Hardoni

VAROVÁNÍ

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Před zahájením léčby Hardoni vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce viru hepatitidy B (HBV). Reaktivace HBV byla hlášena u pacientů s HCV/HBV, kteří podstoupili nebo dokončili léčbu s přímými působícími antivirotikami HCV a nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Monitorujte pacienty s koinfikovanou HCV/HBV na vzplanutí hepatitidy nebo reaktivaci HBV během léčby HCV a sledování po léčbě. Zahajte vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak bylo klinicky uvedeno [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Hardoni

Hardoni je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující Ledipasvir a Sofosbuvir pro perorální podání. Ledipasvir je inhibitor HCV NS5A a sofosbuvir je nukleotidovým analogovým inhibitorem HCV NS5B polymerázy.

Každá tableta obsahuje 90 mg ledipasviru a 400 mg sofosbuviru. Tablety zahrnují následující neaktivní složky: koloidní křemíkový oxid oxid copovidon croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza. Tablety jsou filmové potažené s povlakovým materiálem obsahujícím následující neaktivní ingredience: FD

Ledipasvir

Jméno IUPAC pro ledipasvir je methyl [(2S) -1-{(6S) -6- [5- (99-difluor-7 {2-[(1R3S4S) -2-{(2S) -2-[(Methoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl} -2azabicyclo [2.2.1] Hept- 3-yl] -1H-Benzimidazol-6-yl} -9h-fluoren-2-yl) -1H-imidazol-2-yl] -5zaspiro [2.4] hept-5-yl} -3-methyl-1-oxobutan-2-yl] karbamát.

Má molekulární vzorec C ₄₉ H ₅₄ F ₂ N ₈ O ₆ a molekulová hmotnost 889,00. Má následující strukturální vzorec:

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0-7.5 a is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir

Jméno IUPAC pro sofosbuvir je (s) -isopropyl 2-((S)-(((2R3R4R5R) -5 (24-diox-34-dihydropyrimimidin-1 (2h) -yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy)-(fenoxy) fosformino). Má molekulární vzorec C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P a molekulová hmotnost 529,45. Má následující strukturální vzorec:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2-7.7 at 37 ^o C a je mírně rozpustný ve vodě.

Soukromé testování a léčba STD

Zkoušejte a promluvte si s lékařem v jedné pohodlné službě.

Zobrazit testy poháněno PwnHealth

Použití pro Harvoni

Hardoni je indikován pro léčbu dospělých a pediatrických pacientů ve věku 3 let a starších s virem chronické hepatitidy C (HCV) [viz viz Dávkování a podávání A Klinické studie ]:

• genotyp 1 4 5 nebo 6 infekce bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou
• Infekce genotypu 1 s dekompenzovanou cirhózou pro použití v kombinaci s ribavirinem
• Infekce genotypu 1 nebo 4, kteří jsou příjemci transplantace jater bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou pro použití v kombinaci s ribavirinem

Dávkování pro Hardoni

Testování před zahájením terapie

Před zahájením léčby HCV s harzoni vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) a jádro hepatitidy B (anti-HBC) [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Doporučený léčebný režim a doba trvání u pacientů ve věku 3 let a starší s genotypem 1 4 5 nebo 6 HCV

Tabulka 1 ukazuje doporučený režim léčby Hardoni a trvání na základě populace pacientů. Míra relapsů je ovlivněna základními hostitelskými a virovými faktory a liší se mezi trváním léčby pro určité podskupiny [viz viz Klinické studie ].

U pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 sledujte doporučení dávkování v tabulce 1 [viz Klinické studie ]. Refer to Lékové interakce (7) for dosage recommendations for concomitant HIV-1 Antivirová drugs.

Tabulka 1: Doporučený léčebný režim a doba trvání pro Hardoni u pacientů ve věku 3 let a starší s genotypem 1 4 5 nebo 6 HCV

Doporučené dávkování u dospělých

Doporučená dávka Hardoni u dospělých s genotypem 1 4 5 nebo 6 HCV je jedna tableta (90 mg ledipasvir a 400 mg sofosbuviru), která byla perorálně jednou denně s jídlem nebo bez ní [viz viz Klinická farmakologie ].

Denní dávka ribavirinu je na bázi hmotnosti (1000 mg pro pacienty <75 kg a 1200 mg for those ≥75 kg) administered orally in two divided doses with food.

U pacientů s dekompenzovanou cirhózou je počáteční dávka ribavirinu 600 mg a u pacientů může být titrována až 1000 mg <75 kg a 1200 mg for those ≥75 kg in two divided doses with food. If the starting dosage of ribavirin is not well tolerated the dosage should be reduced as clinically indicated based on hemoglobin levels.

Další informace o dávkování a modifikacích dávkování ribavirinu naleznete v části Informace o předepisování ribavirinu [viz viz Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Doporučené dávkování u dětských pacientů ve věku 3 let a starších

Doporučené dávkování harmonů u pediatrických pacientů ve věku 3 let a starší s genotypem 1 4 5 nebo 6 HCV s použitím hardoni tablet nebo perorálních pelet je založeno na hmotnosti (tabulka 2). Tabulka 3 poskytuje dávkování ribavirinu na bázi hmotnosti, pokud se používá v kombinaci s Hardoni pro pediatrické pacienty. Vezměte si tablety nebo pelety Hardoni (s jídlem nebo bez jídla) jednou denně [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie a Klinické studie ]. Hardoni pellets can be taken in pediatric patients who cannot swallow the tablet formulation.

Tabulka 2: Dávkování u dětských pacientů 3 roky a starší pomocí tablet nebo ústních pelet

Tabulka 3: Doporučené dávkování pro ribavirin v kombinované terapii s Hardoni u dětských pacientů 3 roky a starší

Příprava a podávání ústních pelet

Vidět the Hardoni oral pellets full Instructions for Use for details on the preparation a administration of Hardoni pellets.

Nehledejte pelety Harmoni. Pokud jsou pelety Hardoni podávány s potravinami posypeme pelety na jedné nebo více lžičkách nekyselých měkkých potravin při nebo pod teplotou místnosti. Příklady nekysových potravin zahrnují pudink čokoládový sirup brambor a zmrzlinu. Vezměte pelety Hardoni do 30 minut od jemného míchání s jídlem a spolkněte celý obsah bez žvýkání, abyste se vyhnuli hořké pachutě.

Poškození ledvin

U pacientů s jakýmkoli stupněm poškození ledvin, včetně onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD) na dialýze [viz viz, se nedoporučuje úpravy dávkování harmonů [viz viz Dávkování a podávání ]. Take Hardoni with or without ribavirin according to the recommendations in Table 1 [see Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information for ribavirin dosage modification for patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Hardoni je k dispozici jako tablety nebo pelety pro ústní použití. Každá forma dávkování je k dispozici ve dvou pevných stránkách dávky.

• Tablet 90 mg/400 mg: tableta filmu potažená oranžovým diamantem odhozena s GSI na jedné straně a 7985 na druhé straně tabletu. Každá tableta obsahuje 90 mg ledipasviru a 400 mg sofosbuviru.
• 45 mg/200 mg tablety: filmové tablety ve tvaru tobolek ve tvaru kapsle odsuzované s GSI na jedné straně a HRV na druhé straně. Každý tablet obsahuje 45 mg ledipasviru a 200 mg sofosbuviru.
• 45 mg/200 mg pelety: Oranžové pelety v balíčcích dávkování jednotek. Každý paket obsahuje 45 mg ledipasviru a 200 mg sofosbuviru.
• 33,75 mg/150 mg pelety: Oranžové pelety v balíčcích dávkování jednotek. Každý paket obsahuje 33,75 mg ledipasviru a 150 mg sofosbuviru.

