Nithoodote

VAROVÁNÍ

Životní ohrožující hypotenze a tvorba methemoglobinu

Dusitan sodný může způsobit vážné nežádoucí účinky a smrt u lidí i v dávkách méně než dvojnásobku doporučené terapeutické dávky. Dusitan sodný způsobuje hypotenzi a tvorbu methemoglobinu, která snižuje nosnost kyslíku. Hypotenze a tvorba methemoglobinu může nastat souběžně nebo samostatně. Kvůli těmto rizikům by se měl být použit dusitan sodný k léčbě akutní otravy kyanidem ohrožujícím život a být použit s opatrností u pacientů, kde je diagnóza otravy kyanidem nejistá.

Pacienti by měli být pečlivě sledováni, aby se zajistila přiměřená perfuze a oxygenaci během léčby dusitanem sodným.

U pacientů, o nichž je známo, že mají sníženou kyslík nebo kardiovaskulární rezervu (např. Oběti inhalace kouře, které existující anémii srdeční nebo respirační kompromisy), by měly být považovány za alternativní terapeutické přístupy, protože jsou při vyšších rizicích pro to, že se snižují smoglobinemií (např. Oběti inhalace kouře inhalace, a na větší riziko, které se týkají většího rizika pro potenciální a anémii), jako jsou při nadšení a anémii), jsou při k tomu, aby se snižující a anémii, která se týkala, s většími riziky, které se týkají většího rizika anémie), které mají větší riziko anémii, které mají větší riziko, které mají větší riziko methemoglobinemie (vrozené methemoglobin. dusitan. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Popis pro nithoidote

Dusitan sodný Jedna z aktivních složek v Nithoodote má chemickou názvu sodíkovou sodnou sodnou. Chemický vzorec je nano ₂ a molekulová hmotnost je 69,0. Thiosulfát sodný Druhá aktivní složka v Nithoodote má chemický název pentahydrátu kyseliny thiosulfurové. Chemický vzorec je NA ₂ S ₂ O ₃ • 5H ₂ O a molekulová hmotnost je 248,17. Strukturální vzorce jsou:

Struktura dusitanu sodného

Struktura thiosíranu sodného pentahydrátu

Nithiodote je kyanidový antidot, který obsahuje jednu 10 ml skleněnou lahvičku 3% roztoku injekce dusitanu sodného a jednu 50 ml skleněnou lahvičku obsahující 25% roztok injekce thiosíranu sodného.

Injekce dusitanu sodného je sterilní vodný roztok a je určen pro intravenózní injekci. Každá lahvička obsahuje 300 mg dusitanu sodného v 10 ml roztoku (30 mg/ml). Injekce dusitanu sodného je jasný roztok s pH mezi 7,0 a 9,0.

Injekce thiosíranu sodného je sterilní vodný roztok a je určen pro intravenózní injekci. Každá lahvička obsahuje 12,5 gramů thiosíranu sodného v roztoku 50 ml (250 mg/ml). Každá ML také obsahuje 2,8 mg kyseliny boritové a 4,4 mg chloridu draselného. PH roztoku je upraveno kyselinou boritou a/nebo hydroxidem sodným. Injekce thiosíranu sodného je jasný roztok s pH mezi 7,5 a 9,0.

Použití pro nithoidote

Nithoodote je indikován pro léčbu otravy akutním kyanidem, která je považována za vážnou nebo život ohrožující. Pokud je diagnóza otravy kyanidem nejistá, pečlivě zváží potenciálně život ohrožující rizika spojená s Nithoodote proti potenciálním výhodám, zejména pokud pacient není v extremis.

Dávkování pro nithoodote

Důležité pokyny pro dávkování a správu

• Pokud je klinické podezření na otravu kyanidem bez prodlení s vysokým podáváním Nithoodote.
• Komplexní léčba intoxikace akutního kyanidu vyžaduje podporu životně důležitých funkcí. Podávání dusitanu sodného a thiosíranu sodného by mělo být považováno za doplňkové pro vhodné podpůrné terapie. Podpora ventilační a oběhové podávání dýchacích cest a podávání kyslíku by neměly být zpožděny za účelem podávání dusitanu sodného a thiosulfátu sodíku [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Odborné rady regionálního střediska pro kontrolu jedu lze získat na telefonním čísle 1-800-222-1222.

Identifikace pacientů s otravou kyanidem

Otrava kyanidem může být výsledkem inhalačního požití nebo dermální expozice různým sloučeninám obsahujícím kyanid, včetně kouře z požárů v uzavřeném prostoru. Zdroje otravy kyanidem zahrnují kyanovodík a jeho soli kyanogenní rostliny alifatické nitrily a prodloužená expozice nitroprusidu sodného.

Malá kulatá modrá pilulka C 1

Přítomnost a rozsah otravy kyanidem jsou často zpočátku neznámé. Neexistuje žádný široce dostupný rychlý potvrzující krevní test kyanidu. Rozhodnutí o léčbě musí být učiněna na základě klinické anamnézy a příznaků a příznaků intoxikace kyanidu.

Tabulka 1. Běžné příznaky a příznaky otravy kyanidem

V některých nastaveních mohou panické příznaky včetně tachypnea a zvracení napodobovat příznaky otravy včasném kyanidu. Přítomnost změněného duševního stavu (např. Zmatek a dezorientace) a/nebo mydriózy naznačuje skutečnou otravu kyanidem, i když k těmto příznakům může dojít také s jinými toxickými expozicemi.

