Spravato

VAROVÁNÍ

Sedace; Disociace; Zneužívání a zneužití; a sebevražedné myšlenky a chování

Sedace

• Po podání Spravato jsou pacienti ohroženi sedací [viz varování a OPATŘENÍ ].

Disociace

• Po podání Spravato jsou pacienti ohroženi disociativními nebo percepčními změnami [viz varování a OPATŘENÍ ].

Vzhledem k rizikům sedace a disociace musí být pacienti monitorováni po dobu nejméně 2 hodin na každé léčebné relaci následované hodnocením, aby se určilo, kdy je pacient považován za klinicky stabilní a připraven k opustit nastavení zdravotní péče [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Zneužívání a zneužití

• Spravato má potenciál být zneužíván a zneužíván. Zvažte rizika a výhody předepisování Spravato před použitím u pacientů s vyšším rizikem zneužívání. Sledujte pacienty o příznacích a příznaků zneužívání a zneužívání [viz varování a OPATŘENÍ ].

Vzhledem k rizikům vážných nepříznivých výsledků vyplývajících z disociace sedace a zneužívání a zneužití Spravato je k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu v rámci hodnocení rizik a strategie zmírnění (REM) zvané Spravato REMS [viz varování a varování a varování a viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Sebevražedné myšlenky a chování

Antidepresiva zvýšila riziko sebevražedných myšlenek a chování u dětských a mladých dospělých pacientů v krátkodobých studiích. Pečlivě sledujte všechny pacienty ošetřené antidepresivami pro klinické zhoršení a pro vznik sebevražedných myšlenek a chování. Spravato není schválen u pediatrických pacientů [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Spravato

Spravato obsahuje hydrochlorid esketamin a antagonista receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Esketamine je S-enantiomer racemického ketaminu. Chemický název je (S) -2- (o-chlorfenyl) -2- (methylamino) cyklohexanonový hydrochlorid. Jeho molekulární vzorec je C ₁₃ H ₁₆ CKNO.HCL a jeho molekulová hmotnost je 274,2. Strukturální vzorec je:

Hydrochlorid esketamin je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, který je volně rozpustný ve vodě a v methanolu a rozpustný v ethanolu.

Spravato nosní sprej je určen pro podávání nosních nosů. Esketamin Hydrochlorid je obsažen jako roztok ve skleněné lahvičce v nosním rozprašovacím zařízení. Každé zařízení dodává dva spreje s celkem 32,3 mg hydrochloridu eskeckemin (ekvivalent 28 mg esketaminu) v 0,2 ml čirého bezbarvého roztoku s pH 4,5.

Neaktivní ingredience jsou kyselina citronová monohydrátová edetát hydroxid sodný sodný a voda pro injekci.

Použití pro Spravato

Spravato je označen pro léčbu:

• Deprese rezistentní na léčbu (TRD) u dospělých jako monoterapie nebo ve spojení s perorálním antidepresivem
• Depresivní příznaky u dospělých s velkou depresivní poruchou (MDD) s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním ve spojení s perorálním antidepresivem

Omezení použití

• Nebyla prokázána účinnost Spravato při prevenci sebevraždy nebo při snižování sebevražedných myšlenek nebo chování [viz Klinické studie ]. Use of Spravato does not preclude the need for hospitalization if clinically warranted even if patients experience improvement after an initial dose of Spravato.
• Spravato není schválen jako anestetické činidlo. Bezpečnost a účinnost Spravato jako anestetického činidla nebyla stanovena.

Dávkování pro Spravato

Důležité úvahy před zahájením a během terapie

Spravato musí být podáván pod přímým dohledem poskytovatele zdravotní péče. Léčebná relace sestává z podávání nosního pozorování seravato a po podávání pod kontrolou pod dohledem.

Posouzení stavu dýchacích cest během léčby

• Sledujte pacienty o změnách v respiračním stavu po dobu nejméně 2 hodin (včetně pulzní oxymetrie) na každé léčebné relaci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Posouzení krevního tlaku před a po léčbě

• Posoudit krevní tlak před dávkováním se Spravato [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pokud je zvýšený krevní tlak základní linie (např.> 140 mmHg systolic> 90 mmHg diastolického) zvažte rizika krátkodobého zvýšení krevního tlaku a přínosu spravato léčby [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Ne administer Spravato if an zvýšení in blood pressure or intracranial pressure poses a serious risk [see Kontraindikace ].
• Po dávkování se Spravato přehodnotí krevní tlak při přibližně 40 minutách (což odpovídá CMAX) a následně podle klinicky zaručeného.
• Pokud se krevní tlak snižuje a pacient se zdá být klinicky stabilní po dobu nejméně dvou hodin, může být pacient na konci období monitorování po dávce propuštěn; Pokud nebude pokračovat ve sledování [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučení pro příjem potravy a kapaliny před podáváním

Protože někteří pacienti mohou po podání Spravato zažít nevolnost a zvracení [viz Nežádoucí účinky ] Poraďte pacientům, aby se před podáváním vyhýbali potravě po dobu nejméně 2 hodin a vyhýbali se pití kapalin nejméně 30 minut před podáváním.

Nosní kortikosteroid nebo nosní dekongestant

Pacienti, kteří vyžadují nosní kortikosteroid nebo nosní dekongestant v den dávkování, by měli tyto léky podávat alespoň 1 hodinu před Spravato [viz viz Klinická farmakologie ].

Deprese rezistentní na léčbu

Doporučené dávkování Spravato pro léčbu TRD u dospělých jako monoterapie nebo ve spojení s perorálním antidepresivem je uvedeno v tabulce 1. Úpravy dávky by měly být provedeny na základě účinnosti a snášenlivosti. Důkaz terapeutického přínosu by měl být vyhodnocen na konci indukční fáze, aby se stanovila potřeba pokračující léčby.

Tabulka 1: Doporučená dávka pro Spravato pro TRD

Depresivní příznaky u pacientů s velkou depresivní poruchou s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním

Spravujte Spravato ve spojení s perorálním antidepresivem (AD).

Doporučená dávka Spravato pro léčbu depresivních symptomů u dospělých s MDD s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním je 84 mg dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Dávkování může být sníženo na 56 mg dvakrát týdně na základě snášenlivosti. Po 4 týdnech léčby Spravato důkazem terapeutického přínosu by měl být vyhodnocen, aby se stanovila potřeba pokračující léčby. Použití Spravato ve spojení s perorálním antidepresivem po 4 týdnech nebylo systematicky hodnoceno při léčbě depresivních symptomů u pacientů s MDD akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním.

Pokyny pro správu

Spravato je pouze pro použití nosní. Nosní rozprašovací zařízení poskytuje celkem 28 mg esketaminu. Aby se zabránilo ztrátě léků, před použitím neomezujte zařízení. Použijte 2 zařízení (pro 56 mg dávce) nebo 3 zařízení (pro 84 mg dávce) s 5minutovým odpočinkem mezi použitím každého zařízení. Postupujte podle těchto pokynů pro správu a přečtěte si Pokyny pro použití Před správou:

Krok 1 Připravte se

Pouze před prvním zařízením:

Pokynu pacienta, aby vyhodil nos před prvním zařízením.

Potvrďte požadovaný počet zařízení.

56 mg = 2 zařízení
84 mg = 3 zařízení

Krok 2 Připravte zařízení

Zdravotník:

• Zkontrolujte datum vypršení platnosti („exp“). Pokud vyprší, získejte nové zařízení.
• Oloupejte puchýř a odstraňte zařízení.

Zdravotník:

• Nepřipravujte zařízení.
  To povede ke ztrátě léků.
• Zkontrolujte, zda indikátor ukazuje 2 zelené tečky. Pokud ne zhoršujte zařízení a získejte nový.
• Ruční zařízení pro pacienta.

Krok 3 Připravte pacienta

Pokyn pacientovi:

• Držte zařízení, jak je znázorněno palcem jemně podporuje píst.
• Ne Stiskněte píst.

Pokyn pacientovi:

• Naklonit hlavu asi 45 stupňů Během podávání udržování léků uvnitř nosu.

Krok 4 pacienta spreje jednou do každé nosní dírky

Pokyn pacientovi:

• Vložte špičku přímo do První nosní dírka.
• Zbytek nosu by se měl dotknout kůže mezi nosními dírky.

Pokyn pacientovi:

• Blízko naproti nosní díře.
• Vdechnout nosem zatímco tlačí píst celou cestu nahoru, dokud se nezastaví.

Pokyn pacientovi:

• Jemně čichá Po postřiku, aby se léčilo uvnitř nosu.

Pokyn pacientovi:

• Přepněte ruce a vložte špičku do Druhá nosní dírka.
• Opakujte krok 4 a dodáte druhý sprej.

Krok 5 Potvrďte doručení a odpočinek

Zdravotník:

• Vezměte zařízení od pacienta.
• Zkontrolujte, zda indikátor neukazuje žádné zelené tečky. Pokud vidíte, že zelená tečka mají opět pacientovou sprej do druhé nosní dírky.
• Zkontrolujte znovu ukazatel a potvrďte, že zařízení je prázdné.

Pokyn pacientovi:

• Odpočívat v pohodlné poloze (nejlépe semifikované) pro 5 minut po každém zařízení.
• Pokud kapalina kape nos tkáně.

Ne foukat nos.

Další zařízení

Zdravotník:

• Opakujte kroky 2-5 pro další zařízení.

Důležité: Zajistěte, aby pacienta čeká 5 minut po každém zařízení umožnit léky absorbovat.

Likvidace

Zlikvidujte použitými zařízeními na zařízení na zařízení pro léčivý produkt Plán III a podle platných federálních státních a místních předpisů.

Pozorování po podávání

Během a po podávání Spravato na každé léčebné relaci pozorujte pacienta po dobu nejméně 2 hodin, dokud není pacient bezpečný k odchodu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Before Spravato administration instruct patients not to engage in potentially hazardous activities such as driving a motor vehicle or operating machinery until the next day after a restful sleep [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zmeškané léčby (schůzky)

Pokud pacientovi chybí léčebné relace za předpokladu, že nedochází k zhoršení jejich depresivních příznaků, měl by pacient pokračovat v současném dávkovacím plánu.

