Velcade

Popis pro Velcade

Velcade ^® Pro injekci obsahuje bortezomib, což je antineoplastické činidlo. Bortezomib je modifikovaná kyselina dipeptidyl boronová. Chemický název pro bortezomib monomerní kyselina boronová je [(1R) -3-methyl-1 [[(2S) -1-oxo-3-fenyl-2-[(pyrazinylkarbonyl) amino] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl] butyl.

Bortezomib má následující chemickou strukturu:

Molekulová hmotnost je 384,24. Molekulární vzorec je C ₁₉ H ₂₅ Bn ₄ O ₄ . Rozpustnost bortezomibu jako monomerní kyseliny boronové ve vodě je 3,3 až 3,8 mg/ml v rozmezí pH 2 až 6,5.

Velcade is available for intravenous injection or subcutaneous use. Each single-use vial contains 3,5 mg of bortezomib as a sterile lyophilized powder. It also contains the inactive ingredient: 35 mg mannitol USP. The product is provided as a mannitol boronic ester which in reconstituted form consists of the mannitol ester in equilibrium with its hydrolysis product the monomeric boronic acid. The drug substance exists in its cyclic anhydride form as a trimeric boroxine.

Použití pro Velcade

Mnohočetný myelom

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma.

Lymfom plášťových buněk

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell lymfom.

Dávkování pro Velcade

Důležité dávkovací pokyny

Velcade is for intravenous or subcutaneous use only. Do not administer Velcade by any other route.

Protože každá trasa podání má jinou rekonstituovanou koncentraci při výpočtu objemu, který má být podáván, opatrně.

Doporučená počáteční dávka Velcade je 1,3 mg/m². Velcade se podává intravenózně v koncentraci 1 mg/ml nebo subkutánně v koncentraci 2,5 mg/ml [viz viz Dávkování a podávání ].

Velcade retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Velcade and who have relapsed at least six months after completing prior Velcade treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose [see Dávkování a podávání ].

Při podávání intravenózně podávání Velcade jako intravenózní injekci bolus 3 až 5 sekund.

Dávka v dříve neošetřeném mnohočetném myelomu

Velcade is administered in combination with oral melphalan and oral prednison for 9 six week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1 to 4 Velcade is administered twice weekly (Days 1 4 8 11 22 25 29 and 32). In Cycles 5 to 9 Velcade is administered once weekly (Days 1 8 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabulka 1: Dávkový režim u pacientů s dříve neošetřeným mnohočetným myelomem

Pokyny pro úpravu dávky pro Velcade, pokud jsou uvedeny v kombinaci s Melphalan a prednisonem

Před zahájením jakéhokoli cyklu terapie s Velcade v kombinaci s melfalanem a prednisonem:

• Počet destiček by měl být alespoň 70 x 10 ⁹ /L a absolutní počet neutrofilů (ANC) by měl být alespoň 1 x 10 ⁹ /L
• Nehematologické toxicity by se měly rozhodnout na třídě 1 nebo základní linie

Tabulka 2: Modifikace dávky během cyklů kombinace Velcade Melphalan a Prednisone terapie

Informace o Melphalan a prednisonu viz informace o předepisování výrobce.

Jsou poskytnuty pokyny pro modifikace dávky pro periferní neuropatii [viz viz Dávkování a podávání ].

Dávka v dříve neošetřeném lymfomu pláště buněk

Velcade (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab cyclophosphamide doxorubicin and oral prednison (VCR-CAP) for 6 three week treatment cycles as shown in Table 3. Velcade is administered first followed by rituximab. Velcade is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Doba odpočinku on Days 12 to 21. For patients with a response first documented at Cycle 6 two additional VCR-CAP cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabulka 3: Dávkový režim u pacientů s dříve neošetřeným lymfomem pláště buněk

Pokyny pro modifikaci dávky pro Velcade, pokud jsou uvedeny v kombinaci s rituximab cyklofosfamid doxorubicin a prednison

Před prvním dnem každého cyklu (jiný než cyklus 1):

• Počet destiček by měl být alespoň 100 x 10 ⁹ /L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10 ⁹ /L
• Hemoglobin by měl být nejméně 8 g/dl (nejméně 4,96 mmol/l)
• Nehematologická toxicita by se měla zotavit na 1. nebo základní linii

Přerušení Velcade léčby na začátku jakékoli hematologické nebo nehematologické toxicity stupně třídy 3 s výjimkou neuropatie [viz tabulka 5 Varování a preventivní opatření ]. For dose adjustments see Table 4 below.

Tabulka 4: Modifikace dávky ve dnech 4 8 a 11 během cyklů kombinace Velcade rituximab cyklofosfamid doxorubicin a prednisonová terapie

Informace o rituximabu cyklofosfamidu doxorubicinu a prednisonu viz informace o předepisování výrobce.

Modifikace dávkování a dávky pro relapsovaný mnohočetný myelom a relapsovaný lymfom pláště buněk

Velcade (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Doba odpočinku (Days 12 to 21). For extended therapy of more than eight cycles Velcade may be administered on the standard schedule or for relapsed multiple myeloma on a maintenance schedule of once weekly for four weeks (Days 1 8 15 and 22) followed by a 13 day Doba odpočinku (Days 23 to 35) [see Klinické studie ]. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Pacienti s mnohočetným myelomem, kteří již dříve reagovali na léčbu Velcade (buď samostatně nebo v kombinaci) a kteří se relapsují nejméně šest měsíců po jejich předchozí terapii Velcade, může být zahájena na Velcade v poslední tolerované dávce. Pacienti s ustoupením jsou podávány Velcade dvakrát týdně (dny 1 4 8 a 11) každé tři týdny po dobu maximálně osmi cyklů. Mezi po sobě jdoucími dávkami Velcade by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Velcade může být podáván buď jako jediný činidlo nebo v kombinaci s dexamethasonem [viz Klinické studie ].

Velcade therapy should be withheld at the onset of any Stupeň 3 nonhematological or Stupeň 4 hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below [see Varování a preventivní opatření ]. Once the symptoms of the toxicity have resolved Velcade therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

Pokyny pro modifikace dávky pro periferní neuropatii viz oddíl 2.7.

Modifikace dávky pro periferní neuropatii

Začíná sulcade subkutánně může být zvážena u pacientů s již existujícím nebo vysokým rizikem periferní neuropatie. Pacienti s již existující těžkou neuropatií by měli být léčeni Velcadeem pouze po pečlivém posouzení rizika a přínosů.

Pacienti zažívající novou nebo zhoršující se periferní neuropatii během terapie Velcade mohou vyžadovat snížení dávky a/nebo menšího plánu dávky.

Pro pokyny pro modifikaci dávky nebo plánu pro pacienty, kteří zažívají neuropatickou bolest a/nebo periferní neuropatii v souvislosti s Velcadeem, viz tabulka 5.

Tabulka 5: Doporučená modifikace dávky pro neuropatickou bolest související s Velcade a/nebo periferní smyslovou nebo motorickou neuropatií

Dávka u pacientů s poškozením jater

Neupravujte počáteční dávku pro pacienty s mírným poškozením jater.

Začněte pacienty se středním nebo závažným poškozením jater při snížené dávce 0,7 mg/m² na injekci během prvního cyklu a zvažte následnou eskalaci dávky na 1 mg/m² nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m² na základě tolerance pacienta (viz tabulka 6) Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Tabulka 6: Doporučená počáteční modifikace dávky pro Velcade u pacientů s poškozením jater

Opatření správy

Množství léčiva obsažené v jedné lahvičce (NULL,5 mg) může překročit obvyklou požadovanou dávku. Při výpočtu dávky by měla být použita opatrnost, aby se zabránilo předávkování [viz Dávkování a podávání ].

Při podávání subkutánních míst pro každou injekci by se mělo otáčet. Nové injekce by měly být podávány nejméně jeden palec od starého místa a nikdy do oblastí, kde je místo jemné pohmožděné erytematózní nebo vyvolané.

Pokud dojde k reakcím lokálního injekce po podání Velcade subkutánně méně koncentrovaný roztok Velcade (1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) může být podáván subkutánně [viz viz Dávkování a podávání ]. Alternatively consider use of the intravenous route of administration [see Dávkování a podávání ].

Velcade is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. ¹

Rekonstituce/příprava na intravenózní a podkožní podání

Použijte správnou aseptickou techniku. Rekonstituce pouze s 0,9% chloridem sodným. Rekonstituovaný produkt by měl být jasným a bezbarvým řešením.

K rekonstituci produktu pro různé správní cesty se používají různé objemy 0,9% chloridu sodného. Rekonstituovaná koncentrace bortezomibu pro subkutánní podání (NULL,5 mg/ml) je větší než rekonstituovaná koncentrace bortezomibu pro intravenózní podání (1 mg/ml). Protože každá trasa podávání má jinou rekonstituovanou koncentraci při výpočtu objemu, který má být podáván [viz objemu, opatrně [viz viz Dávkování a podávání ].

Pro každou 3,5 mg jednodávkovou lahvičku bortezomibu se rekonstituuje s následujícím objemem 0,9% chloridu sodného na základě trasy podání (tabulka 7):

Tabulka 7: Objemy rekonstituce a konečná koncentrace pro intravenózní a subkutánní podávání

Dávka musí být individualizována, aby se zabránilo předávkování. Po určení povrchu těla pacienta (BSA) v čtverečních metrech použijte následující rovnice k výpočtu celkového objemu (ML) rekonstituované Velcade, která má být podána:

Intravenózní Administration [1 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 1 mg/ml=  Total Velcade volume (mL) to be administered

Podkožní Administration [2,5 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 2,5 mg/ml = Total Velcade volume(mL) to be administered

S nálepky, které označují trasu podávání, jsou poskytovány při každé lahvičce Velcade. Tyto samolepky by měly být umístěny přímo na stříkačce Velcade, jakmile je Velcade připravena na pomoc praktikům na správnou cestu podávání pro Velcade.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Pokud je pozorováno jakékoli zbarvení nebo částice, neměl by se používat rekonstituovaný produkt.

Stabilita

Neotevřené lahvičky Velcade jsou stabilní až do data uvedeného v balíčku, když je uloženo v původním balíčku chráněném před světlem.