Inhalace kouře

Ne všechny oběti inhalace kouře budou mít otravu kyanidem a mohou představovat trauma popálenin a vystavení jiným toxickým látkám, což ztěžuje diagnózu otravy kyanidem. Před podáváním obětí NithooDote Smoke-Inhalation by mělo být posouzeno pro následující:

• Vystavení ohni nebo kouři v uzavřené oblasti
• Přítomnost sazí kolem nosu úst nebo orofarynxu
• Změněný duševní stav

Ačkoli hypotenze velmi naznačuje otravu kyanidem, je přítomen pouze v malém procentu obětí inhalace kouře z kyanidu. Také svědčící o otravě kyanidu je koncentrace laktátu v plazmě větší než nebo rovná 10 mmol/l (hodnota vyšší než hodnota obvykle uvedená v tabulce příznaků a příznaků izolované otravy kyanidem, protože oxid uhelnatý s inhalací kouře také přispívá k kyselémcii laktové). Pokud je podezření na otravu kyanidem, by neměla být zpožděna, aby se získala koncentrace laktátu v plazmě.

Používejte s jinými kyanidovými antidoty

Bezpečnost podávání dalších kyanidových antidot současně s Nithoodote nebyla stanovena. Pokud je učiněno rozhodnutí o podávání dalšího kyanidového antidotu s Nithoodote, tyto léky by neměly být podávány souběžně ve stejné intravenózní (iv) linii. [vidět Doporučené dávkování ]

Doporučené dávkování

Injekce dusitanu sodného a injekce thiosíranu sodného se podává pomalou intravenózní injekcí. Měly by být dány co nejdříve po stanovení diagnózy akutní vážné nebo život ohrožující otravy kyanidem. Dusitan sodný by měl být podáván poprvé následovaný thiosílánem sodný. Krevní tlak musí být monitorován během infuze u dospělých i dětí. Míra infuze by měla být snížena, pokud je zaznamenána významná hypotenze.

Poznámka: Pokud se příznaky otravy znovu objeví opakované ošetření pomocí poloviny původní dávky dusitanu sodného a thiosíranu sodného.

U dospělých a dětských pacientů se známou anémií se doporučuje, aby byla dávka dusitanu sodného úměrně snížena koncentraci hemoglobinu. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Před podáním vizuálně zkontrolujte všechny parenterální léčivé přípravky na částice a zbarvení.

Doporučené monitorování

Monitorujte pacienty po dobu nejméně 24-48 hodin po podání nithootote pro přiměřenost oxygenace a perfuze a pro opakující se příznaky a příznaky toxicity kyanidu. Pokud je to možné, získejte hemoglobin/hematokrit při zahájení léčby. Měření nasycení kyslíkem pomocí standardní pulzní oxymetrie a vypočtené hodnoty saturace kyslíkem založené na naměřeném PO ₂ jsou nespolehlivé v přítomnosti methemoglobinémie.

Úroveň methemoglobinu

Správy dusitanu sodného pouze pro dosažení libovolné úrovně methemoglobinémie může být zbytečné a potenciálně nebezpečné. Zdá se, že terapeutické účinky dusitanu sodného nejsou zprostředkovány tvorbou methemoglobinu pouze [viz Klinická farmakologie ] a klinické reakce na podávání dusitanů sodného byly hlášeny ve spojení s hladinami methemoglobinu menší než 10%. Podávání dusitanu sodného nad počáteční dávku by mělo být vedeno především klinickou odpovědí na léčbu (tj. Druhá dávka by měla být zvážena pouze tehdy, pokud existuje nedostatečná klinická odpověď na první dávku). Obecně se doporučuje, aby byly koncentrace methemoglobinu pečlivě monitorovány a udržovány pod 30%. Sledujte hladiny methemoglobinu v séru během léčby pomocí koo-oximetrie a přerušení podávání dusitanu sodného, ​​když hladiny methemoglobinu přesahují 30%. Intravenózní methylenová modrá a výměnná transfúze byla v literatuře hlášena jako léčba pro život ohrožující methemoglobinemii.

Informační informace

Byla hlášena chemická nekompatibilita mezi Nithoodote a hydroxocobalamin a tato léčiva by neměla být podávána současně prostřednictvím stejné IV linie. Nebyla hlášena žádná chemická nekompatibilita mezi thiosílátem sodným a dusitanem sodným, pokud se podává postupně prostřednictvím stejné IV linie, jak je popsáno v dávce a podávání.

Současné podávání nithoototových a krevních produktů (celovečerní krevní koncentrát destiček a/nebo čerstvé zmrazené plazmy) přes stejnou intravenózní linii se nedoporučuje. Krevní produkty a Nithoodote však mohou být podávány současně pomocí samostatných intravenózních linií (nejlépe na kontralaterálních končetinách, pokud se používají periferní linie).

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Nithoodote injekce sestává z:

• Jedna lahvička injekce dusitanu sodného USP 300 mg/10 ml (30 mg/ml) a
• Jedna lahvička injekce thiosíranu sodného USP 12,5 gramů/50 ml (250 mg/ml)

Podávání jedné lahvičky každého léku představuje jednu dávku.