U pacientů, kteří postrádají léčebné relace během udržovací léčby a zhoršují příznaky deprese na klinický úsudek, zvažte návrat k předchozímu rozvrhu dávkování (např. Pokud dávky zmeškané během týdenního dávkování vrátí dvakrát týdně).

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Nosní sprej : 28 mg esketaminu na zařízení. Každé nosní rozprašovací zařízení dodává dva spreje obsahující celkem 28 mg esketaminu.

Skladování a manipulace

Spravato ^® Nosní sprej je k dispozici jako vodný roztok hydrochloridu eskecamin v zátkové skleněné lahvičce v nosním rozprašovacím zařízení. Každé nosní rozprašovací zařízení dodává dva spreje obsahující celkem 28 mg escaminu (dodáváno jako 32,3 mg hydrochloridu esketamin).

Spravato je k dispozici v následujících prezentacích:

• 56 mg dávková sada: Kartán jednotky obsahující dvě 28 mg nosní stříkací zařízení (56 mg celkové dávky) ( NDC 50458-028-02).
• 84 mg dávková sada: Kartana jednotky obsahující tři 28 mg nosní stříkací zařízení (84 mg celkové dávky) ( NDC 50458-028-03). V každé sadě je každé 28 mg zařízení individuálně zabaleno v uzavřeném puchýři ( NDC 50458-028-00).

Skladování

Ukládat při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F); Výlety povolené od 15 ° do 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Likvidace

Spravato nasal spray devices must be haled with adequate security accountability a proper disposal per facility procedure for a Schedule III drug product a per applicable federal state a local regulations.

Vyrobeno pro: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Revidované: leden 2025

Co dělají pilulky Garcinia Cambogia

Vedlejší účinky pro Spravato

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Sedace [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Disociace [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Respirační deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zvýšení krevního tlaku [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Kognitivní poškození [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Narušená schopnost řídit a provozovat strojní zařízení [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Ulcerativní nebo intersticiální cystitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Toxicita embryo-fetální [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Deprese rezistentní na léčbu

Ve spojení s ústním antidepresivem

Spravato was evaluated for safety in 1709 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Klinické studie ] z pěti studií fáze 3 (3 krátkodobé a 2 dlouhodobé studie) a jedné studie o dávce fáze 2. Ze všech pacientů ošetřených Spravato ve studiích dokončených fází 3 479 (30%) dostalo nejméně 6 měsíců léčby a 178 (11%) dostávalo nejméně 12 měsíců léčby.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

V krátkodobých studiích u dospělých <65 years old (Study 1 pooled with another 4-week study) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 4.6% in patients who received Spravato plus oral INZERÁT compared to 1.4% for patients who received placebo nasal spray plus oral INZERÁT. For adults ≥65 years old the proportions were 5.6% a 3.1% respectively. In Study 2 a long-term maintenance study the discontinuation rates because of an adverse reaction were similar for patients receiving Spravato plus oral INZERÁT a placebo nasal spray plus oral INZERÁT in the maintenance phase at 2.6% a 2.1% respectively. Across all Phase 3 studies adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 2 patients were (in order of frequency): úzkost (1.2%) depression (0.9%) blood pressure zvýšeníd (0.6%) závrať (0.6%) suicidal ideation (0.5%) disociace (0.4%) nevolnost (0.4%) zvracení (0.4%) bolest hlavy (0.3%) muscular weakness (0.3%) vertigo (0.2%) hypertension (0.2%) panic attack (0.2%) a sedace (0.2%).

Nejběžnější nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených Spravato Plus Oral AD (incidence ≥ 5% a alespoň dvojnásobná incidence placebového nosního spreje plus perorální reklama) byla disociace závratě nevolnost sedace závratě hypostezie úzkost Letást krevní tlak a pociťoval se opilý.

Tabulka 3 ukazuje výskyt nežádoucích účinků, ke kterým došlo u pacientů léčených Spravato Plus Oral AD v jakékoli dávce a větší než pacienti léčeni placebovým nosním sprejem plus perorální AD.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥2% dospělých pacientů s TRD léčených Spravato Oral AD v jakékoli dávce a ve větší rychlosti než u pacientů léčených perorálním AD s placebovým nosním sprejem orálním AD

Monoterapie

Spravato used as monotherapy was evaluated for safety in 463 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Klinické studie ].

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

Ve fázi dvojitě slepé léčby krátkodobé studie u dospělých (studie 3) byl podíl pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucí reakci, 1% u pacientů, kteří dostávali Spravato 56 mg a 4% u pacientů, kteří dostávali Spravato 84 mg ve srovnání s 1% u pacientů, kteří dostali placebo nosní sprej. Všechny nežádoucí účinky vedoucí k přerušení Spravato se vyskytly u jednotlivých subjektů.

Nejběžnější nežádoucí účinky

Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 5% a alespoň dvojnásobně dvakrát u placebového nosního spreje) byly disociační nevolnost závratě bolesti hlavy úzkost zvracet pocit opilého krevního tlaku a sedace. Tabulka 4 ukazuje výskyt nežádoucích účinků, ke kterým došlo u pacientů léčených Spravato a větší než pacienti léčeni placebovým nosním sprejem.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 2% dospělých pacientů s TRD léčených Spravato a ve větší rychlosti než u pacientů léčených placebovým nosním sprejem

Depresivní příznaky u pacientů s velkou depresivní poruchou s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním

Spravato was evaluated for safety in 262 adults for the treatment of depressive symptoms in adults with major depressive disorder (MDD) with acute suicidal ideation or behavior [see Klinické studie ] ze dvou studií fáze 3 (studie 4 a studie 5) a jedné studie fáze 2. Ze všech pacientů ošetřených Spravato v dokončených studiích fáze 3 184 (81%) obdrželo všech osm dávek během 4týdenního ošetření.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

V krátkodobých studiích u dospělých (pooled Studie 4 a Studie 5) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 6.2% for patients who received Spravato plus oral INZERÁT compared to 3.6% for patients who received placebo nasal spray plus oral INZERÁT. Adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 1 patient were (in order of frequency): disociace-related events (2.6%) blood pressure zvýšeníd (0.9%) závrať-related events (0.9%) nevolnost (0.9%) a sedace-related events (0.9%).

Nejběžnější nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených Spravato plus perorální AD (incidence ≥ 5% a alespoň dvojnásobně u placebového nosního spreje plus perorální ad) byly disociační závratě sedace krevní tlak zvýšila hypoesthezii zvracející euforickou náladu a zátěž. Tabulka 5 ukazuje výskyt nežádoucích účinků, ke kterým došlo u pacientů léčených Spravato Plus Oral AD a větší než pacienti léčeni placebovým nosním sprejem plus perorální AD.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥2% dospělých pacientů s MDD a akutní sebevražedné myšlenky nebo chování léčené seravato perorální reklamou a větší rychlostí než u pacientů léčených perorálním AD placebovým nosním postřikem AD

Sedace

Sedace was evaluated by adverse event reports a the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedace (MOAA/S). In the MOAA/S 5 means responds readily to name spoken in normal tone a 0 means no response after painful trapezius squeeze. Any decrease in MOAA/S from pre-dose is considered to indicate the presence of sedace a such a decrease occurred in a higher number of patients on Spravato than placebo during the short-term TRD studies. Dose-related zvýšenís in the incidence of sedace (MOAA/S score <5) were observed in a fixed-dose TRD study [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Table 6 presents the incidence of sedace (MOAA/S score <5) in a fixed-dose study with adult patients <65 years of age with TRD a a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tabulka 6: Výskyt sedace (skóre MOAA/S <5) in Double-Blind Raomized Placebo-Controlled Studies (Fixed-Dose Study with Adult Pacienti <65 Years of Age with TRD a Flexible-Dose Study with Pacienti ≥65 Years of Age with TRD)

Ve studiích o léčbě depresivních symptomů u dospělých s MDD s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním došlo k vyššímu výskytu sedace (skóre MOAA/s <5) in patients treated with Spravato plus oral INZERÁT compared to patients treated with placebo plus oral INZERÁT similar to the TRD study results in Table 5.

Disociace/Perceptual Changes

Spravato může způsobit disociativní symptomy (včetně derealizace a depersonalizace) a percepční změny (včetně zkreslení času a prostoru a iluzí). V klinických studiích byla disociace přechodná a vyskytla se v den dávkování. Disociace byla hodnocena pomocí zpráv o nežádoucích událostech a měřítkem disociativních států s podáváním lékařů (CADSS). CADSS Celkové skóre více než 4 ukazuje na přítomnost disociativních symptomů a takové zvýšení skóre 4 nebo více se vyskytlo u vyššího počtu pacientů na Spravato ve srovnání s placebem během krátkodobých studií TRD. Ve studii s pevnou dávkou TRD související s pevnou dávkou [viz viz zvýšení dávky související s dávkou [viz viz studie TRD s pevnou dávkou TRD. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Tabulka 7 uvádí výskyt disociace (CADSS celkové skóre> 4 a změna> 0) ve studii s pevnou dávkou s dospělými pacienty <65 years of age with TRD a a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tabulka 7: Incidence disociace (CADSS Celkové skóre> 4 a změna> 0) u dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované studie (studie s pevnou dávkou s dospělými pacienty <65 Years of Age with TRD a Flexible-Dose Study with Pacienti ≥65 Years of Age with TRD)

Ve studiích o léčbě depresivních symptomů u dospělých s MDD s akutní sebevražedným myšlenkou nebo chování pacienty léčených Spravato plus perorální AD také prokázaly vyšší počet (84%) s disociací (CADSS celkovým skóre> 4 a změnou> 0) ve srovnání s pacienty léčenými placebem plus perorální AD (16%).

Zvýšení krevního tlaku

Průměrné placebem upravené zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku (SBP a DBP) v průběhu času bylo asi 7 až 10 mmHg v SBP a 4 až 6 mmHg v DBP po 40 minutách po dávce a 2 až 5 mmhg v SBP a 1 až 3 mmhg v DBP při přijímání TRD s pacientem [viz pacienta [viz pacienta v pacienti [viz pacienta [viz pacienta [viz pacienta [viz pacienta [viz pacienta v pacienti [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Table 8 presents zvýšenís in blood pressure in short-term trials with patients <65 years of age a ≥65 years of age with TRD.