Skladování a manipulace

Tablety

Hardoni tablets 90 mg/400 mg jsou oranžové diamantové filmové filmové debatované s GSI na jedné straně a 7985 na druhé straně tabletu. Každá láhev obsahuje 28 tablet ( NDC 61958-1801-1) Silikagel vysypová a polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

Hardoni tablets 45 mg/200 mg jsou bílé kapsli ve tvaru filmu potaženy s GSI na jedné straně a HRV na druhé straně tabletu. Každá láhev obsahuje 28 tablet ( NDC 61958-1803-1) Silikagel vysychání a polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

• Uložte pod 30 ° C (86 ° F).
• Vydejte se pouze v původním kontejneru.
• Nepoužívejte, pokud se těsnění nad láhve otevírá nebo chybí.

Orální pelety

Hardoni pellets 45 mg/200 mg jsou oranžové pelety dodávány jako jednotky dávky v kartonech. Každý karton obsahuje 28 paketů ( NDC 61958-1804-1).

Hardoni pellets 33.75 mg/150 mg jsou oranžové pelety dodávány jako jednotky dávky v kartonech. Každý karton obsahuje 28 paketů ( NDC 61958-1805-1).

• Uložte pod 30 ° C (86 ° F).
• Nepoužívejte, pokud je narušeno nebo poškozeno těsnění kartonu-zřejmé těsnění nebo balíčku.

Vyráběno a distribuováno: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno: prosinec 2024

Vedlejší účinky for Harvoni

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Vážná symptomatická bradykardie, když je spolupracována s amiodaronem [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem dospělým, vztahujte se na přepisovací informace pro ribavirin pro popis nežádoucích účinků spojených s ribavirinem.

Klinické hodnocení u dospělých subjektů

Posouzení bezpečnosti Harmoni bylo založeno na sdružených údajích ze tří randomizovaných klinických studií s otevřenou značkou 3 (ION-3 ION-1 a ION-2) subjektů s genotypem 1 HCV s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou a bez cirhózy) včetně 215 539 a 326 subjektů, kteří dostali Harvoni jednou denně po 8 12 a 24 týdnů [viz viz [viz [viz a viz Klinické studie ].

Podíl subjektů, které trvale ukončily léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl o 0% menší než 1% a 1% u subjektů, kteří dostávali Hardoni po dobu 8 12 a 24 týdnů.

Nejběžnější nežádoucí účinky (nejméně 10%) byly únava a bolest hlavy u subjektů ošetřených 8 12 nebo 24 týdnů Harvoni.

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky (nežádoucí účinky hodnocené jako kauzálně související vyšetřovatelem všech stupňů) pozorovaných u nejméně 5% subjektů, které v klinických studiích dostávaly 8 12 nebo 24 týdnů léčby. Většina nežádoucích účinků uvedených v tabulce 4 se objevila při závažnosti 1. stupně. Tabulace vedle sebe je zjednodušení prezentace; Přímé srovnání napříč pokusy by nemělo být provedeno kvůli odlišným návrhům zkušebních návrhů.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky (všechny známky) uvedené v ≥ 5% subjektů, které dostávaly 8 12 nebo 24 týdnů léčby s Hardoni

Posouzení bezpečnosti Hardoni bylo také založeno na sdružených údajích ze tří otevřených pokusů (studie 1119 ION-4 a Electron-2) u 118 subjektů s chronickou HCV genotypem 4 5 nebo 6 infekcí s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) [viz viz cirhóza) [viz cirhóza) [viz cirhóza) [viz cirhóza) [viz cirhóza) [viz cirhóza) [viz cirhóza) [ Klinické studie ]. The subjects received Hardoni once denní by mouth for 12 týdnů. The safety profile in subjects with chronic HCV genotype 4 5 or 6 infection with compensated liver disease was similar to that observed in subjects with chronic HCV genotype 1 infection with compensated liver disease. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were asthenia (18%) bolest hlavy (14%) a únava (10%).

Nežádoucí účinky u subjektů s cirhózou

Bezpečnostní hodnocení Hardoni s nebo bez ribavirinu bylo založeno na randomizované dvojitě slepé a placebem kontrolované studii v subjektech genotypu 1 zkušené s kompenzací cirhózy a bylo v pokusu Sirius porovnáno s placebem. Subjekty byly randomizovány, aby přijaly 24 týdnů Hardoni jednou denně ústy bez ribavirinu nebo 12 týdnů placeba následované 12 týdnů Hardoni jednou denně ústy ribavirin [viz Klinické studie ]. Table 5 presents the adverse reactions as defined above that occurred with at least 5% greater frequency in subjects treated with 24 weeks of Hardoni or 12 týdnů of Hardoni ribavirin compared to those reported for 12 týdnů of placebo. The majority of the adverse reactions presented in Table 5 were Grade 1 or 2 in severity.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky s ≥ 5% větší frekvence hlášená u subjektů zaměřených na léčbu s cirhózou přijímajícím Hardoni po dobu 24 týdnů nebo Hardoni ribavirin po dobu 12 týdnů ve srovnání s placebem po dobu 12 týdnů

Nežádoucí účinky u subjektů koinfikovaných HIV-1

Posouzení bezpečnosti Hardoni bylo založeno na klinické studii s otevřenou značkou u 335 genotypu 1 nebo 4 subjektů s koinfekcí HCV/HIV-1, kteří byli na stabilní antiretrovirové terapii ve studovaném iont-4 [viz viz Klinické studie ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were bolest hlavy (20%) a únava (17%).

Nežádoucí účinky u příjemců transplantace jater a/nebo subjektů s dekompenzovanou cirhózou

Hodnocení bezpečnosti Hardoni s ribavirinem u příjemců transplantace jater a/nebo těch, kteří se dekompenzovali onemocnění jater, bylo založeno na sdružených údajích ze dvou otevřených klinických studií s otevřenými značkami fáze, včetně 336 subjektů, kteří dostávali Hardoni plus ribavirin po dobu 12 týdnů. Z pokusů byly vyloučeny subjekty s skóre Child-Pugh-Turcotte (CPT) větší než 12 [viz viz Klinické studie ].

Pozorované nežádoucí účinky byly v souladu s očekávanými klinickými následky transplantace jater a/nebo dekompenzovaným onemocněním jater nebo známým bezpečnostním profilem harmonu a/nebo ribavirinu.

Snížení hemoglobinu na méně než 10 g/dl a 8,5 g/dl během léčby bylo pozorováno u 38% a 13% subjektů ošetřených Hardoni plus ribavirin po dobu 12 týdnů. Ribavirin byl trvale přerušen u 11% subjektů ošetřených Hardoni plus ribavirin po dobu 12 týdnů.

Příjemci transplantace jater s kompenzovaným onemocněním jater

Mezi 174 příjemci transplantace jater s kompenzovaným onemocněním jater, kteří dostávali hardoni s ribavirinem po dobu 12 týdnů 2 (1%) subjektů trvale přesahovali Hardoni kvůli nežádoucí události.