Skladování a manipulace

Karton kůň Naithdotte ( NDC 60267-812-00) sestává z následujících:

• Jedna 10 ml skleněná lahvička injekce dusitanu sodného 30 mg/ml (obsahující 300 mg dusitanu sodného);
• Jedna 50 ml skleněná lahvička injekce thiosíranu sodného 250 mg/ml (obsahující 12,5 gramů thiosíranu sodného);
• Jeden vložení balíčku.

Skladování

Ukládat při kontrolované teplotě místnosti mezi 20 ° C a 25 ° C (68 ° F - 77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59 až 86 ° F). Chránit před přímým světlem. Ne zmrazení.

Vyrobeno: Cangene Biopharma Inc. Baltimore Maryland 21230. Revidováno: leden 2021

Nežádoucí účinky pro nithoodote

Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie k systematickému posouzení profilu nežádoucích účinků dusitanu sodného nebo thiosulfátu sodného.

Lékařská literatura zaznamenala následující nežádoucí účinky ve spojení s dusitanem sodným nebo podáním thiosíranu sodného. Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny v souvislosti s kontrolovanými studiemi nebo s konzistentními metodikami monitorování a hlášení pro nežádoucí účinky. Proto nelze posoudit frekvenci výskytu těchto nežádoucích účinků.

Dusitan sodný

Kardiovaskulární systém: Sykopa Hypotenze tachykardie methemoglobinemie Palpitations Dysrytmia

Hematologické: Methemoglobinémie

Centrální nervový systém: bolest hlavy závrať rozmazané vidění záchvaty zmatek kóma

Gastrointestinální systém: Nevolnost zvracení bolesti břicha

Respirační systém: Tachypnea dušnost

Tělo jako celek: Úzkostná diaforéza lightheadheadness injekční místo brnění kyanosis acidózy Únava Slabost Urticaria Generalizovaná necitlivost a brnění

U pacientů bez život ohrožujícího otravy kyanidem, kteří byli léčeni injekcí dusitanu sodného v dávkách menších než dvojnásobnou, byly u pacientů bez život ohrožujícího otravy ohrožujícím kyanidem hlášeny závažné hypotenzi, ale s nimiž byla léčena injekcí dusitanu sodného s methemoglobinemií v dávkách, které byly léčeny injekcí dusitanu sodného s injekcí dusitanu sodného.

Thiosulfát sodný

Kardiovaskulární systém: hypotenze

Centrální nervový systém: bolest hlavy disorientation

Gastrointestinální systém: zvracení nevolnosti

Hematologické: prodloužený čas krvácení

Tělo jako celek: slaná chuť v ústech teplá pocit nad tělem

U lidí bylo rychlé podávání koncentrovaných roztoků nebo roztoků, které nejsou čerstvě připraveny a podávání velkých dávek thiosíranu sodného bylo spojeno s vyšším výskytem nevolnosti a zvracení. Avšak podávání thiosíranu 0,1 g sodíku na libru až do maximálně 15 g v 10-15% roztoku po 10-15 minutách bylo spojeno s nevolností a zvracení u 7 z 26 pacientů bez doprovodné intoxikace kyanidu.

Jaká třída léku je suboxone

V sérii 11 lidských subjektů byla jediná intravenózní infúze 50 ml 50% thiosíranu sodného spojena se zvýšením doby srážení 1-3 dny po podání. V jiných hematologických parametrech však nebyly pozorovány žádné významné změny.

Interakce léčiva pro nithiodote

Formální studie interakce léčiva nebyly provedeny s Nithoodote.

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Nithoidote

Hypotenze

Dusitan sodný byl spojen s těžkou hypotenzí methemoglobinemií a smrtí v dávkách menších než dvojnásobných doporučených terapeutických dávkách. Hypotenze může nastat souběžně nebo samostatně. Dusitan sodný by měl být použit k léčbě otravy kyanidem ohrožujícím život. Pokud je diagnóza otravy kyanidem nejistá a/nebo pacient není v extremismu zvláštním zvážením, by se mělo věnovat podávání dusitanu sodného, ​​pokud je pacient známý nebo podezřelý, že snížil kyslík nebo kardiovaskulární rezervu (např. Oběti inhalace kouře (např. Kouřové inhalační oběti podstatnou úniku krve Úřední úbytek. Deficit methemoglobin reduktázy).

Methemoglobinémie

Samotná podpůrná péče může být dostatečná léčba bez podávání antidot pro mnoho případů intoxikace kyanidu, zejména u vědomých pacientů bez známek těžké toxicity. Během léčby sodným dusitanem pečlivě sledujte pacienty, aby zajistili adekvátní perfuzi a okysličení. Sledujte hladiny methemoglobinu a podávejte kyslík během léčby dusitanem sodným, kdykoli je to možné. Když je dusitan sodný podáván lidem, dochází k široké škále koncentrací methemoglobinu. Koncentrace methemoglobinu až 58% byly hlášeny po dvou 300 mg dávkách dusitanu sodného podávané dospělému. Dusitan sodný by měl být používán s opatrností v přítomnosti jiných léčiv, které mohou způsobit methemoglobinémii, jako je prokain a nitroprussid. U pacientů, kteří mohou být zvláště náchylní k poškození vazodilatací a jeho souvisejících hemodynamických následcích, používejte dusitan sodný s opatrností. Během hypotenze pečlivě monitorujte hemodynamiku během a po podání dusitanu sodného a thiosíranu sodného a snižte rychlost infuze.