Tabulka 8: Zvýšení krevního tlaku u dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných krátkodobých studií Spravato ve srovnání s placebovým nosním sprejem při léčbě TRD u dospělých pacientů

In studies for the treatment of depressive symptoms in adults with MDD with acute suicidal ideation or behavior patients treated with SPRAVATO plus oral antidepressants demonstrated similar mean placebo-adjusted increases in SBP and DBP compared to patients with TRD as well as similar rates of increases to SBP ≥180 mmHg or ≥40 mmHg increases in SBP and similar rates of increases to DBP ≥110 mmHg nebo ≥ 25 mmHg se zvyšuje DBP ve srovnání s výsledky studie TRD v tabulce 8.

Nevolnost a zvracení

Spravato can cause nevolnost a zvracení. Most of these events occurred on the day of dosing a resolved the same day with the median duration not exceeding 1 hour in most subjects across dosing sessions. Rates of reported nevolnost a zvracení decreased over time across dosing sessions from the first week of treatment in the short-term studies as well as over time with long-term treatment. Table 9 presents the incidence a severity of nevolnost a zvracení in a short-term study with patients with TRD.

Tabulka 9: Incidence a závažnost nevolnosti a zvracení v dvojitě zaslepené randomizované studii s pevnou dávkou u dospělých pacientů s TRD

Ve studiích léčby depresivních symptomů u dospělých s MDD s akutní sebevražedným myšlenkou nebo chování prokázaly podobný výskyt a závažnost hlášené nevolnosti a zvracení ve srovnání s výše uvedenými výsledky studie TRD.

Slucho

Smysl vůně byl v průběhu času hodnocen; Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými Spravato Plus Oral AD a u pacientů léčených placebovým nosním sprejem plus perorální reklamou během dvojitě slepé fáze údržby studie 2 [viz viz Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Během použití Spravato byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou uváděny dobrovolně, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Srdeční poruchy : Bradycardia

Respirační hrudní a mediastinální poruchy : Despirační deprese (včetně zatčení respirací)

Cévní poruchy : hypotenze

Interakce léčiva pro Spravato

Depresivní subjekty centrálního nervového systému

Současné použití s ​​depresivními látkami CNS (např. Benzodiazepiny Opioids Alkohol) může zvýšit sedaci [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Closely monitor for sedace with concomitant use of Spravato with CNS depressants.

Psychostimulanty

Současné použití s ​​psychostimulanty (např. Amfetaminy methylfenidát modafinil armodafinil) může zvýšit krevní tlak [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with psychostimulants.

Inhibitory monoamin oxidázy (MAOI)

Současné použití s ​​inhibitory monoamin oxidázy (MAOI) může zvýšit krevní tlak [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with MAOIs.

Varování pro Spravato

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Spravato

Sedace

Spravato may cause sedace or loss of consciousness. In some cases patients may display diminished or less apparent breathing. In clinical trials 48% to 61% of Spravato-treated patients developed sedace based on the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedace scale (MOAA/S) [see Nežádoucí účinky ] a 0,3% až 0,4% pacientů léčených Spravato došlo k ztrátě vědomí (skóre MOAA/s 0).

Vzhledem k možnosti zpožděného nebo dlouhodobého sedačního pacienti musí být poskytovatelem zdravotní péče monitorováni po dobu nejméně 2 hodin na každé léčebné relaci následované posouzením, aby se zjistilo, kdy je pacient považován za klinicky stabilní a připraven opustit nastavení zdravotní péče [viz viz Dávkování a podávání ].

Pečlivě sledujte sedaci se souběžným použitím Spravato s depresivními prostředky CNS [viz Lékové interakce ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Disociace

Nejběžnější psychologické účinky Spravato byly disociativní nebo percepční změny (včetně zkreslení časového prostoru a iluzí) derealizace a depersonalizace (61% až 84% pacientů ošetřených Spravato se vyvinula disociativní nebo vnímací změny na základě měřítka disociativních států)) [Viz viz) [viz viz měřítka disociativních států)) [Viz) [viz stupnice disociativních států)) [viz) [viz měřítko disociativních států) [viz. Nežádoucí účinky ]. Given its potential to induce dissociative effects carefully assess patients with psychóza before administering Spravato; treatment should be initiated only if the benefit outweighs the risk.

Kvůli rizikům pacientů s disociací musí být poskytovatelem zdravotní péče monitorován po dobu nejméně 2 hodin na každé léčebné relaci následovaném posouzením, aby se zjistilo, kdy je pacient považován Dávkování a podávání ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Respirační deprese

U po marketingu byla pozorována respirační deprese při použití Spravato. Kromě toho byly vzácné zprávy o zatčení dýchacích cest [viz Nežádoucí účinky ].

Kvůli rizikům pacientů s respirační depresí musí být pacienty sledováni z hlediska změn v respiračním stavu poskytovatelem zdravotní péče po dobu nejméně 2 hodin (včetně pulzní oxymetrie) při každé léčebné relaci následované hodnocením, aby určila, kdy je pacient považován Dávkování a podávání ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Zneužívání a zneužití

Spravato contains esketamine a Schedule III controlled substance (CIII) a may be subject to abuse a diversion. Assess each patient’s risk for abuse or misuse prior to prescribing Spravato a monitor all patients receiving Spravato for the development of these behaviors or conditions including drug-seeking behavior while on therapy. Contact local state professional licensing board or state-controlled substances authority for information on how to prevent a detect abuse or diversion of Spravato. Individuals with a historie drug abuse or dependence are at greater risk; therefore use careful consideration prior to treatment of individuals with a historie substance use disorder a monitor for signs of abuse or dependence [see Zneužívání a závislost drog ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program under a REMS called the Spravato REMS because of the risks of serious adverse outcomes from sedace disociace respiratory depression abuse a misuse [see Varování a Sedace Disociace Respirační deprese Zneužívání a zneužití ].

Důležité požadavky Spravato REMS zahrnují následující:

• Nastavení zdravotní péče musí být v programu certifikováno a zajistit, aby Spravato bylo:
  • Vydáno a spravováno pouze v nastavení zdravotní péče.
  • Pacienti treated in outpatient settings (e.g. medical offices a clinics) must be enrolled in the program.
  • Spravované pacienty pod přímým pozorováním poskytovatele zdravotní péče a že pacienti jsou sledováni poskytovatelem zdravotní péče po dobu nejméně 2 hodin po podání Spravato [viz viz Dávkování a podávání ].
• Lékárny musí být certifikovány v REMS a musí vystupovat pouze Spravato do zdravotnických nastavení, která jsou v programu certifikována.

Další informace včetně seznamu certifikovaných lékáren jsou k dispozici na adrese www.spravatorems.com nebo 1-855-382-6022.

Sebevražedné myšlenky a chování u dospívajících a mladých dospělých

Ve sdružených analýzách placebem kontrolovaných studií antidepresivních léků (SSRI a dalších tříd antidepresiv), které zahrnovaly přibližně 77 000 dospělých pacientů a 4500 pediatrických pacientů (Spravato nebylo schváleno u pediatrických pacientů) byl u pacientů s více než u pacientů s většími než u placebových pacientů. Mezi drogami došlo k značnému rozdílu v riziku sebevražedných myšlenek a chování, ale u většiny studovaných léčiv bylo zjištěno zvýšené riziko u mladých pacientů. Byly rozdíly v absolutním riziku sebevražedných myšlenek a chování v různých indikacích s nejvyšším výskytem u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD). V tabulce 2 jsou uvedeny rozdíly v oblasti drog-placebo v počtu případů sebevražedných myšlenek a chování na 1000 pacientů.

Tabulka 2: Rizikové rozdíly počtu pacientů se sebevražednými myšlenkami nebo chováním ve sdružených placebech kontrolovaných studiích antidepresiv u dětských* a dospělých pacientů

Není známo, zda riziko sebevražedných myšlenek a chování u adolescentů a mladých dospělých se rozšiřuje na dlouhodobější používání, tj. Po čtyřech měsících. Existují však značné důkazy ze studií údržby placebem u dospělých s MDD, že antidepresivums Zpoždění opakování deprese a samotná deprese je rizikovým faktorem sebevražedných myšlenek a chování.

Monitorujte všechny pacienty ošetřené antidepresivem pro klinické zhoršení a vznik sebevražedných myšlenek a chování, zejména během počátečních měsíců léčivé terapie a v době změn dávkování. Poraďte členy rodiny nebo pečovatelé pacientů, aby sledovali změny v chování a upozornili poskytovatele zdravotní péče. Zvažte změnu terapeutického režimu, včetně možného přerušení Spravato a/nebo souběžného perorálního antidepresiva u pacientů, jejichž deprese je trvale horší nebo která zažívá vznikající sebevražedné myšlenky nebo chování.

Zvýšení krevního tlaku

Spravato causes zvýšenís in systolic a/or diastolic blood pressure (BP) at all recommended doses. Increases in BP peak approximately 40 minutes after Spravato administration a last approximately 4 hours [see Nežádoucí účinky ].

Přibližně 3% až 19% pacientů ošetřených Spravato a 1% až 4% pacientů ošetřených placebem zaznamenalo nárůst o větší nebo rovna 40 mmHg v systolickém BP a/nebo 25 mmHg v diastolickém BP v prvních 1,5 hodinách po podání během prvních 4 týdnů léčby. Po jakékoli podávané dávce by mohlo dojít k podstatnému zvýšení krevního tlaku, i když byly pozorovány menší účinky na krevní tlak u předchozích administrací. Spravato je kontraindikováno u pacientů, u nichž zvýšení BP nebo intrakraniálního tlaku představuje vážné riziko (např. Aneurysmální vaskulární onemocnění arteriovenózní malformace Historie intracerebrálního krvácení) [Viz Kontraindikace ]. Before prescribing Spravato patients with other cardiovascular a cerebrovascular conditions should be carefully assessed to determine whether the potential benefits of Spravato outweigh its risks.

Posoudit BP před podáváním Spravato. U pacientů, jejichž BP je zvýšen před podáním Spravato (jako obecný průvodce:> 140/90 mmHg), by rozhodnutí zpozdit seravato terapii by mělo zohlednit rovnováhu přínosu a rizika u jednotlivých pacientů.