Velcade contains no antimicrobial preservative. Administer reconstituted Velcade within eight hours of preparation. When reconstituted as directed Velcade may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to eight hours in a syringe; however total storage time for the reconstituted material must not exceed eight hours when exposed to normal indoor lighting.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro injekci: Každá jednorázová lahvička Velcade obsahuje 3,5 mg bortezomibu jako sterilní lyofilizovanou bílou až off-bílý prášek pro rekonstituci a stažení vhodné individuální dávky pacienta [viz viz Dávkování a podávání ].

Skladování a manipulace

Velcade ® (bortezomib) pro injekci se dodává jako individuálně kreslené 10 ml lahviček obsahujících 3,5 mg bortezomibu jako bílé až bělavý dort nebo prášek.

NDC 63020-049-01-3,5 mg lahvička s jednou dávkou

Neotevřené lahvičky mohou být skladovány při kontrolované teplotě místnosti 25 ° C (77 ° F); Výlety povolené od 15 ° C do 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Retain in original package to protect from light.

Postupujte podle pokynů pro manipulaci a likvidaci pro nebezpečné léky, včetně používání rukavic a jiného ochranného oblečení, aby se zabránilo kontaktu kůže ¹ .

Reference

1. Nebezpečná léčiva OSHA (viz antineoplastické weblinks včetně technické příručky OSHA). OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdugs/index.html

Distribuováno od: Takeda Pharmaceuticals America Inc.

Vedlejší účinky for Velcade

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou také diskutovány v jiných částech značení:

• Periferní neuropatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Srdeční toxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Plicní toxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom reverzibilní encefalopatie zadního (PRES) [viz viz Varování a preventivní opatření ]
• Gastrointestinální toxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Trombocytopenie/neutropenie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom lýzy nádorů [viz Varování a preventivní opatření ]
• Jaterní toxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Trombotická mikroangiopatie [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Shrnutí klinické studie u pacientů s dříve neošetřeným mnohočetným myelomem

Tabulka 9 popisuje bezpečnostní údaje od 340 pacientů s dříve neošetřeným mnohočetným myelomem, kteří dostávali Velcade (NULL,3 mg/m²) podávané intravenózně v kombinaci s melfalanem (9 mg/m²) a prednisonem (60 mg/m²) v prospektivní randomizované studii.

Bezpečnostní profil Velcade v kombinaci s melfalan/prednison je v souladu se známými bezpečnostními profily Velcade i Melphalan/prednison.

Tabulka 9: Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (≥ 10% v Velcade Melphalan a Prednisone ARM) s intenzitou 3 a ≥4 v dříve neléčené studii mnohočetného myelomu

Relapsované randomizované studie s více myelomem ve Velcade vs. dexamethason

Bezpečnostní údaje popsané níže a v tabulce 10 odrážejí expozici buď Velcade (n = 331) nebo dexamethasonu (n = 332) ve studii pacientů s relapsovaným mnohočetným myelomem. Velcade byl podáván intravenózně v dávkách 1,3 mg/m² dvakrát týdně po dobu dvou ze tří týdnů (21denní cyklus). Po osmi 21denních cyklech pacienti pokračovali v terapii po třech 35denních cyklech v týdenním rozvrhu. Doba léčby byla až 11 cyklů (devět měsíců) se střední dobou trvání šesti cyklů (NULL,1 měsíce). Pro zařazení do pokusů muselo mít měřitelné onemocnění a jednu až tři předchozí terapie. Nebyla pro vstup žádná horní věková hranice. Clearance kreatininu by mohla být až 20 ml/min a hladiny bilirubinu až 1,5násobku horní hranice normálního. Celková frekvence nežádoucích účinků byla podobná u mužů a žen a u pacientů <65 and ≥65 years of age. Most patients were Caucasian [see Klinické studie ].

Mezi 331 pacienty ošetřenými Velkadey s velkanitou nejčastěji hlášené (> 20%) nežádoucí účinky byly celkově nevolnost (52%) průjem (52%) únava (39%) periferní neuropatie (35%) trombocytopenie (33%) (30%) (29%) a anorexie (21%). Nejčastěji uváděnou nežádou (> 20%) nežádoucí reakce hlášená u 332 pacientů ve skupině dexamethason byla únava (25%). Osm procent (8%) pacientů v rameni ošetřených Velcade zažilo nežádoucí reakci třídy 4; Nejběžnější reakce byly trombocytopenie (4%) a neutropenie (2%). Devět procent (9%) pacientů léčených dexamethasonem zažilo nežádoucí reakci stupně 4. Všechny jednotlivé dexamethasonové nežádoucí účinky stupně 4 byly menší než 1%.

Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby v relapsovaném mnohočetném myelomovém studiu Velcade vs. Dexamethason

Vážné nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli reakce, která má za následek smrt, je ohrožující život vyžaduje, aby hospitalizace nebo prodloužení současných hospitalizace vede k významnému postižení nebo se považuje za důležitou lékařskou událost. Celkem 80 (24%) pacientů z léčebného ramene Velcade zažilo během studie vážnou nežádoucí reakci, stejně jako 83 (25%) pacientů s dexamethasonetretreteretred. Nejčastěji hlášené vážné nežádoucí účinky v rameni léčby Velcade byly průjem (3%) dehydratace herpes zoster pyrexia nevolnost zvracení dušnosti a trombocytopenie (každý 2%). Ve skupině s léčbou dexamethasonu byly nejčastěji uváděny vážné nežádoucí účinky pneumonie (4%) hyperglykémie (3%) pyrexie a psychotická porucha (každý 2%).

Celkem 145 pacientů včetně 84 (25%) z 331 pacientů ve skupině s léčbou Velcade a 61 (18%) z 332 pacientů ve skupině s léčbou dexamethasonu bylo v důsledku nežádoucích účinků přerušeno. Mezi 331 pacienty ošetřenými Velcadeům nejčastěji hlášenou nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení byla periferní neuropatie (8%). Mezi 332 pacienty ve skupině dexamethason nejčastěji uváděné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly psychotická porucha a hyperglykémie (každý 2%).

V této relapsované studii mnoho myelomu byla považována za čtyři úmrtí jako Velcade související s relapsovaným myelomem: jeden případ z každého kardiogenního šoku respirační nedostatečnosti městnavé srdeční selhání a zástavu srdeční. Byly považovány za čtyři úmrtí související s dexamethasonem: dva případy sepse jeden případ bakteriální meningitidy a jeden případ náhlé smrti doma.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve relapsované studii více myelomu Velcade vs. Dexamethason

Nejběžnější nežádoucí účinky ze studie relapsovaného více myelomu jsou uvedeny v

Tabulka 10. Jsou zahrnuty všechny nežádoucí účinky s incidencí ≥ 10% v rameni Velcade.

Tabulka 10: Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (≥ 10% v rameni Velcade) s intenzitou 3 a 4 v relapsovaném mnohočetném myelomovém studii Velcade vs. Dexamethason (n = 663)

Bezpečnostní zkušenosti ze studie s otevřeným znakem fáze 2 v relapsovaném mnohočetném myelomu

Ve studii prodloužení fáze 2 u 63 pacientů nebyla pozorována nová kumulativní nebo nová dlouhodobá toxicita při prodloužené léčbě Velcade. Tito pacienti byli léčeni celkem 5,3 až 23 měsíců, včetně času na Velcade v předchozí studii Velcade [viz viz Klinické studie ].

Bezpečnostní zkušenosti z otevřených studií fáze 3 podkožních vs. intravenózní v relapsovaném mnohočetném myelomu

Bezpečnost a účinnost podávané Velcade byla subkutánně hodnocena v jedné studii fáze 3 v doporučené dávce 1,3 mg/m². Jednalo se o randomizovanou srovnávací studii subkutánního vs. intravenózního u 222 pacientů s relapsovaným mnohočetným myelomem. Bezpečnostní údaje popsané níže a v tabulce 11 odrážejí expozici buď subkutánnímu Velcade (n = 147) nebo intravenózní (n = 74) [viz n = 74) [viz Klinické studie ].

Tabulka 11: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 10%) s intenzitou stupně 3 a ≥4 ve studii relapsovaného mnohočetného myelomu (n = 221) subkutánního vs. intravenózního Velcade.

Obecně byly údaje o bezpečnosti podobné pro skupiny subkutánních a intravenózních léčebných skupin. Rozdíly byly pozorovány v rychlosti některých stupňů ≥ 3 nežádoucích účinků. Rozdíly ≥ 5% byly hlášeny v neuralgii (3% subkutánní vs. 9% intravenózní) periferní neuropatie (6% subkutánní vs. 15% intravenózní) neutropenie (13% subkutánní vs. 18% intravenózní).

Lokální reakce byla hlášena u 6% pacientů v subkutánní skupině většinou zarudnutí. Pouze dva (1%) pacienti byli hlášeni jako závažné reakce jeden případ Pruritus a jeden případ zarudnutí. Lokální reakce vedly ke snížení koncentrace injekce u jednoho pacienta a přerušení léčiva u jednoho pacienta. Místní reakce se vyřešily během mediánu šesti dnů.

Snížení dávky došlo v důsledku nežádoucích účinků u 31% pacientů v subkutánní léčebné skupině ve srovnání se 43% intravenózně ošetřených pacientů. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky zahrnovaly periferní smyslovou neuropatii (17% ve skupině subkutánní léčby ve srovnání s 31% ve skupině intravenózní léčby); a neuralgie (11% ve skupině subkutánní léčby ve srovnání s 19% ve skupině intravenózní léčby).

Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby v relapsovaném mnohočetném myelomovém studiu subkutánního vs intravenóz

Výskyt závažných nežádoucích účinků byl podobný pro skupinu subkutánních léčených (20%) a intravenózní léčebné skupiny (19%). Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky v subkutánní léčebné rameni byly pneumonie a pyrexie (každá 2%). Ve skupině intravenózní léčby byly nejčastěji uváděny závažné nežádoucí účinky průjem pneumonie a periferní senzorická neuropatie (každá 3%).

U pacientů s subkutánní léčenou skupinou 27 (18%) ukončila studijní léčbu v důsledku nežádoucí reakce ve srovnání se 17 pacienty (23%) ve skupině intravenózní léčby. Mezi 147 subkutánně ošetřenými pacienty nejčastěji uváděné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení byly periferní smyslovou neuropatií (5%) a neuralgie (5%). Mezi 74 pacienty ve skupině intravenózní léčby byly nejčastěji uváděny nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby periferní smyslovou neuropatií (9%) a neuralgie (9%). Dva pacienti (1%) v subkutánní léčebné skupině a jeden (1%) pacienta ve skupině intravenózní léčby zemřeli v důsledku nežádoucí reakce během léčby. V subkutánní skupině byly příčiny smrti jedním případem pneumonie a jeden případ náhlé smrti. V intravenózní skupině byla příčinou smrti nedostatečnost koronární tepny.

