 0,46-1.11)].

Studie paměti iniciativy pro zdraví žen

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (Primární výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 4 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 oproti 22 případům na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala Alzheimerovu chorobu (AD) vaskulární demenci (VAD) a smíšené typy (mající rysy AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

The WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI study enrolled 2947 predominantly healthy hysterectomized postmenopausal women 65 to 79 years of age (45 percent were 65 to 69 years of age 36 percent were 70 to 74 years of age 19 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg)-alone on the incidence of probable dementia (primary výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 5,2 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 37 oproti 25 případům na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala AD VAD a smíšené typy (mít vlastnosti AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Když byly údaje z obou populací spojeny podle plánu v protokolu rozmaru, bylo uvedeno celkové relativní riziko pravděpodobné demence 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). V prvním roce léčby se ukázaly rozdíly mezi skupinami. Není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Reference

9. Jackson Rd et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na riziko zlomenin a BMD u postmenopauzálních žen s hysterektomií: výsledky randomizované studie pro zdraví žen. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix SL et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na mrtvici v iniciativě pro zdraví žen. Oběh. 2006; 113: 2425-2434.

Informace o pacientovi pro Actirella

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.