ORD

Popis pro ORAP

ORAP® (pimozid) je perorálně aktivní antipsychotické činidlo difenyl-butylpiperidinové série. Strukturální vzorec pimozidu 1- [1- [44-bis (4-fluorofenyl) butyl] -4piperidinyl] -13-dihydro-2H-Benzimidazol-2-One je:

Rozpustnost pimozidu ve vodě je menší než 0,01 mg/ml; Ve většině organických rozpouštědel je mírně rozpustný.

Každá bílá tableta ORAP obsahuje buď 1 mg nebo 2 mg pimozidu a následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza laktóza celulóza bezvodé a kukuřičné škrob.

Použití pro ORAP

ORAP (pimozid) je indikován pro potlačení motorických a fonických tiků u pacientů s Touretteovou poruchou, kteří nedokázali uspokojivě reagovat na standardní léčbu. ORAP není určen jako léčba první volby, ani není určena k léčbě tiků, které jsou pouze nepříjemné nebo kosmeticky problematické. ORAP by měl být vyhrazen pro použití u pacientů s poruchou Tourette, jejichž vývoj a/nebo funkci každodenního života je vážně ohrožen přítomností motorických a fonických tiků.

Důkazy podporující schválení pimozidu pro použití při Touretteově nepokoji byly získány ve dvou kontrolovaných klinických vyšetřováních, která zapsala pacienty ve věku 8 až 53 let. Většina předmětů ve dvou pokusech byla 12 nebo starší.

Dávkování pro orap

Generál

Potlačení Tics by ORAP vyžaduje pomalé a postupné zavedení léku. Dávka pacienta by měla být pečlivě upravena do bodu, kdy je potlačení tiků a poskytované reliéfy vyváženo proti nežádoucím vedlejším účinkům léčiva.

EKG by se mělo provádět na začátku a poté pravidelně, zejména v období úpravy dávky (viz viz OPATŘENÍ - Laboratorní testy ). Měly by být učiněny periodické pokusy o snížení dávky ORAP, aby se zjistilo, zda tiky přetrvávají na úrovni a rozsahu poprvé identifikované. Při pokusech o snížení dávkování zvážení ORA by mělo být věnováno možnosti, že zvýšení intenzity a frekvence TiC může představovat spíše přechodný jev související s stažením než návrat symptomů onemocnění. Konkrétně by mělo být povoleno uplynout jeden až dva týdny dříve, než jeden dojde k závěru, že zvýšení projevů TIC je spíše funkcí syndromu základního onemocnění než reakce na stažení léčiva. V každém případě se doporučuje postupné stažení.

Děti

Spolehlivé údaje o odezvě dávky pro účinky ORAP (pimozid) na TIC manifestace u pacientů s poruchou Tourette pod dvanácti věkem nejsou k dispozici.

Léčba by měla být zahájena v dávce 0,05 mg/kg, která byla před spaním před spaním. Dávka může být zvýšena každý třetí den na maximálně 0,2 mg/kg, aby nepřekročilo 10 mg/den.

Při dávkách nad 0,05 mg/kg/den by mělo být provedeno genotypizace CYP 2D6. U chudých metabolizátorů CYP 2D6 by dávky ORAP neměly překročit 0,05 mg/kg/den a dávky by se neměly zvyšovat dříve než 14 dní (viz viz OPATŘENÍ – Farmakogenomika ).

Dospělí

Obecně by měla být ošetření ORAP zahájena dávkou 1 až 2 mg denně v rozdělených dávkách. Dávka se může poté zvýšit každý druhý den. Většina pacientů je udržována při méně než 0,2 mg/kg/den nebo 10 mg/den, podle toho, co je menší. Dávky větší než 0,2 mg/kg/den nebo 10 mg/den se nedoporučují.

Při dávkách nad 4 mg/den by měl být proveden genotypizace CYP 2D6. U chudých metabolizátorů CYP 2D6 by dávky ORAP neměly překročit 4 mg/den a dávky by se neměly zvyšovat dříve než 14 dní (viz OPATŘENÍ – Farmakogenomika ).

Jak dodáno

1 mg Tablety jsou bílé oválné tablety, které odnikují Orap 1 částečně skóroval na jedné straně a skóroval na druhé. Jsou k dispozici v lahvích 100 ( NDC 57844-151-01).

Orap (Pimozi) 2 mg Tablety jsou bílé oválné tablety, které odnikovaly Orap 2 částečně skórovaly na jedné straně a skórovaly na druhé. Jsou k dispozici v lahvích 100 ( NDC 57844-198-01).

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu, jak je definováno v oficiálním kompendiu.

Lékárník: Výdej v kontejneru odolném proti dítěti.