Subjekty s dekompenzovaným onemocněním jater

Mezi 162 subjekty s dekompenzovaným onemocněním jater (před transplantací nebo po transplantaci), kteří dostávali Hardoni s ribavirinem po dobu 12 týdnů 7 (4%) subjektů, zemřeli 4 (2%) subjekty podstoupily transplantaci jater a 1 subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (subjekt (1 subjekt (subjekt ( <1%) underwent liver transplantation a died during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment. Because these events occurred in patients with advanced liver disease who are at risk of progression of liver disease including liver failure a death it is not possible to reliably assess the contribution of drug effect to outcomes. A total of 4 (2%) subjects permanently discontinued Hardoni due to an adverse event.

Méně běžné nežádoucí účinky uvedené v klinických studiích (méně než 5%): Následující nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 5% subjektů, kteří dostávali Hardoni v jednom pokusu. Tyto události byly zahrnuty kvůli jejich závažnosti nebo hodnocení potenciálního kauzálního vztahu.

Psychiatrické poruchy: deprese (včetně subjektů s již existující historií psychiatrické nemoci).

Deprese (zejména u subjektů s již existující anamnézou psychiatrické nemoci) se vyskytla u subjektů, které dostávaly sofosbuvir obsahující režimy. Sebevražedné myšlenky a sebevražda se vyskytly u méně než 1% subjektů léčených sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo pegylovaným interferonem/ribavirinem v jiných klinických studiích.

Laboratorní abnormality

Výšky bilirubinu: Bilirubinové zvýšení vyšší než 1,5 ° CL byla pozorována u 3% méně než 1% a 2% subjektů ošetřených Hardoni po dobu 8 12 a 24 týdnů. Bilirubinové zvýšení vyšší než 1,5 ° CL byla pozorována u 3% 11% a 3% subjektů s kompenzovanou cirhózou léčenou placebem hartoni ribavirinem po dobu 12 týdnů a Hardoni po dobu 24 týdnů v pokusu Sirius.

Výšky lipázy: Přechodná asymptomatická lipázová zvýšení lipázy byly pozorovány u méně než 1% 2% a 3% subjektů ošetřených Hardoni po dobu 8 12 a 24 týdnů. Přechodná asymptomatická lipáza vyšší než 3x ULN byla pozorována u 1% 3% a 9% subjektů s kompenzovanou cirhózou léčenou placebem hartoni ribavirinem po dobu 12 týdnů a Hardoni po dobu 24 týdnů po dobu 24 týdnů.

Kreatinová kináza: Kreatinová kináza nebyla hodnocena ve studiích fáze 3 iont-3 iont-1 nebo ion-2 harmonu. Kreatin kináza byla hodnocena ve studii ION-4. Izolované asymptomatické zvýšení kreatinové kinázy větší než nebo rovné 10xulu byly pozorovány u 1% subjektů ošetřených Hardoni po dobu 12 týdnů ve studii ION-4 a byla také dříve hlášena u subjektů léčených sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem/ribavirinem v jiných klinických studiích.

Nežádoucí účinky u dospělých s těžkým poškozením ledvin včetně těch na dialýze

V pokusu s otevřeným označením (studie 0154), ve kterém dospělí s HCV s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) a závažným poškozením ledvin přijali Hardoni po dobu 12 týdnů (n = 18) Nejběžnější nežádoucí reakcí byla únava (17%) [viz viz [viz viz Klinické studie ].

V klinické studii s otevřenou značkou 4063 celkem 95 dospělých s HCV s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) a ESRD vyžadující dialýzu přijali Hardoni za 8 (n = 45) 12 (n = 31) nebo 24 (n = 19) týdnů. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly nespavost a bolest hlavy (každá z nich byla hlášena celkově 4% subjektů) [Viz Klinické studie ].

Nežádoucí účinky u dětských subjektů ve věku 3 let a starších

Posouzení bezpečnosti Hardoni u pediatrických subjektů ve věku 3 let a starších je založeno na údajích z otevřené studie s otevřenou značkou fáze (studie 1116). Celkem bylo zapsáno 226 subjektů, které zahrnovaly 223 subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, které byly léčeny Hardoni po dobu 12 týdnů; Jeden subjekt léčby genotypem 1 s cirhózou, která byla léčena Hardoni po dobu 24 týdnů; a dva subjekty genotypu 3, které byly léčeny hardoni ribavirinem po dobu 24 týdnů. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s účinky pozorovanými v klinických studiích Hardoni u dospělých. U pediatrických subjektů, které Hardoni dostávají Hardoni, jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti. U těch pediatrických subjektů, kteří dostávali Hardoni, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky nebo 4. Klinické studie ].

V pětileté následné studii bylo po dobu trvání trvání 239 (143 244) týdnů sledováno 178 z 226 subjektů z otevřené klinické studie fáze 2 (studie 1116). Nebyly pozorovány žádné pozoruhodné účinky na růst, jak je hodnoceno změnami ze základní linie až do konce studie, pro výkonné hmotnosti BMI a Z-skóre pro jakoukoli věkovou skupinu. Nebyly pozorovány žádné pozoruhodné účinky na vývoj sekundárních sexuálních charakteristik subjektů, jak je hodnoceno změnami ze základní linie až do konce studie v pubertálních stádiích Tanner [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Harzoni po schválení. Vzhledem k tomu, že postmarketingové reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Srdeční poruchy

U pacientů užívajících amiodarone, kteří iniciovali léčbu Hardoni, byla hlášena vážná symptomatická bradykardie VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní vyrážky někdy s puchýři nebo angioedémskými otoky

Angioedema

Lékové interakce for Harvoni

Potenciál pro interakci s drogami

Vzhledem k tomu, že Hardoni obsahuje ledIPASVIR a SOFOSBUVIR jakékoli interakce, které byly s těmito agenty individuálně identifikovány, se u Harvoni mohou objevit.

Po perorálním podávání Hardoni Sofosbuvir je rychle absorbován a podroben rozsáhlé extrakci jater prvního průchodu. V klinických farmakologických studiích byly pro účely farmakokinetických analýz monitorovány jak sofosbuvir, tak i neaktivní metabolit GS-331007.

Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp a breast cancer resistance protein (BCRP) a may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters.

Ledipasvir a Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp a BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin St. John’s wort) may decrease Ledipasvir a Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Hardoni a the use with P-gp inducers is not recommended with Hardoni [see VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Zavedené a potenciálně významné interakce s drogami

Clearance infekce HCV s přímými působícími antivirolkami může vést ke změnám ve funkci jater, což může ovlivnit bezpečné a efektivní užívání doprovodných léků. Například změněná kontrola glukózy v krvi, která vedla k vážné symptomatické hypoglykémii, byla hlášena u diabetických pacientů v ponorkových případových zprávách a publikovaných epidemiologických studiích. Léčba hypoglykémie v těchto případech vyžadovala buď přerušení nebo modifikaci dávky doprovodných léků používaných pro léčbu diabetu.

Časté monitorování příslušných laboratorních parametrů (např. Mezinárodní normalizované poměr [INR] u pacientů užívajících hladinu glukózy v krvi warfarinu u diabetických pacientů) nebo koncentrace léčiva doprovodných léků, jako je cytochrom P450 substráty s úzkým terapeutickým indexem (např. Některé imunosuppresivy) se doporučuje zajistit bezpečné a účinné použití. Může být nezbytné úpravy dávkování doprovodných léků.

