Sprycel

Popis pro Sprycel

Sprycel (dasatinib) je inhibitor kinázy. Chemický název pro dasatinib je N- (2-chlor-6-methylfenyl) -2-[[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] -5-thiazolecarboxamid monohydratát. Molekulární vzorec je C ₂₂ H ₂₆ CLN ₇ O ₂ S • h ₂ O což odpovídá hmotnosti vzorce 506,02 (monohydrát). Benová volná základna má molekulovou hmotnost 488,01. Dasatinib má následující chemickou strukturu:

Dasatinib je bílý až bělavý prášek. Lékařská látka je nerozpustná ve vodě a mírně rozpustná v ethanolu a methanolu.

Tablety Sprycel jsou bílé až bílé biconvexové filmové tablety obsahující dasatinib s následujícími neaktivními složkami: laktóza monohydrátová mikrokrystalická celulóza croscarmellosa sodný hydroxypropylcelulóza a magnezium stearátu. Potahování tabletu se skládá z oxidu hypromelózy titaničitého a polyethylenglykolu.

Použití pro sprycel

Sprycel (dasatinib) je indikován pro léčbu dospělých pacientů s

• Nově diagnostikovaná chronická myeloidní leukémie (PH) chromozom-pozitivní na Philadelphii v chronické fázi.
• Chronická zrychlená nebo myeloidní nebo lymfoidní výbusová fáze pH CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii včetně imatinibu.
• Akutní lymfoblastická leukémie s chromozomem pozitivním na Philadelphia s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii.

Sprycel (dasatinib) je indikován pro léčbu pediatrických pacientů ve věku 1 rok a starší s

• PH CML v chronické fázi.
• Nově diagnostikované pH v kombinaci s chemoterapií.

Dávkování pro Sprycel

Dávkování sprycelu u dospělých pacientů

Doporučené počáteční dávkování SPRYCECEL pro chronickou fázi CML u dospělých je 100 mg podáváno orálně jednou denně. Doporučená počáteční dávka SPRYCECECE pro zrychlenou fázi CML myeloidní nebo lymfoidní výbusovou fázi CML nebo pH vše u dospělých je 140 mg podáváno orálně jednou denně. Tablety by neměly být rozdrceny nebo žvýkané; Měli by být polykány celé. Sprycel lze užívat s jídlem nebo bez něj ráno nebo večer.

Dávka sprycelu u pediatrických pacientů s CML nebo pH vše

Doporučená počáteční dávka pro pediatrie je založena na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 1. Doporučená dávka by měla být podávána orálně jednou denně s jídlem nebo bez potravin. Přepočítat dávku každé 3 měsíce na základě změn tělesné hmotnosti nebo častěji v případě potřeby.

Nedržte tablety řezané nebo žvýkací tablety. Polykání tablety celé. Pro pediatrické pacienty existují další aspekty podávání, kteří mají potíže s polykání tabletů celé [Viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Tabulka 1: Dávkování sprycelu pro pediatrické pacienty ^a

Doporučení o eskalaci dávky u dospělých s CML a pH All a pediatrickými pacienty s CML najdete v části 2.4.

Modifikace dávky

Silné induktory CYP3A4

Vyvarujte se použití souběžných silných induktorů CYP3A4 a Wort St. John's Wort. Pokud musí být pacienti podávány společně silného induktoru CYP3A4 zvažte zvýšení dávky sprycelu. Pokud je dávka Sprycel zvýšena monitorovat pacienta pečlivě pro toxicitu [viz viz Lékové interakce ].

Silné inhibitory CYP3A4

Vyvarujte se použití souběžných silných inhibitorů CYP3A4 a grapefruitového šťávy. Pokud je to možné, doporučujte výběr alternativního souběžného léku bez inhibičního potenciálu inhibice enzymu. Pokud musí být Sprycel podáván se silným inhibitorem CYP3A4, zvažte snížení dávky na:

• 40 mg daily for patients taking Sprycel 140 mg daily.
• 20 mg denně u pacientů užívajících Sprycel 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů užívajících Sprycel 70 mg denně.

U pacientů užívajících Sprycel 60 mg nebo 40 mg denně zvažte přerušení SPRYCEL, dokud nebude inhibitor přerušen. Po založení inhibitoru povolte období vymývání přibližně 1 týden před opětovným oživením Sprycelu.

Předpokládá se, že tyto snížené dávky sprycelu upravují oblast pod křivkou (AUC) na rozsah pozorovaný bez inhibitorů CYP3A4; Klinické údaje však nejsou k dispozici s těmito úpravami dávky u pacientů, kteří dostávají silné inhibitory CYP3A4. Pokud Sprycel není tolerován po redukci dávky, buď přeruší silný inhibitor CYP3A4 nebo přerušit Sprycel, dokud nebude inhibitor přerušen. Povolte období vymývání přibližně 1 týden poté, co je inhibitor zastaven před zvýšením dávky sprycel [viz Lékové interakce ].

Eskalace dávky u dospělých s CML a pH All a pediatrickými pacienty s CML

U dospělých pacientů s CML a pH zvažuje eskalaci dávky na 140 mg jednou denně (chronická fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (pokročilá fáze CML a pH) u pacientů, kteří nedosáhnou hematologické nebo cytogenetické odpovědi při doporučeném počátečním dávce. U pediatrických pacientů s CML zvažte eskalaci dávky na 120 mg jednou denně (viz tabulka 2 níže). Eskalace dávky se nedoporučuje u pediatrických pacientů s pH vše, kde je Sprycel podáván v kombinaci s chemoterapií.

Eskalujte dávku SPRYCECEL, jak je uvedeno v tabulce 2 u pediatrických pacientů s chronickou fází CML, kteří nedosáhnou hematologické nebo cytogenetické odpovědi při doporučené počáteční dávce.

Tabulka 2: Eskalace dávky pro dětský CML

Nastavení dávky pro nežádoucí účinky

Myelosuprese

V klinických studiích byla myelosuprese zvládnuta snížením dávky dávky nebo přerušením studijní terapie. Hematopoetický růstový faktor byl použit u pacientů s rezistentní myelosupresí. Pokyny pro modifikace dávky pro dospělé a dětské pacienty jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3: Úpravy dávky pro neutropenii a trombocytopenii u dospělých

Tabulka 4: Úpravy dávky pro neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s PH CML

U pediatrických pacientů s chronickou fází CML, pokud se stupeň ≥ 3 neutropenie nebo trombocytopenie opakuje během úplné hematologické odpovědi (CHR) přerušuje Sprycel a pokračuje ve snížené dávce. Implementujte dočasné snížení dávky pro střední stupně cytopenie a reakce na onemocnění podle potřeby.

U pediatrických pacientů s pH všechny, pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie vede ke zpoždění dalšího bloku léčby o více než 14 dní přerušení Sprycelu a pokračování ve stejné úrovni dávky, jakmile bude zahájeno další blok léčby. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie přetrvávají a další blok léčby je zpožděn, dalších 7 dní proveďte hodnocení kostní dřeně za účelem posouzení buněčnosti a procenta výbuchů. Pokud je morularita dřeně <10% interrupt treatment with SPRYCEL until ANC> 500/μl (NULL,5 x 10 ⁹ /L) kdy může být léčba obnovena při plné dávce. Pokud je mobilní buněčnost dřeně> 10% obnovení léčby SPRYCECEL.

Nehematologické nežádoucí účinky

U dospělých s PH CML a všemi a pediatrickými pacienty s PH CML, pokud se musí vyvíjet těžká nehematologická nežádoucí reakce s léčbou SPRYCECEL, dokud se nepříznivá reakce nevyřeší nebo nezlepšuje. Poté lze ošetření obnovit podle vhodné při snížené dávce v závislosti na závažnosti a recidivě [viz Varování a preventivní opatření ].

U dětských pacientů s pediatrickými pacienty s pH všeho přerušení léčby v případech stupně ≥ 3 nehematologické nežádoucí účinky, s výjimkou abnormalit testu jater a pokračování ve snížené dávce, když se vyřeší na stupeň ≤ 1. Pro zvýšené přímé bilirubin po dobu 5násobků institucionální horní hranice normálního (ULL) přerušení doručení až do zlepšení na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1. Pro zvýšené AST/alt více než 15krát za úpravy institucionálního přerušení ULN až do zlepšení na výchozí hodnotu nebo třídu <1. For recurrent liver function test abnormalities as above reduce the dose if this adverse reaction recurs after reinitiation of Sprycel. Dose reduction recommendations are described in Table 5.

Tabulka 5: Úpravy dávky pro nehematologické toxicity u pediatrických pacientů

Trvání léčby

V klinických studiích léčba SPRYCECECE u dospělých a u pediatrických pacientů s CML s chronickou fází pokračovalo až do progrese onemocnění nebo dosud pacienta již nebude tolerována. Účinek zastavení léčby na výsledek dlouhodobého onemocnění po dosažení cytogenetické odpovědi (včetně úplné cytogenetické odpovědi [CCYR]) nebo hlavní molekulární odpovědi (MMR a MR4.5) nebyl stanoven.

V klinických studiích byla léčba Sprycel u pediatrických pacientů s pH podávána po dobu maximální doby 2 let [viz viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].