Vyrobeno v Chorvatsku: Pliva Hrvatska D.O.O. Záhřeb Chorvatsko. Vyrobeno pro: Teva Select Brands Horsham PA 19044 Divize Teva Pharmaceuticals USA. Revidováno: květen 2018

Vedlejší účinky for Orap

Generál

Extrapyramidální reakce

Neuromuskulární (extrapyramidální) reakce během podávání ORAP (pimozid) byly často hlášeny často během prvních několika dnů léčby často. U většiny pacientů tyto reakce zahrnovaly Parkinsonovy symptomy, které byly při poprvé pozorování obvykle mírné až středně závažné a obvykle reverzibilní.

Jiné typy neuromuskulárních reakcí (motorická neklid dystonie akatsisia hyperreflexie opisthotononos oculogyric Crises) byly hlášeny mnohem méně často. Bylo hlášeno, že závažné extrapyramidální reakce se vyskytují při relativně nízkých dávkách. Obecně je výskyt a závažnost většiny extrapyramidových symptomů související s dávkou, protože se vyskytují při relativně vysokých dávkách a bylo prokázáno, že zmizí nebo se stane méně závažnými, když je dávka snížena. Pro kontrolu těchto reakcí může být vyžadováno podávání antiparkinsonových léčiv, jako je mesylát benztropin nebo trihexyphenidylhydrochlorid. Je třeba poznamenat, že byly hlášeny přetrvávající extrapyramidové reakce a že lék v takových případech může být v takových případech ukončen.

Stažení vznikající neurologické příznaky

Generálly patients receiving short term therapy experience no problems with abrupt discontinuation of Antipsychotic drugs. However some patients on maintenance treatment experience transient dyskinetic signs after abrupt withdrawal. In certain of these cases the dyskinetic movements are indistinguishable from the syndrome described below under Tardivní dyskineze except for duration. It is not known whether gradual withdrawal of Antipsychotic drugs will reduce the rate of occurrence of withdrawal emergent neurological signs but until further evidence becomes available it seems reasonable to gradually withdraw use of ORAP.

Tardivní dyskineze

ORAP může být spojen s perzistentními dyskinezi. Tardivní dyskineze Syndrom sestávající z potenciálně nevratných nedobrovolných dyskiskinetických pohybů se může u některých pacientů objevit u dlouhodobé terapie nebo může dojít po ukončení léčivy. Zdá se, že riziko je větší u starších pacientů s vysokou dávkovou terapií, zejména u žen. Příznaky jsou přetrvávající a u některých pacientů se zdají být nevratné. Syndrom je charakterizován rytmickými nedobrovolnými pohyby úst nebo čelisti jazyka (např. Vyčnívání jazyka nafouknutí tváří zvrácení úst žvýkacích pohybů). Někdy mohou být doprovázeny nedobrovolnými pohyby končetin a kufru.

Neexistuje známa účinná léčba tardivní dyskineze; Antiparkinsonová činidla obvykle nezmiňují příznaky tohoto syndromu. Navrhuje se, aby byla všechna antipsychotická činidla přerušena, pokud se tyto příznaky objeví. Pokud by bylo nutné znovu zavést léčbu nebo zvýšit dávkování činidla nebo přejít na jiné antipsychotické činidlo, tento syndrom může být maskován.

Bylo hlášeno, že jemný vermikulární pohyb jazyka může být časným známkou tardivní dyskineze a pokud je lék v té době zastaven, syndrom se nemusí vyvinout.

Elektrokardiografické změny

Elektrokardiografické změny byly pozorovány v klinických studiích ORAP u Touretteovy poruchy a schizofrenie. Jednalo se o prodloužení intervalu QT, které se zaznamenává a inverzi T vlny a vzhled vln U. Náhlé neočekávané úmrtí a Grand MAL záchvaty došlo v dávkách nad 20 mg/den.

Neuroleptický maligní syndrom

U ORAP byl hlášen neuroleptický maligní syndrom (NMS). (Vidět Varování Další informace týkající se NMS.)

vedlejší účinky doxorubicinu (Adriamycin)

Hyperpyrexia

Hyperpyrexia has been reported with other Antipsychotic drugs.

Klinické studie

Následující tablace nežádoucí reakce byla odvozena od 20 pacientů v 6týdenní klinické studii ORAP u Touretteovy poruchy.

Následující tabulka nepříznivých událostí byla odvozena od 36 dětí (věk 2 až 12) ve 24týdenní otevřené zkoušce ORAP u Touretteovy poruchy.

Protože klinické vyšetřovací zkušenosti s ORAP u Touretteovy poruchy jsou omezené neobvyklé nežádoucí účinky nemusí být detekovány. Lékař by měl vzít v úvahu, že mohou dojít k dalším nežádoucím účinkům spojeným s antipsychotiky.