BP by měl být sledován po dobu nejméně 2 hodin po podání Spravato [viz Dávkování a podávání ]. Measure blood pressure around 40 minutes post-dose a subsequently as clinically warranted until values decline. If BP remains high promptly seek assistance from practitioners experienced in BP management. Refer patients experiencing symptoms of a hypertensive crisis (e.g. bolest na hrudi shortness of breath) or hypertensive encephalopathy (e.g. sudden Těžká bolest hlavy visual disturbances záchvats diminished consciousness or focal neurological deficits) immediately for emergency care.

Úzce monitorujte krevní tlak se souběžným použitím Spravato s psychostimulanci nebo inhibitory monoamin oxidázy (MAOI) [viz viz Lékové interakce ].

U pacientů s anamnézou hypertenzní encefalopatie je zaručena intenzivnější monitorování, včetně častějšího krevního tlaku a hodnocení symptomů, protože tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje encefalopatie s i malým zvýšením krevního tlaku.

Kognitivní poškození

Krátkodobé kognitivní poškození

Ve studii zdravých dobrovolníků byla jediná dávka Spravato způsobila pokles kognitivního výkonu o 40 minut po dávce. Ve srovnání s subjekty ošetřenými placebem ošetřenými seravato vyžadovaly větší úsilí k dokončení kognitivních testů po 40 minutách po dávce. Kognitivní výkon a mentální úsilí byly srovnatelné mezi Spravato a placebem po 2 hodinách po dávce. Ospalost byla srovnatelná po 4 hodinách po dávce.

Dlouhodobé kognitivní poškození

S opakovaným zneužíváním nebo zneužíváním ketaminu bylo hlášeno dlouhodobé kognitivní a paměťové poškození. Za 1-rok a 3-leté dlouhodobé klinické studie s otevřeným označením u dospělých zůstal účinek Spravato na kognitivní fungování v průběhu času stabilní, jak bylo vyhodnoceno počítačovou baterií Cogstate a testů Hopkins verbální učení.

Narušená schopnost řídit a provozovat stroje

Byly provedeny dvě studie s kontrolou placebem za účelem posouzení účinků Spravato na schopnost řídit [viz Klinické studie ]. The effects of Spravato 84 mg were comparable to placebo at 6 hours a 18 hours post-dose. However two Spravato-treated subjects in one of the studies discontinued the driving test at 8 hours post-dose because of Spravato-related adverse reactions.

Před podáním Spravato dává pacientům pokyn, aby se nezabývali potenciálně nebezpečnými činnostmi vyžadujícími úplnou mentální bdělost a koordinaci motoru, jako je řízení motorového vozidla nebo provozního stroje až do dalšího dne po klidném spánku. Pacienti budou muset po léčbě se Spravato uspořádat dopravu domů.

Ulcerativní nebo intersticiální cystitida

Případy ulcerózní nebo intersticiální cystitidy byly hlášeny u jedinců s dlouhodobým užíváním mimo značku nebo zneužíváním/zneužíváním ketaminu. V klinických studiích se Spravato nosní sprejem došlo k vyšší míře příznaků nižších močových cest (Pollakiuria Dysuria Micturition Urgency Noctia a Cystitis) u pacientů ošetřených seravato než u pacientů ošetřených placebem [viz viz platnost Nežádoucí účinky ]. No cases of esketamine-related interstitial cystitis were observed in any of the studies which included treatment for up to a year.

Monitorujte příznaky močových cest a močového měchýře v průběhu léčby Spravato a označují příslušného poskytovatele zdravotní péče jako klinicky zaručené.

Toxicita embryo-fetální

Na základě publikovaných nálezů těhotných zvířat léčených ketaminem může racemická směs arketaminu a esketaminu Spravato způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám. Poraďte těhotné ženy o potenciálním riziku pro kojence vystavené Spravato v děloze . Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, aby zvážily plánování a prevenci těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Sedace Disociace And Respirační deprese

Informujte pacienty, že Spravato má potenciál způsobit disociativní symptomy sedace (včetně poruch vnímání) závratě závratě a respirační deprese. Poraďte pacientům, že budou muset být pozorovány poskytovatelem zdravotní péče, dokud tyto účinky nerozhodnou [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Potenciál zneužívání zneužívání a závislosti

Poraďte pacientům, že Spravato je federálně kontrolovaná látka, protože může být zneužívána nebo vést k závislosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ (5.4) Zneužívání a závislost drog ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program called the Spravato REMS [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Inform the patient of the following notable requirements:

• Pacienti treated in outpatient healthcare settings (e.g. medical offices a clinics) must be enrolled in the Spravato REMS Program prior to administration.
• Spravato must be administered under the direct observation of a healthcare provider.
• Pacienti must be monitored by a healthcare provider for at least 2 hours after administration of Spravato.

Sebevražedné myšlenky a chování

Poraďte pacientům a pečovatelům, aby hledali vznik sebevražd, zejména brzy během léčby a když je dávka upravena [viz Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zvýšení krevního tlaku

Poraďte se s pacienty, že Spravato může způsobit zvýšení krevního tlaku. Informujte pacienty, že po léčebných sezeních je třeba být upozorněn, že je třeba dodržovat poskytovatel zdravotní péče, dokud tyto účinky nerozhodnou [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Narušená schopnost řídit a provozovat stroje

Upozorněte pacienty, kteří Spravato mohou narušit jejich schopnost řídit nebo provozovat stroje. Poskytněte pacientům, aby se nezabývali potenciálně nebezpečnými činnostmi vyžadujícími úplnou mentální bdělost a motorickou koordinaci, jako je řízení motorového vozidla nebo provozního stroje až do dalšího dne po klidném spánku. Poraďte pacientům, že po každé léčebné relaci bude potřebovat někoho, kdo je odvezl domů [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství

Poraďte se těhotným ženám a ženám s reprodukčním potenciálem potenciálního rizika pro plod. Doporučují pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud jsou těhotné nebo mají v úmyslu otěhotnět během léčby Spravato. Doporučujte pacientům, že existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Spravato během těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby se během léčby se Spravato nekomoly [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Intranazální podávání esketaminu jednou denně v dávkách ekvivalentních 4,5 15 a 45 mg/kg/den (na základě 200 gramové krysy) nezvýšilo výskyt nádorů ve dvouleté studii karcinogenity potkana. Při nejvyšší dávce byla expozice AUC escéminu nižší než expozice člověka (AUC) při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 84 mg. Jednou denně subkutánní podávání esketaminu do 75 mg/kg/den (sníženo na 40 mg/kg/kg během 17. týdne) nezvýšilo výskyt nádorů v 6měsíční studii u transgenních (TG.RASH2) myší.

Mutageneze

Esketamin nebyl mutagenní s metabolickou aktivací nebo bez ní v testu Ames. Při screeningu byly pozorovány genotoxické účinky s esketaminem in vitro Microlukleus test v přítomnosti metabolické aktivace. Intravenózně spravovaný esketamin však v AN bez genotoxických vlastností postrádal nadarmo Test kostní dřeně mikronukleus u potkanů ​​a nadarmo Test komety v jaterních buňkách potkanů.

Poškození plodnosti

Esketamin byl podáván intranazálně mužským i ženským potkanům před pářením po celou dobu páření a až do dne 7 těhotenství v dávkách ekvivalentních 4,5 15 a 45 mg/kg/den (na základě 200 gramových potkanů), které jsou přibližně 0,05 0,3 a 0,6-time. Nepravidelnosti estrálního cyklu byly pozorovány při vysoké dávce 45 mg/kg/den a byla pozorována prodloužená doba na pásování při dávkách ≥ 15 mg/kg/den bez celkového účinku na indexy páření nebo plodnosti. NO pozorovaná úroveň nepříznivého účinku (NOAEL) pro páření a plodnost je 45 mg/kg/den, což je 0,6násobek expozice esketaminu při MRHD 84 mg/den.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených antidepresivům včetně Spravato během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se doporučuje, aby pacienty zaregistrovali pacienty kontaktováním Národního registru těhotenství pro antidepresiva na čísle 1-844-405-6185 nebo online na adrese https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antideplesssarts/.

MAMUMIROCIN MASS USP, 2%

Shrnutí rizika

Spravato is not recommended during pregnancy. There are insufficient data on Spravato use in pregnant women to draw conclusions about any drug-associated risk of major vrozená vadas miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Based on published findings from pregnant animals treated with ketamine the racemic mixture of arketamine a esketamine Spravato may cause fetal harm when administered to pregnant women (see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to an infant exposed to Spravato v děloze . Matka jsou spojena s neošetřenou depresí v těhotenství (viz viz Klinické úvahy ). If a woman becomes pregnant while being treated with Spravato treatment with esketamine should be discontinued a the patient should be counseled about the potential risk to the fetus.

Publikované studie u těhotných primátů ukazují, že podávání drog, které blokují N -Methyl- D -Aspartate (NMDA) receptory v období vývoje maximálního mozku zvyšují neuronální apoptózu ve vyvíjejícím se mozku potomstva. Neexistují žádné údaje o expozicích těhotenství u primátů odpovídajících období před třetím trimestru u lidí [viz viz Laktace ].

V embryo-fetální reprodukční studii u králíků byly kosterní malformace zaznamenány v toxických dávkách mateřských, když byl ketamin intranazálně podáván s pozorovanou hladinou nepříznivých účinků (NOAEL) při odhadovaných expozicích esketaminu 0,3krát vyšší expozice (MRHD) 84 mg/den. Kromě toho intranazální podávání esketaminu k těhotným potkanům během těhotenství a laktace při expozicích, které byly podobné těm na MRHD, vedlo ke zpoždění vývoje senzorimotorií v mládí během předběžného období a ke snížení motorické aktivity v období po odstupu.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Prospektivní longitudinální studie následovala 201 těhotných žen s anamnézou velké depresivní poruchy, které byly euthymické a na začátku těhotenství užívaly antidepresiva. Ženy, které během těhotenství ukončily antidepresiva, častěji zažily relaps hlavní deprese než ženy, které pokračovaly v antidepresivách. Zvažte riziko neléčené deprese při přestávce nebo změně léčby antidepresivními léky během těhotenství a po porodu.