Sprycel je nebezpečný produkt. Postupujte podle příslušných speciálních postupů pro manipulaci a likvidaci. ¹

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Sprycel (dasatinib) jsou k dispozici jako 20 mg 50 mg 70 mg 80 mg 100 mg a 140 mg bílé až off-bílé biconvexové filmové tablety.

Skladování a manipulace

Tablety Sprycel® (dasatinib) jsou k dispozici, jak je popsáno v tabulce 21.

Tabulka 21: Prezentace obchodního obchodu SPRYCEL

Skladování

Tablety sprycelu by měly být skladovány při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Manipulace a likvidace

Sprycel je antineoplastický produkt. Sledujte postupy speciální manipulace a likvidace. ¹

Personál, který je těhotný, by se měl vyhnout vystavení drceným nebo zlomeným tabletům.

Tablety Sprycel se skládají z základního tabletu obklopeného filmovým povlakem, aby se zabránilo vystavení zdravotnických pracovníků aktivní látce. Použití latexových nebo nitrilových rukavic pro vhodnou likvidaci při manipulaci s tabletami, které jsou neúmyslně rozdrceny nebo rozbité, se doporučuje minimalizovat riziko dermální expozice.

Reference

1. https://www.osha.gov/sltc/hazzardousdugs/index.html

Distribuováno: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Revidováno: 2024

Vedlejší účinky for Sprycel

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Myelosuprese [see Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].
• Události související s krvácením [viz Varování a preventivní opatření ].
• Retence tekutin [viz Varování a preventivní opatření ].
• Kardiovaskulární toxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Plicní arteriální hypertenze [viz Varování a preventivní opatření ].
• Prodloužení Qt [viz Varování a preventivní opatření ].
• Závažné dermatologické reakce [viz Varování a preventivní opatření ].
• Syndrom lýzy nádorů [viz Varování a preventivní opatření ].
• Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Níže popsaná údaje odrážejí expozici SPRYCEL podávané jako terapie s jedním agentem ve všech dávkách testovaných v klinických studiích (n = 2809) včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML 2388 dospělých pacientů s imatinib-odolnými proti iMatinibu s chronickou fází CML. Střední doba trvání terapie u celkem 2712 dospělých pacientů byla 19,2 měsíce (rozmezí 0 až 93,2 měsíce). V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla střední trvání terapie přibližně 60 měsíců. Střední trvání terapie u 1618 dospělých pacientů s CML s chronickou fází bylo 29 měsíců (rozmezí 0 až 92,9 měsíce).

Střední trvání terapie u 1094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo pH bylo 6,2 měsíce (rozmezí 0 až 93,2 měsíce).

Ve dvou nerandomizovaných studiích u 97 pediatrických pacientů s chronickou fází CML (51 pacientů nově diagnostikovaných a 46 pacientů rezistentních nebo netolerantních vůči předchozí léčbě imatinibem) byla střední trvání terapie 51,1 měsíce (rozmezí 1,9 až 99,6 měsíců).

U celkové populace 2712 dospělých pacientů 88% pacientů došlo v určitém okamžiku nežádoucích účinků a 19% došlo k nežádoucím účinkům, což vedlo k přerušení léčby.

V randomizované studii u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným lékem na chronickou fázi CML byl u 16% pacientů s minimálně 60 měsíců sledování vysazen u 16% pacientů. Po minimálně 60 měsících sledování byla kumulativní míra přerušení 39%. U 1618 pacientů s chronickými fázovými nežádoucími léčivými nežádoucími reakcemi vedoucími k přerušení byli u 329 (NULL,3%) pacientů hlášeni; U 1094 pacientů s pokročilou fází CML nebo pH byly všechny nežádoucí účinky související s léčivem vedoucích k přerušení u 191 (NULL,5%) pacientů.

Mezi 97 pediatrickými subjekty byly u 1 pacienta (1%) hlášeny nežádoucí účinky léčiva vedoucích k přerušení.

V tabulce 6 jsou uvedeny v tabulce 6, které byly uvedeny u ≥ 10% dospělých pacientů a jiných nežádoucích účinků zájmu o randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou CML chronickou fází CML při průměrném sledování přibližně 60 měsíců.

Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% dospělých pacientů léčených v doporučené dávce 100 mg jednou denně (n = 165) a další nežádoucí účinky zájmu o randomizovanou dávku optimalizační studii u pacientů s chronickou fází CML rezistentní nebo intolerantní vůči předchozímu imatinibu terapii jsou při přibližně 84 měsících prezentovány v tabulce 8.

Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pediatrických pacientů při středním sledování přibližně 51,1 měsíců jsou uvedeny v tabulce 11. Vážné nežádoucí účinky související s léčivem (SARS) byly hlášeny u 16,7% dospělých pacientů v randomizované studii pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů zahrnovaly pleurální výpotek (5%). SARS související s léčivem byly hlášeny u 26,1% pacientů léčených v doporučené dávce 100 mg jednou denně v randomizované studii optimalizační dávky u dospělých pacientů s chronickou fází CML rezistentní nebo netolerní na předchozí imatinibovou terapii. Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů zahrnovaly pleurální výpotek (10%).

SARS související s léky byly hlášeny u 14,4% dětských pacientů.

Chronická myeloidní leukémie (CML)

Nežádoucí účinky (s výjimkou laboratorních abnormalit), které byly hlášeny u nejméně 10% dospělých pacientů, jsou uvedeny v tabulce 6 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML a tabulky 8 a 10 u pacientů s CML s rezistencí nebo intolerancí vůči předchozí terapii iMatinib.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML (minimálně 60 měsíců sledování)

Porovnání kumulativní míry nežádoucích účinků uváděných u ≥ 10% pacientů s minimálním sledováním 1 a 5 let v randomizované studii nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML ošetřené SPRYCECEL je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky uváděné u ≥ 10% dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML chronickou fází v rameni ošetřené SPRYCECEL (n = 258)

Po 60 měsících došlo k 26 úmrtích u pacientů ošetřených dasatinibem (NULL,1%) a 26 úmrtí u pacientů s imatininibteriovanými (NULL,1%); 1 Smrt v každé skupině byla vyšetřovatelem hodnocena jako související se studijní terapií.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% dospělých pacientů s chronickou fází CML rezistentní nebo netolerantní na předchozí imatinib terapii (minimálně 84 měsíců sledování)

Kumulativní rychlost vybraných nežádoucích účinků, které byly v průběhu času hlášeny u pacientů léčených 100 mg jednou denně doporučenou počáteční dávkou v randomizované studii optimalizační dávky s imatinib-rezistentními nebo infimačními pacienty s chronickou fází CML, jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Vybrané nežádoucí účinky uvedené v pokusu o optimalizaci dávky pro dospělé (imatinib -intolerant nebo -rezistentní chronická fáze CML) ^a

Tabulka 10: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% dospělých pacientů s pokročilou fází CML rezistentní nebo netolerantní na předchozí imatinib terapii

Tabulka 11: Nežádoucí účinky uváděné u ≥ 10% pediatrických pacientů ošetřených dasatinibem s chronickou fází CML (n = 97)

Nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí byly hlášeny u 5 (NULL,2%) dětských pacientů s chronickou fází CML [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Laboratorní abnormality

Myelosuprese was commonly reported in all patient populations. The frequency of Grade 3 or 4 neutropenia thrombocytopenia a anemia was higher in patients with advanced phase CML than in chronic phase CML (Tables 12 a 13). Myelosuprese was reported in patients with normal baseline laboratory values as well as in patients with pre-existing laboratory abnormalities.

U pacientů, u nichž došlo k závažnému regeneraci myelosuprese, došlo obecně po přerušení nebo snížení dávky; Trvalé přerušení léčby došlo u 2% dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML a 5% dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na předchozí terapii imatinibu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

U pacientů se všemi fázemi CML byla hlášena zvýšená frekvence s myeloidní nebo lymfosfatémií CML byla hlášena zvýšená frekvence s myeloidní nebo lymfosfatémií CML byla hlášena zvýšená frekvence s myeloidou nebo lymfosfatémií CML byla hlášena zvýšená frekvence s myeloidou nebo lymfosfatémií. Zvýšení transamináz nebo bilirubinu byly obvykle zvládnuty s redukcí nebo přerušením dávky. Pacienti rozvíjející se hypokalcemii stupně 3 nebo 4 během terapie SPRYCECEL se často zotavili s perorálním suplementací vápníku.

Laboratorní abnormality hlášené u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML jsou uvedeny v tabulce 12. V této populaci pacientů nedošlo k žádným přerušením terapie Sprycel v důsledku biochemických laboratorních parametrů.

Tabulka 12: Laboratorní abnormality CTC stupně 3/4 u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML chronickou fází (minimálně 60 měsíců sledování)

Laboratorní abnormality hlášené u pacientů s CML rezistentními nebo netolerantními vůči imatinibu, kteří obdrželi doporučené počáteční dávky Sprycelu, jsou v tabulce 13 znázorněny fází nemoci.