Anémie

U pacientů se známou anémií používejte dusitan sodný s opatrností. Pacienti s anémií budou tvořit více methemoglobinu (jako procento celkového hemoglobinu) než osoby s normálními objemy červených krvinek (RBC). Optimálně tito pacienti by měli dostávat dávku dusitanu sodíku, která je snížena úměrně jejich kyslíkové nosné kapacitě.

Inhalace kouře Injury

Používejte dusitan sodný s opatrností u osob s poškozením inhalace kouře nebo otravou oxidem oxidu uhelnatého kvůli potenciálu zhoršení hypoxie v důsledku tvorby methemoglobinu.

Novorozenci a kojenci

Novorozenci a kojenci mohou být citlivější než dospělí a starší pediatričtí pacienti k závažné methemoglobinemii, když se podává dusitan sodný. Postupujte podle snížených dávkovacích pokynů u pediatrických pacientů.

Nedostatek G6PD

Protože pacienti s nedostatkem G6PD jsou vystaveni zvýšenému riziku hemolytické krize s podáním dusitanu sodného, ​​zvažte u těchto pacientů alternativní terapeutické přístupy. Sledujte pacienty se známým nebo podezřením na nedostatek G6PD pro akutní pokles hematokritu. Výměnná transfúze může být nutná u pacientů s nedostatkem G6PD, kteří dostávají dusitan sodný.

Používejte s jinými drogami

Používejte dusitan sodný s opatrností v přítomnosti doprovodných antihypertenzních léků diuretik nebo vyčerpání objemu v důsledku diuretik nebo léků, o nichž je známo, že zvyšují vaskulární oxid dusnatý, jako jsou inhibitory PDE5.

Sulfity

Thiosulfátový léčivý produkt sodný může obsahovat stopové nečistoty siřičitanu sodného. Přítomnost stopového množství sulfitů v tomto produktu by neměla odradit podávání léčiva pro léčbu nouzových situací, i když je pacient citlivý na siřičitý.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dusitan sodný

Potenciální výhoda akutní expozice dusitanu sodného jako součást a kyanid Antidote převažuje nad obavami vznesenými nejednoznačnými nálezy ve studiích chronických hlodavců. Dusitan sodný (0 750 1500 nebo 3000 ppm ekvivalentní průměrným denním dávkám přibližně 0 35 70 nebo 130 mg/kg pro muže a 0 40 80 nebo 150 mg/kg pro ženy) byl perorálně podáván potkanům (kmen Fischer 344) po dobu 2 let. Nebylo zjištěno žádné významné zvýšení výskytu nádoru u samců nebo ženských potkanů. Dusitan sodný (0 750 1500 nebo 3000 ppm ekvivalentní průměrným denním dávkám přibližně 0 60 120 nebo 220 mg/kg pro muže a 0 45 90 nebo 165 mg/kg pro ženy) byl podáván myši B6C3F1 po dobu 2 let pomocí pitné vody. U ženských myší byly získány nejednoznačné výsledky. Konkrétně došlo k pozitivnímu trendu směrem k zvýšení výskytu spinocelulárních papilomu nebo karcinomu v lesomachu ženských myší. Ačkoli incidence hyperplázie epitelu žlázového žaludku byl významně vyšší u vysokodávkových samců myší ve srovnání s kontrolami, nedošlo k významnému zvýšení nádorů u samců myší. Četné zprávy v publikované literatuře naznačují, že dusitan sodíku může reagovat nadarmo se sekundárními aminy za vzniku karcinogenních nitrosaminů v žaludku. Současná expozice dusitanu sodného a sekundárního aminů ve krmivo nebo pitné vody vedla ke zvýšení výskytu nádorů u hlodavců.

Thiosulfát sodný

Dlouhodobé studie u zvířat nebyly provedeny za účelem vyhodnocení potenciální karcinogenity thiosulfátu sodíku.

Mutageneze

Dusitan sodný

Dusitan sodný je mutagenní S. Typhimurium kmeny TA100 TA1530 TA1535 s metabolickou aktivací a bez ní; Bylo to však negativní v kmeni TA98 TA102 DJ460 a E. coli kmen WP2UVRA/PKM101. Bylo hlášeno, že dusitan sodíku je genotoxický pro buňky křečka V79 in vitro a v testu myšího lymfomu obě testy provedené v nepřítomnosti metabolické aktivace. Dusitan sodný byl negativní v in vitro Test chromozomální aberace pomocí lymfocytů lidské periferní krve. Akutní podávání dusitanu sodného pro samčí potkanů ​​nebo samců myší nevytvořilo zvýšený výskyt mikronuklei v kostní dřeni. Podobně podávání dusitanů sodného pro myši po dobu 14 týdnů nevedlo ke zvýšení výskytu mikronuklei v periferní krvi.

Thiosulfát sodný

Mutagenní potenciál thiosíranu sodného byl zkoumán v in vitro Test bakteriální reverzní mutace (test Ames). Thiosílán sodný nebyl mutagenní v nepřítomnosti metabolické aktivace v S. Typhimurium Kmeny TA98 TA100 TA1535 TA537 nebo TA1538. Thiosulfát sodný nebyl mutagenský v přítomnosti metabolické aktivace u kmenů TA 98 TA1535 TA1537 TA1538 nebo E. coli kmen WP2.