Bezpečnostní zkušenosti z klinické studie u pacientů s dříve neošetřeným lymfomem pláště buněk

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received VELCADE (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²) cyclophosphamide (750 mg/m²) doxorubicin (50 mg/m²) and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infekce byly hlášeny u 31% pacientů v rameni VCR-CAP a 23% pacientů v komparátoru (rituximab cyklofosfamid doxorubicin vincristin a prednison [R-chop]) ramene, včetně převládajícího termínu pneumonie (VCR-CAP 8% vs vs-chop 5%).

Tabulka 12: Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (≥ 5%) s intenzitou 3 a ≥4 v dříve neléčené studii lymfomu pláště buněk

Výskyt reaktivace herpes zoster byl 4,6% v rameni s kapcí VCR a 0,8% v rameni R-CHEP. Antivirová profylaxe byla nařízena na změnu protokolu.

Incidence krvácejících událostí ≥ 3 byly mezi dvěma rameny podobné (čtyři pacienti v rameni VCR a tři pacienti v rameni R-CHEP). Všechny události krvácení ≥ 3 krvácení ≥ 3 se vyřešily bez následků v rameni s kapitalizací VCR.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení došlo u 8% pacientů ve skupině VCR-CAP a 6% pacientů ve skupině R-CHOP. Ve skupině VCR-CAP byla nejčastěji hlášená nežádoucí reakce vedoucí k přerušení periferní senzorická neuropatie (1%; tři pacienti). Nejčastěji hlášenou nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení ve skupině R-CHOP byla febrilní neutropenie ( <1%; two patients).

Integrované shrnutí bezpečnosti (relapsovaný mnohočetný myelom a relapsovaný lymfom pláště buněk)

Bezpečnostní údaje z fáze 2 a 3 studií jednorázové Velcade 1,3 mg/m²/dávky dvakrát týdně po dobu dvou týdnů následované desetidenní dobou odpočinku u 1163 pacientů s dříve ošetřeným mnohočetným myelomem (n = 1008) a dříve ošetřený lymfom plášťů (n = 155) byly integrovány a tabulkovány. Tato analýza nezahrnuje data z otevřené studie fáze 3 subkutánní vs. intravenózní v relapsovaném mnohočetném myelomu. V integrovaných studiích byl bezpečnostní profil Velcade podobný u pacientů s mnohočetným myelomem a lymfomem pláště buněk.

V integrované analýze byly nejčastěji hlášeny (> 20%) nežádoucí účinky nevolnost (49%) průjem (46%) astenických podmínek včetně únavy (41%) a slabosti (11%) periferní neuropatie (38%) trombocytopenie (32%) zvracení (28%) a 28%) a 28%) a 28%). Jedenáct procent (11%) pacientů zažilo alespoň jednu epizodu toxicity ≥ Grade 4 nejčastěji trombocytopenie (4%) a neutropenie (2%).

Ve fázi 2 relapsované mnohonásobné myelomové klinické studie u Velcade podávané intravenózně lokálně podráždění kůže bylo hlášeno u 5% pacientů, ale extravazace Velcade nebyla spojena s poškozením tkáně.

Proparacaine hydrochlorid oftalmický roztok USP 0,5

Vážné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby v integrovaném shrnutí bezpečnosti

Během studií zažilo celkem 26% pacientů vážnou nepříznivou reakci. Mezi nejčastěji uváděné vážné nežádoucí účinky patřily zvracet průjem a pyrexii (každý 3%) dehydratace nevolnosti a trombocytopenie (každý 2%) a periferní neuropatie pneumonie (1% každý).

U 22% pacientů došlo k nežádoucím účinkům vedoucím k přerušení. Důvody pro přerušení zahrnují periferní neuropatii (8%) a únavová trombocytopenie a průjem (každý 2%).

Celkem zemřelo celkem 2% pacientů a vyšetřovatel byl považován za příčinu úmrtí jako pravděpodobně související se studiem léčiva: včetně zpráv o kongestivní srdeční zásuvném srdečním selhání respirační selhání renální selhání pneumonie a sepse.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v integrovaném shrnutí bezpečnosti

Nejběžnější nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 13. Jsou zahrnuty všechny nežádoucí účinky, které se vyskytují při ≥ 10%. Při absenci randomizovaného komparátorového ramene není často možné rozlišovat mezi nežádoucími účinky, které jsou způsobeny léčivem, a těmi, které odrážejí základní onemocnění pacienta. Podívejte se na diskusi o konkrétních nežádoucích účincích, které následují.

Tabulka 13: Nejčastěji uváděné (≥ 10% celkově) nežádoucí účinky v integrovaných analýzách relapsovaného mnohočetného myelomu a relapsovaných studií lymfomu pláště buněk pomocí dávky 1,3 mg/m² (n = 1163)

Popis vybraných nežádoucích účinků z integrované fáze 2 a 3 relapsovaných studiích s relapsovaným myelomem a fází 2 relapsované studie lymfomu pláště buněk

Gastrointestinální toxicita

Celkem 75% pacientů zažilo alespoň jednu gastrointestinální poruchu. Mezi nejčastější gastrointestinální poruchy patřily zvracení zácpy nevolnosti a k ​​jídlu k jídlu. Mezi další gastrointestinální poruchy patřily dyspepsie a dysgeusia. Nežádoucí účinky stupně 3 se vyskytly u 14% pacientů; ≥ Grade 4 nežádoucí účinky byly ≤ 1%. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly považovány za vážné u 7% pacientů. Čtyři procenta (4%) pacientů přerušily v důsledku gastrointestinální nežádoucí reakce. Nevolnost byla hlášena častěji u pacientů s mnohočetným myelomem (51%) ve srovnání s pacienty s lymfomem pláště buněk (36%).

Trombocytopenie

Ve studiích trombocytopenie spojená s Velcade byla charakterizována snížením počtu destiček během doby dávkování (dny 1 až 11) a návratem směrem k základní linii během desetidenního období odpočinku během každého léčebného cyklu. Celková trombocytopenie byla hlášena u 32% pacientů. Trombocytopenie byla 3. stupeň ve 22% ≥gradu 4 ve 4% a vážná u 2% pacientů a reakce vedla k přerušení Velcade u 2% pacientů [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Trombocytopenie was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell lymfom (16%). The incidence of ≥ Grade 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell lymfom (8%).

Periferní neuropatie

Celkové periferní neuropatie se vyskytly u 38% pacientů. Periferní neuropatie byla 3. stupně pro 11% pacientů a ≥ Grade 4 pro <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Velcade due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell lymfom (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%).

Ve Velcade vs. Dexamethason Fáze 3 relapsoval studii mnohočetného myelomu u 62 pacientů ošetřených VELCADE, kteří zažili periferní neuropatii ≥

Ve fázi 2 relapsoval mnohonásobné myelomové studie u 30 pacientů, kteří zažili periferní neuropatii stupně 2, což mělo za následek přerušení nebo zažilo ≥ Grade 3 periferní neuropatii 73% hlásilo zlepšení nebo rozlišení se střední dobou 47 dnů, aby se zlepšila o jedné nebo více stupně od poslední dávky Velcade.

Hypotenze

Incidence hypotenze (posturální ortostatická a hypotenze NOS) byla 8% u pacientů léčených Velcade. Hypotenze byla u většiny pacientů 1 nebo 2 stupně a stupeň 3 ve 2% a ≥ Grade 4 in <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell lymfom (9%). In addition <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction.

Neutropenie

Počet neutrofilů se snížil během doby dávkování Velcade (dny 1 až 11) a během desetidenního odpočinku se během každého ošetřovacího cyklu vrátil směrem k základní linii. Celková neutropenie se vyskytla u 15% pacientů a byla 3. stupně u 8% pacientů a ≥ 4 ve 2%. Neutropenie byla hlášena jako závažná nežádoucí reakce v <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell lymfom (5%). The incidence of ≥ Grade 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell lymfom (3%).

Astenické podmínky (únava malátnost slabosti Astenia)

Astenické stavy byly hlášeny u 54% pacientů. Únava byla hlášena jako stupeň 3 v 7% a ≥ Grade 4 in <1% of patients. Astenia was reported as Stupeň 3 in 2% and ≥Stupeň 4 in <1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to slabost and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell lymfom.

Pyrexia

Pyrexia (> 38 ° C) byla hlášena jako nežádoucí reakce pro 21% pacientů. Reakce byla 3 v 1% a ≥ Grade 4 in <1%. Pyrexia was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Velcade discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell lymfom (10%). The incidence of ≥ Grade 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell lymfom.

Infekce herpes viru

Zvažte použití antivirové profylaxe u subjektů léčených Velcade. V randomizovaných studiích u dříve neošetřených a relapsovaných renapsovaných reaktivace herpes zoster byl častější u subjektů léčených Velcade (v rozmezí mezi 6 až 11%) než u kontrolních skupin (3 až 4%). Herpes simplex byl pozorován u 1 až 3% u subjektů ošetřených Velcade a 1 až 3% v kontrolních skupinách. V dříve neléčené studii mnohočetného myelomu byla reaktivace viru herpes zoster ve Velcade Melphalan a Prednisone ARM méně běžná u subjektů, kteří dostávali profylaktickou antivirovou terapii (3%) než u subjektů, kteří nedostali profylaktickou antivirovou terapii (17%).

Retékání v relapsovaném mnohočetném myelomu

Studie s jedním ramenem byla provedena u 130 pacientů s relapsovaným mnohočetným myelomem, aby se stanovila účinnost a bezpečnost ústupu intravenózní Velcade. Bezpečnostní profil pacientů v této studii je v souladu se známým bezpečnostním profilem pacientů ošetřených Velcade s relapsovaným mnohočetným myelomem, jak je prokázáno v tabulkách 10 11 a 13; Po retrénování nebyly pozorovány žádné kumulativní toxicity. Nejčastějším nepříznivým reakcí léčiva byla trombocytopenie, která se vyskytla u 52% pacientů. Výskyt trombocytopenie ≥ Grade 3 byl 24%. Periferní neuropatie se vyskytla u 28% pacientů s výskytem ≥ Grade 3 periferní neuropatie hlášená při 6%. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl 12,3%. Nejčastěji uváděné vážné nežádoucí účinky byly trombocytopenie (NULL,8%) průjem (NULL,3%) a herpes zoster a pneumonie (každý 1,5%).