Tabulka 13: CTC stupeň 3/4 laboratorní abnormality v klinických studiích CML u dospělých: rezistence nebo nesnášenlivost vůči předchozí terapii imatinib

U dospělých pacientů s chronickou fází CML s rezistencí nebo intolerancí na předchozí imatinib terapii kumulativní stupeň 3 nebo 4 cytopenie byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (36% vs. 36%) trombocytopenie (23% vs 24%) a anemie (13% vs 13%).

V pediatrických studiích v CML byla míra laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem laboratorních parametrů u dospělých.

Akutní lymfoblastická leukémie na chromozom-pozitivní na chromozom

Celkem 135 dospělých pacientů s pH bylo v klinických studiích léčeno SPRYCEL. Střední doba léčby byla 3 měsíce (rozmezí 0,03-31 měsíců). Bezpečnostní profil pacientů s pH byl podobný těm, kteří mají CML s lymfoidní fází výbuchu. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky zahrnovaly události zadržování tekutin, jako je pleurální výpotek (24%) a povrchní edém (19%) a gastrointestinální poruchy, jako je průjem (31%) nevolnost (24%) a zvracení (16%). Často byla také hlášena krvácení (19%) pyrexie (17%) vyrážka (16%) a dušnost (16%). Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5%pacientů zahrnovaly pleurální výtok (11%) gastrointestinální krvácení (7%) febrilní neutropenie (6%) a infekce (5%).

Philadelphia chromozom-pozitivní akutní lymfoblastická leukémie (pH all) u pediatrických pacientů

Bezpečnost SPRYCEL podávaná nepřetržitě v kombinaci s multiagentní chemoterapií byla stanovena v multicohortové studii 81 pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným pH vše. [vidět Klinické studie ]. The median duration of therapy was 24 měsíců (range 2 to 27 months).

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 3 pacientů (4%), z nichž všechny byly způsobeny infekcemi. Osm (10%) pacientů došlo k nežádoucím účinkům vedoucím k přerušení léčby, včetně hepatotoxicity plísňové sepse při nastavení štěpu a trombocytopenie hostitelské onemocnění CMV infekce pneumonia nevolnost a hypersenzitivita léčiva.

Nejběžnějšími vážnými nežádoucími nepříznivými účinky (incidence ≥ 10%) byly Pyrexia Febrililní neutropenia mukozitida průjem sepse hypotenze infekce (bakteriální virová a houbová) přecitlivělost zvracení renální nedostatečnosti břišní bolesti a muskuloskeletální bolest.

Incidence běžných nežádoucích účinků (incidence ≥ 20%) ve studii je uvedena v tabulce 14:

Tabulka 14: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 20% dětských pacientů s pH vše léčené Sprycelem v kombinaci s chemoterapií CA180372 (n = 81)

Incidence běžných nežádoucích účinků připisovaných vyšetřovatelem Sprycelu (hlášeno při frekvenci ≥ 10% všech stupňů a stupně 3/4) při studii (n = 81) zahrnovala febrilní neutropenii (23% 23%) zvracení (19% 4%) mucositis (17%) (17%) adominální (17% 2%) zvracení) (17%) (17% 2%) zvracení) (17%) (17%) (17%) (17%) (17% 2%) (17%) (17%) (17% 2%) (17%) (17% 2%). Průjem (16% 7%) vyrážka (15% 0%) únava (12% 0%) pyrexie (12% 6%) a bolest hlavy (12% 5%).

Laboratorní abnormality CTCAE stupně 3/4 u pediatrických pacientů s pH vše léčené Sprycelem v kombinaci s chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Laboratorní abnormality CTCAE stupně 3/4 u ≥ 10% dětských pacientů s pH vše léčené Sprycelem v kombinaci s chemoterapií CA180372 (n = 81)

Další sdružená data z klinických hodnocení

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny u dospělých a pediatrických pacientů (n = 2809) v klinických studiích SPRYCECEL CML a dospělých pacientů ve všech klinických studiích při frekvenci ≥ 10% 1% - <10% 0,1% - <1% or <0.1%. These adverse reactions are included based on clinical relevance.

Gastrointestinální poruchy: 1% - <10% - mucosal inflammation (including mucositis/stomatitis) dyspepsia abdominal distension constipation gastritis colitis (including neutropenic colitis) oral soft tissue disorder; 0,1% - <1% - ascites dysphagia anal fissure upper gastrointestinal ulcer esophagitis pancreatitis gastroesophageal reflux disease; <0,1% - protein losing gastroenteropathy ileus acute pancreatitis anal fistula.

Obecné poruchy a podmínky pro správu: ≥ 10% - Edém obličeje periferního edému; 1% - <10% - asthenia bolest na hrudi zimnice; 0,1% - <1% - malaise other superficial edema peripheral otok; <0,1% - gait disturbance.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: 1% - <10% - alopecia acne dry skin hyperhidrosis urticaria dermatitis (including eczema); 0,1% - <1% - pigmentation disorder skin ulcer bullous conditions photosensitivity nail disorder neutrophilic dermatosis panniculitis palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome hair disorder; <0,1% - leukocytoclastic vasculitis skin fibrosis.

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: 1% - <10% - lung infiltration pneumonitis cough; 0,1% - <1% - asthma bronchospasm dysphonia pulmonary arterial hypertension; <0,1% - acute respiratory distress syndrome pulmonary embolism.

Poruchy nervového systému: 1% - <10% - neuropathy (including peripheral neuropathy) dizziness dysgeusia somnolence; 0,1% - <1% - amnesia tremor syncope balance disorder; <0,1% - convulsion cerebrovascular accident transient ischemic attack optic neuritis VIIth nerve paralysis dementia ataxia.

Poruchy krve a lymfatického systému: 0,1% - <1% - lymphadenopathy lymphopenia; <0,1% - aplasia pure red cell.

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: 1% - <10% - muscular slabost musculoskeletal stiffness; 0,1% - <1% - rhabdomyolysis tendonitis muscle inflammation osteonecrosis arthritis; <0,1% - epiphyses delayed fusion (reported at 1% - <10% in the pediatric studies) growth retardation (reported at 1% - <10% in the pediatric studies).

Vyšetřování: 1% - <10% - weight increased weight decreased; 0,1% - <1% - blood creatine phosphokinase increased gamma-glutamyltransferase increased.

Infekce a zamoření: 1% - <10% - pneumonia (including bacterial viral a fungal) upper respiratory tract infection/inflammation herpes virus infection enterocolitis infection sepsis (including fatal outcomes [0.2%]).

Poruchy metabolismu a výživy: 1% - <10% - appetite disturbances hyperuricemia; 0.1%- <1% - hypoalbuminemia tumor lysis syndrome dehydration hypercholesterolemia; <0,1% - diabetes mellitus.

Srdeční poruchy: 1% - <10% - arrhythmia (including tachycardia) palpitations; 0,1% - <1% - angina pectoris cardiomegaly pericarditis ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia) electrocardiogram T-wave abnormal troponin increased; <0,1% - cor pulmonale myocarditis acute coronary syndrome cardiac arrest electrocardiogram PR prolongation coronary artery disease pleuropericarditis.

Poruchy očí: 1% - <10% - visual disorder (including visual disturbance vision blurred a visual acuity reduced) dry eye; 0,1% - <1% - conjunctivitis visual impairment lacrimation increased <0,1% - photophobia.

Cévní poruchy: 1% - <10% - flushing hypertension; 0,1% - <1% - hypotension thrombophlebitis thrombosis; <0,1% - livedo reticularis deep vein thrombosis embolism.

Psychiatrické poruchy: 1% - <10% - insomnia depression; 0,1% - <1% - anxiety affect lability zmatekal state libido decreased.

Těhotenství Puerperia a Perinatální podmínky: <0,1% - abortion.

Reprodukční systém a poruchy prsu: 0,1% - <1% - gynecomastia menstrual disorder.

Otrava zraněním a procedurální komplikace: 1% - <10% - contusion.

Poruchy ucha a labyrintu: 1% - <10% - tinnitus; 0,1% - <1% - vertigo hearing loss.

Hepatobiliární poruchy: 0,1% - <1% - cholestasis cholecystitis hepatitis.

Poruchy ledvin a moči: 0,1% - <1% - urinary frequency renal failure proteinuria; <0,1% - renal impairment.

Poruchy imunitního systému: 0,1% - <1% - hypersensitivity (including erythema nodosum).

Endokrinní poruchy: 0,1% - <1% - hypothyroidism; <0,1% - hyperthyroidism thyroiditis.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Sprycelu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Infekce: Reaktivace viru viru hepatitidy B

Srdeční poruchy: Fibrilace síní/Flutter

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: intersticiální plicní choroba chylothorax

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a moči: Nefrotický syndrom

Poruchy krve a lymfatického systému: trombotická mikroangiopatie

Hepatobiliární poruchy: hepatotoxicita

Lékové interakce for Sprycel

Vliv jiných léků na dasatinib

Silné inhibitory CYP3A4

Společná podávání se silnými inhibitory CYP3A může zvýšit koncentrace dasatinibu [viz viz Klinická farmakologie ]. Increased dasatinib concentrations may increase the risk of toxicity. Avoid concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided consider a Sprycel dose reduction [see Dávkování a podávání ].