Jiné nežádoucí účinky

Kromě nežádoucích účinků uvedených níže byly uvedeny níže uvedené v amerických klinických studiích ORA v jiných podmínkách než Touretteova porucha.

Tělo jako celek: Astenia chest pain periorbital edema

Kardiovaskulární/Respiratory: Posturální hypotenze hypotenze hypertension tachycardia palpitations

Gastrointestinal: Zvýšená slinění nevolnosti zvracení anorexie gi tísně

Endokrinní: Ztráta libida

Metabolický/nutriční: Hubnutí na váze

Centrální nervový systém: Závrať tremor parkinsonism mdloby Dyskinesie

Psychiatric: Vzrušení

Kůže: Vyrážka sweating skin irritation

Vedlejší účinky pro metformin 500 mg

Speciální smysly: Káhané katarakty vidění

Urogenitální: Frekvence močových močových noktu

Zprávy o postmarketingu

Následující zkušenosti byly popsány ve spontánních zprávách o postmarketingu. Tyto zprávy neposkytují dostatečné informace k navázání jasného kauzálního vztahu s použitím ORAP.

Gastrointestinal: Gingivává hyperplázie u jednoho pacienta

Hematologické: Hemolytická anémie

Metabolický/nutriční: Hyponatrémie

Ostatní: Záchvat

Lékové interakce for Orap

Protože Orap prodlužuje QT interval elektrokardiogramu, by se očekával aditivní účinek na QT interval, pokud by se podával s jinými léky, jako jsou fenothiaziny tricyklické antidepresiva nebo antiarytmická činidla, která prodlužují QT interval. V souladu s tím by se pimozid neměl podávat s dofetilidem sotalol chinididin jiná třída Ia a III anti-arrhytmics mesoridazin thioridazin chlorpromazin kaperidol sparfloxacin moxifloxacin halofantrin meflochin metrofantrin metrofantrin k levolyt-oxidu litejn-ocitovaný triot-oxid litejt-ocitovaný oxidový oxidový oxidový oxidový oxidový oxidový oxid triotetový oděnový oděnový oxid litejitít-oděň oxidu. Mesylát pro proboukol tacrolimus ziprasidon nebo jiné léky, které prokázaly prodloužení QT jako jeden z jejich farmakodynamických účinků. Také použití makrolidových antibiotik u pacientů s prodlouženými QT intervaly bylo jen zřídka spojeno s komorovou arytmií. Takové souběžné podávání by nemělo být provedeno (viz Kontraindikace ).

Protože ORAP je částečně metabolizován prostřednictvím CYP 3A4, neměl by být podáván souběžně s inhibitory tohoto metabolického systému, jako jsou azol antimykotická látka a léčiva inhibitoru proteázy (viz viz léky (viz Kontraindikace ).

Pimozid a Celexa: In a controlled study a single dose of pimozide 2 mg co-administered with racemic citalopram 40 mg given once daily for 11 days was associated with a mean increase in QTc values of approximately 10 msec compared to pimozide given alone. Racemic citalopram did not alter the mean AUC or Cmax of pimozide. The mechanism of this pharmacodynamic interaction is not known. Concomitant use of pimozide a Celexa or Lexapro is contraindicated (See Kontraindikace ).

Inhibitory CYP 2D6

U zdravých subjektů společně podávání pimozidu 2 mg (jediná dávka) a paroxetinu 60 mg vedla k 151% zvýšení pimozidového AUC a 62% zvýšení pimozidového CMAX ve srovnání s pimozidem samostatně. Zvýšení pimozidového AUC a CMAX souvisí s inhibičními vlastnostmi paroxetinu CYP 2D6. Současné použití pimozidu a paroxetinu nebo jiných silných inhibitorů CYP 2D6 je kontraindikováno (viz viz Kontraindikace ). As CYP 1A2 may also contribute to the metabolism of ORAP prescribers should be aware of the theoretical potential for drug interactions with inhibitors of this enzymatic system.

ORAP může být schopen potenciálních depresiv CNS včetně analgetik sedativ anxiolytik a alkoholu.

Zprávy o vzácných případech naznačují, že možné aditivní účinky pimozidu a fluoxetinu vedoucí k bradykardii.

Doprovodné podávání pimozidu a sertralí by mělo být kontraindikováno (viz viz Kontraindikace ).

