Metadózový perorální koncentrát

VAROVÁNÍ

Životní despirační deprese Životní životnost QT Prodloužení Náhodné požití zneužívání Potenciální interakce s léky ovlivňujícími cytochrom P450 isoenzymy a léčba závislosti na opioidech

Život ohrožující respirační deprese

Během zahájení a přeměny pacientů na metadon byla hlášena respirační deprese včetně fatálních případů, a to i v případě, že byl lék použit podle doporučení a nebyl zneužil nebo zneužil (viz viz VAROVÁNÍS ). Správné dávkování a titrace jsou nezbytné a metadóza by měla být předepsána pouze zdravotnickými pracovníky, kteří jsou znali při použití metadonu pro detoxikaci a udržovací léčbu závislosti na opioidech. Monitorujte respirační depresi, zejména při zahájení metadózy nebo po zvýšení dávky. Vrchol respiračního deprese depresivního účinku metadonu se vyskytuje později a přetrvává déle než špičkový farmakologický účinek, zejména během počátečního období dávkování (viz viz VAROVÁNÍS ).

Rizika od souběžného použití s ​​benzodiazepiny nebo jinými depresivními látkami CNS

Současné použití s ​​benzodiazepiny nebo jiným centrálním nervovým systémem (CNS), včetně alkoholu, je rizikovým faktorem respirační deprese a VAROVÁNÍS a OPATŘENÍ ).

• Rezervujte doprovodné předepisování benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS u pacientů v léčbě metadonu těm, u kterých jsou alternativy k benzodiazepinům nebo jiných depresivních CNS nedostatečné.
• Sledujte pacienty pro příznaky a příznaky respirační deprese a sedace. Pokud je pacient viditelně uklidněn, vyhodnoťte příčinu sedace a zvažte oddálení nebo vynechání denního dávkování metadonu.

Životní prodloužení QT

Během léčby metadonem se objevila prodloužení intervalu QT a vážná arytmie (Torsades de Pointes) (viz viz VAROVÁNÍS ). Most cases involve patients being treated fnebo pain with large multiple daily doses of methadone although cases have been repneboted in patients receiving doses commonly used fnebo maintenance treatment of opioid addiction. Closely monitnebo patients with risk factnebos fnebo development of prolonged QT interval a histneboy of cardiac conduction abnnebomalities a those taking medications affecting cardiac conduction fnebo changes in cardiac rhythm during initiation a titration of Methadóza (see VAROVÁNÍS ).

Náhodné požití

Náhodné požití metadózy, zejména u dětí, může vést k fatálnímu předávkování metadonem (viz VAROVÁNÍS ).

Zneužití zneužívání a odklon opioidů

Methadóza obsahuje metadon opioidní agonista a látku kontrolovanou plánem II s odpovědností za zneužívání podobnou jiným opioidním agonistům legální nebo nezákonné (viz viz VAROVÁNÍS ).

Interakce s léky ovlivňujícími izoenzymy cytochromu P450

Současné použití methadózy se všemi cytochrom P450 3A4 2B6 2C19 2C9 nebo 2D6 inhibitory může vést ke zvýšení koncentrací metadonu, což by mohlo způsobit potenciálně fatální dýchací depresi. Kromě toho může také přerušit doprovození současně používaného cytochromu P450 3A4 2C19 nebo 2C9 induktory. Sledujte pacienty úzce pro respirační depresi a sedaci a zvažte redukci dávkování s jakýmikoli změnami doprovodných léků, které mohou vést ke zvýšení hladin metadonu (viz viz VAROVÁNÍS a OPATŘENÍ Lékové interakce ).

Podmínky pro distribuci a použití metadonových produktů pro léčbu závislosti na opioidech

Pro detoxikaci a údržbu závislosti na opioidech by měl být metadon podáván v souladu s standardy léčby citovaných v 42 CFR oddílu 8 včetně omezení pro podávání bez dozoru (viz viz Dávkování a podávání ).

Popis pro ústní koncentrát metadózy

Orální koncentrát Methadózy ™ (metadon hydrochlorid perorální koncentrát USP) obsahuje metadon opioidní agonista a je k dispozici jako koncentrát kapaliny s ochuceným cherry pro perorální podání. Perorální koncentrát bez methadózy ™ bez cukru (metadon hydrochlorid perorální koncentrát USP) je bez barviva bez kapalinového koncentrátu metadonu hydrochloridu bez barviva pro perorální podání. Každý kapalný koncentrát obsahuje 10 mg hydrochloridu metadonu na ml.

Hydrochlorid metadonu je chemicky popisován jako 3-heptanonový 6- (dimethylamino)-44-difenylhydrochlorid. Hydrochlorid metadonu je bílý v podstatě bez pachů hořkově chutný krystalický prášek. Je velmi rozpustný ve vodě rozpustné v isopropanolu a v chloroformu a prakticky nerozpustný v etheru a glycerinu. Je přítomen v metadóze jako racemická směs. Hydrochlorid metadonu má bod tání 235 ° C PKA 8,25 ve vodě při 20 ° C roztoku (1 část na 100) pH mezi 4,5 a 6,5 ​​koeficientu rozdělení 117 při pH 7,4 v oktanolu/vodě. Jeho strukturální vzorec je:

C ₂₁ H ₂₇ Ne • HC1 - MW = 345,91

Další ingredience metadózového perorálního koncentrátu: umělá cherry chuť kyselina citronová bezvolná FD

Jiné složky perorálního koncentrátu bez methadózového cukru: kyselina citronová bezvolná čištěná čištěná voda sodný benzoát.

Použití pro ústní koncentrát metadózy

Methadóza obsahuje metadon agonista opioidu označený pro:

• Detoxikační léčba závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu).
• Udržovací léčba závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu) ve spojení s vhodnými sociálními a lékařskými službami.

Omezení použití

Metadonové produkty používané pro léčbu závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby podléhají podmínkám pro distribuci a použití požadované pod 21 CFR hlava 42 s 8 [viz viz Dávkování a podávání ].

Dávkování pro metadózovou ústní koncentrát

Podmínky pro distribuci a použití metadonových produktů pro léčbu opioidaddikce

Kodex federálních předpisů hlava 42 sec 8

Metadonové produkty, pokud jsou použity k léčbě závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby, se vydávají pouze programy pro léčbu opioidů (a agentur nebo agentury nebo institucemi formální dohodou s sponzorem programu) certifikovanou správou návykových látek a správou služeb duševního zdraví a schválených navrženou státní pravomoc. Certifikované léčebné programy se vydávají a používají pouze metadon v ústní formě a podle požadavků na léčbu stanovené ve federálních standardech léčby opioidů (42 CFR 8.12). Důležité regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci naleznete v níže uvedené regulační výjimky.

Nedodržení požadavků v těchto předpisech může vést k zabavení trestního stíhání zrušení návrhu na podávání drog při schválení programu a soudního příkazu vylučující provoz programu.

Regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci k zajištění léčby opioidních agonistů

• Během lůžkové péče, když byl pacient přijat pro jakoukoli jinou podmínku než souběžnou závislost na opioidech (podle 21 CFR 1306.07 (c)), aby se usnadnilo léčbu primární přijímací diagnózy.
• Během nouzového období nejde delší než 3 dny, zatímco definitivní péče o závislost je hledána v vhodně licencovaném zařízení (podle 21 CFR 1306.07 (b)).

Důležité informace o dávkování a správě

Metadóza je pouze pro perorální podání. Příprava nesmí být injikována. Balíček v kontejnerech odolných vůči dětí a informovat pacienty, že metadóza by měla být zabráněna mimo dosah dětí, aby se zabránilo náhodnému požití [viz Informace o pacientu ].

Zvažte následující důležité faktory, které odlišují metadon od ostatních opioidů:

• Vrchol respiračního deprese depresivního účinku metadonu se vyskytuje později a přetrvává déle než jeho špičkový farmakologický účinek.
• Vysoký stupeň tolerance opioidů nevylučuje možnost předávkování metadonem iatrogenní nebo jinak. Během přeměny na metadon byly hlášeny úmrtí z chronické léčby vysokých dávek jinými opioidními agonisty a během zahájení léčby závislosti na metadonu u subjektů dříve zneužívajících vysoké dávky jiných opioidních agonistů.
• V absorpčním metabolismu a relativní analgetické účinnosti existuje vysoká variabilita interpatientu. Poměry přeměny založené na populaci mezi metadonem a jinými opioidy nejsou při aplikaci na jednotlivce přesné.
• Při opakovaném dávkování je metadon zachován v játrech a poté pomalu uvolňuje prodloužení trvání potenciální toxicity.
• Koncentrace plazmy v ustáleném stavu nejsou dosaženy až 3 až 5 dnů po zahájení dávkování.

Metadóza má úzký terapeutický index, zejména v kombinaci s jinými léky.

Přístup pacientů k naloxonu pro nouzové léčby předávkování opioidy

Diskutujte o dostupnosti naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy s pacientem a pečovatelem. Protože pacienti léčeni metadonem mohou být ohroženi předávkováním opioidy během iniciace nebo titrace nebo v případě relapsu k nezákonnému použití silně zvažují předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy při zahájení a obnově léčby methadózou. Zvažte také předepisování naloxonu, pokud má pacient členy domácnosti (včetně dětí) nebo jiné blízké kontakty ohrožené náhodné požití nebo předávkování opioidy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poraďte pacientům a pečovatelům, že naloxon může být také podáván pro známé nebo podezření na předávkování s samotným methadózou [viz PŘEDÁVKOVAT ].

Informujte pacienty a pečovatele o svých možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní naloxonové vydávání a předepisování předpisů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu) [Viz viz Informace o pacientu ].

Indukce/počáteční dávkování pro detoxikaci a údržbu závislosti na opioidech

Pro detoxikaci a udržování metadonu závislosti na opiátech by měl být podáván v souladu s standardy léčby citovaných v 42 CFR oddílu 8.12 včetně omezení podávání bez dozoru.