Silné induktory CYP3A4

Společná podávání Sprycelu se silnými induktory CYP3A může snížit koncentrace dasatinibu [viz viz Klinická farmakologie ]. Decreased dasatinib concentrations may reduce efficacy. Consider alternative drugs with less enzyme induction potential. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inducer cannot be avoided consider a Sprycel dose increase.

Činidla snižující žaludeční kyselina

Společná podávání SPRYCECECE s činidlem snižujícím žaludeční kyselinu může snížit koncentrace dasatinibu. Snížené koncentrace dasatinibu mohou snížit účinnost.

Nepodporují antagonisty H2 nebo inhibitory protonové čerpadla pomocí Sprycelu. Zvažte použití antacid namísto antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové čerpadla. Podávejte antacid nejméně 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce sprycelu. Vyvarujte se současného podávání sprycelu s antacidami.

Varování pro Sprycel

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Sprycel

Myelosuprese

Léčba SPRYCEL je spojena se závažnou (NCI CTCAE stupeň 3 nebo 4) trombocytopenií a anémií, které se vyskytují dříve a častěji u pacientů s pokročilou fází CML nebo pH vše než u pacientů s chronickou fází CML [viz viz CML [Viz chronickou fázi CML [viz viz CML [viz chronickou fázi CML [viz viz chronickou fázi CML [viz viz chronická fáze CML [viz CML. Nežádoucí účinky ).

U pacientů s chronickou fází CML provádí úplný krevní počet (CBC) každé 2 týdny po dobu 12 týdnů, poté každé 3 měsíce poté nebo jak je klinicky indikováno. U pacientů s pokročilou fází CML nebo pH všechny provádějí CBC týdně po dobu prvních 2 měsíců a poté měsíčně poté nebo jak je klinicky uvedeno.

U pediatrických pacientů s pH vše léčeno SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií provádí CBC před začátkem každého bloku chemoterapie a jak je klinicky uvedeno. Během konsolidačních bloků chemoterapie provádějí CBC každé 2 dny až do zotavení.

Myelosuprese is generally reversible a usually managed by withholding Sprycel temporarily a/or dose reduction [see Dávkování a podávání ].

Události související s krvácením

Sprycel can cause serious a fatal bleeding. In all CML or PH ALL clinical studies Grade ≥3 central nervous system (CNS) hemorrhages including fatalities occurred in <1% of patients receiving Sprycel. The incidence of Stupeň 3/4 hemorrhage occurred in 5.8% of adult patients a generally required treatment interruptions a transfusions. The incidence of Grade 5 hemorrhage occurred in 0.4% of adult patients. The most frequent site of hemorrhage was gastrointestinal [see Nežádoucí účinky ]. Most bleeding events in clinical studies were associated with severe thrombocytopenia. In addition to causing thrombocytopenia in human subjects dasatinib caused platelet dysfunction in vitro.

Současné léky, které inhibují funkci destiček nebo antikoagulanty, mohou zvýšit riziko krvácení.

Retence tekutin

Sprycel may cause fluid retention [see Nežádoucí účinky ]. After 5 years of follow-up in the adult raomized newly diagnosed chronic phase CML study (n = 258) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 5% of patients including 3% of patients with Grade 3 or 4 pleural effusion. In adult patients with newly diagnosed or imatinib-resistant or -intolerant chronic phase CML Grade 3 or 4 fluid retention occurred in 6% of patients treated with Sprycel at the recommended dose (n=548). In adult patients with advanced phase CML or PH ALL treated with Sprycel at the recommended dose (n=304) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 8% of patients including Grade 3 or 4 pleural effusion reported in 7% of patients. In pediatric patients with chronic phase CML cases of Grade 1 or 2 fluid retention were reported in 10.3% of patients.

Vyhodnoťte pacienty, kteří se vyvinou příznaky pleurálního výtoku nebo jiné retence tekutin, jako je nová nebo zhoršená dušnost při námaze nebo při zbytečném pleuritické bolesti na hrudi nebo suché kašel, rentgenem hrudníkem nebo dalším diagnostickým zobrazováním. Události zadržování tekutin byly obvykle řízeny podpůrnou péčí, která mohou zahrnovat diuretiku nebo krátké kurzy steroidů. Těžká pleurální výtok může vyžadovat toraracentu a kyslíkovou terapii. Zvažte snížení dávky nebo přerušení léčby [viz Dávkování a podávání ].

Kardiovaskulární toxicita

Sprycel can cause cardiac dysfunction [see Nežádoucí účinky ]. After 5 years of followup in the raomized newly diagnosed chronic phase CML trial in adults (n = 258) the following cardiac adverse reactions occurred: cardiac ischemic events (3.9% dasatinib vs 1.6% imatinib) cardiac-related fluid retention (8.5% dasatinib vs 3.9% imatinib) a conduction system abnormalities most commonly arrhythmia a palpitations (7.0% dasatinib vs 5.0% imatinib). Two cases (0.8%) of peripheral arterial occlusive disease occurred with imatinib a 2 (0.8%) transient ischemic attacks occurred with dasatinib. Monitor patients for signs or symptoms consistent with cardiac dysfunction a treat appropriately.

Plicní arteriální hypertenze

Sprycel may increase the risk of developing pulmonary arterial hypertension (PAH) in adult a pediatric patients which may occur any time after initiation including after more than 1 year of treatment. Manifestations include dyspnea fatigue hypoxia a fluid retention [see Nežádoucí účinky ]. PAH may be reversible on discontinuation of Sprycel. Evaluate patients for signs a symptoms of underlying cardiopulmonary disease prior to initiating Sprycel a during treatment. If PAH is confirmed Sprycel should be permanently discontinued.

Prodloužení Qt

Sprycel may increase the risk of prolongation of QTc in patients including those with hypokalemia or hypomagnesemia patients with congenital long QT syndrome patients taking antiarrhythmic medicines or other medicinal products that lead to QT prolongation a cumulative high-dose anthracycline therapy [see Nežádoucí účinky ]. Correct hypokalemia or hypomagnesemia prior to a during Sprycel administration.

Těžké dermatologické reakce

Případy závažných mukokutánních dermatologických reakcí včetně Stevens-Johnsonova syndromu [viz Nežádoucí účinky ] a erythema multiforme byly hlášeny u pacientů léčených SPRYCEL. U pacientů, kteří během léčby zažívají závažnou mukokutánní reakci, trvale přerušujte, pokud nelze identifikovat žádnou jinou etiologii.

Syndrom nádorové lýzy

Syndrom lýzy nádoru byl hlášen u pacientů s rezistencí na předchozí terapii imatinibu především u pokročilého fázového onemocnění. V důsledku potenciálu syndromu lýzy nádorové lýzy udržujte adekvátní hydrataci správné hladiny kyseliny močové před zahájením terapie Sprycel a monitorují hladiny elektrolytů. Pacienti s onemocněním pokročilého stádia a/nebo vysokou zátěží nádoru mohou být vystaveni zvýšenému riziku a měli by být monitorováni častěji [viz [viz Nežádoucí účinky ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě omezených údajů o lidech může Sprycel způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Nepříznivé farmakologické účinky SPRYCECE, včetně Hydrops fetalis fetální leukopenie a fetální trombocytopenie, byly hlášeny s expozicí mateřství Sprycelu. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu a mužů s partnery reprodukčního potenciálu pro použití účinné antikoncepce během léčby s Sprycelem a 30 dnů po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Účinky na růst a vývoj u dětských pacientů

V pediatrických studiích SPRYCECEL v chronické fázi CML po alespoň 2 letech léčebných nežádoucích účinků spojených s růstem a vývojem kostí byly u 5 (NULL,2%) pacientů jedno, z nichž jeden měl závažnou intenzitu (retardace růstu). Těchto 5 případů zahrnovalo případy epifýzy zpožděnou fúzní osteopenií retardace růstu a gynekomastie [viz viz Nežádoucí účinky a Použití v konkrétních populacích ]. Of these 5 cases 1 case of osteopenia a 1 case of gynecomastia resolved during treatment.

Sledujte růst a vývoj kostí u dětských pacientů.

Hepatotoxicita

Sprycel may cause hepatotoxicita as measured by elevations in bilirubin aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) a alkaline phosphatase [see Nežádoucí účinky ]. Monitor transaminases at baseline a monthly or as clinically indicated during treatment. Reduce dose withhold or permanently discontinue Sprycel based on severity [see Dávkování a podávání ]. When Sprycel is administered in combination with chemoterapie liver toxicity in the form of transaminase elevation a hyperbilirubinemia has been observed. Monitor hepatic function when Sprycel is used in combination with chemoterapie.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Myelosuprese

Informujte pacienty o možnosti rozvoje nízkého počtu krvinek. Doporučujte pacientům, aby okamžitě nahlásili horečku, zejména ve spojení s jakýmkoli návrhem na infekci [viz Varování a preventivní opatření ].