Data

Údaje o zvířatech

Na základě publikovaných údajů, kdy byly ženské opice intravenózně léčeny racemickým ketaminem při anestetických dávkách ve třetím trimestru těhotenství neuronální buněčné smrti, byla pozorována v mozcích jejich plodů. Toto období vývoje mozku se promítá do třetího trimestru těhotenství člověka. Klinický význam těchto zjištění není jasný; Studie u juvenilních zvířat však naznačují, že neuroapoptóza koreluje s dlouhodobými kognitivními deficity.

Racemický ketamin byl podáván intranazálně těhotným potkanům v období orgageneze v dávkách 15 50 a 150 mg/kg/den. Nezozorovaná úroveň nepříznivého účinku (NOAEL) pro embryo-fetální toxicitu u potkanů ​​byla nejvyšší dávka 150 mg/kg/den. Odhadování 50% expozice pochází z esketaminu NOAEL spojená s expozicí plazmy eskeminu (AUC) je 12krát expozicí AUC na MRHD 84 mg/den. U těhotných králíků byl racemický ketamin podáván intranazálně od gestačního dne 6 až 18 v dávkách 10 30 a 100 mg/kg/den. Vysoká dávka byla snížena ze 100 na 50 mg/kg po 5 dnech dávkování v důsledku nadměrné úmrtnosti u těhotných králíků. Kosterní malformace byly pozorovány v dávkách ≥ 30 mg/kg/den, které byly mateřsky toxické. NOAEL pro kosterní malformace byl spojen s plazmatickou expozicí (AUC), která byla 0,3násobek expozice AUC při MRHD 84 mg/den.

Podávání esketaminu těhotným potkanům během těhotenství a laktace v intranazálních dávkách ekvivalentních 4,5 15 a 45 mg/kg/den (na základě 200 gramové krysy) produkovalo AUC expozice 0,07 0,5 a 0,7násobku MRHD 84 mg/den. Toxicita matky byla pozorována při dávkách ≥ 15 mg/kg/den. Kromě toho bylo u štěňat při všech dávkách během období předběžného období pozorováno zpoždění závislé na dávce ve věku dosažení reflexu Preyer. Toto smyslové/motorické vývojové opatření bylo testováno počínaje postnatálním dnem (PND) 9 a účinek normalizovaný pomocí PND 19 v léčebných skupinách ve srovnání s PND 14 pro většinu kontrolních zvířat. Neexistuje žádný NOAEL pro toto zpoždění v smyslové/motorové odezvě pozorované u štěňat během předběžného období. Během období postweaningu bylo pozorováno snížení motorické aktivity v dávkách ≥ 15 mg/kg, což je 0,5krát expozice člověka při MRHD 84 mg/den. NOAEL pro mateřskou toxicitu a snížená motorická aktivita během období po posílení byla 4,5 mg/kg/den, která byla spojena s expozicí v plazmě (AUC), která byla 0,07krát expozicí AUC v MRHD 84 mg/den.

Laktace

Shrnutí rizika

Eskecamine je přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné údaje o účincích Spravato na kojené dítě nebo na produkci mléka. Publikované studie u mladistvých zvířat hlásí neurotoxicitu (viz Data ). Because of the potential for neurotoxicity advise patients that breast-feeding is not recommended during treatment with Spravato.

Data

Publikované studie pro mladistvé na zvířatech ukazují, že podávání léčiv, které blokují receptory NMDA, jako je ketamin v období rychlého růstu mozku nebo synaptogeneze, vede k rozšířené ztrátě neuronů a oligodendrocytů v vyvíjejícím se mozku a změny synaptické morfologie a neurogeneze. Na základě srovnání napříč druhy se předpokládá, že okno zranitelnosti vůči těmto změnám koreluje s expozicemi ve třetím trimestru těhotenství během prvních několika měsíců života, ale toto okno se může u lidí rozšířit na přibližně 3 roky.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Na základě publikovaných studií reprodukce zvířat může Spravato způsobit poškození embryo-fetálního při podání těhotné ženě [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ]. However it is not clear how these animal findings relate to females of reproductive potential treated with the recommended clinical dose. Consider pregnancy planning a prevention for females of reproductive potential during treatment with Spravato.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Spravato u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů u randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných krátkodobých klinických studií vystavených Spravato (n = 2064) 238 (12%) bylo 65 let a starší a 29 (1%) bylo 75 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnostním profilu mezi pacienty ve věku 65 let a starších a pacienti mladšími 65 let.

Průměrné hodnoty Esketamine CMAX a AUC byly vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladšími dospělými pacienty [viz viz Klinická farmakologie ].

Účinnost Spravato pro léčbu TRD u geriatrických pacientů byla hodnocena ve 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené studii porovnávající flexibilně dávce intranazální spravato plus nově zahájené perorální antidepresivum ve srovnání s intranazálním placebem plus nově zahájeným orálním antidepresivem u pacientů. Spravato byl zahájen při 28 mg dvakrát týdně a mohl být titrován na 56 mg nebo 84 mg podávaných dvakrát týdně. Na konci čtyř týdnů nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinami na koncovém bodu změny primární účinnosti z výchozí hodnoty na 4. týden na stupnici hodnocení deprese Montgomery-Åsberg (MADRS).

Poškození jater

Průměrná esketamine AUC a T _1/2 Hodnoty byly vyšší u pacientů se středním poškozením jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater [viz Klinická farmakologie ]. Spravato-treated patients with moderate hepatic impairment may need to be monitored for adverse reactions for a longer period of time.

Spravato has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Use in this population is not recommended [see Klinická farmakologie ].

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Spravato contains esketamine hydrochloride the (S)-enantiomer of ketamine a a Schedule III controlled substance under the Kontrolovaná látkas Act.

Zneužívání

Jednotlivci s anamnézou zneužívání drog nebo závislosti mohou být vystaveni většímu riziku zneužívání a zneužití Spravato. Zneužívání je úmyslné neterapeutické užívání léčiva i jednou pro její psychologické nebo fyziologické účinky. Zneužití je úmyslné použití pro terapeutické účely léku jednotlivcem jiným způsobem, než je předepsaný poskytovatelem zdravotní péče nebo pro kterého nebyl předepsán. Před použitím jedinců s anamnézou poruchy užívání návykových látek včetně alkoholu se doporučuje pečlivé zvážení.

Spravato may produce a variety of symptoms including úzkost dysphoria disorientation insomnia flashback halucinace a feelings of floating detachment a to be spaced out. Monitoring for signs of abuse a misuse is recommended.

Zneužívání Potential Study

U rekreačních uživatelů polydrug (n = 34), kteří měli zkušenosti s léčivy měnícími se vnímáním, včetně ketaminu, byla provedena křížová studie s dvojitě slepá zneužívání. Ketamin Racemická směs arketaminu a esketaminu je látkou kontrolované plánem III a má známý potenciál zneužívání. V této studii bylo v tuto chvíli průměrné lakování léčiva a opětovné skóre léčiva pro jednotlivé dávky intranazálního Spravato (84 mg a 112 mg - maximální doporučená dávka a 1,3krát větší doporučená dávka) byla podobná kontrolní skupině s infuzí v rámci 40 minut). Tato skóre však byla ve skupinách Spravato a ketaminu větší ve srovnání se skupinou placeba. Dávka 112 mg intranazálního Spravato byla spojena s výrazně vyššími skóre pro halucinační plovoucí a rozmístěnou a rozmístěnou dávku 84 mg intranazálního Spravato a intravenózní dávkou ketaminu.

Závislost

Fyzikální závislost byla hlášena při dlouhodobém používání ketaminu. Fyzikální závislost je stav, který se vyvíjí v důsledku fyziologické adaptace v reakci na opakované užívání drog projevených abstinenčními příznaky a symptomy po prudkém přerušení nebo významné redukci léku. Nebyly zachyceny žádné abstinenční příznaky až 4 týdny po ukončení léčby esketaminem. Po ukončení často používaných (více než týdenních) velkých dávek ketaminu po dlouhou dobu byly hlášeny abstinenční příznaky. Takové abstinenční příznaky pravděpodobně dojde, pokud by byl esketamin podobně zneužíván. Hlášené příznaky stažení spojené s denním příjmem velkých dávek ketaminu zahrnují touhu s únavou špatnou chuť k jídlu a úzkost. Proto sledujte pacienty ošetřené Spravato ohledně příznaků a příznaky fyzické závislosti na přerušení léčiva.

Tolerance byla hlášena s dlouhodobým použitím ketaminu. Tolerance je fyziologický stav charakterizovaný sníženou odpovědí na léčivo po opakovaném podání (tj. Vyšší dávka léčiva je nutná k vytvoření stejného účinku, který byl kdysi získán při nižší dávce). Podobná tolerance by se očekávala při dlouhodobém používání eskeckeminu.

Informace o předávkování Spravato

Řízení předávkování

Neexistuje žádný specifický protijed pro předávkování esketaminem. V případě předávkování by se měla zvážit možnost vícenásobného zapojení léčiva. Kontaktujte certifikované středisko pro řízení Poison Control Center pro nejaktuálnější informace o správě předávkování (1-800-222-1222 nebo www.poison.org).

Kontraindikace pro Spravato

Spravato is contraindicated in patients with:

• Aneurysmální vaskulární onemocnění (včetně hrudní a břišní aorty intrakraniální a periferní arteriální cévy) nebo arteriovenózní malformace [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Historie intracerebrálního krvácení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypersenzitivita na esketamin ketamin nebo některý z pomocných látek.

Klinická farmakologie for Spravato

Mechanismus působení

Esketamine S-enantiomer racemického ketaminu je neselektivní nekonkurenční antagonista A antagonisty N -Methyl- D -receptor sespartátu (NMDA) Ionotropní receptor glutamátu. Mechanismus, kterým eskamin vyvíjí svůj antidepresivní účinek, není znám. Hlavní cirkulující metabolit eskeskeminu (noreskecketamin) prokázal aktivitu při stejném receptoru s menší afinitou.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Spravato (84 mg nosního spreje a 0,8 mg/kg esketaminu intravenózně infundolně infundovaně po dobu 40 minut) na interval QTC byl hodnocen v randomizované dvojitě slepé placebo a pozitivní kontrolované (moxifloxacin 400 mg) 4-období přechodové studii u 60 zdravých subjektů. U intranazálních i intravenózních léčebných skupin eskeskeminu bylo pozorováno velké zvýšení srdeční frekvence (tj.> 10 bpm). Celek důkazů z neklinických a klinických údajů naznačuje nedostatek klinicky relevantního prodloužení QTC v terapeutické dávce esketaminu.