U 13% pacientů došlo k nežádoucím účinkům vedoucím k přerušení. Důvody přerušení zahrnují periferní neuropatii (5%) a průjem (3%).

Dvě úmrtí považovaná za Velcade související došlo do 30 dnů od poslední dávky Velcade; jeden u pacienta s cerebrovaskulární nehodou a jeden u pacienta se sepsou.

Další nežádoucí účinky z klinických studií

Následující klinicky důležité závažné nežádoucí účinky, které nejsou popsány výše, byly hlášeny v klinických studiích u pacientů léčených Velcade podávanými jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Tyto studie byly provedeny u pacientů s hematologickou malignitou a u solidních nádorů.

Poruchy krve a lymfatického systému: Anémie disseminated intravascular coagulation febrile neutropenia lymphopenia leukopenia

Srdeční poruchy: Angina pectoris fibrilace fibrilace zhoršení síní flutter bradycardia sinus zastavení srdeční amyloidóza úplná atrioventrikulární blok myokardiální ischemie myokardiální infrkt Perikardiální výtok torsades tordes ventrikulární tachykarda

Poruchy ucha a labyrintu: Sluchový postižený závratě

Poruchy očí: Diplopie a rozmazané vidění podráždění infekce spojivky

Gastrointestinální poruchy: Bolest břicha Ascity Dysfagie Fekální impakce Gastroenteritida Gastritida hemoragická hemateméza hemoragická duodenitida ileus paralytická tlustá střevní obstrukce Paralytická střestická střevní peritonitida peritonitida repzíny Perforace Perforace Melena Pannitida Pannitida Melena Pannitida Melena Pannitida Melena Pannitida Melena Pannitida Melena Pannitida Melena Pancreatis Pancreatis Melena Pannitis Melena Pannitida melena melena melena melena melena.

Obecné poruchy a podmínky pro správu: Zimnice Edém Edém Periferní injekce místo erytém neuralgie injekce místo bolesti podráždění malaise flebitis

Hepatobiliární poruchy: Cholestáza jaterní krvácení hyperbilirubinémie portální portál žilní trombóza hepatitida selhání jater

Poruchy imunitního systému: Anafylaktická reakce hypersenzitivita léčiva Imunitní komplex zprostředkovaná hypersenzitivita angioedéma hrtan edém

Infekce a zamoření: Aspergilóza bakterémie bronchitida močová infekce herpes virová infekce listerióza nasopharyngitida pneumonia respirační trakt infekce septický šok toxoplazmóza orální kandidóza sinusitida k katetru související s katetrem k katetru k katetru související s katétrem k katetru k katetru k katetru k katetru k katetru

Otrava zraněním a procedurální komplikace: Katétrová komplikace kosterní zlomenina subdurální hematom

Vyšetřování: Hmotnost se snížila

Poruchy metabolismu a výživy: Dehydratační hypokalcemie Hyperuricemie Hypokalémie hyperkalémie hyponatrémie hypernatremie

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Artralgia zad bolest kostí bolest myalgie bolest v končetině

Poruchy nervového systému: Ataxie Coma Dizziness Dysartria Dysestesia Dysautonomia encefalopatie Kraniální obrna Grand Mal Chřčení hlava Hemoragická mrtvice Motor Dysfunkce Neuralgie Mícha komprese Posterpetická neuralgie Transchent Ischemický útok

Psychiatrické poruchy: Agitační úzkost Zmatek Insomnie Změna duševního stavu Změna psychotické poruchy sebevražedné myšlenky

Poruchy ledvin a moči: Počet renálních bilaterální hydronefrózy močového měchýře Šampasm Hemiturie hemoragická cystitida močová inkontinence relace močového zadržování ledvin (akutní a chronická) glomerulární nefritida proliferativní

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Akutní respirační tísňový syndrom Aspirace Pneumonie Atelektáza chronická obstrukční dýchací cesty Zhoršují onemocnění kašel dysfagie dyspnoe dušnost Dyspondář Exerční epistaxe hemoptysis hypoxie plicní infiltrace Pleurální výtvor pneumonitidy respirační plicní

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Urticaria Face Edém vyrážka (která může být svěží) Leukocytoklastická vaskulitida Pruritus

Cévní poruchy: Cerebrovaskulární nehoda mozkové krvácení Hluboké žilní trombózy Hypertenze Periferní embolie Plicní embolie plicní hypertenze

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány z celosvětového zážitku z postmarketingu s Velcade. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva:

Srdeční poruchy: Srdeční tamponade

Poruchy ucha a labyrintu: Hluchota bilaterální

Poruchy očí: Optická neuropatie slepota Chalazion/blefaritida

Gastrointestinální poruchy: Ischemická kolitida

Infekce a zamoření: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) oftalmická herpes herpes meningoencephalitis

Poruchy nervového systému: Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (Press dříve RPLS) Guillain-Barré Syndrom Demyelininace polyneuropatie

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Akutní difúzní infiltrativní plicní onemocnění

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN) akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom)

Lékové interakce for Velcade

Účinky jiných léků na velcade

Silné induktory CYP3A4

Společná podávání se silným induktorem CYP3A4 snižuje expozici bortezomibu [viz Klinická farmakologie ], které mohou snížit účinnost Velcade. Vyvarujte se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4.

Silné inhibitory CYP3A4

Společná podávání se silným inhibitorem CYP3A4 zvyšuje expozici bortezomibu [viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko toxicity Velcade. Monitorujte pacienty o příznacích toxicity bortezomibu a zvažte redukci dávky bortezomibu, pokud musí být bortezomib podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4.

Léky bez klinicky významných interakcí s Velcade

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné lékové interakce, když byl Velcade podváděn s dexamethasonem omeprazolem nebo melfalanem v kombinaci s prednisonem [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Velcade

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Velcade

Periferní neuropatie

Velcade treatment causes a peripheral neuropathy that is predominantly sensory; however cases of severe sensory and motor peripheral neuropathy have been reported. Patients with pre-existing symptoms (numbness pain or a burning feeling in the feet or hands) and/or signs of peripheral neuropathy may experience worsening peripheral neuropathy (including ≥ Grade 3) during treatment with Velcade. Patients should be monitored for symptoms of neuropathy such as a burning sensation hyperesthesia hypoesthesia paresthesia discomfort neuropathic pain or slabost. In the Phase 3 relapsed multiple myeloma trial comparing Velcade subcutaneous vs intravenous the incidence of Grade ≥2 peripheral neuropathy was 24% for subcutaneous and 39% for intravenous. Grade ≥3 peripheral neuropathy occurred in 6% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 15% in the intravenous treatment group [see Nežádoucí účinky ]. Starting Velcade subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy.

Pacienti zažívající novou nebo zhoršující se periferní neuropatii během terapie Velcade mohou vyžadovat snížení dávky a/nebo méně intenzivního plánu na dávku [viz viz Dávkování a podávání ]. In the Velcade vs Dexamethason Phase 3 relapsed multiple myeloma study improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 48% of patients with ≥Grade 2 peripheral neuropathy following dose adjustment or interruption. Improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 73% of patients who discontinued due to Grade 2 neuropathy or who had ≥ Grade 3 peripheral neuropathy in the Phase 2 multiple myeloma studies. The long-term outcome of peripheral neuropathy has not been studied in mantle cell lymfom.

Hypotenze

Výskyt hypotenze (posturální ortostatické a hypotenze NOS) byl 8% [viz Nežádoucí účinky ]. These events are observed throughout therapy. Patients with a history of syncope patients receiving medications known to be associated with hypotension and patients who are dehydrated may be at increased risk of hypotension. Management of orthostatic/Posturální hypotenze may include adjustment of antihypertensive medications hydration and administration of mineralocorticoids and/or sympathomimetics.

Srdeční toxicita

Během terapie Velcade se objevil akutní vývoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a nového nástupu snížené ejekční frakce levé komory, včetně zpráv u pacientů bez rizikových faktorů pro sníženou ejekční frakci levé komory [viz viz Nežádoucí účinky ]. Patients with risk factors for or existing heart disease should be frequently monitored. In the relapsed multiple myeloma study of Velcade vs Dexamethason the incidence of any treatment-related cardiac disorder was 8% and 5% in the Velcade and Dexamethason groups respectively. The incidence of adverse reactions suggestive of heart failure (acute pulmonary edema pulmonary edema cardiac failure congestive cardiac failure cardiogenic shock) was ≤1% for each individual reaction in the Velcade group. In the Dexamethason group the incidence was ≤1% for cardiac failure and congestive cardiac failure; there were no reported reactions of acute pulmonary edema pulmonary edema or cardiogenic shock. There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies; causality has not been established.

Plicní toxicita

U pacientů přijímajících Velcade se vyskytly syndrom akutní respirační tísně (ARDS) a akutní difúzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie, jako je intersticiální pneumonie pneumonie. Některé z těchto událostí byly fatální.

V klinické studii první dva pacienti podrobili vysokodávkou cytarabinu (2 g/m² denně) kontinuální infuzí s daunorubicinem a velcade pro relapsovanou akutní myelogenní leukémii, zemřeli na ARDS brzy v průběhu terapie.

Byly zprávy o plicní hypertenzi spojené s podáním Velcade v nepřítomnosti levého srdečního selhání nebo významného plicního onemocnění.

V případě nových nebo zhoršujících se kardiopulmonálních symptomů zvažuje přerušení Velcade, dokud nebude provedeno rychlé a komplexní diagnostické hodnocení.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)

U pacientů, kteří dostávají Velcade, došlo k syndromu zadní encefalopatie (PRES; dříve nazývaný reverzibilní syndrom leukoencefalopatie zadní leukoencefalopatie (RPLS)). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může vyskytovat se záchvatovou hypertenzí bolesti hlavy s malou zmatení slepotou a další vizuální a neurologické poruchy. K potvrzení diagnózy se používá zobrazování mozku nejlépe MRI (zobrazování magnetické rezonance). U pacientů vyvíjejících PRES přerušil velcade. Bezpečnost obnovení terapie Velcade u pacientů, kteří se dříve starali o PRES, není známa.

Gastrointestinální toxicita

Velcade treatment can cause nevolnost průjem zácpa and zvracení [see Nežádoucí účinky ] někdy vyžadující použití antiemetických a antidiaarreálních léků. Může se vyskytnout ileus. Nahrazení tekutiny a elektrolytů by mělo být podáno, aby se zabránilo dehydrataci. Přerušte velcade pro závažné příznaky.