Farmakogenomika

Jednotlivci s genetickými změnami, které vedou ke špatnému metabolismu CYP 2D6 (přibližně 5 až 10% populace), vykazují vyšší koncentrace pimozidu než rozsáhlé metabolizátory CYP 2D6. Koncentrace pozorované u špatných metabolizátorů CYP 2D6 jsou podobné koncentracím, které jsou pozorovány u silných inhibitorů CYP 2D6, jako je paroxetin. Očekává se, že čas na dosažení koncentrací pimozidu v ustáleném stavu bude delší (přibližně 2 týdny) u chudých metabolizátorů CYP 2D6 kvůli prodlouženému poločasu. U pacientů, kteří jsou geneticky špatné metabolizátory CYP 2D6, se doporučují alternativní strategie dávkování (viz viz Dávkování a podávání ).

Interakce s jídlem

Pacienti by se měli vyhýbat grapefruitové šťávě, protože může inhibovat metabolismus pimozidu CYP 3A4.

Varování for Orap

Použití ORAP (pimozid) při léčbě Touretteovy poruchy zahrnuje různé úvahy o riziku/přínosech, než když se k léčbě jiných podmínek používají antipsychotická léčiva. V důsledku toho by se rozhodnutí používat ORAP mělo vzít v úvahu následující (viz také Informace o pacientech ).

Tardivní dyskineze

Syndrom sestávající z potenciálně nevratných nedobrovolných dyskiskinetických pohybů se může u pacientů léčených antipsychotickými léky vyvinout. Ačkoli se zdá, že prevalence syndromu je nejvyšší u seniorů, zejména se starších žen, je nemožné spoléhat na odhady prevalence, které budou předpovídat na počátku antipsychotické léčby, o které se pacienti pravděpodobně vyvinou syndrom. Není známo, zda antipsychotické léčivé přípravky se liší v jejich potenciálu způsobit tardivní dyskinezi.

Předpokládá se, že jak riziko vzniku tardivní dyskineze, tak pravděpodobnost, že se stane nevratným, zvyšuje se jako doba trvání léčby a celková kumulativní dávka antipsychotických léků podávaných zvýšení pacienta. Syndrom se však může vyvinout, i když po relativně krátkém období léčby při nízkých dávkách mnohem méně běžně.

Neexistuje žádná známá léčba pro stanovená případy tardivní dyskineze, ačkoli syndrom se může vyskytovat částečně nebo úplně, pokud je antipsychotická léčba stažena. Samotná antipsychotická léčba však může potlačit (nebo částečně potlačit) příznaky a symptomy syndromu, a tím může možná maskovat základní proces. Účinek, který má symptomatická potlačení na dlouhodobý průběh syndromu, není znám.

Vzhledem k těmto úvahám by měla být antipsychotická léčiva předepsána způsobem, který s největší pravděpodobností minimalizuje výskyt tardivní dyskineze. Chronická antipsychotická léčba by měla být obecně vyhrazena pro pacienty, kteří trpí chronickým onemocněním, které 1) je známo, že reaguje na antipsychotická léčiva a 2), u nichž alternativní stejně účinná, ale potenciálně méně škodlivá léčba není k dispozici nebo není vhodná. U pacientů, kteří vyžadují chronickou léčbu, by měla být vyhledávána nejmenší dávka a nejkratší trvání léčby, která vytváří uspokojivou klinickou odpověď. Potřeba pokračujícího léčby by měla být pravidelně přehodnocena.

Pokud by se u pacienta na pacientovi na antipsychotickém přerušení léčiva měly být zváženy příznaky a příznaky tardivní dyskineze. Někteří pacienti však mohou vyžadovat léčbu i přes přítomnost syndromu.

(Další informace o popisu tardivní dyskineze a její klinické detekce naleznete na Nežádoucí účinky a Informace o pacientech ).

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

Ve spojení s antipsychotickými léky byl hlášen potenciálně fatální symptomový komplex někdy označovaný jako neuroleptický maligní syndrom (NMS). Klinické projevy NM jsou hyperpyrexie svalská rigidita změna duševního stavu (včetně katatonických příznaků) a důkaz autonomní nestability (nepravidelná puls nebo krevní tlak tachykardie diaforéza a srdeční dysrytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou kreatin fosfokinázu myoglobinurie (rabdomyolýza) a Akutní selhání ledvin .

Diagnostické hodnocení pacientů s tímto syndromem je komplikované. Při příchodu k diagnóze je důležité identifikovat případy, kdy klinická prezentace zahrnuje jak vážné zdravotní onemocnění (např. Systémová infekce pneumonie atd.), A neošetřené nebo nedostatečně léčené extrapyramidální příznaky a symptomy (EPS). Mezi další důležité úvahy v diferenciální diagnóze patří centrální anticholinergní toxicita léčiva úpal a patologie primárního centrálního nervového systému (CNS).