Krvácející

Informujte pacienty o možnosti vážného krvácení a okamžitě nahlásit jakékoli známky nebo příznaky naznačující krvácení (neobvyklé krvácení nebo snadné modřiny) [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Retence tekutin

Pacienti by měli být informováni o možnosti rozvoje retence tekutin (otok na váze suchý kašel bolest na hrudi při dýchání nebo dušnosti) a doporučuje se, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Kardiovaskulární toxicita

Informujte pacienty o možnosti rozvoje kardiovaskulární toxicity včetně srdečních ischemických příhod abnormalit retenčních tekutin souvisejících se srdečními tekutinami a TIA. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se vyskytnou příznaky naznačující kardiovaskulární toxicitu, jako je dušnost bolesti na hrudi z palpitací dechu, přechodné vidění nebo neslušná řeč [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Plicní arteriální hypertenze

Informujte pacienty o možnosti rozvoje plicní arteriální hypertenze (hypoxie dyspnoe únavy a retenci tekutin) a doporučujte jim, aby rychle vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Syndrom nádorové lýzy

Informujte pacienty, aby okamžitě nahlásili a vyhledali lékařskou péči o jakékoli příznaky, jako je zvracení nevolnosti slabosti, edém Shortness of dechové svalové křeče a záchvaty, které mohou naznačovat syndrom lýzy nádoru [viz Varování a preventivní opatření ].

Růst a vývoj u dětských pacientů

Informujte pediatrické pacienty a jejich pečovatele o možnosti rozvoje abnormalit růstu kostí bolest kostí nebo gynekomastie a doporučujte jim, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Radit těhotným ženám o potenciálním riziku pro plod [viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu a mužů s partnery reprodukčního potenciálu k používání účinné antikoncepce během léčby SPRYCEL a 30 dnů po poslední dávce. Doporučujte ženám, aby kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní nebo pokud je těhotenství podezřelé při užívání sprycelu [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poraďte se ženám, že kojení se nedoporučuje během léčby s Sprycelem a 2 týdny po konečné dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Gastrointestinální stížnosti

Informujte pacienty, že s Sprycelem mohou zažít zvracení nebo průjem nevolnosti. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud jsou tyto příznaky obtěžující nebo trvalé.

Poraďte pacientům používat antacidy, aby se vyhnuli tomu, aby Sprycel a antacidy od sebe vzdálily méně než 2 hodiny [viz Lékové interakce ].

Bolest

Informujte pacienty, že mohou mít bolest hlavy nebo muskuloskeletální bolest s Sprycelem. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud jsou tyto příznaky obtěžující nebo trvalé.

Únava

Informujte pacienty, že s SPRYCECEM mohou mít únavu. Doporučujte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud je tento příznak obtěžující nebo přetrvávající.

Vyrážka

Informujte pacienty, že s Sprycelem mohou zažít kožní vyrážku. Doporučujte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud je tento příznak obtěžující nebo přetrvávající.

Laktóza

Informujte pacienty, že Sprycel obsahuje 135 mg monohydrátu laktózy v dávce 100 mg denně a 189 mg monohydrátu laktózy v 140 mg denní dávce.

Hepatotoxicita

Poraďte se s pacienty, že Sprycel může způsobit hepatotoxicitu a že pacienti s předchozí anamnézou onemocnění jater mohou být ohroženi. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se vyskytnou nějaké příznaky naznačující hepatotoxicitu, jako je žloutenka na břišní bolest a skleral icterus anorexie krvácení modřiny a tmavě zbarvenou moč [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Pokyny pro převzetí Sprycel

Zmeškaná dávka

Doporučujte pacientům, že pokud jim chybí dávka Sprycelu, měli by v pravidelném čase vzít další naplánovanou dávku. Pacient by neměl užívat dvě dávky současně.

Grapefruitový džus

Doporučujte pacientům, aby nepili grapefruitovou šťávu, protože může zvýšit množství sprycelu v jejich krvi, a proto zvýšit riziko nežádoucích účinků.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve dvouleté studii karcinogenity byly potkany podávány perorální dávky dasatinibu při 0,3 1 a 3 mg/kg/den. Nejvyšší dávka měla za následek hladinu expozice plazmatického léčiva (AUC) přibližně 60% expozice člověka při 100 mg jednou denně. Dasatinib vyvolal statisticky významný nárůst kombinovaného výskytu spinocelulárních karcinomů a papilomů v děloze a děložním čípku vysokodávkových žen a adenomu prostaty u mužů s nízkou dávkou.

Dasatinib byl klastogenní, když byl testován in vitro v buňkách vaječníků čínského křečka s metabolickou aktivací i bez ní. Dasatinib nebyl mutagenní, když byl testován v testu bakteriálních buněk in vitro (test Ames) a nebyl genotoxický ve studii Micronukleus in vivo.

Dasatinib neovlivnil páření ani plodnost u samců a ženských potkanů ​​při expozici léčiva v plazmě (AUC) podobné expozici člověka při 100 mg denně. Ve studiích opakovaných dávkách podávání dasatinibu mělo za následek sníženou velikost a sekreci semenných váčků a nezralých semenných vezikul prostaty a varlat. Podávání dasatinibu vedlo k zánětu dělohy a mineralizaci u opic a cystických vaječníků a hypertrofii vaječníků u hlodavců.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě omezených údajů o lidech může Sprycel způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Nepříznivé farmakologické účinky včetně fetalis fetální leukopenie a fetální trombocytopenie byly hlášeny s expozicí matek SPRYCECEL. Studie reprodukce zvířat u potkanů ​​prokázaly rozsáhlou úmrtnost během organogeneze plodu a u novorozenců. Kosterní malformace byly pozorovány u omezeného počtu přežívajících konceptusů a králíků. K těmto zjištěním došlo při plazmatických koncentracích dasatinibu pod lidmi u lidí, kteří dostávají terapeutické dávky dasatinibu [viz Data ]. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky uznávaných těhotenství.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Byl hlášen transplacentální přenos dasatinibu. Dasatinib byl měřen ve fetální plazmě a amnioticky tekutině při koncentracích srovnatelných s koncentracemi v mateřské plazmě. Hydrops fetalis fetal leukopenie a fetální trombocytopenie byla hlášena s expozicí matek dasatinibu. Tyto nepříznivé farmakologické účinky na plod jsou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých pacientů a mohou vést k poškození plodu nebo novorozenecké smrti [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Data

Lidská data

Předpokládá se, že na základě lidské zkušenosti dasatinib způsobí vrozené malformace včetně defektů nervové trubice a škodlivých farmakologických účinků na plod při podání během těhotenství.

Údaje o zvířatech

V neklinických studiích při plazmatických koncentracích pod koncentracemi pozorovaných u lidí, kteří dostávali terapeutické dávky dasatinib embryo-fetální toxicity, byly pozorovány u potkanů ​​a králíků. U potkanů ​​byla pozorována smrt plodu. U potkanů ​​i králíků nejnižší dávky testovaného dasatinibu (krysy: 2,5 mg/kg/den [15 mg/m²/den] a králíka: 0,5 mg/kg/den [6 mg/m²/den]) vedly k embryo-fetální toxicitě. Tyto dávky produkovaly mateřské AUC 105 ng½h/ml a 44 ng½h/ml (NULL,1krát lidský AUC) u potkanů ​​a králíků. Toxicita embryí-fetálních toxicity zahrnovala kosterní malformace na více místech (žebra a klíční kost o poloměru Femur Scapula humerus) snížily osifikaci (hrudní bederní a sakrální obratle; předpokládané falanges; pánev; penvis; hyoidní tělo) edém a mikrohepatie. Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů ​​podávání dasatinibu od dne těhotenství (GD) 16 do dne laktace (LD) 20 GD 21 až LD 20 nebo LD 4 až LD 20 vedlo k rozsáhlé úmrtnosti na štěně při mateřských expozicích, které byly pod expozicí, které byly u pacientů léčeny dasatinibem při doporučeném označení.

Laktace

Shrnutí rizika

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se přítomnosti dasatinibu v lidském mléce Účinky léčiva na kojené dítě nebo účinky léčiva na produkci mléka. Dasatinib je však přítomen u mléka koltačních potkanů. Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených dětí z kojení SPRYCECEL se během léčby SPRYCECE a 2 týdny po poslední dávce nedoporučuje.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Sprycel can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Použití v konkrétních populacích ].

Antikoncepce

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu a mužů s partnery reprodukčního potenciálu k používání účinné antikoncepce během léčby SPRYCEL a 30 dnů po poslední dávce.

Neplodnost

Na základě údajů o zvířatech může dasatinib vést k poškození reprodukčních tkání žen a mužů [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

PH CML v chronické fázi

Bezpečnost a účinnost monoterapie Sprycel byla prokázána u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML [viz viz Klinické studie ]. There are no data in children under 1 year of age. Adverse reactions associated with bone growth a development were reported in 5 (5.2%) of patients [see Varování a preventivní opatření ].

PH ALL

Bezpečnost a účinnost SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla prokázána u pediatrických pacientů jeden rok a více s nově diagnostikovaným pH vše. Použití sprycelu u pediatrických pacientů je podporováno důkazy z jedné pediatrické studie. U dětí mladších 1 rok neexistují žádné údaje. Byl hlášen jeden případ osteopenie 1. stupně.

Bezpečnostní profil Sprycelu u pediatrických subjektů byl srovnatelný s profilem uváděným ve studiích u dospělých subjektů [viz viz Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Monitorujte růst a vývoj kostí u pediatrických pacientů [viz Varování a preventivní opatření ].