Poškození plodnosti

Dusitan sodný

Studie multigenerační plodnosti a reprodukce provedené Národním toxikologickým programem nezjistily žádný důkaz o účinku dusitanu sodného (NULL,0 0,06 0,12 a 0,24% hmotnosti/objemu) na plodnost nebo jakýkoli reprodukční parametr u švýcarských CD-1 myší. Tento léčebný protokol vedl k přibližným dávkám 125 260 a 425 mg/kg/den. Nejvyšší expozice v této studii myši je 4,6krát větší než nejvyšší klinická dávka dusitanu sodného, ​​která by se použila k léčbě otravy kyanidem (na základě srovnání plochy povrchu těla).

Thiosulfát sodný

Neexistují žádné předklinické studie zkoumající účinky thiosíranu sodíku na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Životní terapie by neměla být zadržena. Otrava kyanidem je lékařská pohotovost v těhotenství, která může být pro těhotná žena a plod fatální, pokud se neléčí (viz viz Klinické úvahy ). Pokud se tedy těhotná žena poznala nebo podezřelá injekce dusitanu sodného sodného pro sekvenční použití s ​​injekcí thiosulfátu sodného [viz viz Indikace ]. There are no available data on NITHIODOTE use in pregnant women to establish a drug-associated risk for major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. If available consider alternative therapies not associated with Methemoglobinémie .

Neexistují žádné intravenózní studie na zvířatech, které by vyhodnotily účinek thiosulfátu sodného sodného sodného nebo kombinace vývoje embryfetálu. V publikovaných studiích na zvířatech byla hlášena úmrtnost plodu, když těhotná morčata byla subkutánně podávána dusitan sodíku při 1,7násobek maximální doporučené lidské dávky (MRHD) 450 mg sodíku dusitanu sodného, ​​když koncentrace mateřského a fetálního methemoglobinu byla na jejich vrcholu. V jiných publikovaných studiích nebyl hlášen žádný důkaz o malformacích u morčat nebo potkanů; Avšak závažná anémie snížila růst a zvýšená úmrtnost štěňat byla hlášena, když byly těhotné krysy ošetřeny 4,7násobkem MRHD dusitanu sodného pomocí pitné vody během těhotenství a během laktace. Ve publikovaných studiích na zvířatech nebyl hlášen žádný důkaz embryotoxicity nebo malformací, když byl thiosíranu sodný podáván perorálně během organogeneze těhotným myším potkanům křečkům nebo králíkům při 0,2 až 0,9krát větší denní dávce 12,5 g pro otravu kyanidu. Thiosulfatestudie sodíku netestovaly dávky, které byly srovnatelné s lidskou dávkou pro otravu kyanidu (viz viz Data ).

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Kyanid snadno protíná placentu. Otrava kyanidem je lékařská nouzová situace v těhotenství, která může být fatální pro těhotnou ženu a plod, pokud se neléčí. Léčba otravy kyanidem by neměla být zadržena kvůli možným obavám ohledně účinků Nithoodote na plod.

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Dusitan sodný produkuje methemoglobin. FETAL hemoglobin je oxidován na methemoglobin snadněji než hemoglobin dospělého. Kromě toho má plod nižší hladiny methemoglobin reduktázy než dospělí [viz Dětské použití ]. Based on animal studies prenatal exposure to sodium nitrite resulted in impaired neural development likely the result of prenatal hypoxia (see Data ). If available consider alternative therapy not known to be associated with Methemoglobinémie.

Data

Údaje o zvířatech

Dusitan sodný

Neexistují žádné intravenózní toxikologické studie dusitanu sodného, ​​které by hodnotily potenciál pro reprodukční a vývojovou toxicitu. Ve publikované studii ošetření dusitanů sodného u těhotných morčat s 60 nebo 70 mg/kg/den vedla k potratu vrhů během 1-4 dnů po léčbě. Všechna zvířata léčená subkutánně 70 mg/kg dusitanu sodného sodného zemřela během 60 minut po léčbě. Další studie prokázaly, že dávka 60 mg/kg vedla k měřitelné hladině methemoglobinu v krvi v přehradách a jejich plodech po dobu až 6 hodin po ošetření. Hladiny mateřského methemoglobinu byly za všech měřených časů vyšší než hladiny u potomků. Na základě srovnání plochy povrchu těla 60 mg/kg dávka morče, která měla za následek smrt, byla pouze 1,7krát vyšší než nejvyšší klinická dávka dusitanu sodného, ​​která by se použila k léčbě otravy kyanidem (na základě porovnání povrchu těla).

Ve publikované studii léčba těhotných potkanů ​​pitnou vodou s dusitanem sodným při koncentracích 2000 nebo 3000 mg/l během těhotenství a během laktace vedla k závažné anémii sníženo růst a zvýšenou úmrtnost u potomků. Tento režim expozice v modelu potkana by vedl k dávkování přibližně 220 a 300 mg/kg/den (NULL,7 a 6,5krát nejvyšší klinická dávka dusitanu sodného, ​​která by se použila k léčbě otravy kyanidem na základě porovnání plochy těla).

Ve publikované studii léčby těhotných myší s přibližně 243 mg/kg dusitanu sodného denně denně (NULL,6násobek maximální doporučené denní dávky 450 mg/den na základě povrchu těla je) prostřednictvím pitné vody (1000 mg/l) z denním denním denním dnem 7-18.