Léčba NM by měla zahrnovat 1) okamžité přerušení antipsychotických léků a jiných léků, které nejsou nezbytné pro souběžnou terapii 2) intenzivní symptomatická léčba a lékařské monitorování a 3) léčba jakýchkoli doprovodných závažných zdravotních problémů, u nichž je k dispozici specifická léčba. Neexistuje žádná obecná shoda o konkrétních režimech farmakologického léčby pro nekomplikované NMS.

Pokud pacient vyžaduje léčbu antipsychotického léčiva po zotavení z NMS, je třeba pečlivě zvážit potenciální znovuzavedení léčivé terapie. Pacient by měl být pečlivě sledován, protože byly hlášeny recidivy NM.

Hyperpyrexia not associated with the above symptom complex has been reported with other Antipsychotic drugs.

Ostatní

Náhlé neočekávané úmrtí došlo v experimentálních studiích jiných stavů než Touretteova porucha. K těmto úmrtím došlo, zatímco pacienti dostávali dávky v rozmezí 1 mg na kg. Jedním možným mechanismem pro takové úmrtí je prodloužení intervalu QT predisponujícího pacienty k komorové arytmii. Elektrokardiogram by měl být proveden před zahájením ošetření ORAP a poté pravidelně, zejména během období úpravy dávky.

ORAP může mít tumorigenní potenciál. Na základě studií provedených u myší je známo, že pimozid může způsobit zvýšení nádorů hypofýzy související s dávkou. Úplný význam tohoto zjištění není znám, ale měl by být v úvahu při rozhodování lékaře a pacienta používat tento léčivý produkt. Toto zjištění by mělo být zváženo, pokud je pacient mladý a očekává se chronické použití pimozidu (viz viz Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti ).

Opatření for Orap

Leukopenia neutropenie a agranulocytóza

Efekt třídy

V klinických hodnoceních a/nebo postmarketingových zkušenostech s leukopenií/ Neutropenie a Agranulococytisis byly hlášeny dočasně související s antipsychotickými látkami.

Možné rizikové faktory pro leukopenii/neutropenii zahrnují již existující nízké Počet bílých krvinek (WBC) a historie leukopenie/neutropenie vyvolané léčivem. Pacienti s anamnézou klinicky významného nízkého WBC nebo leukopenie/neutropenie vyvolané léčivem by měli mít úplný krevní obraz ( CBC ) monitorováno často během prvních několika měsíců terapie a přerušení ORAP by mělo být zváženo při prvním příznaku klinicky významného poklesu WBC v nepřítomnosti jiných příčinných faktorů.

Pacienti s klinicky významnou neutropenií by měli být pečlivě sledováni z hlediska horečky nebo jiných příznaků nebo příznaků infekce a okamžitě léčeni, pokud k takovým příznakům nebo příznakům dojde. Pacienti s těžkou neutropenií ( Absolutní počet neutrofilů <1000/mm³) should discontinue ORAP a have their WBC followed until recovery.

Generál

ORAP (pimozid) může narušit mentální a/nebo fyzické schopnosti potřebné pro výkon potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení automobilu nebo provozní stroje, zejména během prvních několika dnů terapie.

ORAP produkuje anticholinergní vedlejší účinky a měl by být používán s opatrností u jedinců, jejichž podmínky mohou být zhoršeny anticholinergní aktivitou.

ORAP by měl být podáván opatrně pacientům s poškozením funkce jater nebo ledvin, protože je metabolizován játry a vylučován ledvinami.

Antipsychotika by měla být podávána s opatrností pacientům, kteří dostávají antikonvulzivní léky s anamnézou záchvatů nebo s abnormalitami EEG, protože mohou snížit křečový práh. Pokud by naznačila adekvátní antikonvulzivní terapie, měla by být udržována současně.

Laboratorní testy

EKG by se mělo provádět na začátku a poté pravidelně po celou dobu úpravy dávky. Jakákoli indikace prodloužení QTC intervalu nad absolutním limitem 0,47 sekundy (děti) nebo 0,52 sekundy (dospělých) nebo více než 25% nad původní základní linií pacienta by měla být považována za základ pro zastavení dalšího zvýšení dávky (viz viz další zvýšení dávky (viz Kontraindikace ) a zvažování nižší dávky.

Protože hypokalémie byla spojena s komorovou arytmií draslíkovou nedostatečnost sekundární sekundární k průjmu diuretiky nebo jiná příčina by měla být opravena před zahájením orap terapie a normálním draslíkem během terapie.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity byly provedeny u myší a potkanů. U myší pimozid způsobuje zvýšení nádorů hypofýzy a mléčné žlázy související s dávkou.