Trombocytopenie/Neutropenie

Velcade is associated with thrombocytopenia and neutropenia that follow a cyclical pattern with nadirs occurring following the last dose of each cycle and typically recovering prior to initiation of the subsequent cycle. The cyclical pattern of platelet and neutrophil decreases and recovery remain consistent in the studies of multiple myeloma and mantle cell lymfom with no evidence of cumulative thrombocytopenia or neutropenia in the treatment regimens studied.

Během léčby Velcade často monitorujte kompletní krevní počet (CBC). Změřte počty destiček před každou dávkou Velcade. Upravte dávku/plán pro trombocytopenii [viz Dávkování a podávání ]. Gastrointestinal and intracerebral hemorrhage has occurred during thrombocytopenia in association with Velcade. Support with transfusions and supportive care according to published guidelines.

V jednorázovém činidle relaps mnohonásobné myelomové studium Velcade vs. dexamethason byl průměrný počet měřených nadir destiček přibližně 40% základní linie. Závažnost trombocytopenie související s počtem destiček před léčbou je uvedena v tabulce 8. Incidence krvácení (≥grade 3) byla 2% na vrtu s velkanou a byla <1% in the Dexamethason arm.

Tabulka 8: Závažnost trombocytopenie související s počtem destiček před léčbou v relapsované studii mnohočetného myelomu Velcade vs. Dexamethason

In the combination study of VELCADE with rituximab cyclophosphamide doxorubicin and prednisone (VcR-CAP) in previously untreated mantle cell lymphoma patients the incidence of thrombocytopenia (≥Grade 4) was 32% vs 1% for the rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine and prednisone (R-CHOP) arm as shown in Table 12. Výskyt krvácejících událostí (≥ Grade 3) byl 1,7% v rameni VCR-CAP (čtyři pacienti) a 1,2% v rameni R-CHOP (tři pacienti).

Transfuze destiček byly podány 23% pacientů v rameni VCR a 3% pacientů v rameni R-CHEP.

Incidence neutropenie (≥ Grade 4) byl 70% v rameni VCR-CAP a byl 52% v rameni R-CHEP. Incidence febrilní neutropenie (≥ Grade 4) byla 5% v rameni VCR-CAP a byla 6% v rameni R-CHOP. Podpora myeloidního růstového faktoru byla poskytována rychlostí 78% v rameni VCR-CAP a 61% v rameni R-CHEP.

Syndrom nádorové lýzy

S syndromem nádorové lýzy byl hlášen s terapií Velcade. Pacienti s rizikem syndromu lýzy nádoru jsou pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. Pečlivě sledujte pacienty a přijímají příslušná opatření.

Jaterní toxicita

U pacientů, kteří dostávali více souběžných léků a se závažným základním zdravotním stavem, byly hlášeny případy akutního selhání jater. Mezi další hlášené jaterní reakce patří zvýšení jaterních enzymů a hyperbilirubinémie hepatitidy. Přerušte Velcadeova terapie k posouzení reverzibility. U těchto pacientů jsou omezené informace o opakování.

Trombotická mikroangiopatie

Případy někdy fatální trombotické mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpura/hemolytické uremické syndrom (TTP/HU) byly hlášeny v postmarketingovém prostředí u pacientů, kteří dostávali Velcade. Monitorujte příznaky a příznaky TTP/HUS. Pokud je diagnóza podezřelá, zastavte velkade a vyhodnoťte. Pokud je diagnóza TTP/HU vyloučena, zvažte restartování Velcade. Bezpečnost obnovení terapie Velcade u pacientů, kteří dříve trpěli TTP/HUS, není známa.

Toxicita embryo-fetální

Na základě mechanismu účinku a zjištění u zvířat může Velcade způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Bortezomib podávaný králíkům během organogeneze v dávce přibližně 0,5násobek klinické dávky 1,3 mg/m² na základě povrchu těla způsobil postimplantační ztrátu a snížený počet živých plodů [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Velcade a po dobu sedmi měsíců po léčbě. Poraďte muže s partnery pro reprodukční potenciál k použití účinné antikoncepce během léčby Velcade a po dobu čtyř měsíců po léčbě. Pokud se během těhotenství používá Velcade nebo pokud pacient během léčby Velcade otěhotní, měl by být pacient obeznámen s možným rizikem pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity nebyly provedeny s bortezomibem. Bortezomib vykazoval klastogenní aktivitu (strukturální chromozomální aberace) v testu in vitro chromozomální aberace pomocí buněk vaječníků čínského křečka. Bortezomib nebyl genotoxický, když byl testován v testu mutagenity in vitro (test Ames) a in vivo mikronukleus test u myší.

Studie plodnosti s bortezomibem nebyly provedeny, ale ve studiích obecných toxicity bylo provedeno hodnocení reprodukčních tkání. V šestiměsíční studii toxicity potkana byly degenerativní účinky ve vaječníku pozorovány při dávkách ≥0,3 mg/m² (jedna čtvrtina doporučené klinické dávky) a degenerativní změny ve varlatech nastaly při 1,2 mg/m².

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] a nálezy u zvířat Velcade mohou způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Neexistují žádné studie s používáním Velcade u těhotných žen k informování rizik spojených s drogami. Bortezomib způsobil letalitu embryo-fetální u králíků v dávkách nižších než klinická dávka (viz viz Data ). Poraďte těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

Nepříznivé výsledky v těhotenství se vyskytují bez ohledu na zdraví matky nebo užívání léků. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Bortezomib nebyl teratogenní ve studiích neklinické vývojové toxicity u potkanů ​​a králíků při nejvyšší testované dávce (NULL,075 mg/kg; 0,5 mg/m² u potkanů ​​a 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m² u králíka) při podávání během organogeneze. Tyto dávky jsou přibližně 0,5násobek klinické dávky 1,3 mg/m² na základě plochy povrchu těla.

Bortezomib způsobil letalitu embryo-fetální u králíků v dávkách nižších než klinická dávka (přibližně 0,5násobek klinické dávky 1,3 mg/m² na základě povrchu těla). Těhotné králíci podávají bortezomib během organogeneze v dávce 0,05 mg/kg (NULL,6 mg/m²) významnou postimplantační ztrátu a snížený počet živých plodů. Živé plody z těchto vrhů také vykazovaly významné snížení hmotnosti plodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti bortezomibu nebo jeho metabolitů v lidském mléce účinky léčiva na kojené dítě nebo účinky léčiva na produkci mléka. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce a protože potenciál pro závažné nežádoucí účinky u kojeného dítěte z Velcade není známo, že ošetřovatelství ženám nebrání ne kojit během léčby Velcade a dva měsíce po léčbě.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě svého mechanismu účinku a zjištění u zvířat může Velcade způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Proveďte testování těhotenství u žen reprodukčního potenciálu před zahájením léčby Velcade.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby Velcade a sedm měsíců po poslední dávce.

Muži

Muži with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Velcade and for four months after the last dose.

Neplodnost

Na základě mechanismu účinku a zjištění u zvířat může mít VELCADE vliv na mužskou nebo ženskou plodnost [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Aktivita a bezpečnost Velcade v kombinaci s intenzivní reinturční chemoterapií byla hodnocena u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidní malignitou (pre-B buňka všech 77% 16% s T-buňkami vše a 7% T-buněčný lymfoblastický lymfom (LL)), které relapsovaly v rámci počáteční diagnózy v jednom ambrancizovaném neloadonovaném skupinu. Účinný reurtuální multiagentní režim chemoterapie byl podáván ve třech blocích. Blok 1 zahrnoval vincristin prednison doxorubicin a pegaspargase; Blok 2 zahrnoval cyklofosfamid etoposid a methotrexát; Blok 3 zahrnoval vysoký dávkový cytosin arabinosid a asparagináza. Velcade byla podávána v dávce 1,3 mg/m² jako bolusová intravenózní injekce ve dnech 1 4 8 a 11 bloku 1 a 1 4 a 8 bloku 2. Bylo 140 pacientů se všemi nebo LL zapsanými a vyhodnoceno z hlediska bezpečnosti. Střední věk byl deset let (rozmezí: 1 až 26) 57% mužů bylo 70% bílé 14% bylo 4% asijské 2%, že indický indiánský/Aljaška rodák 1% bylo Pacific Islander.

Aktivita byla vyhodnocena v předem specifikované podskupině prvních 60 hodnotitelných pacientů zapsaných do studie s pre-B po všech 21 let a relapsující se <36 months from diagnosis. The complete remission (Cr) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Velcade. There was no evidence that the addition of Velcade had any impact on the Cr rate.

Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní obavy, když byl Velcade přidán do režimu páteře chemoterapie ve srovnání s historickou kontrolní skupinou, ve které byl režim páteře podáván bez Velcade.

Clearance Bortezomibu u pediatrických pacientů byla podobná vůle BSA, která byla pozorována u dospělých.

Geriatrické použití

Z 669 pacientů zapsaných do relapsované studie pro více myelomu bylo 245 (37%) věku 65 let: 125 (38%) na Velcade rameni a 120 (36%) na dexamethasonové rameni. Střední doba do progrese a střední délky reakce u pacientů ≥65 byl na Velcade delší ve srovnání s dexamethasonem [5,5 mo vs. 4,3 mo a 8,0 mo vs. 4,9 mo]. Na Velcade rameni 40% (n = 46) hodnotitelných pacientů ve věku ≥65 zažilo odpověď (CR PR) vs. 18% (n = 21) na dexamethasonové rameni. Výskyt událostí 3 a 4 byl 64% 78% a 75% u pacientů s Velcade ≤ 50 51 až 64 a ≥ 65 let [viz viz Nežádoucí účinky Klinické studie ].

Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi pacienty ≥ age 65 a mladšími pacienty, kteří dostávali Velcade; Větší citlivost některých starších jedinců však nelze vyloučit.