Tabulka 6 poskytuje seznam zavedených nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané interakce léčiva jsou založeny na studiích prováděných s Hardoni složkami Hardoni (Ledipasvir a Sofosbuvir) jako jednotlivých látek nebo se jedná o předpokládané interakce s drogami, ke kterým se může vyskytnout s Hardoni [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Tabulka 6: Potenciálně významné interakce s léčivem: změna dávky nebo režimu může být doporučena na základě studií interakce léčiva nebo předpovídaných interakcí ^a

Léky bez klinicky významných interakcí s Hardoni

Na základě studií interakce léčiva prováděných se složkami Hardoni (Ledipasvir nebo Sofosbuvir) nebo Hardoni nebyly pozorovány žádné klinicky významné lékové interakce, nebo se očekávají, když se Hardoni používá s následujícími léky [viz viz Klinická farmakologie ]: abacavir atazanavir/ritonavir cyclosporine darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide emtricitabine lamivudine methadone midazolam oral contraceptives pravastatin raltegravir rilpivirine tacrolimus or verapamil. Vidět Table 6 for use of Hardoni with certain HIV antiretroviral regimens [see Lékové interakce ].

Varování pro Hardoni

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Hardoni

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) byla popsána u pacientů s koinfikovanými HCV/HBV, kteří byli podstoupeni nebo dokončili léčbu antivirotiky s přímým působením HCV a kteří nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Případy byly hlášeny u pacientů, kteří jsou pozitivní na HBSAG a také u pacientů se sérologickým důkazem o vyřešené infekci HBV (tj. HBSAG negativní a anti-HBC pozitivní). Reaktivace HBV byla také hlášena u pacientů, kteří dostávali určité imunosupresivy nebo chemoterapeutická činidla; U těchto pacientů může být zvýšeno riziko reaktivace HBV spojené s léčbou s antivirotičkou přímo působící na HCV.

Reaktivace HBV je charakterizována jako náhlý nárůst replikace HBV, který se projevuje jako rychlý nárůst hladiny HBV DNA v séru. U pacientů s rozlišenou infekcí HBV může dojít k opětovnému objevení HBSAG. Reaktivace replikace HBV může být doprovázena hepatitidou, tj. Zvýšení hladin aminotransferázy a v závažných případech může dojít ke zvýšení selhání jater a smrt.

Otestujte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením HBSAG a Anti-HBC před zahájením léčby HCV Harvoni. U pacientů se sérologickým důkazem monitoru infekce HBV pro klinické a laboratorní příznaky vzplanutí hepatitidy nebo reaktivace HBV během léčby HCV s Harvoni a během sledování po léčbě. Iniciate vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak je klinicky uvedeno.

Vážná symptomatická bradykardie, když se podává s amiodaronem

Postmarketingové případy symptomatické bradykardie, jakož i fatální zástavu srdeční a případy vyžadující intervenci kardiostimulátoru, když je Amiodarone podáván s Harvoni. Bradycardia se obecně vyskytla během několika hodin až dnů, ale případy byly pozorovány až 2 týdny po zahájení léčby HCV. Pacienti, kteří také užívají beta blokátory nebo pacienti se základními srdečními komorbiditami a/nebo pokročilého onemocnění jater, mohou být vystaveny zvýšenému riziku symptomatické bradykardie se souběžnou podáváním amiodaronu. Bradykardie se obecně vyřešila po přerušení léčby HCV. Mechanismus tohoto účinku není znám.

Nedoporučuje se souhrnné amiodarone s Hardoni. Pro pacienty užívající Amiodarone, kteří nemají žádné jiné alternativní životaschopné možnosti léčby a kteří budou podváděni harmoni:

• Poradenství pacientům o riziku vážné symptomatické bradykardie
• Sledování srdečního monitorování v in-pacientním prostředí po dobu prvních 48 hodin souběžného podávání se doporučuje, po kterém by se mělo dojít k ambulantnímu nebo samo monitorování srdeční frekvence denně během nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Pacienti, kteří užívají Hardoni, kteří potřebují zahájit terapii amiodaronu kvůli žádné jiným alternativním životaschopným léčebným možnostem, by měli podstoupit podobné monitorování srdečních prostředků, jak je uvedeno výše.

Vzhledem k tomu, že pacienti s dlouhým poločasem Amiodarone, kteří ukončili amiodaron těsně před spuštěním Hardoni, by také měli podstoupit podobné monitorování srdce, jak je uvedeno výše.

Pacienti, kteří vyvinou příznaky nebo příznaky bradykardie, by měli okamžitě vyhledat lékařské hodnocení. Příznaky mohou zahrnovat blízké flákání nebo mdloby závratě nebo slabost slabost Slabost Nadměrná únava dušnosti bolesti na dechové hrudi zmatek nebo problémy s pamětí [Viz viz [Viz Nežádoucí účinky Lékové interakce ].

Riziko sníženého terapeutického účinku v důsledku použití s ​​induktory P-gp

Současné použití induktorů Hardoni a P-GP může významně snížit koncentrace ledipasviru a sofosbuviru a může vést ke sníženému terapeutickému účinku Hardoni. Proto se nepoužívá použití Hardoni s induktory P-gp (např. Wort Rifampin St. John) [viz viz Lékové interakce ].

Rizika spojená s kombinovaným léčbou ribavirinu

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem, varování a preventivní opatření pro ribavirin, zejména varování před vyhýbáním se těhotenství, platí pro tento kombinovaný režim. Úplný seznam varování a preventivních opatření pro ribavirin naleznete v části Nadpis. Dávkování a podávání ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Informujte pacienty, že k reaktivaci HBV může dojít u pacientů koinfikovaných HBV během nebo po léčbě infekce HCV. Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda mají historii infekce HBV [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Vážná symptomatická bradykardie, když se podává s amiodaronem

Doporučujte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařské hodnocení o příznacích bradykardie, jako je blízká nebo mdloba závratě nebo slabost slabost Slabost Nadměrná únava duchovní bolesti na dechová bolest zmatky nebo problémy s pamětí [viz viz problémy VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Lékové interakce

Informujte pacienty, že Hardoni může interagovat s jinými léky. Doporučujte pacientům podávat zprávy svému poskytovateli zdravotní péče o použití jakýchkoli jiných léků na předpis nebo předpisu nebo bylinné výrobky včetně Wort St. John's [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Těhotenství

Poraďte pacientům, aby se během kombinované léčby s Hardoni a ribavirinem vyhýbali těhotenství a po dobu 6 měsíců po dokončení léčby. Informujte pacienty, aby v případě těhotenství okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče [viz Použití v konkrétních populacích ].

Přenos viru hepatitidy C

Informujte pacienty, že vliv léčby infekce hepatitidy C na přenos není znám a že by měla být provedena vhodná opatření k prevenci přenosu viru hepatitidy C během léčby nebo v případě selhání léčby.

Správa

Poraďte pacientům, aby si Hardoni užívali každý den v pravidelně naplánovaném čase s jídlem nebo bez jídla. Informujte pacienty, že je důležité nezmeškat nebo přeskočit dávky a brát Hardoni po dobu, kterou lékař doporučuje.

Co je escitalopram 10 mg pro

Pro hardoni perorální pelety radí pacientům nebo pečovatelům, aby si přečetli a dodržovali pokyny pro použití pro přípravu správné dávky.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Ledipasvir

Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes a in vivo rat micronucleus assays.

Ledipasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH2 transgenic mouse study (up to 300 mg/kg/day). Similarly Ledipasvir was not carcinogenic in a 2-year rat study (up to 100 mg/kg/day in males a 30 mg/kg/day in females) resulting in exposures approximately 10 a 4 times respectively higher than the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes a in vivo mouse micronucleus assays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males a 600 mg/kg/day in females) a in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 4 a 18 times (in mice) a 8 a 10 times (in rats) in males a females respectively the exposure in humans at the RHD.

Poškození plodnosti

Ledipasvir

Ledipasvir had no adverse effects on mating a fertility. In female rats the mean number of corpora lutea a implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3 times the exposure in humans at the RHD. At the highest dose levels without effects exposures of Ledipasvir were approximately 5 a 2 times in males a females respectively the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem, je kombinovaný režim kontraindikován u těhotných žen a u mužů, jejichž ženské partneři jsou těhotné. Více informací o rizicích používání používání při těhotenství naleznete na informacích o předepisování ribavirinu.

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o lidských údajích, které by zjistily, zda Hardoni představuje riziko pro výsledky těhotenství. Ve studiích reprodukce zvířat nebyl pozorován žádný důkaz nepříznivých vývojových výsledků u složek Hardoni (Ledipasvir nebo Sofosbuvir) při expozicích větších než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) [viz viz Data ]. During organogenesis in the rat a rabbit systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were approximately 4 (rats) a 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) a 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Ledipasvir a GS-331007 were approximately 5 a 7 times respectively the exposure in humans at the RHD.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 - 4% a 15%.

Data

Údaje o zvířatech

Ledipasvir

Ledipasvir was administered orally to pregnant rats (up to 100 mg/kg/day) a rabbits (up to 180 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 a 7 to 20 respectively a also to rats (oral doses up to 100 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Žádný significant effects on embryo-fetal (rats a rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were ≥4 (rats) a 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered orally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) a rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 a 6 to 19 respectively a also to rats (oral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Žádný significant effects on embryo-fetal (rats a rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) a 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) a 7 to 17 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda ledipasvir nebo sofosbuvir jsou složky Hardoni nebo jejich metabolity přítomny v lidském mateřském mléce, ovlivňují produkci lidského mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Při podávání kojených krys byla detekována v plazmě ošetřovatelských štěňat pravděpodobně kvůli přítomnosti ledipasviru v mléce bez jasných účinků na ošetřovatelská štěňata [viz viz Data ]. The predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats without effect on nursing pups.

Rozvojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Hardoni a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z Hardoni nebo ze základního mateřského stavu.

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem, pro tento kombinovaný režim se také vztahuje informace o ošetřovatelské matce pro ribavirin. Další informace o použití během laktace naleznete v informacích o přepisu ribavirinu.

Data

Ledipasvir

U ošetřovatelských štěňat při nejvyšší dávce testované u potkanů ​​nebyly pozorovány žádné účinky ledipasviru na růst a postnatální vývoj. Mateřská systémová expozice (AUC) Ledipasviru byla přibližně 5krát větší expozice u lidí na RHD. Ačkoli se měřeno přímo ledIPASVIR byl pravděpodobně přítomen v mléce laktačních potkanů, protože systémová expozice (AUC) ledipasviru přibližně 25% expozice matek byla pozorována u ošetřovatelských mláďat v den laktace 10.

Sofosbuvir

U ošetřovatelských mláďat nebyly pozorovány žádné účinky sofosbuviru na růst a postnatální vývoj při nejvyšší dávce testované u potkanů. Mateřská systémová expozice (AUC) převládajícímu cirkulujícímu metabolitu sofosbuviru (GS-331007) byla přibližně 7krát vyšší expozicí u lidí na RHD s expozicí přibližně 2% expozice mateřského expozice pozorované na laktaci na laktaci. Mléko kolaktačních potkanů ​​po podání jediné perorální dávky sofosbuviru (20 mg/kg) v den laktace 2 s koncentracemi mléka přibližně 10% koncentrací plazmy matek pozorovalo 1 hodinu po dávce.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem, vztahuje se na tento kombinovaný režim také informace o ribavirinu s ohledem na těhotenské testování antikoncepce a neplodnost. Další informace naleznete v přepisu na předepisování ribavirinu.

Dětské použití

Bezpečnostní farmakokinetika a účinnost Hardoni pro léčbu HCV genotypu 1 a 4 infekce v léčbě-na ¯ve a periatričtí pacienti se zkušenostmi s pediatrií 3 roky a starší bez cirhózy nebo kompenzovanou cirhózou byly stanoveny v otevřené lavici v klinickém pokusu a jsou srovnatelná s 4 40 léčbou) a jsou srovnatelná s tím, že je v porovnání s 40, což je v porovnání s tím, že je v poměru 40, a jsou v porovnání s tím, že je v porovnání s tím, že je v porovnání s nimi 40, a to je v porovnání s tím, že je v porovnání s nimi 406, a to je v porovnání s nimi 406; pozorováno u dospělých.

Bezpečnost a účinnost Hardoni při léčbě genotypů HCV 5 nebo 6 infekce u dětských pacientů ve věku 3 let a starších jsou podporovány srovnatelnými expozicemi LeDipasvir Sofosbuvir a GS-331007 mezi dospělými a pediatrickými pacienty [viz viz [viz pacienta [viz Viz pacienty [viz viz pacienty [viz [viz pediatrické pacienty [viz [viz pacienty [viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) a for pediatric patients with HCV genotype 1 a 4 infection who are liver transplant recipients bez cirhózy or with compensated cirrhosis.

U pacientů s těžkým poškozením ledvin, včetně pacientů vyžadujících dialýzu expozice GS-331007, se zvyšuje neaktivní metabolit sofosbuviru [viz viz [viz Klinická farmakologie ]. Žádný data are available regarding the safety of Hardoni in pediatric patients with renal impairment [see Použití v konkrétních populacích ].

Bezpečnost a účinnost Hardoni nebyla u pediatrických pacientů stanovena mladší než 3 roky.

V pětileté následné studii byly dlouhodobé účinky Hardoni na dětský růst hodnoceny u 178 pediatrických subjektů ve věku 3 let a starších léčených Hardoni ve studii 1116. Žádné významné účinky na růst z výchozí hodnoty do konce studie [viz viz viz viz [viz viz konec studie [ Nežádoucí účinky ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Geriatrické použití

Klinické studie Hardoni zahrnovaly 225 subjektů ve věku 65 a více let (9% z celkového počtu subjektů v klinických studiích). Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. U geriatrických pacientů není zaručena žádná úprava dávkování Harmoni [viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným středním nebo závažným poškozením ledvin, včetně ESRD vyžadující dialýzu, se nedoporučuje žádné úpravy dávkování harmonů Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. Žádný safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis a severe renal impairment including those on dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Použití v konkrétních populacích ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

Poškození jater

U pacientů s mírným středním nebo těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh-Pugh třída A B nebo C) [viz viz viz úprava dávkování Hardoni Dávkování a podávání Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Klinické a jaterní laboratorní monitorování, jak je klinicky uvedeno, se doporučuje u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, která je léčena harzoni a ribavirinem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Informace o předávkování Harmoni

Pro předávkování Hardoni není k dispozici žádný specifický protijed. Pokud dojde k předávkování, musí být pacient monitorován pro důkaz toxicity. Léčba předávkování Hardoni se skládá z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta. Hemodialýza pravděpodobně povede k významnému odstranění ledipasviru, protože ledipasvir je vysoce vázán na plazmatický protein. Hemodialýza může účinně odstranit převládající cirkulující metabolit sofosbuvir GS-331007 s poměrem extrakce 53%.