Když byly myši ošetřeny po dobu až 18 měsíců se změnami hypofýzy pimozidové hypofýzy vyvinuté pouze u žen. Tyto změny byly charakterizovány jako hyperplázie při dávkách aproximujících lidskou dávku a adenomu v dávkách asi patnáctinásobek maximální doporučené dávky člověka na mg na kg. Mechanismus indukce nádorů hypofýzy u myší není znám. Nádory mléčné žlázy u ženských myší byly také zvýšeny, ale tyto nádory se očekávají u hlodavců léčených antipsychotickými léky, které zvyšují hladinu prolaktinu. Chronické podávání antipsychotiky také způsobuje zvýšené hladiny prolaktinu u lidí. Experimenty tkáňové kultury naznačují, že přibližně jedna třetina rakoviny lidského prsu je prolaktinem závislá in vitro potenciální význam, pokud je předpis těchto léčiv uvažován u pacienta s dříve detekovanou rakovinou prsu. Ačkoli poruchy jako galaktorrhea amenorea gynecomastia a impotence Byly hlášeny u antipsychotických léků Klinický význam zvýšeného hladiny prolaktinu v séru není pro většinu pacientů známý. Klinické studie ani dosud provedené epidemiologické studie neprokázaly souvislost mezi chronickým podáváním těchto léků a turigenezí mléčné žlázy. Dostupné důkazy jsou však považovány za příliš omezené na to, aby byly v tuto chvíli přesvědčivé.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u zvířat potkanů ​​obdržela až 50krát vyšší doporučenou dávku lidské lidky. U obou pohlaví nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt celkových nádorů nebo nádorů v žádném místě. Vzhledem k omezenému počtu zvířat přežívajících tuto studii je význam těchto výsledků nejasný.

Pimozid did not have mutagenic activity in the Ames test with four bacterial test strains in the mouse dominantní Lethal test nebo v mikronukleovém testu u potkanů.

Reprodukční studie u zvířat nebyly dostatečné k posouzení všech aspektů plodnosti. Nicméně ženské krysy podávané pimozid prodloužily estrusové cykly a účinek také produkoval jiná antipsychotická léčiva.

Těhotenství

Reprodukční studie provedené u potkanů ​​a králíků v perorálních dávkách až 8krát maximální lidská dávka neodhalila důkaz teratogenity. U potkanů ​​však tento násobek lidské dávky vedl ke snížení těhotenství a do retardovaného vývoje plodů. Předpokládá se, že tyto účinky jsou způsobeny inhibicí nebo zpožděním implantace, která je také pozorována u hlodavců, která podávala jiná antipsychotická léčiva. U úmrtnosti na toxicitu toxicity králičí mateřská mateřská matka snížila přírůstek hmotnosti a embryotoxicita včetně zvýšených resorpcí souvisejících s dávkou. Vzhledem k tomu, že studie reprodukce zvířat není vždy prediktivní vůči lidské odpovědi pimozidu, by měly být těhotné ženě dány pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby jasně převáží potenciální rizika.

matné kepne

Neteratogenní účinky

Novorozenci vystaveni antipsychotickým lékům během třetího trimestru těhotenství jsou ohroženi extrapyramidálními a/nebo abstinenčními příznaky po porodu. U těchto novorozenců se objevily zprávy o agitaci hypotonií hypotonia hypotonia hypotonii. Tyto komplikace se lišily závažností; Zatímco v některých případech byly příznaky samostatně omezeny v jiných případech, které novorozenci vyžadovali podporu jednotky intenzivní péče a prodlouženou hospitalizaci.

ORAP by měl být použit během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Práce a dodávka

Tento lék nemá uznávané použití při porodu nebo dodávce.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je pimozid vylučován v lidském mléce. Protože mnoho léků je vylučováno v lidském mléce a vzhledem k potenciálu tumorigenity a neznámých kardiovaskulárních účinků u kojence by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo přerušit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Ačkoli Touretteova porucha má nejčastěji svůj nástup ve věku 2 až 15 let informace o použití a účinnosti ORAP u pacientů mladších 12 let je omezeno. 24týdenní studie s otevřenou štítkem u 36 dětí ve věku 2 až 12 let prokázala, že Pimozid má v této věkové skupině podobný bezpečnostní profil jako u starších pacientů a neexistovaly žádné bezpečnostní nálezy, které by zabránilo jeho použití v této věkové skupině.

Protože jeho použití a bezpečnost nebyly vyhodnoceny u jiných poruch dětství, se ORAP nedoporučuje pro použití v jiném stavu než na poruše Tourette.

Předávkovat Information for Orap

Obecně by příznaky a symptomy předávkování s ORAP (pimozid) byly přehnané známé farmakologické účinky a nežádoucí účinky nejvýznamnějším, z nichž by bylo: 1) elektrokardiografické abnormality 2) závažné extrapyramidální reakce 3) hypotenze 4) komatózovou depresí.