Poškození ledvin

Pro pacienty s poruchou ledvin se nedoporučuje žádné počáteční nastavení dávky Velcade. U pacientů vyžadujících dialyzační velkade by měl být podáván po dialýze [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Pro pacienty s mírným poškozením jater se nedoporučuje žádné počáteční úpravy dávky Velcade (celkový bilirubin ≤ 1x ULN a Ast> ULN nebo celkový bilirubin> 1 až 1,5x ULN a jakýkoli AST). Expozice bortezomibu se zvyšuje u pacientů se středním (celkovým bilirubinem ≥1,5 až 3x ULN a jakýmkoli AST) a těžkým (celkovým bilirubinem> 3x ULN a jakýkoli ast) jaterní poškození. Snižte počáteční dávku u pacientů se středním nebo těžkým poškozením jater [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Pacienti s diabetem

Během klinických studií byla hypoglykémie a hyperglykémie hlášena u diabetických pacientů, kteří dostávali perorální hypoglykemik. Pacienti o perorálních antidiabetických látkách, kteří dostávají léčbu Velcade, mohou vyžadovat pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi a nastavení dávky jejich antidiabetických léků.

Informace o předávkování Velcade

Neexistuje žádný známý specifický antidota pro nadměrnou vysílání Velcade. U lidí s fatálními výsledky po podání více než dvojnásobku byly popsány doporučené terapeutické dávky, které byly spojeny s akutním nástupem symptomatické hypotenze (5.2) a trombocytopenie (5.7). V případě předávkování by měly být monitorovány životně důležité znaky pacienta a přiměřená podpůrná péče.

Studie u opic a psů ukázaly, že intravenózní dávky bortezomibu až na dvakrát vyšší než doporučená klinická dávka na základě Mg/m² byla spojena se zvýšením snížení srdeční frekvence hypotenze a smrti. Ve studiích psů bylo pozorováno mírné zvýšení korigovaného QT intervalu při dávkách, což vedlo k smrti. V dávkách opic 3,0 mg/m² a větší (přibližně dvojnásobná doporučená klinická dávka) vedla k hypotenzi počínaje hodinovou postAdminicí s progresí k smrti za 12 až 14 hodin po podávání léčiva.

Kontraindikace pro Velcade

Velcade is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib boron or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions [see Nežádoucí účinky ].

Velcade is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Velcade.

Klinická farmakologie for Velcade

Mechanismus působení

Bortezomib je reverzibilním inhibitorem chemotrypsinové aktivity proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je velký proteinový komplex, který degraduje ubikvitinované proteiny. Cesta ubikvitin-proteasome hraje zásadní roli při regulaci intracelulární koncentrace specifických proteinů, čímž se udržuje homeostázu v buňkách. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze, která může ovlivnit více signálních kaskád v buňce. Toto narušení normálních homeostatických mechanismů může vést k buněčné smrti. Pokusy prokázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé typy buněk rakovinných buněk in vitro. Bortezomib způsobuje zpoždění růstu nádoru in vivo v neklinických nádorových modelech včetně mnohočetného myelomu.

Farmakodynamika

Po dvakrát týdně podávání 1 mg/m² a 1,3 mg/m² bortezomib dávky maximální inhibice 20S proteazomové aktivity (vzhledem k výchozí hodnotě) v plné krvi byla pozorována pět minut po podání léčiva. Srovnatelná maximální inhibice 20s proteazomové aktivity byla pozorována mezi 1 a 1,3 mg/m². Maximální inhibice se pohybovala od 70% do 84% a od 73% do 83% pro 1 mg/m² a 1,3 mg/m² dávkových režimů.

Farmakokinetika

Po intravenózním podání 1 mg/m² a 1,3 mg/m² dávky průměrné maximální plazmatické koncentrace bortezomibu (CMAX) po první dávce (den 1) byly 57 a 112 ng/ml. Při podání dvakrát týdně se průměrné maximální pozorované plazmatické koncentrace pohybovaly od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1 mg/m² a 89 až 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m².

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m² pro pacienty s mnohočetným myelomem byla celková systémová expozice po opakovaném podání dávky (auclast) ekvivalentní pro subkutánní a intravenózní podávání. Geometrický průměrný poměr Auclast (90% interval spolehlivosti) byl 0,99 (NULL,80 až 1,23). CMAX po subkutánním podání (NULL,4 ng/ml) byl nižší než po intravenózním podání (223 ng/ml) s opakované podávání dávky.

Rozdělení

Průměrný distribuční objem bortezomibu se pohyboval od přibližně 498 do 1884 l/m² po podání 1 mg/m² nebo 1,3 mg/m² až po pacienty s mnohočetným myelomem. Vazba bortezomibu na lidské plazmatické proteiny průměrovala 83% v rozmezí koncentrace 100 až 1000 ng/ml.

Odstranění

Průměrný eliminační poločas bortezomibu po vícenásobném dávkování se pohyboval od 40 do 193 hodin po dávce 1 mg/m² a 76 až 108 hodin po dávce 1,3 mg/m². Průměrné celkové čistoty těla byly 102 a 112 l/h po první dávce pro dávky 1 mg/m² a 1,3 mg/m² a pohybovaly se od 15 do 32 l/h po následujících dávkách pro dávky 1 a 1,3 mg/m².

Metabolismus

Bortezomib je primárně oxidativně metabolizován na několik neaktivních metabolitů in vitro prostřednictvím enzymů Cytochromu P450 (CYP) 3A4 CYP2C19 a CYP1A2 a v menší míře CYP2D6 a CYP2C9.

Vylučování

Cesty eliminace bortezomibu nebyly u lidí charakterizovány.

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice bortezomibu na základě věkového pohlaví nebo poškození ledvin (včetně pacientů podávaných Velcade po dialýze). Účinek rasy na farmakokinetiku Bortezomib není znám.

Pacienti s poškozením jater

Po podání dávek bortezomibu v rozmezí od 0,5 do 1,3 mg/m² mírného (celkový bilirubin ≤ 1x Uln a AST> ULN nebo celkový bilirubin> 1 až 1,5x ULN a jakýkoli ast) jaterní zhoršení nezměnily jaterní zhoršení s normální hepatickou funkcí. Normalizovaná dávka Bortezomib AUC se zvýšila přibližně o 60% u pacientů se středním (celkovým bilirubinem> 1,5 až 3x ULN a jakýkoli AST) nebo těžký (celkový bilirubin> 3x ULN a jakýkoli ast) jaterní poškození. U pacientů se středním nebo závažným jaterním poškozením se doporučuje nižší počáteční dávka.

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v farmakokinetice bortezomibu, když se společně podávají dexamethason (slabý induktor CYP3A4) omeprazolu (silný inhibitor CYP2C19) nebo melfalan v kombinaci s prednisonem.

Silný inhibitor CYP3A4

Společné podávání s ketoconazolem (silný inhibitor CYP3A4) zvýšila expozici bortezomibu o 35%.

Silný induktor CYP3A4

Souběžné podávání s rifampinem (silný induktor CYP3A4) snížila expozici bortezomibu přibližně o 45%.

Studie in vitro

Bortezomib může inhibovat aktivitu CYP2C19 a zvýšit expozici lékům, které jsou pro tento enzym substráty.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Kardiovaskulární toxicita

Studie u opic ukázaly, že podávání dávek přibližně dvojnásobné doporučené klinické dávky vedlo k zvýšení srdeční frekvence a následovala hluboká progresivní hypotenze bradykardie a smrt 12 až 14 hodin podolvy. Dávky ≥1,2 mg/m² vyvolané dávkové změny v srdečních parametrech. Bylo prokázáno, že bortezomib distribuuje do většiny tkání v těle, včetně myokardu. Ve opakované studii toxicity dávkování bylo také pozorováno zánět krvácení a nekrózy opičího myokardu.

Chronické podávání

Ve studiích na zvířatech v dávce a rozvrhu podobném tomu, který je doporučen pro pacienty (dvakrát týdně dávkování po dobu dvou týdnů následovaným jedním týdnem odpočinku), pozorovaná toxicita zahrnovala těžkou anémii a trombocytopenii a gastrointestinální neurologické a lymfoidní toxicity. Neurotoxické účinky bortezomibu ve studiích na zvířatech zahrnovaly axonální otoky a degeneraci v periferních nervech hřbetní kořeny páteře a trakty míchy. Navíc bylo pozorováno multifokální krvácení a nekróza v oku mozku a srdce.

Klinické studie

Mnohočetný myelom

Randomizovaná klinická studie s otevřeným označením u pacientů s dříve neošetřeným mnohočetným myelomem

A prospective international randomized (1:1) open-label clinical study (NCT00111319) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE administered intravenously (1.3 mg/m²) in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/m²) and Prednison (60 mg/m²) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem. Léčba byla podávána po dobu maximálně devět cyklů (přibližně 54 týdnů) a byla brzy přerušena pro progresi onemocnění nebo nepřijatelnou toxicitu. Pro pacienty na studované rameni Velcade byla doporučena antivirová profylaxe.

Střední věk pacientů ve studii byl 71 let (48; 91) 50% byl muž 88% byl Kavkazský a střední skóre výkonu Karnofsky pro pacienty bylo 80 (60; 100). Pacienti měli myelom IgG/IgA/lehký řetězec v 63%/25%/8%instancí mediánu hemoglobinu 105 g/l (64; 165) a střední počet destiček 221500/mikroliter (33000; 587000).

Výsledky účinnosti pro studii jsou uvedeny v tabulce 14. Při předem specifikované prozatímní analýze (s mediánním sledováním 16,3 měsíce) byla kombinace Velcade Melphalan a prednisonové terapie vedla k výrazně lepšímu výsledku po celé progresi progresi pro přežití celkového přežití a míry odezvy. Další zápis byl zastaven a pacienti, kteří dostávali melfalan a prednison, byl navíc nabídnut velcade. Pozdější předdecifikovaná analýza celkového přežití (se středním sledováním 36,7 měsíců s poměrem rizika 0,65 95% CI: 0,51 0,84) vedla ke statisticky významnému přínosu přežití pro Velcade Melphalan a prednisonové léčebné ramene. V aktualizované analýze celkového přežití na základě 387 úmrtí (střední sledování 60,1 měsíce) Medián celkové přežití pro Velcade Melphalan a Prednison Ošetřovací rameno bylo 56,4 měsíce a pro melfalanské a prednisonové léčebné rameno bylo 43,1 měsíce s rizikem 0,695 (95% CI: 0,57 0,85).