Kontraindikace pro Hardoni

Pokud je Hardoni podáván s ribavirinem, na tento kombinovaný režim platí i kontraindikace na ribavirin. Seznam kontraindikací pro ribavirin naleznete v přepisování ribavirinu. Dávkování a podávání ].

Klinická farmakologie for Harvoni

Mechanismus působení

Hardoni is a fixed-dose combination of Ledipasvir a Sofosbuvir which are direct-acting Antivirová agents against the hepatitis C virus [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Byly provedeny důkladné QT studie pro Ledipasvir a Sofosbuvir.

Účinek ledipasviru 120 mg dvakrát denně (NULL,67násobek maximálního doporučeného dávkování) po dobu 10 dnů v intervalu QTC byl vyhodnocen v randomizované vícenásobné dávkové placebem a aktivní kontrole (moxifloxacin 400 mg) Tříroko-periodické průchodové pokus u 59 zdravých subjektů u 59 zdravých subjektů. V dávce 120 mg dvakrát denně (NULL,67krát větší než maximální doporučené dávkování) ledIPASVIR neprodlužuje interval QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Účinek sofosbuviru 400 mg (maximální doporučená dávka) a 1200 mg (trojnásobek maximálního doporučeného dávkování) na interval QTC byl vyhodnocen v randomizované jednodávkové placebo a aktivní kontrolované (moxifloxacin 400 mg) čtyřmístné průkopníku u 59 zdravých subjektů. V dávce třikrát maximální doporučená dávka Sofosbuvir neprodlužuje QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sofosbuviru a dominantního cirkulujícího metabolitu GS-331007 byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u subjektů s chronickou hepatitidou C. Po ústním podávání koncentrací mediálního vrcholu Hardoni Ledipasvir byly pozorovány 4,5 hodiny po dálnici. Sofosbuvir byl rychle absorbován a mediánová mediánová plazmatická koncentrace píku byla pozorována ~ 0,8 až 1 hodinu po dávce. Střední maximální plazmatická koncentrace GS-331007 byla pozorována mezi 3,5 až 4 hodinami po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u subjektů infikovaných HCV geometrickým průměrným ustáleným stavem AUC0-24 pro ledIPASVIR (n = 2113) Sofosbuvir (n = 1542) a GS-331007 (n = 2113) byly 7290 a 12 000 ng ¢ Hr/Ml. Ustálý stav CMAX pro ledipasvir Sofosbuvir a GS-331007 byly 323 618 a 707 ng/ml. Sofosbuvir a GS-331007 AUC0-24 a CMAX byly podobné u zdravých dospělých subjektů a subjektů s infekcí HCV. Ve vztahu ke zdravým subjektům (n = 191) byly Ledipasvir AUC0-24 a CMAX o 24% nižší a o 32% nižší u subjektů infikovaných HCV.

Účinek jídla

Ve vztahu k podmínkám nalačno se podávání jedné dávky harmonu s mírným tukem (~ 600 kcal 25% až 30% tuku) nebo s vysokým obsahem tuku (~ 1 000 kcal 50% tuku) zvýšilo sofosbuvir AUC0-inf přibližně 2krát, ale významně neovlivnilo sofosbuvir cmax. Expozice GS-331007 a ledipasviru se v přítomnosti ani typu jídla nezměnily. Míra odezvy ve studiích fáze 3 byla podobná u subjektů infikovaných HCV, kteří dostávali Hardoni s jídlem nebo bez jídla. Hardoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Rozdělení

Ledipasvir is greater than 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [ ¹⁴ C] -ledipasvir u zdravých subjektů poměr krve k plazmě ¹⁴ C-radioaktivita se pohybovala mezi 0,51 a 0,66.

Sofosbuvir is approximately 61â€65% bound to human plasma proteins a the binding is independent of drug concentration over the range of 1 microgram/mL to 20 microgram/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir u zdravých subjektů poměr krve k plazmě ¹⁴ C-radioaktivita byla přibližně 0,7.

Metabolismus

In vitro žádný detekovatelný metabolismus ledipasviru byl pozorován lidským CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4. Byl pozorován důkaz pomalého oxidačního metabolismu prostřednictvím neznámého mechanismu. Po jedné dávce 90 mg [ ¹⁴ C] -ledipasvirové systémové expozice byla téměř výhradně výhradně rodičovskému léčivu (větší než 98%). Neměněný ledipasvir je hlavní druh přítomný ve výkalech.

Sofosbuvir is extensively metabolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) a phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated a lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir GS-331007 představoval přibližně vyšší než 90% celkové systémové expozice.

Odstranění

Po jediné 90 mg perorální dávce [ ¹⁴ C] -ledipasvir průměrná úplná zotavení [ ¹⁴ C] -radioaktivita ve výkalech a moči byla přibližně 87%, přičemž většina radioaktivní dávky byla získána z stolice (přibližně 86%). Neměněný ledipasvir vylučovaný ve stolicích představoval průměr 70% podávané dávky a oxidační metabolit M19 představoval 2,2% dávky. Tato data ukazují, že biliární vylučování nezměněného ledipasviru je hlavní cestou eliminace, přičemž vylučování ledvin je menší cestou (přibližně 1%). Střední terminál poločasů Ledipasviru po podání Hardoni byl 47 hodin.

Po jediné 400 mg perorální dávce [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir Průměrné celkové zotavení dávky bylo větší než 92% sestávající z přibližně 80% 14% a 2,5% se získávalo v moči a vypršeném vzduchu. Většina dávky sofosbuviru získaná močí byla GS-331007 (78%), zatímco 3,5% bylo získáno jako sofosbuvir. Tato data ukazují, že renální clearance je hlavní eliminační cestou pro GS-331007. Střední terminálové poločasy sofosbuviru a GS-331007 po podání Hardoni byly 0,5, respektive 27 hodin.

Konkrétní populace

Rasa

Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV naznačila, že rasa neměla klinicky relevantní účinek na expozici ledipasvir sofosbuvir a GS-331007.

Pohlaví

Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV ukázala, že pohlaví nemá klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007. AUC a CMAX LEDIPASVIR byly u žen o 77% a 58% vyšší než muži; Vztah mezi expozicemi pohlaví a ledIPASVIR nebyl považován za klinicky relevantní, protože vysoká míra odezvy (SVR12> 90%) byla dosažena u mužských a ženských subjektů ve studiích fáze 3 a bezpečnostní profily jsou u žen a mužů podobné.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika ledipasviru sofosbuvir a GS-331007 byla stanovena v genotypu HCV 1 3 nebo 4 infikované pediatrické subjekty a starší dostávající denní dávku Harvoni, jak je popsáno níže v tabulce 7. Expozice u pediatrických subjektů byla podobná těm pozorovaným u dospělých.

Tabulka 7: Farmakokinetické vlastnosti složek Hardoni v dětských subjektech infikovaných HCV ve věku 3 let a starších ^a

Farmakokinetika Ledipasvir Sofosbuvir a GS-331007 nebyla u pediatrických subjektů zřízena mladší než 3 roky [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Geriatričtí pacienti

Populační farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HCV ukázala, že analyzovaný věk ve věkovém rozmezí (18 až 80 let) neměl klinicky relevantní účinek na expozici ledipasviru sofosbuvir a GS-331007 [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika ledipasviru byla studována s jednou dávkou 90 mg ledipasviru u negativních subjektů HCV s těžkým poškozením ledvin (EGFR méně než 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gault). Mezi zdravými subjekty a subjekty s těžkým poškozením ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice ledipasviru.