V případě, že se doporučujeme založit žaludeční výplach a v případě potřeby se doporučuje mechanicky podporované dýchání. Elektrokardiografické monitorování by mělo začít okamžitě a pokračovat, dokud parametry EKG nejsou v normálním rozmezí. Hypotenze a kolaps oběhu mohou být potlačeny použitím intravenózních tekutin plazmy nebo koncentrovaných albuminu a vazopresorových látek, jako je metaraminol fenylefrin a norepinefrin.

Neměl by se používat epinefrin. V případě závažných extrapyramidových reakcí by se měly podávat léky Antiparkinson. Kvůli dlouhému poločasu pacientů s pimozidem by měl být pozorován po dobu nejméně 4 dnů. Stejně jako u všech drog by měl lékař zvážit kontaktování centra pro kontrolu jedu o další informace o léčbě předávkování.

Kontraindikace for Orap

1. ORAP (pimozid) je kontraindikován v léčbě jednoduchých tiků nebo jiných tiků než těch, které jsou spojeny s Tourettovou poruchou.
2. ORAP by neměl být používán u pacientů užívajících léky, které samy mohou způsobit motorické a fonické tiky (např. Pemolin methylfenidát a amfetaminy), dokud nebudou tito pacienti staženi z těchto léků, aby určili, zda jsou léky spíše než Touretteovy poruchy zodpovědné.
3. Protože ORAP prodlužuje QT interval elektrokardiogramu, je kontraindikován u pacientů s vrozeným dlouhým syndromem QT s anamnézou pacientů s arytmií srdeční arytmie užívající jiné léky, které prodlužují QT interval elektrokardiogramu nebo pacienti se známou hypokalémií nebo hypomagnesemií (viz také také (viz také Lékové interakce ).
4. ORAP je kontraindikován u pacientů s těžkou toxickou depresí centrálního nervového systému nebo komatózovými stavy z jakékoli příčiny.
5. ORAP je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na něj. Protože není známo, zda mezi antipsychotiky existuje mezisenzitivita pimozid, by měl být použit s přiměřenou opatrností u pacientů, kteří prokázali přecitlivělost na jiná antipsychotická léčiva.
6. Ventrikulární arytmie byly zřídka spojeny s použitím makrolidových antibiotik u pacientů s prodlouženými intervaly QT, jak by mohlo být produkováno ORAP. Konkrétně byly hlášeny dvě náhlé úmrtí, když byl klaritromycin přidán k probíhající terapii pimozidové. Kromě toho některé důkazy naznačují, že pimozid je metabolizován částečně enzymovým systémem cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4). Makrolidová antibiotika jsou inhibitory CYP 3A4, a proto by mohla potenciálně bránit metabolismu pimozidu. Z těchto důvodů je ORAP kontraindikován u pacientů, kteří dostávají makrolidová antibiotika klaritromycin erytromycin azithromycin dirithromycin a troleandomycin.
7. Současné použití u pacientů užívajících Celexa nebo Lexapro je kontraindikováno (viz viz Lékové interakce - Pimozid a Celexa ).
8. Studie klinické interakce léčiva prokázaly, že pimozid je také metabolizován CYP 2D6. Současné použití ORAP s paroxetinem a dalšími silnými inhibitory CYP 2D6 je kontraindikováno (viz viz Lékové interakce ).
9. Kontraindikováno je souběžné použití pimozidu u pacientů užívajících sertralin (viz viz Lékové interakce ).

Protože azolové antimykotické činidla jsou také inhibitory enzymů CYP 3A4, a proto mohou také narušit metabolismus pimozidu, ORAP je kontraindikován u pacientů, kteří dostávají azolové antimykotické látky itraconazol a ketoconazol.

Podobně inhibitory proteázy jsou také inhibitory CYP 3A4, a proto je ORAP kontraindikován u pacientů, kteří dostávají inhibitory proteázy, jako je ritonavir saquinovir indinavir a neelfinavir. (Vidět Lékové interakce ).

Nefazodon je silný inhibitor CYP 3A4 a jeho souběžné použití s ​​ORAP je také kontraindikováno.

Ostatní drugs that are relatively less potent inhibitors of CYP 3A4 should also be avoided in view of the risks: e.g. zileuton fluvoxamine.

Klinická farmakologie for Orap

Farmakodynamické akce

ORAP (pimozid) je perorálně aktivní antipsychotický léčivý produkt, který sdílí s jinými antipsychotiky schopnost blokovat dopaminergní receptory na neuronech v centrálním nervovém systému. Ačkoli jeho přesný způsob účinku nebyl stanoven schopnost pimozidu potlačit motorické a fonické tiky u Touretteovy poruchy je považována za funkci jeho dopaminergní blokovací aktivity. Blokáda receptoru je však často doprovázena řadou sekundárních změn v centru dopamin Metabolismus a funkce, které mohou přispívat k terapeutickým i nežákavým účinkům Pimozidu. In addition pimozide in common with other antipsychotic drugs has various effects on other central nervous system receptor systems which are not fully characterized.