Podávejte počáteční dávku metadonu pod dohledem, pokud neexistují žádné známky sedace nebo intoxikace a pacient vykazuje příznaky stažení. Počáteční jediná dávka 20 až 30 mg metadonu bude často dostatečná k potlačení abstinenčních symptomů. Počáteční dávka by neměla překročit 30 mg.

Pro provedení stejného dne úpravy dávkování čeká pacienta 2 až 4 hodiny na další vyhodnocení, když bylo dosaženo hladin píku. Poskytněte dalších 5 až 10 mg metadonu, pokud nebyly postiženy abstinenční příznaky nebo pokud se znovu objeví příznaky.

Celková denní dávka metadonu v prvním dni léčby by neměla obvykle překročit 40 mg. Upravte dávku v prvním týdnu léčby na základě kontroly abstinenčních symptomů v době očekávané maximální aktivity (tj. 2 až 4 hodiny po dávkování). Při úpravě dávky mějte na paměti, že metadon se hromadí během prvních několika dnů dávkování; Úmrtí došlo v rané léčbě v důsledku kumulativních účinků. Poskytněte pacientům, že dávka bude držet po delší dobu, protože tkáňové obchody metadonu se hromadí.

Použijte nižší počáteční dávky u pacientů, jejichž tolerance se očekává, že bude při vstupu do léčby nízká. Každý pacient, který nebral opioidy déle než 5 dní, již nemusí být tolerantní. Nejistěte počáteční dávky na základě předchozích epizod léčby nebo dolarů utracených denně při nezákonném užívání drog. Při výběru počáteční dávky také zvažte souběžné léky a obecný stav a zdravotní stav pacienta.

Během indukční fáze léčby údržby metadonu jsou pacienty staženy z jiných opioidů a mohou vykazovat typické abstinenční příznaky. Monitorujte pacienty s příznaky a symptomy stažení opioidů, včetně: lacrimace nosororhea kýchání zívání nadměrné pocení husa horečka Chilliness střídání s proplachováním neklidu podrážděnost Slabost úzkost Deprese Znečištění Znečištění Znečištění Tremary Nauzejte Vomila Křevy a úbytek hmotnosti a zvažte nastavení dávky, jak je uvedeno.

Krátkodobá detoxikace

Pro krátký průběh stabilizace následované obdobím lékařsky pod dohledu nad odstoupení pacienta na celkovou denní dávku asi 40 mg v rozdělených dávkách, aby bylo dosaženo odpovídající stabilizační úrovně. Po 2 až 3 dnech stabilizace postupně snižují dávku metadonu. Snižte dávku metadonu denně nebo ve dvoudenních intervalech udržujte množství metadonu dostatečné k udržení abstinenčních příznaků na tolerovatelné úrovni. Hospitalizovaní pacienti mohou tolerovat denní snížení o 20% z celkové denní dávky. Ambulantní pacienti mohou potřebovat pomalejší plán.

Titrační a udržovací léčba závislosti na opioidech

Titvát pacientů při udržovací léčbě dávce, která zabraňuje příznakům odběru opioidů po dobu 24 hodin, snižuje hlad nebo touhu a blokuje nebo zmírňuje euforické účinky samostatně podávaných opioidů, což zajišťuje, že pacient toleruje k sedativní účinky metadonu. Nejčastěji klinická stabilita je dosažena v dávkách mezi 80 až 120 mg/den. Během dlouhodobého podávání pacientů s monitorem metadonu z hlediska přetrvávající zácpy a podle toho zvládněte.

Z lékařského závislosti na stažení po dobu údržby závislosti na opioidech

U pacientů, kteří si vybrali lékařsky pod dohledem od léčby metadonem, existuje značná variabilita v vhodné míře zúžení metadonu. Snížení dávky by mělo být obecně menší než 10% stanovené dávky tolerance nebo údržby a mezi snížením dávky by měly uplynout 10 až 14denní intervaly. Oznámení pacientů s vysokým rizikem relapsu k nezákonnému užívání drog spojených s přerušením léčby metadonem. U pacienta s fyzicky závislým pacientem náhle nepřerušujte metadózu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko pacientů s relapsem při udržování metadonu se závislostí na opioidech

Náhlé přerušení opioidů může vést k rozvoji symptomů odběru opioidů [viz Zneužívání a závislost drog ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Úvahy o řízení akutní bolesti během údržby metadonu

Pacienti při udržování metadonu pro závislost na opioidech, kteří zažívají fyzickou trauma pooperační bolest nebo jinou akutní bolest, nelze očekávat, že z jejich stávající dávky metadonu odvozují analgezii. Tito pacienti by měli být podávány analgetika včetně opioidů v dávkách, které by jinak byly indikovány u pacientů s ne-metadonem s podobnými bolestivými stavy. Pokud jsou opioidy vyžadovány pro léčbu akutní bolesti u pacientů s udržováním metadonu poněkud vyšší a/nebo častější dávky budou často vyžadovány, než by tomu tak bylo u netolerantních pacientů v důsledku tolerance opioidů vyvolanou metadonem.

Nastavení dávkování během těhotenství

Během těhotenství může být zvýšena clearance metadonu. Během těhotenství může být nutné zvýšit dávku ženského metadonu nebo snížený interval dávkování [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Orální koncentrát:

• 10 mg hydrochloridu metadonu (ekvivalentní k 8,95 mg metadonu) na ml (10 mg/ml) jako koncentrát kapaliny s červenou třešničkou v 1-litrových lahvích
• 10 mg hydrochloridu metadonu (ekvivalentní k 8,95 mg metadonu) na ml (10 mg/ml) jako bez barviva bez cukru neochvějný kapalný koncentrát v 1-litrových lahvích

Skladování a manipulace

Methadóza ™ (methadon hydrochlorid USP) Orální koncentrát 10 mg na ml je dodáván jako koncentrát s kapalným chutí s červenou třešničkou.

1 -litrová láhev - NDC 0406-0527-10

Methadóza ™ (methadon hydrochlorid USP) Orální koncentrát bez cukru 10 mg na ml je dodáván jako bez barviva bez cukru bez čirého kapalného koncentrátu bez barviva.

1 -litrová láhev - NDC 0406-8725-10

Vydete v těsných kontejnerech chráněných před světlem. Uložte při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Bezpečně ukládejte metadózu a správně zlikvidujte [viz Informace o pacientu ].

Výroba: SpecGX LLC Webster Groves Mo 63119 USA. Revidováno: prosinec 2023.

Vedlejší účinky fnebo Methadóza Oral Concentrate

Následující závažné nežádoucí účinky a/nebo podmínky jsou popsány nebo popsány podrobněji v jiných oddílech:

• Respirační deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Interakce s benzodiazepiny a dalšími depresivními prostředky CNS [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení Qt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Serotonův syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nedostatečnost nadledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Těžká hypotenze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Gastrointestinální nežádoucí účinky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Záchvaty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Stažení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Během použití metadonu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hlavními riziky metadonu jsou respirační deprese a v menší míře systémová hypotenze. Došlo k ústavu a smrti respirační šoky a smrt.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patří zvracení a pocení nevolnosti závratě sedací závratě. Zdá se, že tyto účinky jsou pro ambulantní pacienty výraznější a u těch, kteří netrpí těžkou bolestí.

Mezi další nežádoucí účinky patří následující:

Tělo jako celek: Astenia (slabost) Edém bolesti hlavy

Kardiovaskulární: arytmie bigeminální rytmy bradycardia kardiomyopatie EKG Abnormality Extrasystoly Srdeční selhání Hypotenze Palpitace Plebitis Interval Prodloužení Syncop t-wave inverze tachycardia torside de pointes ventrikulární fibrilační komorní komorní komorní komor ventrikulární tachycardia

Centrální nervový systém: míchání confusion disneboientation dysphneboia euphneboia insomnia halucinace seizures visual disturbances congenital oculomotnebo disneboders (nystagmus strabismus)

Endokrinní: Hypogonadismus

Gastrointestinal: Břišní bolest anorexie Biliární trakt spasm Zácpa suchové ústa glossitida

Hematologické: Reverzibilní trombocytopenie byla popsána u opioidních závislých s chronickou hepatitidou.

Metabolický: Hypokalémie hypomagnesiemie přibývání na váze

Muskuloskeletální: Snížená svalová hmota a pevnost Osteoporóza a zlomeniny

Renal: antidiuretický účinek zadržování moči nebo váhání

Reprodukční: amenorea snížila libido a/nebo účinnost snížila ejakulační objem snížený sekrece sekrece a prostaty snížila abnormality motility spermií v morfologii spermií

Respirační : plicní edém Despirační deprese

Kůže a podkožní tkáň: Pruritus Urticaria Ostatní kožní vyrážky a zřídka hemoragická urticarie

Hypersenzitivita: Anafylaxe byla hlášena u ingrediencí obsažených v metadóze.

Serotonův syndrom: Případy serotoninového syndromu, kterým byla hlášena podmínka ohrožující život potenciálně život ohrožující život při současném užívání opioidů se serotonergními léky.

Nestačitelnost nadledvin: Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání.

Nedostatek androgenu: Případy nedostatku androgenu se vyskytly s chronickým používáním opioidů [viz Klinická farmakologie ].

Hypoglykémie: Případy hypoglykémie byly hlášeny u pacientů užívajících metadon [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce fnebo Methadóza Oral Concentrate

Paradoxní účinky antiretrovirových látek na metadon

Concurrent use of certain protease inhibitors with CYP3A4 inhibitory activity alone and in combination such as abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir and tipranvir ritonavir has resulted in increased clearance or decreased plasma levels of metadon. To může mít za následek sníženou účinnost metadózy a mohlo by to vysrážet abstinenční syndrom. Monitorujte pacienty, kteří dostávají metadózu a Kterákoli z těchto anti-retrovirových terapií úzce pro důkaz o odstoupení a podle toho upraví dávku metadózy.

Účinky metadonu na antiretrovirové látky

Didanosin a Stavudine

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zmenšil plochu pod křivkou koncentrace (AUC) a hladiny píku pro didanosin a stavudin s významnějším poklesem pro didanosin. Dispozice metadonu nebyla podstatně změněna.