Behaviorální a neurodevelopmentální studie u potkanů ​​naznačují přetrvávající účinky prenatální expozice dusitanu sodného, ​​které byly detekovatelné postnatálně. Konkrétně zvířata, která byla prenatálně vystavena dusitanu sodíku (2000 mg/l pomocí pitné vody), prokázala zhoršené chování při učení diskriminace (sluchové i vizuální) a snížila dlouhodobou retenci pasivního vyhýbání se odpovědi ve srovnání s kontrolními zvířaty. Další studie prokázaly zpoždění ve vývoji ACHE a 5-HT pozitivního vlákniny do hippocampálního dentate gyrus a parietální neokortex během prvního týdne života prenatálních dusitanů. Tyto změny byly připisovány prenatální hypoxii po expozici dusitanu.

Thiosulfát sodný

Nebyly zaznamenány žádné malformace ani důkaz toxicity embryo-fetálních, když těhotných myší potkanů ​​byli křečci nebo králíci podávány perorální dávky thiosítanu sodného až 550 400 400 a 580 mg/kg, respektive 0,2 0,3 0,3 a 0,9krát za 12,5 g/60 kg pro kyanidu). Publikované studie naznačují, že léčba thiosíranem sodným zlepšuje teratogenní účinky otravy kyanidem matky u křečků.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti dusitanu sodného nebo thiosíranu sodného v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. V lidském mléce jsou přítomny kyanid a thiokyanát (který se tvoří, když se thiosíranu sodný kombinuje s kyanidem). Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků v kojeném kojeném kojení se během léčby Nithoodote nedoporučuje. Neexistují žádná data, která by určila, kdy může být kojení bezpečně restartováno po podávání Nithoodote.

blog o kreditních kartách

Dětské použití

V lékařské literatuře existují případové zprávy o dusitanu sodíku ve spojení s thiosíranem sodným podávaným pediatrickým pacientům s otravou kyanidem; V dětské populaci však neexistovaly žádné klinické studie, které by vyhodnotily bezpečnost nebo účinnost thiosulfátu sodného nebo dusitanu sodného. Pokud jde o doporučení pro dávkování dospělých pacientů pro pediatrické pacienty, byla založena na teoretických výpočtech protijedové detoxikační potenciální extrapolace z experimentů na zvířatech a malého počtu lidských zpráv.

U pacientů mladších 6 měsíců používejte dusitan sodný s opatrností, protože mohou být vystaveni vyššímu riziku vzniku těžké methemoglobinémie ve srovnání se staršími dětmi a dospělými. Přítomnost fetálního hemoglobinu, který je oxidován na methemoglobin snadněji než dospělý hemoglobin a nižší hladiny methemoglobin reduktázy ve srovnání se staršími dětmi a dospělými může přispět k riziku.

Úmrtnost připisovaná dusitanu sodného byla hlášena po podání dávky dospělých (300 mg IV následovaná druhou dávkou 150 mg) 17měsíčnímu dítěti. [vidět Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ]

Geriatrické použití

Je známo, že dusitan sodný a thiosulfát sodný je v podstatě vylučován ledvinami a riziko nežádoucích účinků na tyto léky může být u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin větší. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Poškození ledvin

Je známo, že dusitan sodíku a thiosíranu sodný je v podstatě vylučován ledvinami a riziko toxických reakcí na tato léčiva může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Informace o předávkování pro Nithoote

Dusitan sodný

Velké dávky dusitanu sodného mají za následek závažné hypotenze a toxické hladiny methemoglobinu, které mohou vést k kardiovaskulárnímu kolapsu.

Bylo popsáno, že podávání dusitanů sodného způsobuje nebo významně přispívá k úmrtnosti u dospělých v perorálních dávkách již od 1 g a intravenózních dávek již od 600 mg. Po podání dospělé dávky (300 mg IV následovala druhá dávka 150 mg) 17měsíčnímu dítěti připisovaná dusitanu sodného.

Kyanóza se může projevit na úrovni methemoglobinu 10-20%. Při hladinách methemoglobinu mohou být patrné další klinické příznaky a příznaky toxicity dusitanu sodného (nevolnost úzkosti a tachykardie). Vážnější příznaky a symptomy včetně srdečního dysrytmického selhání oběhové a deprese centrálního nervového systému jsou považovány za zvyšování hladin methemoglobinu a hladiny nad 70% jsou obvykle fatální.

Léčba předávkování zahrnuje doplňkový kyslík a podpůrná opatření, jako je výměnná transfúze. V lékařské literatuře byla popsána léčba těžké methemoglobinémie intravenózní methylenovou modrou; To však může také způsobit uvolnění kyanidu vázaného na methemoglobin. Protože se zdá, že hypotenze je zprostředkována především zvýšením zvyšování opatření žilní kapacity ke zvýšení žilního návratu, může být pro léčbu hypotenze nejvhodnější.

Thiosulfát sodný

U lidí jsou omezené informace o účincích velkých dávek thiosíranu sodného. Orální podávání thiosílánu sodíku 3 g denně po dobu 1-2 týdnů u lidí vedlo ke snížení nasycení vzduchového arteriálního kyslíku na pouhých 75%, což bylo způsobeno pravým posunem v disociační křivce kyslíku hemoglobinu. Subjekty se vrátily na základní nasycení kyslíkem 1 týden po přerušení thiosíranu sodného. Jedno intravenózní podávání 20 ml 10% thiosíranu sodného údajně nezměnilo nasycení kyslíkem.