Pediatričtí pacienti s obtížemi polykání tablet

Pět pacientů s pH všech 2 až 10 let dostalo alespoň jednu dávku tablet SPRYCEL dispergované ve šťávě na studii CA180372. Expozice dispergovaných tablet byla o 36% nižší ve srovnání s neporušenými tabletami u pediatrických pacientů [viz viz Klinická farmakologie ]. Due to the limited available clinical data it is unclear whether dispersing Sprycel tablets significantly alters the safety a/or efficacy of Sprycel.

Geriatrické použití

Z 2712 pacientů v klinických studiích SPRYCECEL 617 (23%) bylo 65 let a starších a 123 (5%) bylo 75 let a starší. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné rozdíly v potvrzené úplné cytogenetické odpovědi (CCCYR) a MMR. Zatímco bezpečnostní profil Sprycelu v geriatrické populaci byl podobný jako u pacientů s mladší populací ve věku 65 let a starších, s větší pravděpodobností zažívá běžně hlášené nežádoucí reakce únavové pleurálního výposti Průjem dušnosti Dyspnea Cou) nižší narušení krvácení a chutí k tomu, aby se zažila méně, která byla narušena, napínací strašidelná perizační perizační perizační látky Hypertenze plicní edém a hmotnost klesají a měly by být pečlivě monitorovány.

Informace o předávkování pro sprycel

Zkušenosti s předávkováním SPRYCECE v klinických studiích jsou omezeny na izolované případy. Nejvyšší předávkování 280 mg denně po dobu 1 týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a oba se vyvinuly těžké myelosupresi a krvácení. Protože Sprycel je spojen s těžkou myelosupresí [viz Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ] Monitorujte pacienty, kteří požívají morethany, doporučené dávkování úzce pro myelosupresi a poskytuje odpovídající podpůrnou léčbu.

Akutní předávkování u zvířat bylo spojeno s kardiotoxicitou. Důkazy kardiotoxicity zahrnovaly komorovou nekrózu a krvácení z chlopně/komory/síně při jednotlivých dávkách ≥ 100 mg/kg (600 mg/m²) u hlodavců. U opic v jednotlivých dávkách ≥ 10 mg/kg (120 mg/m²) došlo k tendenci ke zvýšenému systolickému a diastolickému krevnímu tlaku.

Kontraindikace pro Sprycel

Žádný.

Klinická farmakologie for Sprycel

Mechanismus působení

Dasatinib při nanomolárních koncentracích inhibuje následující kinázy: rodina BCR-ABL SRC (SRC LCK YES FYN) C-KIT EpHA2 a PDGFRp. Předpokládá se, že na základě modelovacích studií se dasatinib váže na více konformací ABL kinázy.

Dasatinib in vitro byl aktivní v leukemických buněčných liniích představujících varianty imatinibu mesylátového a rezistentního onemocnění. Dasatinib inhiboval růst chronické myeloidní leukémie (CML) a akutní lymfoblastické leukémie (všechny) buněčné linie nadměrně exprimujících BCR-Abl. Za podmínek testů by dasatinib mohl překonat rezistenci na imatinib vyplývající z aktivace mutací domény BCR-ABL kinázy alternativních signálních drah zahrnujících nadměrnou expresi genů genu SRC (Lyn HCK) a nadměrnou expresi genu rezistence na více léčivo.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Z 2440 pacientů léčených SPRYCECEM ve všech dávkách testovaných v klinických studiích 16 pacientů ( <1%) had QTc prolongation reported as an adverse reaction. Twenty-two patients (1%) experienced a QTcF> 500 ms. U 865 pacientů s leukémií léčených SPRYCECECE 70 mg nabídkou v pěti fázi 2 studií maximální průměrné změny v QTCF (90% horní hranice CI) od základní linie se pohybovaly od 7 ms do 13,4 ms.

Analýza údajů z pěti studií fáze 2 u pacientů (70 mg BID) a studie fáze 1 u zdravých subjektů (100 mg jediné dávky) naznačuje, že dochází k maximálnímu nárůstu o 3 až 6 milisekundy ve fridericii korigovaném intervalu QTC z výchozího stavu pro výchozí hodnotu pro výchozí hodnotu s vyššími 95% důvěryhodnými intervaly. <10 msec.

Farmakokinetika

Farmakokinetika dasatinibu vykazuje proporcionální zvýšení dávky v charakteristikách AUC a lineární eliminace v rozmezí dávky 15 mg/den (NULL,15krát nejnižší schválenou doporučenou dávku) na 240 mg/den (NULL,7krát vyšší než nejvyšší schválená doporučená dávka).

Při 100 mg QD je maximální koncentrace v ustáleném stavu (CMAX) 82,2 ng/ml (CV% 69%) plocha v plazmatické křivce koncentrace léčiva (AUC) je 397 ng/ml*h (CV% 55%). Zjistilo se, že odbavení dasatinibu je časově invariantní. Při podávání zdravých subjektů dospělých jako dispergovaných tablet v šťávě byl upravený geometrický průměrný poměr 0,97 (90% CI: 0,85 1,10) pro CMAX a 0,84 (90% CI: 0,78 0,91) pro AUC ve srovnání s intaktními tablety.

Vstřebávání

Maximální plazmatické koncentrace (CMAX) dasatinibu jsou pozorovány mezi 0,5 a 6 hodinami (TMAX) po perorálním podání.

Efekt potravy

Stravování s vysokým obsahem tuku zvýšilo průměrnou AUC dasatinibu po jedné dávce 100 mg o 14%. Celkový obsah kalorií ve vysokém tukovém jídle byl 985 kcal. Kalorie získané z tukových uhlohydrátů a bílkovin byly 52% 34% a 14% pro jídlo s vysokým obsahem tuku.

Rozdělení

Zjevný objem distribuce je 2505 l (CV% 93%).

Vazba dasatinibu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla přibližně 96% a jeho aktivní metabolit byl 93% bez koncentrační závislosti v rozmezí 100 ng/ml až 500 ng/ml.

Dasatinib je substrát P-gp in vitro.

Odstranění

Průměrný terminální poločas dasatinibu je 3 hodiny až 5 hodin. Průměrná zjevná perorální clearance je 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Metabolismus

Dasatinib je metabolizován u lidí především CYP3A4. CYP3A4 je primární enzym zodpovědný za tvorbu aktivního metabolitu. Do tvorby metabolitů dasatinibu jsou také zapojeny monooxygenázy 3 (FMO 3) a uridin difosfát-glukuronosyltransferáza (UGT).

Expozice aktivního metabolitu, který je vybaven dasatinibem, představuje přibližně 5% AUC dasatinibu. Aktivní metabolit dasatinibu pravděpodobně nebude hrát hlavní roli v pozorované farmakologii léčiva. Dasatinib má také několik dalších neaktivních oxidačních metabolitů.

Vylučování

Odstranění is primarily via the feces. Following a single radiolabeled dose of oral dasatinib 4% of the administered radioactivity was recovered in the urine a 85% in the feces within 10 days. Unchanged dasatinib accounted for 0.1% of the administered dose in the urine a 19% of the administered dose in the feces with the remainder of the dose being metabolites.

Konkrétní populace

Věk (ve věku 15 až 86 let) Pohlaví a poškození ledvin (clearance kreatininu 21,6 ml/min až 342,3 ml/min, jak odhaduje Cockcroft Gault) nemají klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku dasatinibu.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 43 pediatrických pacientů s leukémií nebo solidními nádory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 mg/m² do 120 mg/m² jednou denně s jídlem nebo bez potravy. Farmakokinetika vykazovala proporcionalitu dávky se zvýšením expozice související s dávkou. Průměrná TMAX byla pozorována mezi 0,5 hodiny a 6 hodinami a průměrný poločas byl 2 hodiny až 5 hodin. Geometrický průměr (CV%) normalizované clearance tělesné hmotnosti u těchto 43 pediatrických pacientů je 5,98 (NULL,5%) L/H/kg. U pediatrických pacientů s dávkovacím režimem 60 mg/m² model simulovaný geometrický průměr (CV%) průměrné plazmatické průměrné koncentrace dasatinibu bylo 14,7 (NULL,6%) ng/ml (pro 2 až 2 až <6 years old) 16.3 (97.5%) ng/mL (for 6 to <12 years old) a 18.2 (67.7%) ng/mL (for 12 years a older) [see Dávkování a podávání ]. Dasatinib clearance a volume of distribution change with body weight in pediatric patients. Dasatinib has not been studied in patients <1 year old.

Biologická dostupnost dispergovaných tablet u pediatrických pacientů byla odhadnuta na 36% nižší než u intaktních tablet.

Pacienti s poškozením jater

Ve srovnání s subjekty s pacienty s normálními jaterními funkcemi s mírným poškozením jater (Child Pugh B) se snížilo průměrné CMAX o 47% a průměrné AUC o 8%. Pacienti se závažným jaterním poškozením (Child Pugh C) měli snížení průměrného CMAX o 43% a v průměru AUC o 28% ve srovnání s subjekty s normální funkcí jater.

Studie interakce léčiva

Enzymy cytochromu P450

Společná podávání ketokonazolu (silný inhibitor CYP3A4) dvakrát denně zvýšila průměrný CMAX dasatinibu 4krát a průměrné AUC dasatinibu 5krát po jedné perorální dávce 20 mg.