The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m²) moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m²) severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 Mg dávka sofosbuviru. Ve vztahu k subjektům s normální funkcí ledvin (EGFR vyšší než 80 ml/min/1,73 m²) byl sofosbuvir AUC0-inf o 61% 107% a o 171% vyšší v mírném středním a závažném poškození ledvin, zatímco GS-331007 AUC0-inf byl o 55% 88% a o 451% vyšší. U subjektů s ESRD vzhledem k subjektům s normální funkcí ledvin Sofosbuvir a GS-331007 AUC0-INF byl 28% a 1280% vyšší, když byl sofosbuvir dávkován 1 hodinu před hemodialýzou ve srovnání s 60% a 2070% vyšší, když sofosbuvir byl dáno 1 hodinu po respektive hemodialysis. 4hodinová hemodialýza byla odstraněna přibližně 18% podávané dávky [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Farmakokinetika ledipasviru sofosbuviru a GS-331007 byla studována u subjektů infikovaných HCV s těžkým poškozením ledvin nebo ESRD vyžadující dialýzu ošetřenou Hardoni po dobu 8 12 nebo 24 týdnů. Výsledky byly obecně v souladu s výsledky pozorovanými u HCV-negativních subjektů s ESRD vyžadujícími dialýzu.

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika ledipasviru byla studována s jedinou dávkou 90 mg ledipasviru u negativních subjektů HCV s těžkým poškozením jater (třída C Child-Pugh). Expozice plazmy ledipasviru (AUC0-inf) byla podobná u subjektů se závažným jaterním poškozením a kontrolními subjekty s normální funkcí jater. Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV naznačila, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky relevantní účinek na expozici ledipasviru [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním dávkování 400 mg sofosbuviru u subjektů infikovaných HCV s mírným a těžkým jaterním poškozením (dětská třída B a C). Ve vztahu k subjektům s normální funkcí jater byl sofosbuvir AUC0-24 126% a 143% vyšší v mírném a závažném jaterním poškození, zatímco GS-331007 AUC0-24 byla 18% a 9% vyšší. Analýza populace farmakokinetiky u subjektů infikovaných HCV naznačila, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007 [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Studie interakce léčiva

Ledipasvir a Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp a BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease Ledipasvir a Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Hardoni a the use with P-gp inducers is not recommended with Hardoni [see VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp a/or BCRP may increase Ledipasvir a Sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Hardoni may be coadministered with P-gp a/or BCRP inhibitors. Neither Ledipasvir nor Sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter OAT1 or OAT3 or organic cation transporter OCT2.

Ledipasvir is subject to slow oxidative metabolism via an unknown mechanism. In vitro no detectable metabolism of Ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged Ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP a UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with Hardoni mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected.

Účinky společně podávaných léčiv na expozici ledipasvir sofosbuvir a GS-331007 jsou uvedeny v tabulce 8 [viz viz Lékové interakce ].

Tabulka 8: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech ForleDipasvir Sofosbuvir a převládající cirkulující metabolit GS-331007 v přítomnosti spolupracovního léčiva ^a

S raltegravirem a kombinací abakaviru a lamivudinu nebyl pozorován žádný účinek na farmakokinetické parametry ledIPASVIR sofosbuvir a GS-331007; emtricitabine rilpivirin a tenofovir disoproxil fumarát; nebo dolutegravir emtricitabin a tenofovir disoproxil fumarát.

Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp a breast cancer resistance protein (BCRP) a may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1 OATP1B3 a BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2 MRP4 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 a OCT1. The drug-drug interaction potential of Ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp a BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by Ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir a GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp BCRP MRP2 BSEP OATP1B1 OATP1B3 a OCT1 a GS-331007 is not an inhibitor of OAT1 OCT2 a MATE1.

Ledipasvir Sofosbuvir a GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes.

Účinky ledipasviru nebo sofosbuviru na expozici spolupracovaných léků jsou uvedeny v tabulce 9 [viz viz Lékové interakce ].

Tabulka 9: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro léčivo s souhrnným podáváním v přítomnosti ledipasviru sofosbuviru nebo â ^a

Nebyl pozorován žádný účinek na farmakokinetické parametry následujících spolupracovaných léčiv u ledipasviru nebo sofosbuviru: abacavir cyklosporin darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz emtricabine lamivudin metadon.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein which is required for viral replication. Odpor selection in cell culture a cross-resistance studies indicate Ledipasvir targets NS5A as its mode of action.

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RNa-dependent RNa polymerase which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase a acts as a chain terminator. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotypes 1b a 4a with IC50 values of 3.3 a 2.7 microM respectively. GS-461203 is neither an inhibitor of human DNa a RNa polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RNa polymerase.

Antivirová aktivita

V testech HCV replikonu byly hodnoty EC50 ledipasviru proti replikonům plné délky z genotypů 1A a 1B 0,031 nm a 0,004 nm. Střední hodnoty EC50 ledipasviru proti chimérickým replikonům kódujícím NS5A sekvence z klinických izolátů z léčebných subjektů infikovaných HCV byly 02 nm pro genotyp 1A (rozmezí 0,007-1,0 nm; n = 23) a 0,006 nm pro genotype 1B (rozmezí 1B (1 34). Ledipasvir měl střední hodnoty EC50 v rozmezí 0,002 nm až 0,16 nm proti 11 podtypům genotypu 4 (4a 4d 4r 4r 4C 4C 4k 4K 4M a 4T). Střední hodnota EC50 pro podtyp 4B byla 199,6 nm (rozmezí 0,66 € 1799 nm; n = 3); Dva izoláty 4B s hodnotami EC50 větší než 100 nM měly polymorfismy spojené s rezistencemi spojené s NS5A L30S M31M P58S Y93H. Střední hodnota EC50 ledipasviru byla 0,03 nm proti izolátům genotypu 5A (rozmezí 0,008 0,081 nm; n = 35). Pro genotyp 6 se hodnoty EC50 pro ledipasvir lišily podtypem. Podtypy 6a a 6H měly střední hodnoty EC50 0,55 a 0,17 nm. Pro podtypy 6e 6L 6N 6Q 6K a 6M se střední hodnoty EC50 pohybovaly od 60,6 nm do 430,1 nm.

V testech HCV replikonu hodnoty EC50 sofosbuviru proti replikonům plné délky z genotypů 1A 1b a 4a a chimérické 1B replikony kódující NS5B od genotypů 5A nebo 6A se pohybovaly od 140 nm. Střední hodnota EC50 sofosbuviru proti chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B z klinických izolátů byla 62 nm pro genotyp 1A â

Odpor

V buněčné kultuře

HCV replikony se sníženou náchylností k ledipasviru byly vybrány v buněčné kultuře pro genotypy 1A a 1B. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojena s primární substitucí aminokyseliny NS5A Y93H v obou genotypech 1A a 1B. Navíc se v genotypu 1A replikony objevila substituce Q30E. Místo zaměřená mutageneze Y93H v obou genotypech 1A a 1B, jakož i substituce Q30E v genotypu 1A poskytovala vysoké hladiny snížené citlivosti na ledipasvir (násobná změna EC50 větší než 1000krát).