Zidovudin

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zvýšil AUC zidovudinu, což by mohlo vést k toxickým účinkům.

Účinky metadonu na antidepresiva

Popis

Plazmatické hladiny desipraminu se zvýšily se souběžným podáním metadonu.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Methadóza contains methadone a Schedule II opioid agonist.

Zneužívání

Methadóza contains methadone a substance with a high potential fnebo abuse similar to other opioids including fentanyl hydrocodone hydromnebophone mnebophine oxycodone oxymnebophone a tapentadol. Methadóza can be abused a is subject to misuse addiction a criminal diversion [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zneužívání léků na předpis je úmyslné neterapeutické užívání léku na předpis i jednou pro jeho odměňující psychologické nebo fyziologické účinky.

Drogová závislost je shluk kognitivních a fyziologických jevů, které se vyvíjejí po opakovaném užívání návykových látek a zahrnují: silná touha užívat drogové potíže při kontrole jeho užívání přetrvávajícího v jeho používání, a to i přes škodlivé důsledky, která je stanovena k užívání drog, než na jiné činnosti a závazky zvýšily toleranci a někdy i fyzickou stažení.

Chování při hledání drog je velmi běžné u osob s poruchami užívání návykových látek. Mezi taktika hledání drog patří tísňová volání nebo návštěvy na konci úředních hodin odmítnutí podstoupit příslušné zkoušky nebo doporučení opakované ztráty předpisů, které ovlivňují předpisy a neochotu poskytovat předchozí lékařské záznamy nebo kontaktní informace pro další léčbu poskytovatele zdravotní péče (y). Nakupování lékaře (návštěva více předepisujících předepisovatelů k získání dalších předpisů) je běžné u lidí, kteří zneužívají opioidy a lidé trpící neléčenou závislostí. Zneužívání a závislost jsou oddělené a odlišné od fyzické závislosti a tolerance. Poskytovatelé zdravotní péče by si měli být vědomi toho, že závislost nemusí být doprovázena souběžnou tolerancí a příznaky fyzické závislosti u všech lidí s poruchami užívání návykových látek. Kromě toho může dojít k zneužívání opioidů v nepřítomnosti skutečné závislosti.

Methadóza like other opioids can be diverted fnebo non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recnebod-keeping of prescribing infnebomation including quantity a frequency as required by state a federal law is strongly advised.

Správné posouzení a výběr správných postupů předepisování pacienta Periodické přehodnocení terapie a řádného výdeje a skladování jsou vhodnými opatřeními, která pomáhají omezit zneužívání opioidních léků.

Rizika specifická pro metadózu

Zneužívání of methadone poses a risk of overdose a death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol a other substances. Methadóza is intended fnebo neboal use only a must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis a HIV.

Methadóza when used fnebo the treatment of opioid addiction in detoxification nebo maintenance programs may be dispensed only by opioid treatment programs certified by the Substance Zneužívání a Mental Health Services Administration (a agencies practitioners a institutions by fnebomal agreements with the program sponsnebo).

Závislost

Tolerance i fyzikální závislost se mohou vyvinout během chronické terapie opioidy. Tolerance je potřeba zvýšení dávek opioidů k ​​udržení definovaného účinku (v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo jiných vnějších faktorech). Tolerance může dojít k požadovaným i nežádoucím účinkům léčiv a může se rozvíjet různou rychlostí pro různé účinky.

Fyzikální závislost má za následek abstinenční příznaky po prudkém přerušení nebo významném snížení dávky léčiva. Stažení je také vysráženo podáváním léčiv s aktivitou antagonisty opioidů (např. Naloxon) nebo smíšeným analgetikem agonisty/antagonisty (např. Pentazocin Butorfanol Nalbuphine) nebo částečnými agonisty (např. Buprenorfin). Fyzikální závislost nemusí dojít do klinicky významného míry až po několika dnech až týdnech pokračujícího používání opioidů. Během opioidní agonistické terapie závislosti na opioidech se očekává fyzická závislost.

Methadóza should not be abruptly discontinued [see Dávkování a podávání ]. If Methadóza is abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some nebo all of the following can characterize this syndrome: neklid lacrimation rhinneborhea yawning perspiration chills myalgia a mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability úzkost backache joint pain slabost abdominal cramps insomnia nevolnost anneboexia zvracení průjem nebo increased blood pressure respiratneboy rate nebo heart rate [see Dávkování a podávání ].

Syndrom stažení novorozenců (nyní) je očekávaný a léčitelný výsledek prodlouženého používání opioidů během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro metadózový ústní koncentrát

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro metadózový ústní koncentrát

Život ohrožující respirační deprese

Při použití metadonu byla hlášena vážná život ohrožující nebo fatální respirační deprese, i když se používá podle doporučení. Respirační deprese, pokud není okamžitě rozpoznána a léčena, může vést k zatčení a smrti dýchacích cest. Respirační deprese z opioidů se projevuje sníženým nutkání dýchat a sníženou mírou dýchání často spojené s vzdechnutým vzorem dýchání (hluboké dechů oddělené neobvykle dlouhými pauzy). Oxid uhličitý (spol ₂ ) Retence z respirační deprese vyvolané opioidy může zhoršit sedační účinky opioidů. Řízení respirační deprese může zahrnovat podpůrné opatření a použití antagonistů opioidů v závislosti na klinickém stavu pacienta [viz viz PŘEDÁVKOVAT ].

Zatímco vážné život ohrožující nebo fatální respirační deprese může nastat kdykoli během použití metadózy, riziko je největší během zahájení terapie nebo po zvýšení dávky. Vrchol respiračního deprese depresivního účinku metadonu se vyskytuje později a přetrvává déle než špičkový farmakologický účinek, zejména během počátečního období dávkování. Při zahájení terapie metadózou a po zvýšení dávky pečlivě sledujte pacienty s respirační depresí.

Instrukce pacientů proti použití jinými jedinci než pacienta, u kterých byl metadon předepsán, a aby metadon zabránil v dosahu dětí jako takové nevhodné použití, může vést k fatální respirační depresi [viz viz Informace o pacientu ].

Pro snížení rizika respirační deprese správné dávkování a titrace metadonu jsou nezbytné [viz Dávkování a podávání ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal overdose with the first dose.

Chcete -li dále snížit riziko respirační deprese, zvažte následující:

• Pacienti tolerantní vůči jiným opioidům mohou být neúplně tolerantní vůči metadonu. Neúplná křížová tolerance je zvláště znepokojivá u pacientů tolerantních vůči jiným mu-opioidním agonistům. Během přeměny z chronické léčby s vysokou dávkou u jiných opioidních agonistů byly hlášeny úmrtí. Postupujte podle pokynů úzce indukce, abyste se vyhnuli neúmyslnému předávkování [viz Dávkování a podávání ].
• Správné dávkování a titrace jsou nezbytné a metadon by měl dohlížet pouze na zdravotnické pracovníky, kteří jsou znali farmakokinetiku a farmakodynamice metadonu.

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zdůraznit důležitost volání 911 nebo okamžitě získat pohotovostní lékařskou pomoc v případě známého nebo podezření na předávkování [Viz Informace o pacientu ].

Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání souvisejících se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxémie související se spánkem. Použití opioidů zvyšuje riziko CSA způsobem závislým na dávce. U pacientů, kteří jsou přítomni s CSA Dávkování a podávání ].

Amlodipin besylát 10 mg tablet

Přístup pacientů k naloxonu pro nouzové léčby předávkování opioidy

Diskutujte o dostupnosti naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy s pacientem a pečovatelem. Protože pacienti léčeni metadonem mohou být ohroženi předávkováním opioidy během iniciace nebo titrace nebo v případě relapsu k nezákonnému použití silně zvažují předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy při zahájení a obnově léčby methadózou. Zvažte také předepisování naloxonu, pokud má pacient členy domácnosti (včetně dětí) nebo jiné blízké kontakty ohrožené náhodné požití nebo předávkování opioidy [viz viz Dávkování a podávání ].

Poraďte pacientům a pečovatelům, že naloxon může být také podáván pro známé nebo podezření na předávkování s samotným methadózou [viz PŘEDÁVKOVAT ].

Informujte pacienty a pečovatele o svých možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní naloxonové vydávání a předepisování požadavků nebo pokynů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu). Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zda je předepsán naloxon, jak léčit naloxonem. Zdůrazněte důležitost volání 911 nebo získání pohotovostní lékařské pomoci, i když je podáván naloxon [viz viz Informace o pacientu ].

Řízení rizik od souběžného používání benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS s metadonem

Současné použití metadonu a benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS zvyšuje riziko nežádoucích účinků včetně předávkování a smrti. Léčba poruchy užívání opioidů podporovaná léky by však neměla být kategoricky odepřena pacientům užívajícím tyto léky. Zákaz nebo vytváření bariér léčby může představovat ještě větší riziko morbidity a úmrtnosti v důsledku samotné poruchy užívání opioidů.

Jako rutinní součást orientace na léčbu metadonu vzdělává pacienty o rizicích souběžného používání benzodiazepinů sedativ opioidních analgetik nebo alkoholu.

Rozvíjet strategie pro správu použití předepsaných nebo nezákonných benzodiazepinů nebo jiných depresivních depresiv CNS při přijetí k léčbě metadonu nebo pokud se během léčby objeví jako obava. Mohou být vyžadovány úpravy postupů indukce a další monitorování. Neexistuje žádný důkaz, který by podporoval omezení dávky nebo libovolné čepice metadonu jako strategie pro řešení užívání benzodiazepinu u pacientů léčených metadonem. Pokud je však pacient v době dávkování metadonu uklidněn, zajistí, že poskytovatel zdravotní péče z lékařsky vyškoleného hodnotí příčinu sedace a zpoždění nebo vynechává dávku metadonu, pokud je to vhodné.

Ve většině případů souběžného použití je preferováno ukončení benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS. V některých případech může být vhodné monitorování ve vyšší úrovni péče o zúžení. U jiných může být u ostatních postupně zužující pacienta z předepsaného benzodiazepinu nebo jiného depresivního nebo snižování na nejnižší účinnou dávku.