Kontraindikace pro Nithoodote

Žádný

Klinická farmakologie for Nithiodote

Mechanismus působení

Kyanid je extrémně toxický jed. Při absenci rychlé a přiměřené expozice léčby může mít vysokou dávku kyanidu vést k úmrtí během několika minut v důsledku inhibice cytochrom oxidázy, což má za následek zastavení buněčného dýchání. Konkrétně se kyanid rychle váže s cytochromem A3 složkou komplexu cytochromu c oxidázy v mitochondriích. Inhibice cytochromu A3 zabraňuje buňce v používání kyslíku a nutí anaerobní metabolismus, který má za následek buněčnou hypoxii laktátu a metabolickou acidózu. Při masivní otravě akutním kyanidem může mechanismus toxicity zahrnovat i jiné enzymové systémy. Příznaky a příznaky akutní otravy kyanidem se mohou rychle vyvinout během několika minut v závislosti na trase a rozsahu expozice kyanidu.

Synergie vyplývající z léčby otravy kyanidem kombinací dusitanu sodného a thiosíranu sodného je výsledkem rozdílů v jejich primárních mechanismech účinku jako antidot pro otravu kyanidem.

Dusitan sodný

Předpokládá se, že dusitan sodný má svůj terapeutický účinek reagovat s hemoglobinem za vzniku methemoglobinu oxidovanou formu hemoglobinu neschopnou transportu kyslíku, ale s vysokou afinitou k kyanidu. Kyanid se přednostně váže na methemoglobin nad cytochromem a ₃ Formování netoxického kyanomethemoglobinu. Methemoglobin vysílá kyanid z cytochrom oxidázy, což umožňuje obnovení aerobního metabolismu. Chemická reakce je následující:

Nano ₂ Hemoglobin → Methemoglobin

HCN Methemoglobin → Cyanomethemoglobin

Vazodilatace byla také citována tak, aby odpovídala alespoň části terapeutického účinku dusitanu sodného. Bylo navrženo, že methemoglobinémie vyvolaná dusitanem sodným může být proti otravě kyanidem účinnější než srovnatelná hladina methemoglobinémie vyvolaná jinými oxidanty. Zdá se také, že dusitan sodný zachovává určitou účinnost, i když je tvorba methemoglobinu inhibována methylenovou modrou.

Thiosulfát sodný

Primární trasa endogenní detoxikace kyanidu je enzymatickou transurací na thiokyanát (SCN-), který je relativně netoxický a snadno vylučován močí. Předpokládá se, že thiosulfát sodný slouží jako dárce síry v reakci katalyzované enzymem rhodanese, čímž zvyšuje endogenní detoxikaci kyanidu v následující chemické reakci:

Rhodanese

Na ₂ S ₂ O ₃ Cn- → ₂ TAK ₃ .

Farmakodynamika

Dusitan sodný

Když byl nitrit 4 mg/kg sodný podáván intravenózně šesti zdravým lidským dobrovolníkům, průměrná vrcholná koncentrace methemoglobinu byla 7% dosažena po 30–60 minutách po injekci v souladu se zprávami o oběti otravy kyanidem. Systolické a diastolické krevní tlaky na zádech klesly přibližně o 20% během 10 minut pokles, který byl udržován během 40 minut po testování. To bylo spojeno s 20 rytmem za minutu zvýšení pulzní frekvence, která se vrátila na základní linii za 10 minut. Pět z těchto subjektů nebylo schopno odolat ortostatickým testování mdloby . Jeden další subjekt, který obdržel dávku 12 mg/kg dusitanu sodného, ​​zažil závažné kardiovaskulární účinky a dosáhl maximální koncentrace methemoglobinu 30% po 60 minutách po injekci.

Orální dávky 120 až 180 mg dusitanu sodného podávané zdravým dobrovolníkům způsobily minimální kardiovaskulární změny, když byly subjekty udržovány v horizontální poloze. Nicméně minuty po umístění do vzpřímené polohy subjekty vykazovaly tachykardii a hypotenzi s synkopou.

Odhaduje se, že poločas pro přeměnu methemoglobinu na normální hemoglobin u oběti otravy kyanidem, která byla podána dusitan sodný a thiosulfát sodný, je 55 minut.

Thiosulfát sodný

U psů předúpravy thiosulfátem sodným k dosažení úrovně ustáleného stavu 2 μmol/ml zvýšila rychlost přeměny kyanidu na thiokyanát po 30krát.

Farmakokinetika

Dusitan sodný

Dusitan sodný je silný oxidant a rychle reaguje s hemoglobinem za vzniku methemoglobinu. Farmakokinetika volného dusitanu sodného u lidí nebyla dobře studována. Bylo hlášeno, že přibližně 40% dusitanu sodného je vylučováno v moči nezměněno, zatímco zbývajících 60% je metabolizováno na amoniak a související malé molekuly.