Farmakokinetika

Expozice esketaminu se zvyšuje s dávkou z 28 mg na 84 mg. Zvýšení hodnot CMAX a AUC bylo menší než úměrné dávky mezi 28 mg a 56 mg nebo 84 mg, ale bylo téměř dávkovou mezi 56 mg a 84 mg. Po podání dvakrát týdně nebyla pozorována žádná akumulace eskeckeminu v plazmě.

Vstřebávání

Průměrná absolutní biologická dostupnost je po podání nosního spreje přibližně 48%.

Čas na dosažení maximální koncentrace plazmy esketaminu je 20 až 40 minut po posledním nosním sprejnu léčebné relace.

Variabilita inter-subjektu esketaminu se pohybuje od 27% do 66% pro CMAX a 18% až 45% pro AUC∞. Variabilita intra-subjektu esketaminu je přibližně 15% pro CMAX a 10% pro AUC∞.

Rozdělení

Průměrný objem v ustáleném stavu distribuce eskeminu podávaný intravenózní cestou je 709 L. vazba esketaminu proteinu přibližně 43% až 45%. Poměr mozku k plazmě noreSketaminu je o 4 až 6krát nižší než poměr esketaminu.

Odstranění

Poté, co bylo dosaženo CMAX po intranasálním podání, byl pokles koncentrací esketaminu v plazmě bifázický s rychlým poklesem počátečních 2 až 4 hodin a průměrným poločasem terminálu (T _1/2 ) To se pohybovalo od 7 do 12 hodin. Průměrná clearance esketaminu je přibližně 89 l/hodina po intravenózním podání. Eliminace hlavního metabolitového noresketaminu z plazmy je pomalejší než esketamin. Pokles koncentrací plazmy noresketaminu je bifázický s rychlým poklesem počátečních 4 hodin a průměrným terminálem t _1/2 přibližně 8 hodin.

Metabolismus

Esketamin je primárně metabolizován na metabolit noresketamin přes enzymy Cyp2B6 a CYP3A4 a v menší míře CYP2C9 a CYP2C19. Noreskecketamin je metabolizován prostřednictvím cest závislých na CYP a některé následné metabolity podléhají glukuronidaci.

Vylučování

Méně než 1% dávky nosního esketaminu se vylučuje jako nezměněný lék v moči. Po intravenózním nebo ústním podání byly metabolity odvozené z esketaminu primárně získány v moči (≥ 78% radioaktivně značené dávky) a v menší míře ve výkalech (≤ 2% radioaktivně značené dávky).

Konkrétní populace

Exposures of esketamine in specific populations are summarized in Figure 1. No significant differences in the pharmacokinetics of SPRAVATO nasal spray were observed for sex and total body weight (> 39 to 170 kg) based on population PK analysis. There is no clinical experience with SPRAVATO nasal spray in patients on renal dialysis or with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.

Obrázek 1: Účinek specifických populací na farmakokinetiku esketaminu

Studie interakce léčiva

Účinek jiných léčiv na expozice intranazálně podávaného esketaminu je shrnut na obrázku 2. Účinek Spravato na expozice jiných léčiv je shrnut na obrázku 3. Na základě těchto výsledků není klinicky významná.

Obrázek 2: Účinek spolupracovních léků na farmakokinetiku esketaminu

Obrázek 3: Účinek esketaminu na farmakokinetiku spolupracovních drog

Studie in vitro

Enzymatické systémy

Esketamin má mírné indukční účinky na CYP2B6 a CYP3A4 v lidských hepatocytech. Esketamin a jeho hlavní metabolity neindukují CYP1A2. Esketamin a jeho hlavní cirkulující metabolity nevykazovaly inhibiční potenciál proti CYP a UGT s výjimkou slabé reverzibilní inhibice noresketaminu na CYP3A4.

Transportní systémy

Esketamin není substrátem transportérů P-glykoprotein (P-gp; protein rezistence na více léků) protein rakoviny prsu (BCRP) nebo organický anion transportér (OATP) 1B1 nebo OATP1B3. Esketamin a jeho hlavní cirkulující metabolity neinhibují tyto transportéry nebo multidigorové a toxinové extruze 1 (MATE1) a Mate2-K nebo organický kationtový transportér 2 (OCT2) OAT1 nebo OAT3.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Neurotoxicita

Ve studii neuronální toxicity s jednou dávkou, kde byl esketamin podáván intranazálně dospělým ženským potkanům, neexistovaly žádné nálezy neuronální vakulace v mozku až do odhadovaného ekvivalentu dávky 45 mg/kg pro 200 gramovou krysu s AUC a CMD s MRD/DAS. 84 Mg/den. Ve druhé studii neurotoxicity s jednou dávkou provedenou s intranazálně podávaným esketaminem dospělým ženským potkanům nedošlo k nálezům neuronální nekrózy až do ekvivalentu dávky 270 mg/kg pro 200 gramovou krysu, který má bezpečnostní okraj 18krát a 23krát, respektive AUC a CMAX expozice 84 mg/den. V této studii nebyla zkoumána neuronální vakuolace.

Ve studii neuronální toxicity s jednou dávkou u dospělých potkanů ​​subkutánně podávaný racemický ketamin způsobil neuronální vakulaci ve vrstvě I retrospleniální kůry mozku bez neuronální nekrózy v dávce 60 mg/kg. NOAEL pro vakuolaci v této studii byl 15 mg/kg. Odhadování 50% expozice z esketaminu NOAEL pro neuronální vakuolaci je 1,6krát a 4,5-časy a NOAEL pro neuronální nekrózu je 10krát a 16krát expozice pro AUC a CMAX pro klinickou expozici v MRHD 84 mg/den. Relevance těchto zjištění pro lidi není známa.

Klinické studie

Deprese rezistentní na léčbu

Krátkodobá studie

Spravato was evaluated in a raomized placebo-controlled double-blind multicenter short-term (4-week) Phase 3 study (Study 1; NCT02418585) in adult patients 18 to <65 years old with treatment-resistant depression (TRD). Pacienti in Study 1 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) a in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidepresivums of adequate dose a duration. After discontinuing prior antidepresivum treatments patients in Study 1 were raomized to receive twice weekly doses of intranasal Spravato (flexible dose; 56 mg nebo 84 mg) or intranasal placebo. Vše patients also received open-label concomitant treatment with a newly initiated daily oral antidepresivum (INZERÁT) (duloxetine escitalopram sertraline or extended-release venlafaxine as determined by the investigator based on patient’s prior treatment history). Spravato could be titrated up to 84 mg starting with the second dose based on investigator discretion.

Demografické a základní charakteristiky onemocnění pacientů ve studii 1 byly podobné pro skupiny Spravato a Playbo nos. Pacienti měli střední věk 47 let (rozmezí 19 až 64 let) a byli 62% žen 93% bělošských a 5% černých. Nově zahájená ústní AD byla SSRI u 32% pacientů a SNRI u 68% pacientů.

Ve studii 1 byla primární míra účinnosti změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre hodnocení deprese Montgomery-Åsberg na konci čtyřtýdenní dvojitě slepé indukční fáze. MADRS je desetipotinetový měřítko hodnocené lékařem používané k posouzení závažnosti depresivních symptomů. Skóre na MADRS se pohybuje od 0 do 60 s vyšším skóre, což ukazuje na závažnější depresi. Spravato plus nově zahájená ústní AD prokázala statistickou nadřazenost na primární měření účinnosti ve srovnání s placebo nosní sprejem plus nově zahájenou perorální AD (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky primární účinnosti pro změnu z výchozí hodnoty v MADRS celkové skóre ve 4. týdnu u pacientů s TRD ve studii 1

Časový průběh léčebné reakce

Obrázek 4 ukazuje časový průběh reakce na měření primární účinnosti (MADRS) ve studii 1. Většina rozdílu Spravato s léčbou ve srovnání s placebem byla pozorována po 24 hodinách. Mezi 24 hodinami a dnem 28 se skupiny Spravato a Playbo nadále zlepšovaly; Rozdíl mezi skupinami obecně zůstal, ale nezdá se, že by se v průběhu času do 28. dne zvyšoval. V den 28 67% pacientů randomizovaných do Spravato dostávalo 84 mg dvakrát týdně.

Obrázek 4: Nejmenší čtvereční průměrné změny z výchozí hodnoty v MADRS celkové skóre v průběhu času u pacientů s TRD ve studii 1* (plná analytická sada)

* Poznámka: V této flexibilní dávce dávkování bylo individualizováno na základě účinnosti a snášenlivosti. Málo předmětů ( <10%) had reduction in Spravato dosage from 84 mg to 56 mg twice weekly.

Deprese rezistentní na léčbu – Long-Term Study

Studie 2 (NCT02493868) byla dlouhodobá randomizovaná dvojitě slepá paralelní skupina Multicentrická studie o údržbě efektu u dospělých 18 až <65 years of age who were known remitters a responders to Spravato. Pacienti in this study were responders in one of two short-term controlled trials (Study 1 a another 4-week study) or in an open-label direct-enrollment study in which they received flexibly-dosed Spravato (56 mg nebo 84 mg twice weekly) plus daily oral INZERÁT in an initial 4-week phase.

Stabilní remise byla definována jako celkové skóre MADRS ≤ 12 po dobu nejméně 3 z posledních 4 týdnů. Stabilní odezva byla definována jako celkové snížení skóre MadRS ≥ 50% za poslední 2 týdny optimalizace a ne v remisi. Po nejméně 16 počátečních týdnech léčby se Spravato a perorálními respondenty AD stabilními a stabilními respondenti byli randomizováni samostatně, aby pokračovali v intranazálním ošetření se Spravato nebo přepnuli na placebo nosní sprej v obou případech s pokračováním jejich ústní reklamy. Koncovým bodem primární studie byl čas na relapsu ve stabilní skupině opakování. Relaps byl definován jako celkové skóre MADRS ≥22 po dobu 2 po sobě jdoucích týdnů nebo hospitalizace pro zhoršující se depresi nebo jakoukoli jinou klinicky relevantní událost svědčící o relapsu.