U pacientů v léčbě metadonu nejsou benzodiazepiny léčbou volby úzkosti nebo nespavosti. Před předepisováním benzodiazepinů zajistí, aby pacienti byli vhodně diagnostikováni a zvážili alternativní léky a nefarmakologickou léčbu k řešení úzkosti nebo nespavosti. Zajistěte, aby ostatní poskytovatelé zdravotní péče předepisovali benzodiazepiny nebo jiné depresivy CNS, jsou si vědomi léčby metadonu pacienta a koordinují péči, aby minimalizovali rizika spojená s souběžným používáním.

Pokud je doprovodné použití zaručeno silně zvážit předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy, jak se doporučuje pro všechny pacienty v léčbě metadonu pro poruchu užívání opioidů [viz viz Život ohrožující respirační deprese ].

Kromě toho přijímá opatření k potvrzení, že pacienti užívají léky předepsané a neodstraňují nebo doplňují nezákonné drogy. Screening toxikologie by měl otestovat předepsané a nezákonné benzodiazepiny [viz Lékové interakce ].

Životní prodloužení QT

Během léčby metadonem byly pozorovány případy prodloužení QT intervalu a vážné arytmie (Torsades de Points). Zdá se, že tyto případy jsou častěji spojeny, ale neomezují se na léčbu vyšší dávky (> 200 mg/den). Většina případů zahrnuje pacienty léčeni na bolest s velkými vícenásobnými denními dávkami metadonu, ačkoli případy byly hlášeny u pacientů, kteří dostávají dávky běžně používané pro udržovací léčbu závislosti na opioidech. U většiny pacientů o nižších dávkách byly zaznamenány jako přispívající faktory, které byly obvykle používány pro udržování souběžných léků a/nebo klinických stavů, jako je hypokalémie. Důkazy však silně naznačují, že metadon má u některých pacientů potenciál pro nepříznivé účinky srdečního vedení. Účinky metadonu na interval QT byly potvrzeny v nadarmo Bylo prokázáno, že laboratorní studie a metadon inhibují srdeční draslíkové kanály v in vitro studie.

Úzce sledujte pacienty s rizikovými faktory pro vývoj prodlouženého QT intervalu (např. Srdeční hypertrofie Současná diuretická použití hypomagnezie hypomagnezie) v anamnéze abnormalit srdečního vedení a pacientů užívajících léky ovlivňující srdeční vedení. Prodloužení QT bylo také hlášeno u pacientů bez předchozí srdeční anamnézy, kteří dostávali vysoké dávky metadonu.

Vyhodnoťte pacienty, kteří se rozvíjejí prodloužení QT, zatímco na léčbě metadózy na přítomnost modifikovatelných rizikových faktorů, jako jsou doprovodné léky se srdečními účinky, které by mohly způsobit abnormality elektrolytu a léky, které by mohly působit jako inhibitory metadonu metadonu.

Zahájení terapie metadózou u pacientů, u nichž očekávaný přínos převažuje nad rizikem prodloužení QT a vývoje dysrhytmií, které byly hlášeny s vysokými dávkami metadonu. Použití metadonu u pacientů, které již bylo známo, že mají prodloužený QT interval, nebylo systematicky studováno.

Náhodné požití

Náhodné požití i jedné dávky metadózy, zejména u dětí, může vést k respirační depresi a smrti v důsledku předávkování. Udržujte metadosu mimo dosah dětí, aby se zabránilo náhodnému požití [viz Život ohrožující respirační deprese ].

Zneužití zneužívání a odklon opioidů

Methadóza contains methadone an opioid agonist a a Schedule II controlled substance. Methadone can be abused in a manner similar to other opioid agonists legal nebo illicit. Opioid agonists are sought by a people with opioid use disneboders a are subject to criminal diversion.

Kontaktujte místní státní licenční radu nebo státní úřad pro kontrolu státu pro informace o tom, jak předcházet a detekovat zneužívání nebo odklon tohoto produktu.

Syndrom odběru novorozeneckého opioidu

Neonatální syndrom odběru opioidů (nyní) je očekávaným a léčitelným výsledkem prodlouženého používání opioidů během těhotenství, ať už je toto použití lékařsky autorizované nebo nezákonné. Na rozdíl od syndromu odběru opioidů u dospělých může být nyní život ohrožující život, pokud není u novorozence rozpoznán a léčen. Zdravotničtí pracovníci by měli pozorovat novorozence pro známky nyní a podle toho spravovat [viz [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se těhotným ženám, které dostávají léčbu závislosti na opioidech s metadózou rizika syndromu odběru novorozeneckého opioidu a zajistěte, aby byla k dispozici vhodná léčba [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued nebo relapsing illicit opioid use a is associated with ponebo pregnancy outcomes. Therefneboe prescribers should discuss the impnebotance a benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Rizika souběžného použití cytochromu P450 3A4 2B6 2C19 2C9 nebo 2D6 Inhibitory Ordiskontinuace P450 3A4 2C19 nebo 2C9 Inducery

Současné použití methadózy s CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 Inhibitory mohou zvýšit plazmatické koncentrace metadonu prodloužit opioidní nežádoucí účinky a mohou způsobit potenciálně fatální respirační depresi, zejména pokud se inhibitor přidá. Podobně ukončení doprovodných CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 induktorů u pacientů léčených methadózou může zvýšit koncentraci plazmy metadonu, což má za následek fatální respirační depresi. Zvažte dávkovací redukci metadózy při použití doprovodných CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 Inhibitory nebo ukončit CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 INDECERS U pacientů s methadonem a sledováním se sedací a sedací se sedací [viz sedace [SEACE SEEM [ Lékové interakce ].

Přidání induktorů CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 nebo přerušení inhibitorů CYP3A4 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 inhibitorů u pacientů léčených methadózou může snížit koncentraci metadonu s redukcí účinnosti a může být u pacientů s fyzicky závislými na základě desetujícího závislého na desítce. Při použití methadózy s CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 induktory nebo přerušit CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 inhibitory následovat pacienty pro příznaky nebo příznaky opioidní stažení a zvážit zvýšení methadózy dospívání [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz inhibitory [viz [viz [viz metadosové dospívání [viz [viz inhibitory [viz methadózy. Lékové interakce ].

Život ohrožující respirační deprese In Pacienti s chronickým plicním onemocněním Or In Starší kachektičtí nebo oslabovaní pacienti

Použití metadózy u pacientů s akutním nebo těžkým bronchiálním astmatem v nemonitorovaném prostředí nebo v nepřítomnosti resuscitativního vybavení je kontraindikováno.

Pacienti s chronickým plicním onemocněním

Methadóza-treated patients with significant chronic obstructive pulmonary disease nebo cnebo pulmonale a those with a substantially decreased respiratneboy reserve hypoxia hypercapnia nebo pre-existing respiratneboy depression are at increased risk of decreased respiratneboy drive including apnea even at recommended dosages of Methadóza [see Život ohrožující respirační deprese ].

Starší kachektičtí nebo oslabovaní pacienti

Životní despirační deprese se s větší pravděpodobností vyskytuje u starších kachektických nebo oslabených pacientů, protože možná změnili farmakokinetiku nebo změněnou vůli ve srovnání s mladšími zdravějšími pacienty [viz viz Život ohrožující respirační deprese ].

Při zahájení a titraci metadózy a při metadóze je podáván souběžně s jinými léky, které snižují dýchání, monitorujte takové pacienty pečlivě, zejména Řízení rizik od souběžného používání benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS s metadonem ].

Serotoninový syndrom se souběžným užíváním serotonergních léků

Případy serotoninového syndromu Potenciálně život ohrožující stav byl hlášen při souběžném užívání metadózy se serotonergními léky. Mezi sérotonergní léky patří selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIS) serotonin a norepinefrin zpětné inhibitory (SNRIS) Tricyklické antidepresivy (TCAS) Triptans 5-HT3 receptorové léky, které ovlivňují sérotonergický neurotransmitorový systém (E.G. mirtazapin) trammadol) tramadol) tramadol) tramadol) receptor receptoru), které ovlivňují sérotonergický systém sérotonergního tramadolu) receptorového receptoru), které ovlivňují receptorový receptor sérotonergínu (E.G. (tj. cyklobenzaprin metaxalon) a léky, které zhoršují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů MAO, oba, které mají za cíl léčit psychiatrické poruchy a další, jako je linezolid a intravenózní methylenová modrá) [Viz viz Lékové interakce ]. This may occur within the recommended dosage range.

Příznaky syndromu syndromu serotoninu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. Agitační halucinace kóma) Autonomická nestabilita (např. Tachykardie labilní s hypertermií krevního tlaku) neuromuskulární aberace (např. Hyperreflexie nekoordinační tuhost). Počátek symptomů se obecně vyskytuje během několika hodin až několik dnů od souběžného použití, ale může nastat později než to. Pokud je podezření na syndrom serotoninu, přerušte metadózu.

Nedostatečnost nadledvin

Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms a signs including nevolnost zvracení anneboexia fatigue slabost závrať a nízký krevní tlak . Pokud je podezření na nedostatečnost nadledvin, potvrďte diagnózu diagnostickým testováním co nejdříve. Je -li diagnostikována nadledvinová nedostatečnost, léčba fyziologickými náhradními dávkami kortikosteroidů. Odstavte pacienta z opioidu, aby umožnil regeneraci funkce nadledvin a pokračoval v léčbě kortikosteroidů, dokud se funkce nadledvin nezotaví. Jiné opioidy mohou být vyzkoušeny, protože některé případy uváděly použití jiného opioidu bez recidivy nedostatečnosti nadledvin. Dostupné informace neidentifikují žádné konkrétní opioidy jako s větší pravděpodobností spojeny s nedostatečností nadledvinek.