Tabulka 14: Shrnutí analýz účinnosti v dříve neléčené studii mnohočetného myelomu

TTP byl statisticky významně delší na Velcade Melphalan a Prednisone ARM (viz obrázek 1). (Střední sledování 16,3 měsíce)

Obrázek 1: Čas do progrese Velcade Melphalan a Prednison vs Melphalan a prednison

Celkové přežití bylo statisticky významně delší na Velcade Melphalan a Prednisone ARM (viz obrázek 2). (Střední sledování 60,1 měsíce)

Obrázek 2: Celkový přežití Velcade Melphalan a prednison vs Melphalan a prednison

Randomizovaná klinická studie v relapsovaném mnohočetném myelomu Velcade vs. Dexamethason

Prospektivní mezinárodní randomizovaná fáze 3 (1: 1) stratifikovala klinická klinická studie s otevřenou značkou (NCT00048230), která byla zařazena na 669 pacientů, byla navržena, aby určila, zda Velcade vedla ke zlepšení v čase pro progresi (TTP) ve srovnání s vysokou dávkovou dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem po 1 až 3 předchozích terapiích. Pacienti považováni za refrakterní na předchozí vysokodávkový dexamethason byli vyloučeni, stejně jako pacienti s výchozím stupněm ≥ 2 periferní neuropatie nebo počtem destiček <50000/μL. A total of 627 patients were evaluable for response.

Stratifikační faktory byly založeny na počtu linií předchozí terapie, které pacient dříve obdržel (jedna předchozí řádek vs více než jedna linie terapie) doba progrese vzhledem k předchozí léčbě (progrese během nebo do šesti měsíců od zastavení jejich poslední terapie vs relaps> 6 měsíců po jejich poslední terapii) a screening beta2-mikroglobulinové hladiny (≤2,5 mg/l vs/l vs/l).

Základní charakteristiky pacienta a onemocnění jsou shrnuty v tabulce 15.

Tabulka 15: Shrnutí základních charakteristik pacienta a onemocnění ve studii relapsovaného více myelomu

Pacienti ve skupině s léčbou Velcade měli dostávat 8 třídenní léčebné cykly následované 3 pěti týdny léčebné cykly Velcade. Pacienti, kteří dosáhli CR, byli léčeni po dobu čtyř cyklů mimo první důkaz CR. Během každého třídenního léčebného cyklu Velcade 1,3 mg/m²/dávka byla podána intravenózním bolusem dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1 4 8 a 11 následované dobou odpočinku desetidenního odpočinku (dny 12 až 21). Během každého pětidenního léčebného cyklu Velcade 1,3 mg/m²/dávka byla podána intravenózním bolusem jednou týdně po dobu čtyř týdnů ve dnech 1 8 15 a 22 a následovala 13denní doba odpočinku (dny 23 až 35) [Viz Dávkování a podávání ].

Pacienti ve skupině léčené dexamethasonem měli dostávat 4 pět týdenní léčebné cykly následované 5 čtyř týdny léčebné cykly. Během každého pětidenního cyklu léčby dexamethason 40 mg/den Po byl podáván jednou denně ve dnech 1 až 4 9 až 12 a 17 až 20 následovaný 15denní dobou odpočinku (dny 21 až 35). Během každého čtyřdenního cyklu léčby dexamethason 40 mg/den Po byl podáván jednou denně ve dnech 1 až 4, po kterém následovalo 24denní období odpočinku (dny 5 až 28). Pacienti s zdokumentovaným progresivním onemocněním na dexamethasonu byli nabídnuti Velcade při standardní dávce a na doprovodné studii. Po předem naplánované prozatímní analýze času do progrese byla dexamethasonová rameno zastavena a všichni pacienti randomizovaní do dexamethasonu byly nabídnuty Velcade bez ohledu na stav onemocnění.

U ramene Velcade 34% pacientů dostávalo alespoň jednu dávku Velcade ve všech osmi třetích cyklech terapie a 13% dostalo alespoň jednu dávku ve všech 11 cyklech. Průměrný počet dávek Velcade během studie byl 22 s rozsahem 1 až 44. V dexamethasonové rameni 40% pacientů dostalo alespoň jednu dávku ve všech čtyřech pěti týdnů léčebných cyklů terapie a 6% dostalo alespoň jednu dávku ve všech devíti cyklech.

Čas na analýzu událostí a míru odezvy z relapsované studie pro více myelomu je uveden v tabulce 16. Odpověď a progrese byly hodnoceny pomocí evropské skupiny pro kritéria transplantace krve a dřeně (EBMT). Vyžaduje se úplná odpověď (CR) <5% plasma cells in the marrow 100% reduction in M-protein and a negative immunofixation test (IF-). Partial response (PR) requires ≥50% reduction in serum myeloma protein and ≥90% reduction of urine myeloma protein on at least two occasions for a minimum of at least six weeks along with stable bone disease and normal calcium. Near complete response (nCr) was defined as meeting all the criteria for complete response including 100% reduction in M-protein by protein electrophoresis; however Mprotein was still detectable by immunofixation (IF+).

Tabulka 16: Shrnutí analýz účinnosti ve studii relapsovaného více myelomu

TTP byl statisticky významně delší na Velcade rameni (viz obrázek 3).

Obrázek 3: Čas do progrese Bortezomib vs. Dexamethason (relapsovaná studie více myelomu)

Jak je znázorněno na obrázku 4 Velcade, měla významnou výhodu přežití ve srovnání s dexamethasonem (str <0.05). The median follow-up was 8.3 months.

Obrázek 4: Celkový přežití bortezomib vs. dexamethason (relapsovaná studie více myelomu)

U 121 pacientů, kteří dosáhli reakce (CR nebo PR) na rameni Velcade, byla střední doba trvání 8,0 měsíce (95% CI: 6,9 11,5 měsíce) ve srovnání s 5,6 měsíci (95% CI: 4,8 9,2 měsíce) pro 56 respondentů na rameni dexamethasonu. Míra odezvy byla na rameni Velcade významně vyšší bez ohledu na hladiny beta2-mikroglobulinu na začátku.

Randomizovaná klinická studie s otevřenou štítkem podkožní vs. intravenózní v relapsovaném mnohočetném myelomu

Studie neinferitu s otevřenou značkou (NCT00722566) porovnávala účinnost a bezpečnost subkutánního podávání Velcade vs. intravenózní podání. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s bortezomibem na ¯ve s relapsovaným mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2: 1 a získali 1,3 mg/m² Velcade buď subkutánní (n = 148) nebo intravenózní (n = 74) trasou pro osm cyklů. Pacienti, kteří nezískali optimální odpověď (méně než úplná odpověď (CR)) na terapii samotnou Velcade po čtyřech cyklech, bylo dovoleno dostávat perorální dexamethason 20 mg denně v den a po podání Velcade (82 pacientů v subkutánní léčebné skupině a 39 pacientů ve skupině intravenózní léčby). Pacienti s výchozím stupněm ≥ 2 periferní neuropatie nebo neuropatickou bolestí nebo počtem destiček <50000/μL were excluded. A total of 218 patients were evaluable for response.

Faktory stratifikace byly založeny na počtu řádků předchozí terapie, které pacient dostal (jedna předchozí řádek vs více než jedna linie terapie) a mezinárodní stagingové systémy (ISS) (zahrnující hladiny beta2-mikroglobulinu a albuminu; stupně I II nebo III).

Základní demografická a další charakteristiky obou léčebných skupin jsou shrnuty takto: Střední věk populace pacientů byl přibližně 64 let věku (rozmezí: 38 až 88 let) primárně mužský (subkutánní: 50% intravenózní: 64%); Primárním typem myelomu je IgG (subkutánní: 65% IgG 26% IgA 8% lehký řetězec; intravenózní: 72% IgG 19% IgA 8% lehký řetězec) Staging I/II/III (%) bylo 27 41 32 pro jak subkulární, tak intravenózní Karnofsky výkonnost výkonu byla v 22% v 22% z 22% z 22% z podtrhovaného kreatinu a intravenózního kartofského výkonu a 22% z 22% z 22% z podtrhovaného kreatinu a intravenózního kreatinu a intravenózního kreatinu, a 16% z intravenózního tvůrce a intravenózního a intravenózního a intravenózního a intravenózního a intravenózního Karnofskyho výkonu a v 22% v 22% clearanen a intravenózní a intravenózní. Bylo 67,5 ml/min v subkutánních a 73 ml/min v intravenózních mediánových letech od diagnózy 2,68 a 2,93 v subkutánních a intravenózních a podíl pacientů s více než jednou předchozí linií terapie byl 38% u subkutánních a 35% u intravenózních.

Tato studie splnila svůj primární (neinferiority) cíl, že subkutánní Velkanatán jednorázová Velka si zachovává alespoň 60% celkové míry odezvy po čtyřech cyklech vzhledem k intravenózní Velcade s jedním činidlem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17: Shrnutí analýz účinnosti v relapsovaném mnohočetném myelomovém studiu subkutánního vs. intravenózního

Randomizovaná studie o dávce fáze 2 v relapsovaném mnohočetném myelomu

Otevřená multicentrická studie randomizovala 54 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří postupovali nebo relapsovali na terapii přední linie nebo po něm, aby dostávali Velcade 1 mg/m² nebo 1,3 mg/m² intravenózní bolus dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1 4 8 a 11, následoval desetidenní odpočinek (dny 12 až 21). Střední doba trvání mezi diagnózou mnohočetného myelomu a první dávkou Velcade v této studii byla dva roky a pacienti dostali medián jedné předchozí linie léčby (medián tří předchozích terapií). Při každé dávce byla pozorována jedna úplná odpověď. Celková míra odezvy (CR PR) byla 30% (8/27) při 1 mg/m² a 38% (10/26) při 1,3 mg/m².

Studie prodloužení s otevřeným znakem fáze 2 v relapsovaném mnohočetném myelomu

Pacienti ze dvou studií fáze 2, kteří by v názoru vyšetřovatelů zažili další klinický přínos, nadále dostávali Velcade za 8 cyklů při prodloužení studie. Šedesát tři (63) pacientů ze studií mnohočetného myelomu fáze 2 bylo zařazeno a obdrželo medián sedmi dalších cyklů Velcade terapie pro celkový medián 14 cyklů (rozmezí: 7 až 32). Celková mediánová intenzita dávkování byla stejná jak ve studii nadřazeného protokolu, tak pro rozšíření. Šedesát procent (67%) pacientů zahájilo prodlouženou studii při stejné nebo vyšší intenzitě dávky, při které dokončili rodičovský protokol a 89% pacientů si během prodlužovací studie udržovalo standardní třídenní dávkovací plán. Při prodloužené léčbě Velcade nebyly pozorovány žádné nové kumulativní nebo nové dlouhodobé toxicity [viz viz Nežádoucí účinky ].