Demografické a základní charakteristiky onemocnění obou skupin byly podobné. Pacienti měli střední věk 48 let (rozmezí 19 až 64 let) a 66% žen 90% bělošů a 4% černé.

Pacienti in stable remission who continued treatment with Spravato plus oral INZERÁT experienced a statistically significantly longer time to relapse of depressive symptoms than did patients on placebo nasal spray plus an oral INZERÁT (see Figure 5).

Obrázek 5: Čas do relapsu u pacientů s TRD při stabilní remisi ve studii 2* (sada úplné analýzy)

* POZNÁMKA: Odhadovaný poměr rizika (95% CI) Spravato Oral AD vzhledem k placebovým nosnímu spreju Oral AD na základě vážených odhadů byl 0,49 (95% CI: 0,29 0,84). Poměr rizika se však během pokusu nezdá být konstantní.

Čas na relaps byl také významně zpožděn u populace stabilního respondenta. Tito pacienti zažili statisticky výrazně delší dobu na relaps depresivních symptomů než pacienti na placebovém nosním sprejnu plus perorální reklamu (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Čas do relapsu u pacientů ve stabilní odpovědi u pacientů s TRD ve studii 2* (sada úplné analýzy)

* POZNÁMKA: Odhadovaný poměr rizika (95% CI) Spravato Oral AD vzhledem k placebové nosní sprej perorální AD založený na Coxovém proporcionálním rizikovém modelu byl 0,30 (95% CI: 0,16 0,55).

Ve studii 2 založené na depresivní symptomatologii většina stabilních remiitterů (69%) dostala po většinu času po většinu času během fáze údržby většinu času; 23% stabilních remiitterů dostávalo týdenní dávkování. Mezi stabilními respondenty 34% obdrželo dávkování každého týdne a 55% dostalo týdenní dávkování většinu času během fáze údržby. Z pacientů randomizovaných na Spravato 39% dostalo dávku 56 mg a 61% dostalo 84 mg dávky.

Monoterapie Study

Spravato was evaluated in a raomized double-blind placebo-controlled multicenter study (Study 3; NCT04599855) in adult patients with treatment resistant depression (TRD) to evaluate the efficacy safety a tolerability of Spravato nasal spray 56 mg a 84 mg administered as monotherapy. Pacienti in Study 3 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) a in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidepresivums of adequate dose a duration. After discontinuing prior antidepresivum treatments if applicable patients in Study 3 were raomized in a 1:1:2 ratio to receive twice weekly doses of intranasal Spravato 56 mg nebo 84 mg or intranasal placebo for four weeks.

Demografické a základní charakteristiky onemocnění pacientů ve studii 3 byly podobné pro skupiny Spravato a Playbo nos Spray. Pacienti měli střední věk 46 let (rozmezí 19 až 76 let) a 61% žen 87% bělošů a 7% černé.

Ve studii 3 byla primární míra účinnosti změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre (MADRS) v den 28. Spravato 56 mg a 84 mg monoterapie prokázala statistickou nadřazenost na primární měření účinnosti ve srovnání s placebo nosní sprejem (viz tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky primární účinnosti pro změnu z výchozí hodnoty v MADRS celkové skóre v 28. den u pacientů s TRD ve studii 3

Ve studii 3 byla klíčovým sekundárním koncovým bodem změna z výchozí hodnoty na den 2 (přibližně 24 hodin) v celkovém skóre MADRS. Zlepšení v den 2 pomocí Spravato 56 mg a 84 mg monoterapie prokázalo statistickou nadřazenost ve srovnání s placebo nosní sprejem.

Časový průběh léčebné reakce

Obrázek 7 ukazuje časový průběh reakce na měřítko primární účinnosti (MADRS) ve studii 3. Účinek Spravato (56 mg a 84 mg) byl pozorován v den 2 (přibližně 24 hodin) a zůstal do 28. dne.

Obrázek 7: Nejmenší čtvereční průměrné změny z výchozí hodnoty v Madrs celkové skóre v průběhu času u pacientů s TRD ve studii 3 (plná analýza sada)

Depresivní příznaky u pacientů s velkou depresivní poruchou s akutním sebevražedným myšlenkou nebo chováním

Spravato byl hodnocen ve dvou identických krátkodobých (4týdenních) randomizovaných dvojitě slepých multicentrických studiích placebem 4 (NCT03097133) u dospělých s mírným až severem MDD (NCT03097133), kteří měli aktivní sebevražedné myšlenky a záměrem, randomizovaným dvojitě zaslepeným multicentrickým placebem (NCT03039192). V těchto studiích dostávali pacienti léčbu Spravato 84 mg nebo placebo nosní sprej dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Po první dávce bylo povoleno jednorázové snížení dávky na Spravato 56 mg pro pacienty, kteří nemohli tolerovat dávku 84 mg. Všichni pacienti dostávali komplexní úroveň léčby péče, včetně počáteční lůžkové psychiatrické hospitalizace a nově zahájené nebo optimalizované perorální antidepresivy (AD) (monoterapie AD nebo augmentační terapie AD plus), jak bylo stanoveno vyšetřovatelem. Po dokončení 4týdenního období léčby se sledováním studie Spravato/Placebo pokračovalo do 90 dnů.

Základní demografické a onemocnění pacientů ve studii 4 a studie 5 byly podobné mezi standardem péče o Spravato Plus nebo placebo nosní sprejem plus standardní skupiny léčebných skupin péče. Střední věk pacientů byl 40 let (rozmezí 18 až 64 let) 61% žen; 73% bělošské a 6% černé; a 63% pacientů mělo alespoň jeden předchozí pokus o sebevraždu. Před vstupem do studie 92% pacientů dostávalo antidepresivní terapii. Během studie v rámci standardu léčby péče 40% pacientů dostávalo monoterapii AD 54% pacientů dostávalo AD plus augmentační terapii a 6% obdrželo jak monoterapii/AD plus augmentační terapii.

Primárním měřítkem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre MADRS 24 hodin po první dávce (den 2). Ve studii 4 a studie 5 Spravato plus standard péče prokázala statistickou nadřazenost na primární měření účinnosti ve srovnání s placebo nosní sprejem plus standardem péče (viz tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky primární účinnosti pro změnu z výchozí hodnoty v MADRS celkové skóre 24 hodin po první dávce (studie 4 a 5)

Měřítkem sekundární účinnosti byla změna klinického globálního dojmu sebevražedného skóre (CGI-SS-R) 24 hodin po první dávce (den 2). CGI-SS-R je posouzení kliniky s hodnocením jednorázy používané k hodnocení současné závažnosti sebevražedného myšlenky a chování pacienta. Skóre na CGI-SS-R se pohybuje od 0 do 6 s vyšším skóre, což ukazuje na závažnější sebevražedné myšlenky a chování. Ve studii 4 a studie 5 Spravato plus standard péče neprokázala nadřazenost ve srovnání s placebovým nosním sprejem plus standardem péče při zlepšování CGI-SS-R.

Časový průběh léčebné reakce

Ve studii 4 a studie 5 Spravatoův rozdíl ve srovnání s placebem byl pozorován začínající po 4 hodinách. Mezi 4 hodinami a dnem 25 se skupiny Spravato a Playbo nadále zlepšovaly; Rozdíl mezi skupinami obecně zůstal, ale nezdá se, že by se v průběhu času do 25. dne zvyšoval. Obrázek 8 znázorňuje časový průběh primární míry účinnosti změny v Madrs celkové skóre ze studie 4.

Obrázek 8: Nejmenší čtvereční průměrné změny z výchozí hodnoty v Madrs celkové skóre v průběhu času ve studii 4* (plná analýza sada)

* Poznámka: Ve studii 4 Po první dávce bylo povoleno jednorázové redukce dávky na 56 mg pro pacienty, kteří nemohli tolerovat dávku 84 mg. Přibližně 19% pacientů mělo snížení dávky Spravato z 84 mg na 56 mg dvakrát týdně.

Speciální bezpečnostní studie

Účinky na řízení

Byly provedeny dvě studie za účelem posouzení účinků Spravato na dovednosti řidičů; Jedna studie u dospělých pacientů s velkou depresivní poruchou (studie 6) a jedna studie u zdravých subjektů (studie 7). Výkon jízdy na silnici byl hodnocen průměrnou standardní odchylkou boční polohy (SDLP) a měřítkem poškození jízdy.

Jediná slepá placebem kontrolovaná studie u 25 dospělých pacientů s velkou depresivní poruchou hodnotila účinky jediné 84 mg dávky intranazálního serava na další den řízení a vlivu opakovaného podávání 84 mg intranazálního spravato na výkonu stejného dne (studie 6). Pro fázi léčby jedné dávky byl jako pozitivní kontrolu použit nápoj obsahující ethanol. SDLP po podání jednotné 84 mg dávky nosního spreje Spravato byl podobný placebu 18 hodin po dávce. Pro fázi léčby vícenásobné dávky byl SDLP po opakovaném podání 84 mg intranazálního Spravato podobný placebu 6 hodin po dávce 11. dne 18 a 25. den.

Randomizovaná dvojitě slepá křížová placebem kontrolovaná studie u 23 zdravých subjektů hodnotila účinky jediné 84-mg dávky eskeckeminového nosního spreje na řízení (studie 7). Jako pozitivní kontrola byl použit mirtazapin (30 mg). Hnací výkon byl hodnocen 8 hodin po podání Spravato nebo Mirtazapine. SDLP 8 hodin po podání Spravato nosní spreje bylo podobné placebu. Dva subjekty ukončily test jízdy po přijetí Spravato kvůli vnímané neschopnosti řídit po prožívání nežádoucích nežádoucích účinků; Jeden subjekt uváděl tlak za očima a parestezií rukou a nohou, druhý hlásil bolest hlavy s citlivostí světla a úzkostí.

Informace o pacientovi pro Spravato

Spravato ^®
(sprah vah toe)
(Esketamine) Nosní sprej

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Spravato?