Těžká hypotenze

Metadon může způsobit závažnou hypotenzi včetně ortostatické hypotenze a synkopy u ambulantních pacientů. U pacientů, jejichž schopnost udržovat normální krevní tlak je ohrožena sníženým objemem krve nebo souběžným podáním některých léků CNS (např. Fenothiaziny nebo obecné anestetika), existuje zvýšené riziko [viz viz snížený objem krve nebo souběžným podáváním určitých léků na snižování CNS (např. Fenothiaziny nebo obecné anestetiky) [ Lékové interakce ]. Monitnebo these patients fnebo signs of hypotension after initiating nebo titrating the dosage of Methadóza. In patients with circulatneboy shock Methadóza may cause vasodilation that can further reduce cardiac output a blood pressure. Avoid the use of Methadóza in patients with circulatneboy shock.

Rizika použití u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem mozkové nádory Poranění hlavy nebo zhoršené vědomí

U pacientů, kteří mohou být citliví na intrakraniální účinky CO ₂ Retence (např. Ti, kteří mají důkaz zvýšeného intrakraniálního tlaku nebo nádorů mozku), může metadóza snížit respirační pohon a výsledný CO ₂ Retence může dále zvýšit intrakraniální tlak. Monitorujte takové pacienty na příznaky sedace a respirační deprese, zejména při zahájení terapie metadonem.

Opioidy mohou také zakrývat klinický průběh u pacienta s poraněním hlavy.

Vyvarujte se použití metadonu u pacientů se zhoršeným vědomím nebo kómatem.

Rizika použití u pacientů s gastrointestinálními podmínkami

Methadóza is contraindicated in patients with known nebo suspected gastrointestinal obstruction including paralytic ileus. The methadone in Methadóza may cause spasm of the sphincter of Oddi. Opioids may cause increases in the serum amylase. Monitnebo patients with biliary tract disease including acute pancreatitis fnebo wnebosening symptoms.

Zvýšená rizika záchvatu u pacientů s poruchami záchvatů

Metadon může zvýšit frekvenci záchvatů u pacientů s poruchami záchvatů a zvýšit rizika záchvatů vyskytujících se v jiných klinických prostředích spojených se záchvaty. Monitorujte pacienty s anamnézou poruch záchvatů pro zhoršenou kontrolu záchvatů během metadózové terapie.

Odnětí

Vyvarujte se použití smíšeného agonisty/antagonisty (tj. Pentazocin nalbuphine a butorfanolu) nebo částečného agonisty (např. Buprenorfinu) u pacientů, kteří dostávají plné opioidní agonisty včetně metadózy. U těchto pacientů může smíšená agonisty/antagonistka a analgetika částečné agonisty vyvolat abstinenční příznaky [viz viz Lékové interakce ].

Při přesahu metadózy postupně zužuje dávkování [viz Dávkování a podávání ]. Do not abruptly discontinue Methadóza [see Zneužívání a závislost drog ].

Rizika řízení nebo provozního stroje

Methadóza may impair the mental nebo physical abilities needed to perfnebom potentially hazardous activities such as driving a car nebo operating machinery. Warn patients not to drive nebo operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Methadóza a know how they will react to the medication [see Informace o pacientu ].

Hypoglykémie

Případy asociovaného s metadonem Hypoglykémie byly hlášeny některé z nich, což má za následek hospitalizaci. V mnoha případech měli pacienti predisponující rizikové faktory (např. Diabetes). Vztah mezi metadonem a hypoglykémií není zcela objasněn, ale může být závislý na dávce. Pokud je předpokládána, že hypoglykémie monitoruje hladinu glukózy v krvi a spravujte pacienta jako klinicky vhodné.

Laboratorní testovací interakce

U několika léčiv byly hlášeny falešně pozitivní močové léčivo pro metadon včetně difenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin a verapamil.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Byly publikovány výsledky hodnocení karcinogenity u myší B6C2F1 a FISCHER 344 potkanů ​​po podání dvou dávek metadonu HC1. Myši konzumovaly 15 mg/kg/den nebo 60 mg/kg/den metadon po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 0,6 a 2,5krát více lidské denní perorální dávky 120 mg/den na povrchu těla (HDD). U ženských myší ošetřených 15 mg/kg/den došlo k významnému nárůstu hypofýzy adenomů hypofýzy, ale ne s 60 mg/kg/den. Za podmínek testu nebyl jasný důkaz o zvýšení výskytu novotvarů u samců potkanů. Kvůli snížené spotřebě potravin u mužů u samců s vysokou dávkou spotřebovalo 16 mg/kg/den a 28 mg/kg/den metadonu po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 1,3 a 2,3násobek HDD. Naproti tomu samice potkanů ​​spotřebovaly 46 mg/kg/den nebo 88 mg/kg/den po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 3,7 a 7,1násobek HDD. Za podmínek testu nebyl jasný důkaz o zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčbou u samců nebo ženských potkanů.

Mutageneze

Existuje několik publikovaných zpráv o potenciální genetické toxicitě metadonu. Metadon byl pozitivně testován v nadarmo myš dominantní smrtící test a nadarmo Test savčích spermatogoniálních chromozomů. Navíc metadon testoval pozitivní v E. coli Systém opravy DNA a Neurospora crassa a myš lymphoma fneboward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests fnebo chromosome breakage a disjunction a sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila Použití postupů krmení a injekce.

Poškození plodnosti

Publikované studie na zvířatech poskytují další údaje, které naznačují, že léčba metadonu mužů může změnit reprodukční funkci. Metadon produkuje sníženou sexuální aktivitu (páření) samců potkanů ​​při 10 mg/kg/den (odpovídá 0,3násobku lidské denní perorální dávky 120 mg/den na základě povrchu těla). Metadon také produkuje významnou regresi orgánů sexuálních příslušenství a varlat samců myší a potkanů ​​při 0,2 a 0,8násobku HDD. Metadonový léčba těhotných potkanů ​​z den gestace 14 až 19 snížila testosteron fetálního krevního testosteronu a Androstenedionu u mužů. Snížené hladiny testosteronu v séru byly pozorovány u samců potkanů, které byly ošetřeny metadonem (NULL,3 až 3,3 mg/kg/den po dobu 14 dnů, což odpovídá 0,1 až 0,3násobku HDD) nebo 10 až 15 mg/kg/den po dobu 10 dnů (NULL,8 až 1,2krát HDD).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Většina dostupných údajů ze série případů Clinical Stights Observační studie a případových zpráv o použití metadonu v těhotenství neznamenají zvýšené riziko velkých malformací konkrétně v důsledku metadonu.

Bylo hlášeno, že těhotné ženy zapojené do programů údržby metadonu zlepšily prenatální péči, což vedlo ke snížení výskytu porodnických a fetálních komplikací a novorozenecké morbidity a mortality ve srovnání se ženami užívajícími nezákonné drogy. Několik faktorů včetně užívání infekce nezákonných drog a psychosociálních okolností z matek komplikuje interpretaci vyšetřování dětí žen, které během těhotenství užívají metadon. Informace jsou omezené týkající se dávky a trvání užívání metadonu během těhotenství a zdá se, že většina mateřských expozice v těchto studiích se objevuje po prvním trimestru těhotenství (viz viz Data ).

Syndrom stažení novorozenců (nyní) je očekávaný a léčitelný výsledek prodlouženého používání opioidů během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

V publikovaných studiích reprodukce zvířat podávaný metadon podávaný subkutánně během raného gestačního období způsobil defekty nervové trubice (tj. Exsencefalí a kranioschisis) u křečka v dávkách 2krát větší denní perorální dávka 120 mg/den na mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m mg/m ² základ (HDD) a u myší v dávkách ekvivalentních HDD. Podávání metadonu na těhotná zvířata během organogeneze a laktací vedlo ke snížení velikosti vrhu zvětšená úmrtnost štěňat snížila tělesná hmotnost štěně vývojových zpoždění a dlouhodobé neurochemické změny v mozku potomků, které korelují se změněným chováním, které přetrvávají prostřednictvím dospělosti při expozicích s a méně než HDD. Podávání metadonu na samčí hlodavce před pářením s neošetřenými ženami vedlo ke zvýšené úmrtnosti na novorozence a významné rozdíly v behaviorálních testech u potomků při expozicích srovnatelné s a méně než HDD (viz viz HDD (viz Data ). Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V

Obecná populace v USA Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství je 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Neošetřená závislosti na opioidech v těhotenství je spojena s nepříznivými porodnickými výsledky, jako je předčasné porod v porodní hmotnosti a smrt plodu. Kromě toho neléčená závislost na opioidech často vede k pokračování nebo relapsu nezákonného užívání opioidů.

Nastavení dávkování během těhotenství

U těhotných žen léčených metadózou může být nezbytná úprava dávky pomocí vyšších dávek nebo podávání denní dávky v rozdělených dávkách. Zdá se, že těhotné ženy mají výrazně nižší koncentrace metadonu v plazmě, zvýšila se clearance metadonu v plazmě a kratší poločas metadonu než po porodu [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Odnětí signs a symptoms should be closely monitneboed a the dose adjusted as necessary.

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

U novorozených kojenců matek, které dostávají léčbu metadózou, se může vyskytnout novorozenecký syndrom odběru opioidů.

Syndrom stažení novorozeneckého opioidu představuje jako podrážděnost hyperaktivita a abnormální vzor spánku s vysokým výřezem zvracení průzkumu a/nebo selhání při přibývání na váze. Známky novorozeneckého stažení se obvykle vyskytují v prvních dnech po narození. Trvání a závažnost syndromu stažení opioidů novorozenců se může lišit. Sledujte novorozence pro známky syndromu odběru novorozenců a podle toho spravujte [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Práce nebo doručení

Ženy závislé na opioidech na terapii udržování metadonu mohou během porodu vyžadovat další analgezii.

Monitorují novorozence vystavené analgetice opioidů během porodu pro příznaky nadměrné sedace a respirační deprese.

Data

Lidská data

Většina dostupných údajů ze série případů Clinical Stights Observační studie a případových zpráv o použití metadonu v těhotenství neznamenají zvýšené riziko velkých malformací konkrétně v důsledku metadonu. Findings regarding specific majnebo malfnebomations decreased fetal growth premature birth a Sudden Infant Death Syndrome have been inconsistent. Children prenatally exposed to methadone have been repneboted to demonstrate mild but persistent deficits in perfnebomance on psychometric a behavineboal tests a visual abnnebomalities.