Zkušební pokus s jednou ramenem v relapsovaném mnohočetném myelomu

Byla provedena studie s otevřeným ramenem (NCT00431769) pro stanovení účinnosti a bezpečnosti ústupu Velcade. Sto třicet pacientů (≥ 18 let) s mnohočetným myelomem, kteří dříve měli alespoň částečnou reakci na režim obsahující Velcade (medián dvou předchozích linií terapie [rozmezí: 1 až 7]), byl ustoupen po progresi s Velcade podávaný intravenózně. Pacienti byli vyloučeni z účasti na pokusu, pokud měli periferní neuropatii nebo neuropatickou bolest stupně ≥2. Nejméně šest měsíců po předchozí Velcade terapii Velcade byla restartována při poslední tolerované dávce 1,3 mg/m² (n = 93) nebo ≤ 1 mg/m² (n = 37) a ve dnech 1 4 8 a 11 každé tři týdny pro maximálně osm cyklů buď jako jediný agent nebo v kombinaci s dexamethasonem v souladu se standardem péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s Velcade 83 pacientům v cyklu 1 s dalších 11 pacienty, kteří dostávali dexamethason v průběhu cyklů Velcade Retheatment.

Primárním koncovým bodem byla nejlépe potvrzená reakce na opakované zacházení, jak bylo hodnoceno evropskou skupinou pro kritéria transplantace krve a dřeně (EBMT). Padesát ze 130 pacientů dosáhlo nejlépe potvrzené reakce částečné odpovědi nebo lepší pro celkovou míru odezvy 38,5% (95% CI: 30,1 47,4). Jeden pacient dosáhl úplné odpovědi a 49 dosáhlo částečné odpovědi. U 50 reagujících pacientů byla střední doba reakce 6,5 měsíce a rozsah byl 0,6 až 19,3 měsíce.

Lymfom plášťových buněk

Randomizovaná klinická studie s otevřeným označením u pacientů s dříve neléčeným lymfomem pláště buněk

Randomizovaná studie fáze 3 fáze s otevřenou značkou (NCT00722137) byla provedena u 487 dospělých pacientů s dříve neléčeným lymfomem pláště buněk (fáze III nebo IV), kteří byli způsobilí nebo nezohlednili pro transplantaci kostní dřeně, aby určili, zda samelcade podávaný v rituximab cyklofoufík doxorubicinu (VCRS-cap), aby se určila v průběhu ke zlepšení v progresivním zlepšením v progresivním zlepšením v progresivním progresivním progresivním v závislosti na progresivním vředu) (PFS) ve srovnání s kombinací rituximab cyklofosfamid doxorubicin vincristin a prednison (R-CHOP). Tato klinická studie využila nezávislé potvrzení patologie a nezávislé hodnocení radiologické odpovědi.

Pacienti v rameni s léčbou VCR-CAP dostávali Velcade (NULL,3 mg/m²) podávaní intravenózně ve dnech 1 4 8 a 11 (období odpočinku 12 až 21); rituximab (375 mg/m²) v den 1; cyklofosfamid (750 mg/m²) v den 1; doxorubicin (50 mg/m²) v den 1; a prednison (100 mg/m²) v den 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu. U pacientů s odpovědí nejprve byly povoleny dva další léčebné cykly.

Medián patient age was 66 years 74% were male 66% were Caucasian and 32% were Asian. Sixtynine percent of patients had a positive bone marrow aspirate and/or a positive bone marrow biopsy for MCL 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) score of three (highintermediate) or higher and 76% had Stage IV disease.

Většina pacientů v obou skupinách dostávala šest nebo více cyklů léčby 84% ve skupině VCRCAP a 83% ve skupině R-CHEP. Střední počet cyklů obdržených pacienty v obou léčebných ramenech byl šest se 17% pacientů ve skupině R-CHOP a 14% subjektů ve skupině VCRCAP, kteří dostávali až dva další cykly.

Výsledky účinnosti pro PFS CR a ORR se středním sledováním 40 měsíců jsou uvedeny v tabulce 18. Kritéria odezvy použitá k posouzení účinnosti byla založena na mezinárodním semináři pro standardizaci kritérií odezvy pro lymfom non-Hodgkinů (IWRC). Konečné celkové výsledky přežití při mediánu sledování 78,5 měsíců jsou také uvedeny v tabulce 18 a 6. Obrázek 6. Kombinace VCR-CAP vedla ke statisticky významnému prodloužení PFS ve srovnání s R-CHOP (viz tabulka 18 Obrázek 5).

Tabulka 18: Shrnutí analýz účinnosti ve dříve neléčené studii lymfomu pláště buněk

Obrázek 5: Přežití bez progrese VCR-CAP vs R-CHEP (dříve neošetřená studie lymfomu pláště buněk)

Klíč: R-CHOP = rituximab cyklofosfamid doxorubicin vincristin a prednison; VCR-CAP = Velcade rituximab cyklofosfamid doxorubicin a prednison.

Obrázek 6: Celkové přežití VCR-CAP vs R-CHEP (dříve neošetřená studie lymfomu pláště buněk)

Klíč: R-CHOP = rituximab cyklofosfamid doxorubicin vincristin a prednison; VCR-CAP = Velcade rituximab cyklofosfamid doxorubicin a prednison.

Klinická studie s jedním ramenem fáze 2 v relapsovaném lymfomu pláště buněk po předchozí terapii

Bezpečnost a účinnost Velcade v relapsovaném nebo refrakterním lymfomu pláště buněk byla hodnocena v multicentrické studii s jednou rukou (NCT00063713) u 155 pacientů s progresivním onemocněním, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii. Střední věk pacientů byl 65 let (42 89) 81% bylo mužů a 92% bylo Kavkazské. Z celkového počtu 75% mělo jedno nebo více extra nodálních míst onemocnění a 77% bylo fáze 4. U 91% pacientů předchozí terapie zahrnovalo všechny následující: antracyklin nebo mitoxantron cyklofosfamid a rituximab. Celkem třicet sedm procent (37%) pacientů bylo refrakterní na jejich poslední předchozí terapii. Intravenózní bolusová injekce Velcade 1,3 mg/m²/dávka byla podávána dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1 4 8 a 11, po které následovala desetidenní doba odpočinku (dny 12 až 21) pro maximálně 17 léčebných cyklů. Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRU, byli léčeni pro čtyři cykly mimo první důkaz CR nebo CRU. Studie použila modifikace dávky pro toxicitu [viz Dávkování a podávání ].

Reakce na Velcade jsou uvedeny v tabulce 19. Míra odezvy na Velcade byla stanovena podle kritérií mezinárodního workshopu (IWRC) na základě nezávislého radiologického přezkumu CT skenů. Střední počet cyklů podávaných u všech pacientů byl čtyři; U reagujících pacientů byl střední počet cyklů osm. Střední čas na reakci byl 40 dní (rozmezí: 31 až 204 dní). Střední doba sledování byla více než 13 měsíců.

Tabulka 19: Výsledky odezvy ve studii lymfomu s relapsovaným buňkami fáze 2

Informace o pacientovi pro Velcade

Diskutujte o následujících s pacienty před léčbou s Velcade:

Periferní neuropatie

Poraďte pacientům, aby nahlásili vývoj nebo zhoršení smyslové a motorické periferní neuropatie jejich poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hypotenze

Doporučujte pacientům pít adekvátní tekutiny, aby se zabránilo dehydrataci a hlásilo příznaky hypotenze jejich poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Pokyn pacientům, aby vyhledali lékařskou radu, pokud zažijí příznaky závratě světla nebo mdloby kouzla nebo svalové křeče.

Srdeční toxicita

Poraďte pacientům, aby nahlásili příznaky nebo příznaky srdečního selhání jejich poskytovateli zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Plicní toxicita

Doporučujte pacientům, aby nahlásili příznaky plicní hypertenze ARDS Pneumonitida a pneumonie svému poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)

Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou péči o příznaky nebo příznaky PRES [viz Varování a preventivní opatření ].

Gastrointestinální toxicita

Poraďte pacientům, aby nahlásili příznaky gastrointestinální toxicity pro jejich poskytovatele zdravotní péče a pít přiměřené tekutiny, aby se zabránilo dehydrataci. Poskytněte pacientům, aby vyhledali lékařskou radu, pokud zažijí příznaky závratě světla nebo mdloby kouzla nebo svalových křečí [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Trombocytopenie/Neutropenie

Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili známky nebo příznaky krvácení nebo infekce svému poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Syndrom nádorové lýzy

Poraďte pacientům o riziku syndromu lýzy nádorové lýzy a pití přiměřených tekutin, aby se zabránilo dehydrataci [viz Varování a preventivní opatření ].

Jaterní toxicita

Poraďte pacientům, aby hlásili příznaky nebo příznaky toxicity jater pro poskytovatele zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Trombotická mikroangiopatie

Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se vyskytnou nějaké příznaky nebo příznaky trombotické mikroangiopatie [viz Varování a preventivní opatření ].

Schopnost řídit nebo provozovat stroje nebo zhoršení mentálních schopností

Velcade may cause fatigue závrať syncope orthostatic/ Posturální hypotenze . Poraďte se pacientům, aby nejeli nebo neovládali stroje, pokud zažívají žádný z těchto příznaků [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám o potenciálním riziku pro plod a používat účinnou antikoncepci během léčby Velcade a po dobu sedmi měsíců po poslední dávce. Poraďte se pacientům mužských partnerů s partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Velcade a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili těhotenství svým lékařům, pokud oni nebo jejich ženský partner otěhotní během léčby nebo do sedmi měsíců po poslední dávce [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby nepřijaly kojení při přijímání Velcade a dva měsíce po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Současné léky

Poraďte pacientům, aby hovořili se svými lékaři o jakýchkoli jiných lécích, které v současné době užívají.

Diabetičtí pacienti

Doporučujte pacientům, aby často kontrolovali hladinu cukru v krvi, pokud používáte ústní antidiabetické léky a upozorní jejich lékaře o jakýchkoli změnách hladiny cukru v krvi.

Kožní

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali své lékaře, pokud zažijí vyrážkové reakce na injekci [viz Dávkování a podávání ] nebo bolest kůže. Diskutujte s pacienty o možnosti Antivirová Profylaxe pro infekci viru herpes [viz Nežádoucí účinky ].

Ostatní

Poskytněte pacientům, aby kontaktovali své lékaře, pokud si vyvinou zvýšení zácpy krvácení z krevního tlaku nebo sníženou chuť k jídlu.