Spravato can cause serious side effects including:

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získejte nouzovou pomoc, pokud máte vy nebo váš člen rodiny některý z následujících příznaků, zejména pokud jsou nové horší nebo se obávejte:

• Sedace disociace a respiratory depression . Spravato může způsobit ospalost (sedace) mdloby závrať pocity točení úzkost or Cítíte se odpojeni od sebe thoughts feelings space a time (disociace) a breathing problems (respiratory depression a respiratory arrest).
  • Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte pocit, že nemůžete zůstat vzhůru nebo pokud máte pocit, že budete omdlet.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče vám musí sledovat vážné vedlejší účinky po dobu nejméně 2 hodin po přijetí Spravato. Váš poskytovatel zdravotní péče se rozhodne, kdy jste připraveni opustit nastavení zdravotní péče.
• Zneužívání a misuse. Existuje riziko zneužívání a zneužití se Spravato, což může vést k fyzické a psychologické závislosti. Váš poskytovatel zdravotní péče by vám měl zkontrolovat známky zneužívání zneužívání a závislosti před a během léčby.
  • Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste někdy zneužívali nebo byli závislí na lécích na předpis alkoholu nebo na pouliční léky.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct více o rozdílech mezi fyzickou a psychologickou závislostí v drogové závislosti.
• Spravato Risk Evaluation a Mitigation Strategy (REMS) . Kvůli rizikům pro zneužívání disociace sedace je respirační deprese a zneužití Spravato k dispozici pouze prostřednictvím omezeného programu s názvem Program Spravato Risk Asseentation and zmírňování (REMS). Spravato lze podávat pouze v nastavení zdravotnictví certifikované v programu Spravato REMS. Pacienti léčeni v ambulantních zdravotních prostředích (jako jsou lékařské kanceláře a kliniky) musí být zapsáni do programu.
• Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a akcí . Antidepresivní léky mohou zvýšit sebevražedné myšlenky a činy u některých lidí ve věku 24 let a mladší zejména během prvních několika měsíců léčby nebo při změně dávky. Spravato není pro použití u dětí.
  • Deprese a další vážné duševní choroby jsou nejdůležitějšími příčinami sebevražedných myšlenek a jednání. Někteří lidé mohou mít vyšší riziko sebevražedných myšlenek a akcí. Patří mezi ně lidé, kteří mají (nebo mají rodinnou anamnézu) depresi nebo historii sebevražedných myšlenek a akcí.
    Jak mohu sledovat a pokusit se zabránit sebevražedným myšlenkám a činům v sobě nebo v rodinném příslušníku?
  • Věnujte velkou pozornost jakýmkoli změnám, zejména náhlým změnám v myšlenkách nebo pocitech chování nálady nebo pokud rozvíjíte sebevražedné myšlenky nebo činy.
  • Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké nové nebo náhlé změny v myšlenkách nebo pocitech chování nálady nebo pokud rozvíjíte sebevražedné myšlenky nebo činy.
  • Udržujte všechny následné návštěvy u svého poskytovatele zdravotní péče podle plánu. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče mezi návštěvami podle potřeby, zejména pokud máte obavy z příznaků.
  • myšlenky na sebevraždu nebo
  • sebevražedné pokusy umírat
  • nová nebo horší úzkost
  • Nová nebo horší deprese
  • panické útoky
  • Cítit se velmi rozrušený nebo
  • nová nebo horší podrážděnost neklidný
  • působí na nebezpečné impulsy
  • Potíže se spánkem (nespavost)
  • Další neobvyklé změny v chování
  • Jedná se o agresivní bytost nebo nálada naštvaná nebo násilná
  • Extrémní zvýšení aktivity a mluvení (mánie) Viz Jaké jsou možné vedlejší účinky Spravato? Další informace o vedlejších účincích.

Co je Spravato?

Spravato is a prescription medicine used:

• S antidepresivem nebo bez něj ústy k léčbě dospělých s depresí rezistentní na léčbu (TRD).
• S antidepresivem užívaným ústy k léčbě depresivních symptomů u dospělých s velkou depresivní poruchou (MDD) sebevražednými myšlenkami nebo činy.

Spravato is not for use as a medicine to prevent or relieve pain (anesthetic). It is not known if Spravato is safe a effective as an anesthetic medicine.

Není známo, zda je Spravato bezpečný a účinný pro použití při prevenci sebevraždy nebo při snižování sebevražedných myšlenek nebo akcí. Spravato není pro použití místo hospitalizace, pokud váš poskytovatel zdravotní péče zjistí, že je nutná hospitalizace, i když se zlepšení dojde po první dávce Spravato.

Není známo, zda je Spravato bezpečný a efektivní u dětí.

Ne take Spravato if you:

• Mají krevní céva (aneurysmální vaskulární) onemocnění (včetně mozkových hrudních břišních aorta paží a nohou)
• mít abnormální spojení mezi vašimi žilami a tepnami (arteriovenózní malformace)
• mít historii krvácení v mozku
• jsou alergičtí na eskecamin ketamin nebo některá z jiných složek ve Spravato. Úplný seznam složek ve Spravato naleznete na konci této medikační příručky.

Pokud si nejste jisti, zda máte některá z výše uvedených podmínek, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče před přijetím Spravato.

Než vezmete Spravato, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech svých zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy se srdcem nebo mozkem včetně:
  • vysoký krevní tlak (hypertenze)
  • Pomalé nebo rychlé srdeční rytmus, které způsobují dušnost na dechové bolesti na dechu
  • historie infarkt
  • historie stroke
  • onemocnění srdečního chlopně nebo selhání srdce
  • historie brain injury or any condition where there is zvýšeníd pressure in the brain
• mít problémy s jatery
• Už jste někdy měli podmínku psychóza (Viz pocit nebo slyšet věci, které tam nejsou nebo věří ve věci, které nejsou pravdivé).
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Spravato může poškodit vaše nenarozené dítě. Spravato byste neměli brát, pokud jste těhotná.
  • Pokud během léčby Spravato otěhotníte, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče.
  • Pokud jste schopni otěhotnět se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách, jak zabránit těhotenství během léčby se Spravato.
  • Existuje registr těhotenství pro ženy, které jsou během těhotenství vystaveny Spravato. Účelem registru je shromažďovat informace o zdraví žen vystavených Spravato a jejich dítěti. Pokud otěhotníte během léčby se Spravato, hovořte se svým poskytovatelem zdravotní péče o registraci v Národním registru těhotenství pro antidepresiva na čísle 1-844-405-6185 nebo online na https://womensmentalhealth.org/clinical and-researchPrograms/pregnancyregistry/antidepressanty/.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Spravato prochází do mateřského mléka. Během léčby Spravato byste neměli kojit.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Užívání Spravato s určitými léky může způsobit vedlejší účinky.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud si vezmete Střední nervový systém (CNS) depresivní psychostimulanty nebo léky monoamin oxidázy (MAOI). Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče, zda si nejste jisti, zda tyto léky užíváte.

Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Spravato s ostatními léky. Znát léky, které užíváte. Když získáte nový lék, ponechte si jejich seznam, který vám ukáže svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníkům.

Jak si vezmu Spravato?

• Vezmete si nosní postřik Spravato Spray pod dohledem poskytovatele zdravotní péče ve zdravotnickém prostředí. Váš poskytovatel zdravotní péče vám ukáže, jak používat nosní stříkací zařízení Spravato.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik Spravato si vezmete a kdy to vezmete.
• Sledujte svůj plán léčby Spravato přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Během a po každém použití Spravato nosní sprejové zařízení vás zkontroluje poskytovatel zdravotní péče, který rozhodne, kdy jste připraveni opustit nastavení zdravotní péče.
• Po užití Spravato budete muset naplánovat pečovatele nebo člena rodiny, aby vás odvezli domů.
• Pokud vám chybí ošetření Spravato, může váš poskytovatel zdravotní péče změnit váš plán dávky a léčby.
• Někteří lidé, kteří užívají Spravato, dostanou nevolnost a zvracení. Neměli byste jíst alespoň 2 hodiny, než si vezmete Spravato a nepijte tekutiny nejméně 30 minut před vnesením Spravato.
• Pokud si užíváte nosní kortikosteroid nebo nosní dekongestantní lék, vezměte tyto léky nejméně 1 hodinu před vezmením Spravato.

Co bych se měl vyhnout při užívání Spravato?

• Ne Pohořte s pohonem nebo udělejte cokoli, kde musíte být po přijetí Spravato zcela ostražití. Ne Zúčastněte se těchto činností až do dalšího dne po klidném spánku. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Spravato?

Jaké jsou možné vedlejší účinky Spravato?

Spravato may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Spravato?
• Zvýšený krevní tlak . Spravato může způsobit dočasné zvýšení krevního tlaku, který může trvat asi 4 hodiny po přijetí dávky. Váš poskytovatel zdravotní péče zkontroluje váš krevní tlak před vezmením Spravato a nejméně 2 hodiny poté, co si vezmete Spravato. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte dušnost bolesti na hrudi náhlá těžká změna bolesti hlavy ve vidění nebo záchvatách po užití Spravato.
• Problémy s myšlením jasně . Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte problémy s přemýšlením nebo pamatováním.
• Problémy močového měchýře . Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud rozvíjíte potíže s močením, jako je častá nebo naléhavá potřeba močit bolest při močení nebo močení často v noci.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Spravato patří:

• Cítíte se odpojeni od sebe
• Cítíte úzkostné myšlenky pocity a věci kolem vás
• nedostatek energie
• závrať
• zvýšený krevní tlak
• nevolnost
• zvracení
• cítit se ospalý
• cítit se opilý
• pocity točení
• bolest hlavy
• Snížený pocit citlivosti (necitlivost)
• Cítím se velmi šťastný nebo nadšený

Pokud k těmto běžným vedlejším účinkům dojde, obvykle se odehrávají hned po vzali Spravato a odejdou ve stejný den.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Spravato.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Obecné informace o Spravato.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Spravato, který je napsán pro poskytovatele zdravotní péče.

Jaké jsou ingredience ve Spravato?

Aktivní složka : hydrochlorid esketamine

Neaktivní ingredience : Kyselina citronová monohydrát edetát hydroxid sodný sodný a voda pro injekci

Vyrobeno pro: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Revidované: Leden 2025

Tento průvodce medikací byl schválen americkým správou potravin a léčiv.2025