Metabolismus a farmakokinetika

Po perorálním podání se absorbuje více než 50% dávky pimozidu. Na základě farmakokinetického a metabolického profilu se zdá, že pimozid podléhá významnému metabolismu prvního průchodu. Hladiny píku séra se vyskytují obecně šest až osm hodin (rozmezí 4-12 hodin) po dávkování.

Pimozid is extensively metabolized primarily by N-dealkylation in the liver. This metabolism is catalyzed mainly by the cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) enzymatic system a to a lesser extent by cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) a cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Two major metabolites have been identified 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone a 44-bis(4-fluorophenyl) butyric acid. The Antipsychotic activity of these metabolites is undetermined. The major route of elimination of pimozide a its metabolites is through the kidney.

Průměrný poločas eliminace séra pimozidu u schizofrenických pacientů byl přibližně 55 hodin. V oblasti v oblasti pimozidu na úrovni času pimozidu a ekvivalentní stupeň variace v maximálních hladinách séra u studovaných pacientů byl třináctinásobný interindividuální rozdíl v oblasti sérového pimozidu a ekvivalentní stupeň variace maximálních sérových hladin. Význam toho je nejasný, protože existuje jen málo korelací mezi hladinami plazmy a klinickými nálezy.

Účinky potravy a nemoci na metabolismus absorpce a eliminace pimozidu nejsou známy. Účinky souběžného léku a genetických variací na metabolismus pimozidu jsou popsány v Kontraindikace a OPATŘENÍ sekce.

Farmakologie zvířat

Chronická studie u psů naznačila, že pimozid způsobil gingivální hyperplázii, když byl podáván po dobu několika měsíců při přibližně 5násobku maximální doporučené lidské dávky. Tato podmínka byla po stažení reverzibilní.

Informace o pacientech pro ORAP

Léčba ORAP vystavuje pacienta vážným rizikům. Rozhodnutí chronicky používat ORAP při Touretteově nepořádku je rozhodnutí, které si zaslouží plné zvážení pacienta (nebo pacientovy rodiny) a také ošetřujícím lékařem. Protože cílem léčby je symptomatické zlepšení, pohled pacienta na potřebu léčby a hodnocení reakce je rozhodující při hodnocení dopadu terapie a zvážení jejích přínosů proti rizikům. Protože lékař je primárním zdrojem informací o užívání léčiva u jakéhokoli onemocnění, doporučuje se diskutovat o následujících informacích s pacienty a/nebo jejich rodinami.

Vzhledem k pravděpodobnosti, že se podíl pacientů chronicky vystavených antipsychotikům vyvine tardivní dyskinezi, se doporučuje, aby byli všichni pacienti, u nichž se uvažuje o chronickém použití, pokud je to možné, pokud je to možné, plné informace o tomto riziku. Rozhodnutí o informování pacientů a/nebo jejich opatrovníků musí samozřejmě zohlednit klinické okolnosti a kompetence pacienta, aby pochopili poskytnuté informace.

O používání ORAP u dětí mladších 12 let jsou k dispozici omezené informace.

Informace dostupné na ORAP z zahraničních marketingových zkušeností a z amerických klinických hodnocení naznačují, že ORAP má profil vedlejšího účinku podobný profilu jiných antipsychotických léků. Pacienti by měli být informováni, že s použitím ORAP mohou být spojeny všechny typy vedlejších účinků spojených s použitím antipsychotik.

Kromě toho došlo k náhlým neočekávaným úmrtím u pacientů užívajících vysoké dávky ORAP pro jiné podmínky než Touretteova porucha. Tato smrt mohla být výsledkem účinku ORAP na srdce. Pacienti by proto měli být instruováni, aby nepřekročili předepsanou dávku ORAP a měli by si uvědomit potřebu počátečního EKG a následného EKG během léčby.

Také pimozid v dávce asi 15krát, který vzhledem k tomu, že lidé způsobil zvýšení počtu benigních nádorů hypofýzy u ženských myší. Není možné říci, jak je to důležité. Podobné nádory nebyly vidět u potkanů ​​vzhledem k pimozidu ani při nižších dávkách u myší, což je uklidňující. Jakékoli takové zjištění však musí být zváženo, aby bylo možné navrhnout možné riziko dlouhodobého užívání léčiva.

Protože látky v grapefruitové šťávě mohou inhibovat metabolismus pimozidu pacienty CYP 3A4, by měly být doporučeny, aby se zabránilo grapefruitové šťávě.