Společná podávání rifampinu (silný induktor CYP3A4) jednou denně snížila průměrný CMAX dasatinibu o 81% a průměrnou AUC dasatinibu o 82%.

Dasatinib je časově závislý inhibitor CYP3A4. Dasatinib neinhibuje CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 nebo 2E1. Dasatinib neindukuje enzymy CYP.

Činidla snižující žaludeční kyselina

Podávání 30 ml hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého 2 hodiny před jednou dávkou Sprycelu bylo spojeno bez relevantní změny v průměrném AUC dasatinibu; Průměrný CMAX dasatinibu byl však zvýšen o 26%.

Současné podávání 30 ml hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s jednou dávkou sprycelu bylo spojeno s 55% snížením průměrného AUC dasatinibu a 58% snížením průměrného CMAX dasatinibu.

Podávání jedné dávky SPRYCECEL 10 hodin po famotidinu (H2 antagonisty) snížilo průměrný AUC dasatinibu o 61% a průměrnou CMAX dasatinibu o 63%.

Podávání jediné 100 mg dávky sprycelu 22 hodin po 40 mg dávce omeprazolu (inhibitor protonové pumpy) v ustáleném stavu snížilo průměrný AUC dasatinibu o 43% a průměrnou CMAX dasatinibu o 42%.

Transportéry

Dasatinib není inhibitorem P-gp in vitro.

Klinické studie

Nově diagnostikovaná CML chronická fáze u dospělých

DASISIOS (Dasatinib vs imatinib Studie u pacientů s chronickou myeloidní leukémií s naivní léčbou) (NCT00481247) byla otevřená multicentrická mezinárodní randomizovaná studie provedená u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML chronickou fází CML. Celkem 519 pacientů bylo randomizováno, aby dostávali buď Sprycel 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Pacienti s anamnézou srdeční choroby byli zahrnuti do této studie, s výjimkou pacientů, kteří měli infarkt myokardu do 6 měsíců městnavého srdečního selhání do 3 měsíců významné arytmie nebo prodloužení QTC. Primárním koncovým bodem byla míra potvrzené úplné cytogenetické odpovědi (CCYR) do 12 měsíců. Potvrzený CCYR byl definován jako CCYR zaznamenaný při dvou po sobě jdoucích příležitostech (nejméně 28 dní od sebe).

Střední věk byl 46 let ve skupině SPRYCECEL a 49 let ve skupinách imatinibu s 10% a 11% pacientů ve věku ≥ 65 let. V obou skupinách bylo o něco více mužských než žen (59% vs. 41%). Padesát tři procent všech pacientů bylo Kavkazských a 39% asijských. Na začátku byla distribuce Hasford skóre podobná ve skupinách léčených SPRYCECEL a IMATINIB (nízké riziko: 33% a 34%; střední riziko: 48% a 47%; vysoké riziko: 19% a 19%). Při minimálně 12 měsících sledovalo 85% pacientů randomizovaných na SPRYCEL a 81% pacientů randomizovaných do imatinibu bylo stále ve studiu.

Při minimálně 24 měsících sledovalo 77% pacientů randomizovaných na SPRYCEL a 75% pacientů randomizovaných do imatinibu bylo stále ve studiu a s minimálně 60 měsíci sledování 61% a 62% pacientů bylo stále v léčbě v době ukončení studie.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Účinnost vede k randomizované nově diagnostikované studii chronické fáze CML

Potvrzený CCYR do 24 36 a 60 měsíců u SPRYCELES versus imatinib ramena byla 80% oproti 74% 83% oproti 77% a 83% oproti 79%. MMR po 24 a 36 měsících u ramen Sprycel versus imatinib byl 65% oproti 50% a 69% oproti 56%.

Po 60 měsících sledovacích mediánu k potvrzení CCYR byl 3,1 měsíce u 215 respondentů Sprycel a 5,8 měsíce u 204 respondentů imatinibu. Střední doba do MMR po 60 měsících sledování byla 9,3 měsíce v roce 198 respondentů Sprycel a 15,0 měsíců u 167 respondentů imatinibu.

Po 60 měsících 8 pacientů (3%) na rameni dasatinibu postupovalo buď k zrychlené fázi nebo výbuchu, zatímco 15 pacientů (6%) na rameni imatinibu postupovalo buď na zrychlenou fázi nebo výbuchovou krizi.

Odhadovaná míra přežití 60 měsíců u pacientů ošetřených SPRYCECEL a IMATINIB byla 90,9%(CI: 86,6%93,8%) a 89,6%(CI: 85,2%-92,8%). Na základě údajů 5 let poté, co byl poslední pacient zapsán do studie 83% a bylo známo, že 77% pacientů bylo naživu ve skupinách s léčbou dasatinibu a imatinibu bylo známo, že zemřelo v obou léčených skupinách a 7% a 13% mělo neznámý stav přežití ve skupinách dasatinibu a imatinibu.

Po 60 měsících sledování v rameni SPRYCECEL byla míra MMR kdykoli v každé rizikové skupině určené Hasford skóre 90% (nízké riziko) 71% (střední riziko) a 67% (vysoké riziko). V rameni imatinibu byla míra MMR kdykoli v každé rizikové skupině určená Hasford skóre 69% (nízké riziko) 65% (střední riziko) a 54% (vysoké riziko).

Sekvenování BCR-ABL bylo provedeno na vzorcích krve od pacientů v nově diagnostikované studii, kteří přerušili dasatinib nebo imatinib terapii. Mezi pacienty ošetřenými dasatinibem byly detekované mutace T315I F317I/L a V299L.

Dasatinib se nezdá být aktivní proti mutaci T315I na základě dat in vitro.

Engramby-Resistant Or -Intolerant CML Or PH ALL In Adults

Účinnost a bezpečnost SPRYCEL byla zkoumána u dospělých pacientů s CML nebo pH, jejichž onemocnění bylo rezistentní na nebo, kteří byli netolerantní vůči imatinibu: 1158 pacientů mělo chronickou fázi CML 858 pacientů zrychlilo fázi myeloidní výbuch nebo lymfoidní výbuch CML a 130 pacientů všech. V klinické studii v chronické fázi byla CML rezistence na imatinib definována jako neschopnost dosáhnout úplné hematologické odpovědi (CHR; po 3 měsících) hlavní cytogenetická odpověď (MCYR; po 6 měsících) nebo úplné cytogenetické odpovědi (CCYR; po 12 měsících); nebo ztráta předchozí molekulární odpovědi (se současným ≥ 10% zvýšením metafáz pH) cytogenetická odpověď nebo hematologická odpověď. Intolerance imatinibu byla definována jako neschopnost tolerovat 400 mg nebo více imatinibu denně nebo přerušení imatinibu kvůli toxicitě.

Výsledky popsané níže jsou založeny na minimálně 2 letech sledování po zahájení terapie SPRYCELEL u pacientů se střední dobou z počáteční diagnózy přibližně 5 let. Ve všech studiích 48% pacientů byly ženy 81% byly bílé 15% černých nebo asijských 25% věku 65 let a 5% bylo 75 let nebo starší. Většina pacientů měla dlouhou historii onemocnění s rozsáhlou předchozí léčbou včetně interferonu imatinib cytotoxické chemoterapie a transplantace kmenových buněk. Celkově mělo 80% pacientů onemocnění rezistentní na imatinib a 20% pacientů bylo intolerantní na imatinib. Maximální dávka imatinibu byla 400 € 600 mg/den u přibližně 60% pacientů a> 600 mg/den u 40% pacientů.

Koncovým bodem primární účinnosti v chronické fázi CML byl MCYR definován jako eliminace (CCYR) nebo podstatné snížení (alespoň 65% částečné cytogenetické odpovědi) pH hematopoetických buněk. Koncovým bodem primární účinnosti v zrychlené fázi fáze myeloidní fáze lymfoidní výbuch CML a pH vše byla hlavní hematologická odpověď (MAHR) definovaná jako CHR nebo žádný důkaz leukémie (NEL).

Chronická fáze CML

Pokus o optimalizaci dávky

U dospělých pacientů s chronickou fází CML byla provedena randomizovaná studie s otevřeným znakem (NCT00123474) pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti SPRYCECE podávané jednou denně ve srovnání s SPRYCECEM podávaným dvakrát denně. Pacienti s významnými srdečními onemocněními včetně infarktu myokardu do 6 měsíců městnavého srdečního selhání do 3 měsíců významné arytmie nebo prodloužení QTC byly vyloučeny ze studie. Koncovým bodem primární účinnosti byl MCYR u pacientů s CML rezistentním na Imatinib. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 mělo onemocnění rezistentní na imatinib, bylo randomizováno na Sprycel 100 mg jednou denně 140 mg jednou denně 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby byla 22 měsíců.

Účinnost byla dosažena ve všech skupinách léčených SPRYCECEL, přičemž rozvrh jednou denně prokázal srovnatelnou účinnost (neinferitu) s harmonogramem dvakrát denně na koncovém bodě primární účinnosti (rozdíl v MCYR 1,9%; 95%CI [-6,8%-10,6%])); Režim 100 mg jednou denně však prokázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulkách 17 a 18 u dospělých pacientů s chronickou fází CML, kteří dostali doporučenou počáteční dávku 100 mg jednou denně.