V multicentrické dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studii [Mateřská léčba opioidů: lidský experimentální výzkum (matka)] navržený především pro posouzení novorozeneckých účinků pro odběr opioidů těhotných žen závislých na opioidu v průměrném léčbě obou skupin v obou skupinách. Celkem 28 z 86 žen ve skupině Buprenorfin (33%) a 16 z 89 žen ve skupině metadonu (18%) přerušilo léčbu před koncem těhotenství.

Mezi ženami, které zůstaly v léčbě až do porodu, nebyl žádný rozdíl mezi skupinami ošetřenými metadonem a skupinami ošetřenými buprenorfinem v počtu novorozenců vyžadujících nyní léčbu nebo v nejvyšší závažnosti. Novorozenci vystavené buprenorfinem vyžadovaly méně morfinu (průměrná celková dávka 1,1 mg vs. 10,4 mg) měla kratší pobyty v nemocnici (NULL,0 dne vs. 17,5 dne) a kratší doba léčby prozatím (NULL,1 dne vs. 9,9 dní) ve srovnání se skupinou exponovaná metadonem. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinami v jiných primárních výsledcích (obvod novorozenecké hlavy) nebo sekundárních výsledcích (hmotnost a délka při předčasném porodu gestační věk při porodu a 1 minutovou a 5minutovou skóre APGAR) nebo v míře mateřských nebo novorozenců. Výsledky mezi matkami, které před porodem přerušily léčbu a mohly se relaps k nedovolenému použití opioidů, nejsou známy. Kvůli nerovnováze v míře přerušení mezi skupinami metadonu a buprenorfinu je zjištění studie obtížně interpretovatelná.

Údaje o zvířatech

Formální reprodukční a vývojové toxikologické studie pro metadon nebyly provedeny. Expoziční marže pro následující zveřejněné studijní zprávy jsou založeny na lidské denní dávce (HDD) 120 mg metadonu pomocí porovnání plochy povrchu těla.

Ve publikované studii o těhotných křečcích jedna podkožní dávka metadonu v rozmezí od 31 mg/kg (2krát HDD) do 185 mg/kg v den těhotenství vedla ke snížení počtu plodů na vrh a různá lisivní legace a různé legaces. Většina testovaných dávek také vedla k smrti matek. Ve studii u těhotných JBT/JD myší jedna subkutánní dávka 22 až 24 mg/kg metadonu (přibližně ekvivalentní HDD) podávané v den těhotenství vyvolala excenfalii u 11% embryí. V další studii u těhotných myší subkutánní dávky až do 28 mg/kg/den metadonu (ekvivalentní HDD) podávané z den těhotenství 6 až 15 vedly k žádné malformaci, ale byla zvýšena postimplantační ztráta a snížená živá plodství v 10 mg/kg/den nebo větší (NULL,4krát Hdd) (NULL,8násobek HDD). Ve druhé studii těhotných myší dávkovaných podkožními dávkami až 28 mg/kg/den metadon od den těhotenství 6 až 15 byl snížen zpožděný nástup vývoje negativní fototaxi a oční otevření při narození a sníženým pádům při narození při narození při narození při narození při narození a při narození přirozené váhy při narození při narození a snižovaným maringovým reflexem/kg/kg/den. (NULL,8násobek HDD).

Ve studii těhotných potkanů ​​a králíků v perorálních dávkách nebyly hlášeny žádné účinky až do 40 mg/kg (3 a 6krát HDD) podávané z den těhotenství 6 až 6 až 6 až 18.

Když byly těhotné krysy ošetřeny intraperitoneálními dávkami 2,5 5 nebo 7,5 mg/kg metadonu z jednoho týdne před pářením těhotenstvím až do konce laktačního období 5 mg/kg nebo větší (NULL,4krát HDD) metadon vedl ke snížení velikosti vrhu a živé štěrbiny a živé štěňata a narození živých štěňat a živé mláďata a narodila se ve velikosti vrhu a živé mláďata. Kromě toho snížila životaschopnost štěně a přírůstek tělesné hmotnosti štěně při 2,5 mg/kg nebo vyšší (NULL,2násobek HDD) byl zaznamenán během předběžného období.

Další údaje o zvířatech prokazují důkazy o neurochemických změnách v mozcích potomků z těhotných potkanů ​​ošetřených metadonem, včetně změn cholinergních dopaminergních noradrenergních a sérotonergních systémů v dávkách pod HDD. Jiné studie na zvířatech uvádějí, že prenatální a/nebo postnatální expozice opioidům včetně metadonu mění vývoj neuronů a chování u potomků, včetně změn v tepelné regulaci schopnosti učení se tepelnou regulací a citlivost na léky v dávkách pod HDD. Léčba těhotných potkanů ​​subkutánně 5 mg/kg metadonem z den těhotenství 14. do 19 (NULL,4krát HDD) snížila testosteron krve a androstendionu u mužů.

Zveřejněná data zvířat uváděla zvýšenou úmrtnost novorozenců u potomků mužských hlodavců, kteří byli léčeni metadonem v dávkách srovnatelných s a méně než HDD po ​​dobu 1 až 12 dnů před a/nebo během páření (s výraznějšími účinky v prvních 4 dnech). V těchto studiích nebyly hlodavce léčeny metadonem, což naznačuje otcově zprostředkovanou vývojovou toxicitu. Konkrétně metadon podávaný samci potkanů ​​před pářením s metadonem naivními ženami vedl ke snížení přírůstku hmotnosti po potomstvo po odstavení. Mužské potomstvo prokázalo snížené hmotnosti brzlíku, zatímco ženská potomstvo prokázalo zvýšené hmotnosti nadledvin. Behaviorální testování těchto potomků mužů a žen odhalilo významné rozdíly v behaviorálních testech ve srovnání s kontrolními zvířaty, což naznačuje, že otcovská expozice metadonu může v tomto modelu způsobit fyziologické a behaviorální změny potomstva. Zkoumání obsahu dělohy u ženských myší naivních metadonu chovaných na samčích myší ošetřených metadonem (jednou denně po dobu tří po sobě následujících dnů) ukázalo, že léčba metadonem způsobila zvýšení rychlosti úmrtí preimplantací ve všech post-meiotických stavech při 1 mg/kg/den nebo větší (NULL,04krát HDD). Chromozomová analýza odhalila zvýšení frekvence chromozomálních abnormalit závislé na dávce při 1 mg/kg/den nebo vyšší.

Studie prokázaly, že léčba samců potkanů ​​metadonu po dobu 21 až 32 dnů před pářením s metadonem naivními ženami nevyvolala žádné nepříznivé účinky, což naznačuje, že prodloužená léčba metadonem u samce vedla k toleranci k vývojové toxicitě zaznamenané v po skončení. Mechanistické studie v tomto modelu potkanů ​​naznačují, že vývojové účinky otcovského metadonu na potomstvo se zdají být způsobeny sníženou produkcí testosteronu. Tyto údaje o zvířatech odrážejí hlášené klinické nálezy snížených hladin testosteronu u lidských mužů na terapii metadonu pro závislosti na opioidech a u mužů, kteří dostávají chronické intraspinální opioidy.

Laktace

Shrnutí rizika

Na základě dvou malých klinických studií byl metadon přítomen v nízké hladině lidského mléka, ale exponovaní kojenci v těchto studiích neprokázali nežádoucí účinky. Na základě průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den by dítě konzumovalo přibližně 17,4 mcg/kg/den, což je přibližně 2% až 3% perorální dávky matky. U kojenců vystavených metadonu prostřednictvím mateřského mléka byly u kojenců vystaveny metadonu (viz viz vzácné zprávy o sedaci a respirační depresi (viz Data ). Monitnebo infants exposed to Methadóza through breast milk fnebo excess sedation a respiratneboy depression. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fnebo methadone a any potential adverse effects on the breastfed child from the drug nebo from the underlying maternal condition.

Data

Ve studii deseti kojených žen udržovaných na perorálních dávkách metadonu 10 až 80 mg/den bylo hlášeno koncentrace metadonu od 50 do 570 mcg/l v mléce, které ve většině vzorků byly nižší než koncentrace mateřského séra v ustáleném stavu. Hladiny metadonu maximálního metadonu v mléce se vyskytují přibližně 4 až 5 hodin po perorální dávce.

Ve studii dvanácti kojených žen udržovaných na perorálních dávkách metadonu 20 až 80 mg/den od koncentrací metadonu od 39 do 232 mcg/l v mléce. Na základě průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den by dítě konzumovalo přibližně 17,4 mcg/kg/den, což je přibližně 2% až 3% perorální dávky matky. Metadon byl detekován ve velmi nízkých plazmatických koncentracích u některých kojenců, jejichž matky užívaly metadon.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Účinek metadózy na plodnost není znám. Chronické použití opioidů může způsobit sníženou plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní [viz Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie Neklinická toxikologie ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume a seminal vesicle a prostate secretions have been repneboted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels a sperm motility a abnnebomalities in sperm mnebophology have been repneboted.

V publikovaných studiích na zvířatech metadon produkuje významnou regresi orgánů sexuálních doplňků a varlat samců myší a potkanů ​​a podávání metadonu těhotným potkanům snížilo testosteron plodu a Androstendione u potomků mužů [viz viz mužské potomky [viz viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnostní účinnost a farmakokinetika metadonu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie metadonu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně začínají starší pacienty na spodním konci dávkovacího rozsahu s přihlédnutím k větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie. Úzce sledujte starší pacienty s příznaky deprese dýchacího a centrálního nervového systému.

Je známo, že metadon je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Poškození jater

Farmakokinetika metadonu nebyla u pacientů s jaterní nedostatečností značně hodnocena. Metadon je metabolizován jaterními dráhami, proto pacienti s poškozením jater mohou být ohroženi zvýšenou systémovou expozicí metadonu po vícenásobném dávkování. Spusťte tyto pacienty při nižších dávkách a pomalu titrují při pečlivém sledování příznaků deprese dýchacího a centrálního nervového systému.