Thiosulfát sodný

Thiosulfát užívaný orálně není systematicky absorbován. Většina thiosulfátu je oxidována na sulfát nebo je začleněna do endogenních sloučenin síry; Ledvinami se vylučuje malá část. Přibližně 20-50% exogenně podávaného thiosulfátu je eliminováno nezměněno ledvinami. Po intravenózní injekci 1 g thiosíranu sodíku u pacientů byl hlášen sérový thiosulfátový poločas přibližně 20 minut. Po intravenózní injekci podstatně vyšší dávky thiosíranu sodného (150 mg/kg, který je 9 g pro 60 kg tělesné hmotnosti) u normálních zdravých mužů, byl hlášen eliminační poločas 182 minut.

Kyanid

Zjevné eliminace terminálu poločas a objem distribuce kyanidu u pacienta léčeného pro akutní otravu kyanidem dusitanem sodným a podáním thiosíranu sodného bylo 19 hodin a 0,41 l/kg. Navíc byla hlášena počáteční eliminační poločasy kyanidu přibližně 1-3 hodiny.

Thiokyanát

Po detoxikaci zdravých subjektů se thiokyanát vylučuje hlavně v moči rychlostí nepřímo úměrnou clearance kreatininu. U zdravých subjektů bylo hlášeno, že eliminační poločas a objem distribuce thiokyanátu je 2,7 dne a 0,25 l/kg. U subjektů s renální nedostatečností je však hlášená eliminační polovina života přibližně 9 dní.

Klinické studie

Lidská data

Lidské údaje podporující použití thiosíranu sodíku pro otravu kyanidu se skládají především z publikovaných kazuistik. Neexistují žádné randomizované kontrolované klinické studie. Téměř všechna lidská data popisující použití thiosíranu sodíku uvádějí jeho použití ve spojení s dusitanem sodným. Doporučení pro dávkování pro lidi byla založena na teoretických výpočtech protijedové detoxikační potenciální extrapolace z experimentů na zvířatech a malého počtu lidských případů.

Neexistovaly žádné studie člověka, které by u lidí prospektivně a systematicky vyhodnotily bezpečnost thiosulfátu sodného nebo sodného. Dostupné informace o bezpečnosti člověka jsou převážně založeny na neoficiálních případových zprávách a sériích omezeného rozsahu.

Údaje o zvířatech (Kyanid Poisoning)

Účinnost thiosulfátu sodného a dusitanu sodného pro léčbu akutní otravy kyanidem nebyla u lidí studována u přiměřených a dobře kontrolovaných klinických studií, protože vyvolání stavu u lidí není etické.

Vzhledem k extrémní toxicitě experimentálního hodnocení kyanidu bylo u zvířecích modelů dokončeno převážně. Účinnost léčby thiosulfátem sodným, aby se působila k toxicitě kyanidu, byla původně hlášena v roce 1895 Langem. Účinnost léčby amylitritu při otravě kyanidu modelu psů byla poprvé hlášena v roce 1888 Pedidem. Další studie v modelu psů, které prokázaly užitečnost dusitanu sodného jako terapeutického zásahu, byly v roce 1929 hlášeny Mladoveanu a Gheorghiu. Ale objetí a Chen et al. Nezávisle uvádějí vynikající účinnost kombinace dusitanu sodného a thiosulfátu sodného v letech 1932-1933. Léčba sestávala z intravenózně podávaného 22,5 mg/kg (polovina letální dávky) dusitanu sodného nebo 1 g/kg thiosíranu sodíku samostatně nebo sekvence bezprostředně po subkutánní injekci kyanidu sodného do psů v řadě dávek. Následné dávky 10 mg/kg dusitanu sodného sodného a/nebo 0,5 g/kg thiosíranu sodného sodného byly podávány, když byly nebo znovu objeveny klinické příznaky nebo příznaky otravy. Samotná terapie samostatně zvýšila dávka kyanidu sodného nutná k způsobu smrti a při podání společně dusitanu sodného a thiosílánu sodný vedla ke synergickému účinku při zvyšování smrtelné dávky kyanidu sodíku. Zdálo se, že kombinovaná terapie měla sníženou účinnost, když byla terapie zpožděna, dokud se neobjevily známky otravy (např. Křeče); Jiní vyšetřovatelé však uvedli přežití u psů, kterým bylo podáno antidotální léčbu po zatčení dýchacích cest.

Studie na zvířatech prováděné u jiných druhů (např. Krysů morčat holub a kočka) také podporovaly synergický účinek intravenózního dusitanu sodného a thiosíranu sodného při léčbě otravy kyanidem.

Zatímco intravenózní injekce dusitanu sodného a thiosíranu sodného byla účinná při zvrácení účinků letálních dávek kyanidu u psů intramuskulární injekce dusitanu sodného s thiosulfátem sodným nebo bez něj ve stejném prostředí není účinná.

Informace o pacientovi pro nithoote

Nithiodote je indikován pro otravu kyanidu a v tomto prostředí budou pacienti pravděpodobně nereagující nebo mohou mít potíže s porozuměním informací o poradenství.

Hypotenze And Methemoglobin Formation

Pokud by měli být proveditelní pacienti informováni o možnosti hypotenze ohrožující život a tvorbu methemoglobinu.

Monitorování

Tam, kde by měli být pacienti informováni o potřebě pečlivého sledování krevního tlaku a okysličení.

Laktace

Radí ženám, že kojení se nedoporučuje během léčby nithoototem [viz Použití v konkrétních populacích ].