Tabulka 17: Účinnost SPRYCEL u dospělých pacientů s imatinib rezistentním nebo intolerantní chronickou fází CML (minimálně 24 měsíců sledování)

Tabulka 18: Dlouhodobá MMR SPRYCECEL V pokusu o optimalizaci dávky: Dospělí pacienti s imatinib-rezistentní nebo insolerantní chronickou fází CML ^a

Na základě údajů 7 let poté, co byl poslední pacient zapsán do studie, bylo známo, že 44% žije 31% bylo známo, že zemřelo a 25% mělo neznámý stav přežití.

O 7 let transformace na zrychlenou nebo výbudovou fázi došlo u devíti pacientů při léčbě 100 mg jednou denně léčené skupině.

Pokročilá fáze CML a pH vše

Pokus o optimalizaci dávky

Jedna randomizovaná studie s otevřeným labelem (NCT00123487) byla provedena u pacientů s pokročilou fází CML (zrychlená fáze CML CML myeloidní fáze CML nebo lymfoidní výbudová fáze CML), aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost Sprycelu, která byla jednou denně podána dvakrát denně. Koncovým bodem primární účinnosti byl Mahr. Celkem 611 pacientů bylo randomizováno buď do skupiny Sprycel 140 mg, nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby byla přibližně 6 měsíců u obou léčených skupin. Rozvrh jednou denně prokázal srovnatelnou účinnost (nonferiority) s harmonogramem dvakrát denně na koncovém bodě primární účinnosti; Režim 140 mg jednou denně však prokázal zlepšenou bezpečnost a snášenlivost.

Míra odezvy u pacientů ve skupině 140 mg jednou denně je uvedena v tabulce 19.

Tabulka 19: Účinnost Sprycelu u imatinib-rezistentních nebo intolerantních pokročilých fází CML a pH všechny (2leté výsledky)

Ve skupině Sprycel 140 mg jednou denně byl střední čas na MAHR 1,9 měsíce (min-max: 0,7-14,5) u pacientů s urychlenou fází CML 1,9 měsíce (Min-Max: 0,9-6,2) u pacientů s CML s myeloidní výbuch CML a 1,8 měsíce (min-max: 0,9-2,8) u pacientů s lymfoid CML.

U pacientů s myeloidní výbuchovou fází CML byla střední trvání MAHR 8,1 měsíce (min-max: 2,7-21,1) a 9,0 (min-max: 1,8-23,1) měsíce pro skupinu 140 mg jednou denně a 70 mg dvakrát denně. U pacientů s CML s lymfoidními výbuchovou fázi byla střední trvání MAHR 4,7 měsíce (min-max: 3,0-9,0) a 7,9 měsíce (min-max: 1,6-22,1) pro skupinu 140 mg jednou denně a 70 mg dvakrát denně. U pacientů s pH všichni, kteří byli léčeni Sprycel 140 mg jednou denně, byla průměrná doba trvání MAHR 4,6 měsíce (min-max: 1,4-10.2). Střední přežití bez progrese u pacientů s pH vše léčeno Sprycel 140 mg jednou denně a 70 mg dvakrát denně bylo 4,0 měsíce (min-max: 0,4-11,1) a 3,1 měsíce (min-max: 0,3–20,8).

CML u pediatrických pacientů

Účinnost SPRYCECEL u pediatrických pacientů byla hodnocena ve dvou pediatrických studiích 97 pacientů s CML s chronickou fází. Among 97 patients with chronic phase CML treated in two pediatric studies an open-label non-randomized dose-ranging trial (NCT00306202) and an open-label non-randomized single-arm trial (NCT00777036) 51 patients (exclusively from the single-arm trial) had newly diagnosed chronic phase CML and 46 patients (17 from the dose-ranging trial and 29 from the single-arm pokus) byl rezistentní nebo netolerantní vůči předchozí léčbě imatinibem. Devadesát jedna z 97 pediatrických pacientů byla léčena tabletami SPRYCECEL 60 mg/m² jednou denně (maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s vysokou BSA). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Základní demografické charakteristiky 46 pacientů s rezistentním na imatinib nebo netolerantních pacientů byly: střední věk 13,5 let (rozmezí 2 až 20 let) 78,3% bílé 15,2% asijské 4,4% černé 2,2% ostatních a 52% žen. Základní charakteristiky 51 nově diagnostikovaných pacientů byly: střední věk 12,8 let (rozmezí 1,9 až 17,8 let) 60,8% bílé 31,4% asijské 5,9% černé 2% ostatních a 49% žen.

Střední doba sledování byla 5,2 let (rozmezí 0,5 až 9,3 let) u iMatinibu rezistentních nebo netolerantních pacientů a 4,5 let (rozmezí 1,3 až 6,4 let) u nově diagnostikovaných pacientů. Výsledky účinnosti pro dvě pediatrické studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20 ukazuje rostoucí trend reakce na CCYR MCYR a MMR v čase (3 měsíce až 24 měsíců). Rostoucí trend v reakci na všechny tři koncové body je pozorován u nově diagnostikovaných i imatinibů rezistentních nebo netolerantních pacientů.

Tabulka 20: Účinnost Sprycelu u pediatrických pacientů s CP-CML kumulativní reakcí v průběhu času minimálním obdobím sledování

Při průměrném sledování 4,5 let u nově diagnostikovaných pacientů nebylo možné medián trvání CCYR MCYR MMR odhadnout, protože více než polovina reagujících pacientů v době omezení dat neproběhla. Rozsah trvání odezvy byl (NULL,5 až 66,5 měsíce pro CCYR) (NULL,4 až 66,5 měsíce pro MCYR) a (NULL,4 až 72,5 měsíce u subjektů, které dosáhly MMR do 24. měsíce a 0,03 až 72,5 měsíce u subjektů, které kdykoli dosáhly MMR)

Při mediálním sledování 5,2 let u pacientů rezistentních na imatinib nebo intolerantních pacientů nebylo možné odhadnout více než polovina reagujících pacientů v době omezení dat. Rozsah trvání odezvy byl (NULL,4 až 86,9 měsíce pro CCYR) (NULL,4 až 86,9 měsíce pro MCYR) a (NULL,6 až 73,6 měsíců pro MMR), kde - označuje cenzurované pozorování.

Střední doba na reakci na MCYR byl 2,9 měsíce (95% CI: 2,8 měsíce 3,5 měsíce) u sdružených pacientů s Imatinib-rezistentními/netolerantními CP-CML. Střední doba na reakci na CCYR byl 3,3 měsíce (95% CI: 2,8 měsíce 4,7 měsíce) u sdružených pacientů s Imatinib-rezistentními/netolerantními pacienty CP-CML. Střední čas na reakci na MMR byl 8,3 měsíce (95% CI: 5,0 měsíce 11,8 měsíce) u sdružených pacientů s iMatinib-rezistentními/netolerantními CP-CML.

Střední doba na reakci na MCYR byl 3,0 měsíce (95% CI: 2,8 měsíce 4,3 měsíce) u nově diagnostikovaných pacientů s léčbou CP-CML. Střední doba na reakci na CCYR byl 5,5 měsíce (95% CI: 3,0 měsíce 5,7 měsíce) u nově diagnostikovaných pacientů s léčbou CP-CML. Střední doba na reakci na MMR byl 8,9 měsíce (95% CI: 6,2 měsíce 11,7 měsíců) u nově diagnostikovaných pacientů s CP-CML s léčebnou nevotou.

V pediatrické studii fáze II 1 nově diagnostikovaná pacienta a 2 iMatinib -rezistentní nebo intolerantní pacienti postupovali k výbuchu fáze CML.

PH ALL In Pediatričtí pacienti

Účinnost sprycelu v kombinaci s chemoterapie byl hodnocen v jedné kohortě (kohorta 1) studie CA180372 (NCT01460160) multicentrické vícenásobné studie o pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným prekurzorem B-buněk. 78 pacientů v kohortě 1 dostalo Sprycel v denní dávce 60 mg/m² po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Páteřní chemoterapeutický režim byl AIEOP-BFM celý 2000 chemoterapeutický protokol s více agenty.

Pacienti měli střední věk 10,4 let (rozmezí 2,6 až 17,9 let) a zahrnovali 20 pacientů (25%) 2 až 6 let věku 37 pacientů (46%) 7 až 12 let a 24 pacientů (30%) 13 až 17 let. Osmdesát dva procent pacientů bylo bílých a 55% mužů. Třicet dva pacientů (41%) mělo a Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 50000 MCL při diagnostice a 17 pacientů (22%) mělo extramedulární onemocnění.

Účinnost byla stanovena na základě tříletého přežití bez událostí (EFS) definovaného jako doba od začátku Sprycelu po nedostatek úplné reakce na konci třetího vysokého rizikového bloku sekundární malignity nebo smrt z jakékoli příčiny. Tříletá binární míra EFS u pacientů ve studii CA180372 byla 64,1% (95% CI: 52,4 74,7). Na konci indukce mělo 75 pacientů (96%) kostní dřeň <5% lymphoblasts a 76 patients (97%) achieved this by the end of consolidation.

Informace o pacientovi pro Sprycel

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.