Poškození ledvin

Farmakokinetika metadonu nebyla u pacientů s renální nedostatečností značně hodnocena. Protože nemetabolizovaný metadon a jeho metabolity jsou vylučovány močí do variabilního stupně, začínají tyto pacienty při nižších dávkách a s delšími dávkovými intervaly a pomalu titrují a přitom pečlivě sledují známky respirační a centrální nervové deprese.

Informace o předávkování metadózovým ústním koncentrátu

Klinická prezentace

Akutní předávkování s metadonem se může projevit respirační depresí, která postupuje do hlouposti nebo koma-kosterního svalu nachlazení a drsné kůže zúžení žáků a v některých případech plicní edém bradycardia hypotenze hypoglycemie částečná nebo úplná obdrží atypickou obdržení adukci dýcha. V situacích předávkování lze vidět s hypoxií výraznou mydriózou než miózou [viz viz Klinická farmakologie ]. In severe overdosage particularly by the intravenous route apnea circulatneboy collapse cardiac arrest a death may occur.

Předávkování metadonu je spojeno s rabdomyolýzou. Vyhledejte lékařskou pomoc, zejména pokud zneužívání/zneužití má za následek prodlouženou imobilizaci. Akutní toxická leukoencefalopatie byla hlášena po předávkování metadonem často týdny po zjevném zotavení z počáteční intoxikace. Ztráta sluchu byla hlášena po předávkování metadonem v některých případech trvalé.

Léčba předávkování

V případě předávkování priority jsou obnovení patentu a chráněné dýchací cesty a instituce asistovaného nebo kontrolovaného ventilace v případě potřeby. Při léčbě oběhového šoku a plicního edému používají další podpůrná opatření (včetně kyslíku a vasopresorů). Srdeční zástava nebo arytmie budou vyžadovat pokročilé techniky podpory života.

Antagonisté opioidů, jako je naloxon, jsou specifické antidoty k respirační depresi v důsledku předávkování opioidy. Pro klinicky významnou respirační nebo oběhovou depresi sekundární k předávkování opioidy podává opioidní antagonista.

Protože se očekává, že doba reverzace opioidů bude kratší než doba účinku metadonu pečlivě monitorovat pacienta, dokud nebude spolehlivě stanoveno spontánní dýchání. Pokud je reakce na opioidní antagonista suboptimální nebo není trvalá, spravuje dalšího antagonisty podle pokynů v předepisovacích informacích produktu.

U jednotlivce fyzicky závislých na opioidech podávání obvyklé dávky opioidního antagonisty vyvolá akutní abstinenční syndrom. Závažnost zkušených příznaků bude záviset na stupni fyzické závislosti a dávce podávané antagonisty. Pokud je rozhodnuto, že je rozhodnutí léčeno vážnou respirační depresí při fyzicky závislém podávání pacienta antagonisty, by měla být zahájena péčí a titrací s menšími než obvyklými dávkami antagonisty.

Kontraindikace pro metadózový perorální koncentrát

Methadóza is contraindicated in patients with:

• Významná respirační deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Akutní nebo těžká bronchiální astma v nemonitorovaném prostředí nebo v nepřítomnosti resuscitativního vybavení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Známá nebo podezřelá gastrointestinální obstrukce včetně paralytického ileus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypersenzitivita (např. Anafylaxe) na metadon nebo jakoukoli jinou složku v metadóze [viz viz Nežádoucí účinky ]

Klinická farmakologie fnebo Methadóza Oral Concentrate

Mechanismus působení

Hydrochlorid metadonu je MU-AGONIST; Syntetický opioid s více akcí kvalitativně podobný těm morfinu nejvýznamnější, z nichž nejvýznamnější zahrnuje centrální nervový systém a orgány složené z hladkého svalstva. Syndrom odběru metadonu, i když se kvalitativně podobný morfinu liší v tom, že nástup je pomalejší, kurz je prodlužován a příznaky jsou méně závažné.

Některá data také ukazují, že metadon působí jako antagonista v receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Příspěvek antagonismu receptoru NMDA k účinnosti metadonu není znám. Ukázalo se, že jiné antagonisté receptoru NMDA produkují neurotoxické účinky u zvířat.

Farmakodynamika

Účinky na centrální nervový systém

Metadon produkuje respirační depresi přímým působením na respirační centra mozkových kmenů. Respirační deprese zahrnuje snížení citlivosti respiračních center mozkových kmenů na zvýšení napětí oxidu uhličitého a elektrické stimulaci.

Metadon způsobuje miózu i v celkové temnotě. Pozorované žáci jsou známkou předávkování opioidy, ale nejsou patognomonické (např. Pontinové léze hemoragických nebo ischemických původů mohou způsobit podobné nálezy). Značená mydriáza spíše než mióza může být pozorována v důsledku hypoxie v situacích předávkování.

Ukázalo se, že některé antagonisté receptoru NMDA produkují neurotoxické účinky u zvířat.

Účinky na gastrointestinální trakt a další hladký sval

Metadon způsobuje snížení pohyblivosti spojené se zvýšením hladkého svalstva v handálu žaludku a duodenum. Trávení potravin v tenkém střevě je zpožděno a snižují se pohonné kontrakce. Propulzivní peristaltické vlny v tlustém střevě se snižují, zatímco tón se zvyšuje do bodu křeče, což má za následek zácpu. Další účinky vyvolané opioidy mohou zahrnovat snížení biliárních a pankreatických sekrecí spasmu svěrače Oddi a přechodné zvýšení v sérové ​​amyláze.

Účinky na kardiovaskulární systém

Metadon produkuje periferní vazodilataci, což může vést k ortostatické hypotenzi nebo synkopě. Projevy uvolňování histaminu a/nebo periferní vazodilatace mohou zahrnovat pruritus propláchnutí červených očí pocení a/nebo ortostatické hypotenze.

Účinky na endokrinní systém

Opioidy inhibují sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) kortizolu a luteinizujícího hormonu (LH) u lidí. Také stimulují sekreci růstového hormonu prolaktinu (GH) a pankreatickou sekreci inzulínu a glukagonu.

Chronické použití opioidů může ovlivnit hypothalamicko-hypofýza-gonadální osa vedoucí k nedostatku androgenu, která se může projevit jako nízké libido impotence erektilní dysfunkce amenorea nebo neplodnost. Příčinná role opioidů v klinickém syndromu hypogonadismu není známa, protože různé lékařské fyzické životní styl a psychologické stresory, které mohou ovlivnit hladiny gonadálních hormonů, nebyly ve studiích provedených dosud přiměřeně kontrolovány [viz viz viz dosud [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz Nežádoucí účinky ].

Účinky na imunitní systém

Bylo prokázáno, že opioidy mají různé účinky na složky imunitního systému v in vitro a animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Reakční vztahy s koncentrací a koncentrací

Existuje vztah mezi zvyšováním koncentrace metadonové plazmy a zvyšováním frekvence feoidních nežádoucích účinků opioidů souvisejících s dávkou, jako jsou zvracení CNS zvracení nevolnosti a respirační depresí.

U pacientů s tolerantními opioidy může být situace změněna vývojem tolerance vůči nežádoucím účinkům souvisejícím s opioidy [viz [viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání se biologická dostupnost metadonu pohybuje mezi 36% až 100% a koncentrace v maximální plazmě jsou dosaženy mezi 1 a 7,5 hodinami. Proporcionalita dávky metadonové farmakokinetiky není známa. Po podání denních perorálních dávek se však od 10 do 225 mg koncentrace v ustáleném stavu pohybovaly mezi 65 až 630 ng/ml a koncentrace píku se pohybovaly mezi 124 až 1255 ng/ml. Vliv potravy na biologickou dostupnost metadonu nebyl vyhodnocen.

Rozdělení

Metadon je lipofilní lék a distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1,0 až 8,0 l/kg. V plazmě je metadon převážně vázán na α ₁ -Cid glykoprotein (85% až 90%). Metadon je vylučován ve slinovém mateřském mléku amniotiové tekutiny a plazmě pupeční šňůry.

Odstranění

Metabolismus

Metadon je primárně metabolizován N-demetylací N na neaktivní metabolit 2-ethyliden-1 5Dimethyl-33-difenylpyrroliden (EDDP). Cytochrom P450 enzymy primárně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 a CYP2D6 jsou zodpovědné za přeměnu metadonu na EDDP a další neaktivní metabolity, které jsou vylučovány hlavně v moči.

Vylučování

Eliminace metadonu je zprostředkována rozsáhlou biotransformací následovanou renální a fekální vylučování. Zveřejněné zprávy naznačují, že po vícenásobném podání dávky se zjevná plazmatická clearance metadonu pohybovala mezi 1,4 a 126 l/h a poločas terminálu (t _1/2 ) byl velmi variabilní a v různých studiích se pohyboval mezi 8 a 59 hodinami. Metadon je základní (PKA = 9,2) sloučenina a pH močového traktu může změnit jeho dispozice v plazmě. Bylo prokázáno, že acidifikace moči zvyšuje eliminaci metadonu ledvin. Peritoneální dialyzační hemodialýza nebo hemoperfúze uhlí na uhlí nebyla stanovena jako prospěšná pro zvýšení eliminace metadonu nebo jeho metabolitů. Také protože metadon je lipofilní, je známo, že přetrvává v játrech a jiných tkáních. Pomalé uvolňování z jater a dalších tkání může prodloužit dobu trvání metadonu navzdory nízkým plazmatickým koncentracím.

Studie interakce léčiva

Interakce cytochromu P450

Metadon podléhá jaterní N-demetylaci n-demetylací cytochromem P450 izoformy hlavně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 a CYP2D6. Souběžné podávání metadonu pomocí induktorů CYP může vést k rychlejšímu metabolismu a snížené účinky metadonu, zatímco podávání s inhibitory CYP může snížit metabolismus a zesilovat účinky metadonu. Farmakokinetika metadonu může být nepředvídatelná, pokud je spojena s léky, o nichž je známo, že indukují a inhibují enzymy CYP. Ačkoli anti-retrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir a lopinavir ritonavir kombinace, je známo, že inhibují některé CYP, o nichž se ukázalo, že snižují plazmatické hladiny metadonu pravděpodobně v důsledku jejich indukční aktivity CYP [viz viz aktivitu [Viz [viz aktivitu CYP [viz viz [viz [viz aktivitu CYP [viz [viz aktivitu CYP [ Lékové interakce ].

Induktory cytochromu P450

Následující interakce léčiva byly hlášeny po souběžně podávání metadonu se známými induktory enzymů cytochromu P450:

Rifampin

U pacientů dobře stabilizovaných na doprovodu metadonu vedlo k výraznému snížení hladin metadonu v séru a souběžnému vzhledu abstinenčních symptomů.

Phable

Ve farmakokinetické studii s pacienty o podávání fenytoinu v terapii metadonu (250 mg dvakrát denně zpočátku po dobu 1 dna následovaná 300 mg denně po dobu 3 až 4 dnů) vedlo k přibližně 50% snížení expozice metadonu a abstinenční symptomy došlo souběžně. Po přerušení fenytoinu se výskyt abstinenčních symptomů snížil a expozice metadonu se zvýšila na úroveň srovnatelnou s hladinou před podáním fenytoinu.

Wort Fenobarbital karbamazepin sv. Jana

Podávání metadonu s jinými induktory CYP3A4 může mít za následek abstinenční příznaky.

Inhibitory cytochromu P450

Voriconazole:

Vorikonazol může inhibovat aktivitu CYP3A4 CYP2C9 a CYP2C19. Opakované podávání dávky perorálního vorikonazolu (400 mg každých 12 hodin po dobu 1 dnů, pak 200 mg každých 12 hodin po dobu 4 dnů) zvýšilo CMAX a AUC (R)-metadonu o 31% a 47% u subjektů, které dostávaly dávku metadonu (30 až 100 mg denně). CMAX a AUC (S)-methadonu se zvýšily o 65% a 103%. Zvýšené plazmatické koncentrace metadonu byly spojeny s toxicitou včetně prodloužení QT. Během souběžného podávání se doporučuje časté monitorování nežádoucích účinků a toxicity související s metadonem. Může být nutná redukce dávky metadonu [viz Lékové interakce ].

Anti-retrovirová látka

Ačkoli je anti-retrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir a lopinavir ritonavir kombinace, je známo, že inhibuje CYP, je prokázáno, že snižují plazmatické hladiny metadonu pravděpodobně v důsledku jejich indukční aktivity CYP.

Abacavir amprenavir efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir lopinavir ritonavir kombinace:

Společná podávání těchto anti-retrovirových látek vedla ke zvýšené clearance nebo snížené plazmatické hladině metadonu.

Didanosin a Stavudine:

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zmenšil plochu pod křivkou koncentrace (AUC) a hladiny píku pro didanosin a stavudin s významnějším poklesem pro didanosin. Dispozice metadonu nebyla podstatně změněna.

Zidovudin:

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zvýšil AUC zidovudinu, což by mohlo vést k toxickým účinkům.

Informace o pacientovi pro koncentrát metadózy ústní

Život ohrožující respirační deprese

Diskutujte o riziku respirační deprese s pacienty, kteří vysvětlují, že riziko je největší při spuštění metadózy nebo při zvýšení dávky.

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zdůraznit důležitost volání 911 nebo okamžitě získat pohotovostní lékařskou pomoc v případě známého nebo podezření na předávkování [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Přístup pacientů k naloxonu pro nouzové léčby předávkování opioidy

Protože pacienti léčeni metadonem mohou být ohroženi předávkováním opioidy během iniciace nebo titrace nebo v případě relapsu k nezákonnému použití diskutujte o důležitosti přístupu k naloxonu s pacientem a pečovatelem. Diskutujte také o důležitosti přístupu k naloxonu, pokud má pacient členy domácnosti (včetně dětí) nebo jiné blízké kontakty ohrožené náhodné požití nebo předávkování opioidy.

Informujte pacienty a pečovatele o možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní naloxonové vydávání a předepisování požadavků a pokynů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu).

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat příznaky a příznaky předávkování opioidy.

Vysvětlete pacientům a pečovatelům, že účinky naloxonu jsou dočasné a že musí zavolat 911 nebo získat pohotovostní lékařskou pomoc hned ve všech případech známého nebo podezření na předávkování opioidy, i když se naloxon podává. Opakované podávání může být nezbytné zejména pro předávkování zahrnující metadózu, protože naloxon často není účinný v dávkách dostupných pro přístup k pacientovi [Viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ PŘEDÁVKOVAT ].

Pokud je předepsán naloxon, poraďte se také pacientům a pečovatelům:

• Jak zacházet s naloxonem v případě předávkování opioidem
• Řeknout rodině a přátelům o jejich naloxonu a udržet jej na místě, kde k němu má rodina a přátelé v případě nouze
• Přečíst informace o pacientovi (nebo jiném vzdělávacím materiálu), které přicházejí s jejich naloxonem. Zdůrazněte důležitost toho předtím, než dojde k nouzi opioidů, aby pacient a pečovatel věděli, co dělat.

Interakce s benzodiazepiny a dalšími depresivními látkami CNS

Informujte pacienty a pečovatele, že potenciálně fatální aditivní účinky se mohou vyskytnout, pokud se metadóza používá u benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS včetně alkoholu. Poradenství pacientům, že takové léky by neměly být používány současně, pokud není pod dohledem poskytovatele zdravotní péče [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Příznaky arytmie

Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud zažijí příznaky naznačující arytmii (jako jsou palpitace poblíž synkopy nebo synkopy) při užívání metadózy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Náhodné požití

Informujte pacienty, že náhodné požití, zejména děti, může mít za následek dýchací depresi nebo smrt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Instruct patients to take steps to stneboe Methadóza securely. Advise patients to dispose of unused Methadóza by flushing down the toilet.

Zneužívání Potential

Informujte pacienty, že methadóza obsahuje metadon a látku kontrolované plánem II, která podléhá zneužívání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Instruct patients not to share Methadóza with others a to take steps to protect Methadóza from theft nebo misuse.

Důležité pokyny pro správu [viz Dávkování a podávání ]

Pokyn pacientům, jak správně užívat metadózu, včetně následujícího:

• Methadóza is fnebo neboal administration only. The preparation must not be injected.
• Informujte pacienty, že metadóza by měla být přijímána pouze podle pokynů ke snížení rizika život ohrožujících nežádoucích účinků (např. Despirační deprese) a dávka by neměla být upravena bez konzultace s lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.
• Pacienti ujišťují iniciaci léčby metadózou pro závislosti na opioidech, kterou bude dávka metadonu držet po delší dobu s postupem léčby.
• Oznámení pacientů, kteří se snaží ukončit léčbu metadonem pro závislosti na opioidech s vysokým rizikem relapsu k nezákonnému užívání drog spojeného s přerušením léčby metadózy.
• Doporučujte pacientům, aby nepřestali metadózu, aniž by nejprve diskutovali o potřebě zužujícího se režimu s předepisujícím lékařem.

Serotonův syndrom

Informujte pacienty, že methadóza by mohla způsobit vzácný, ale potenciálně život ohrožující stav, který vyplývá ze souběžného podávání serotonergních léků. Varujte pacienty před příznaky syndromu serotoninu a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se vyvinou příznaky. Pokyn pacientům, aby informovali své lékaře, pokud berou nebo plánují užívat serotonergní léky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Maoi interakce

Informujte pacienty, aby se vyhnuli užívání metadózy při užívání jakýchkoli léků, které inhibují monoamin oxidázu. Pacienti by neměli začít maois při užívání metadózy [viz Lékové interakce ].

Nedostatečnost nadledvin

Informujte pacienty, že metadóza by mohla způsobit nedostatečnost nadledvinek potenciálně ohrožující život. Naledninová nedostatečnost může být příznakem nespecifických příznaků a příznaků, jako je zvracení nevolnosti, únava anorexie Slabost závratě a nízký krevní tlak. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zažijí souhvězdí těchto příznaků [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Anafylaxe

Informujte pacienty, že anafylaxe byla hlášena s přísadami obsaženými v metadóze. Radit pacientům, jak rozpoznat takovou reakci a kdy vyhledat lékařskou pomoc [viz Nežádoucí účinky ].

Stažení novorozeneckého opioidu

Radí ženám, že pokud jsou těhotné při léčbě metadózou, dítě může mít známky stažení při narození a že stažení je léčitelné [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poraďte se ženám, které kojí, aby monitorovaly dítě pro zvýšenou ospalost (více než obvykle) obtížné dýchání nebo kulhavosti. Instrujte ošetřovatelské matky pomocí metadózy, aby sledovaly známky toxicity metadonu u jejich kojenců, které zahrnují zvýšenou ospalost (více než obvykle) obtíže s potížemi s dýcháním nebo kulhavosti. Poskytněte ošetřovatelským matkám, aby okamžitě hovořily s poskytovatelem zdravotní péče svého dítěte, pokud si tyto známky všimnou. Pokud nemohou okamžitě oslovit poskytovatele zdravotní péče, nařídili jim, aby dítě vzali do pohotovostní místnosti nebo zavolali na číslo 911 (nebo místní pohotovostní služby) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte se s pacienty, že chronické použití opioidů, jako je metadóza, může způsobit sníženou plodnost. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zácpa

Poraďte pacientům o potenciálu pro těžkou zácpu včetně pokynů pro správu a kdy vyhledat lékařskou pomoc [viz Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ].

Hypoglykémie

Informujte pacienty, že metadon může způsobit hypoglykémii. Pokynu pacientů, jak rozpoznat příznaky nízké glukózy v krvi a kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se tyto příznaky vyskytnou [viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Mallinckrodt Značka m Značka Mallinckrodt Pharmaceuticals Logo a další značky jsou ochranné známky společnosti Mallinckrodt.