HCV replikony se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrány v buněčné kultuře pro více genotypů včetně 1B 4A 5A a 6A. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s substitucí NS5B S282T ve všech zkoumaných replikonových genotypech. Substituce M289L se vyvinula spolu s substitucí S282T v genotypu 5 a 6 replikonů. Místo zaměřená mutageneze substituce S282T v replikonech 8 genotypů poskytla 2 až 18krát sníženou náchylnost k sofosbuviru.

V klinických studiích

Genotyp 1

Ve sdružené analýze subjektů, které obdržely Hardoni ve studiích fáze 3 (ION-3 ION-1 a ION-2), 37 subjektů (29 s genotypem 1A HCV a 8 s genotypem 1B HCV) kvalifikované pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání (35 s virologickým relapsem 2 s průlomem v důsledku opravdové s oděrováním. Pro viry 37/37 a 36/37 subjektů byly k dispozici hluboké analýzy NS5A a NS5B Deep Nukleotidové sekvence (citlivost na test 1%).

Z 29 virologických selhání genotypu 1A měl 55% (16/29) subjektů virus s navazujícími NS5A rezistencemi spojenými substitucemi K24R M28T/V Q30R/H/K/L L31M nebo Y93H/N. Pět z těchto 16 virů subjektů mělo také základní polymorfismy NS5A v aminokyselinových pozicích spojených s rezistencemi. Nejběžnější substituce detekované při selhání byly Q30R Y93H nebo N a L31M.

Z 8 genotypu 1B virologické selhání subjektů 88% (7/8) mělo virus s naléhavými substitucemi spojenými s rezistencí NS5A L31V/M/I nebo Y93H při selhání. Virus ze tří z těchto 7 subjektů měl také základní polymorfismy NS5A v pozicích spojených s rezistencemi. Nejběžnější substitucí detekovaná při selhání byla Y93H.

Při selhání 38% (14/37) virů virologického selhání mělo 2 nebo více substitucí NS5A v pozicích spojených s odporem.

Ve studiích Solar-1 a Solar-2 (příjemci transplantace jater nebo subjekty s dekompenzovaným onemocněním jater) došlo k 24 virologických poruchách s infekcí genotypu 1 (20 relapsu a 4 subjekty, které přerušily léčbu před dosažením HCV RNA

Ve fenotypových analýzách izoláty po baselině od subjektů, které obsahovaly NS5A rezistence spojené s poruchou selhání, vykazovaly 20 až 243krát sníženou citlivost na ledipasvir.

V studiích fáze 3 byly detekovány substituce NS5B-Engent NS5B L159 (n = 1) a V321 (n = 2) dříve spojené s selháním sofosbuviru (ION-3 ION-1 a ION-2). Kromě toho byly substituce NS5B ve vysoce konzervovaných polohách D61G (n = 3) A112T (n = 2) E237g (n = 2) a S473T (n = 1) detekovány při nízké frekvenci u subjektů léčby infikované HCV genotype 1. Substituce D61G byla dříve popsána u subjektů infikovaných HCV genotypem 1A v předproti transplantačním studii jater. Substituce E237G byla detekována u 3 subjektů infikovaných HCV GT1A v pokusech SOLAR-1 a SOLAR-2. Klinický význam těchto substitucí není v současné době známý. Substituce rezistence spojená s sofosbuvir S282T v NS5B nebyla detekována v žádném selhání izolátu od studií fáze 3. Substituce NS5B S282T L320V/I a V321I v kombinaci s substitucemi NS5A L31M Y93H a Q30L byly detekovány u jednoho subjektu při selhání po 8 týdnech léčby Hardoni v studii fáze 2.

Genotyp 4 5 nebo 6

Odpor analysis was performed for 6 relapse subjects infected with HCV genotype 4 (Study 1119 a ION-4 N=3) genotype 5 (Study 1119 N=2) or genotype 6 (Electron-2 N=1) a treated with Hardoni for 12 týdnů. All the relapse subjects with NS5A sequencing data (5 of 6) had pretreatment NS5A resistance-associated polymorphisms (single or combinations at positions 24 28 30 31 a 58). NS5A resistance substitutions (Y93C or L28V) emerged in two of the genotype 4 relapse subjects post-treatment who also had NS5A polymorphisms pretreatment that were retained post-treatment. Two of the relapsers with genotype 4 HCV infection had an NS5B V321I substitution pretreatment which was retained post-treatment. Three of the relapse subjects (1 each for genotype 4 5 a 6) had virus with emergent Sofosbuvir resistance-associated substitution S282T at relapse; the genotype 5 relapse subject also had emergent nucleotide inhibitor substitution M289I.

Přetrvávání substitucí spojených s odporem

U některých pacientů bylo zjištěno, že určité substituce spojené s inhibitorem NS5A přetrvávají u některých pacientů. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání viru obsahujícího substituce související s rezistencí na rezistenci na ledIPASVIR nebo sofosbuviru není znám.

Vliv základních polymorfismů HCV na reakci léčby

Dospělí

Genotyp 1

Byly provedeny analýzy za účelem prozkoumání asociace mezi již existujícími základními polymorfismy NS5A v pozicích spojených s rezistencemi a mírou relapsu. Ve sdružené analýze studií fáze 3 23% (370/1589) viru subjektů mělo polymorfismy NS5A polymorfismy NS5A v pozicích spojených s rezistencemi (jakákoli změna od referencí při aminokyselinových pozicích NS5A aminokyselinových pozic 24 28 30 31 58 92 nebo 93) identifikovaných populací nebo analýzou populací nebo analýzy populací nebo analýzy populace nebo analýzy populací nebo analýzy. 15% frekvence.

U subjektů zdobených léčbou, jejichž virus měl základní polymorfismy NS5A při pozicích asociovaných s rezistencemi ve studiích ion-1 a míry relapsu ion-3, bylo 6% (3/48) po 8 týdnech a 1/113) po 12 týdnech léčby Hardoni. Míra relapsů u subjektů bez polymorfismů NS5A v polohách spojených s rezistencemi byla 5% (8/167) po 8 týdnech a 1% (3/306) po 12 týdnech léčby Harzoni.

U subjektů zkušených s léčbou ve studii ion-2, jejichž virus měl základní polymorfismy NS5A při rezistenci spojených pozicích, byla míra relapsů 22% (5/23) po 12 týdnech a 0% (0/19) po 24 týdnech léčby Hardoni. V další studii subjektů zkušených s léčbou (Sirius) 0/15 (0%) subjektů s polymorfismy NS5A v pozicích spojených s rezistencemi se po 12 týdnech léčby harzoni ribavirin ve srovnání s 2/15 (13%) subjekty léčené 24 týdny Harvoni.

K čemu se používá prášek chlorella

SVR bylo dosaženo u všech 24 subjektů (n = 20 s L159F C316N; n = 1 s L159F; a n = 3 s N142T), které měly základní polymorfismy spojené s rezistencí na sofosbuvir a/nebo jiné NS5B inhibitory. Substituce NS5B S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla detekována v sekvenci NS5B jakéhokoli subjektu ve studiích fáze 3 populací nebo hlubokou analýzou nukleotidové sekvence.

Ve studiích Solar-1 a Solar-2 (příjemci transplantace jater nebo subjektů s dekompenzovaným onemocněním jater) po 12 týdnech léčby hardoni a ribavirinovým relapsem byla 7% (5/71) a 5% (10/217) u genotypu 1 subjektů s polymorfismy NS5A při asociované rezistenci.

Ve studiích fáze 3 a solárních pokusech byly specifické základní polymorfismy spojené s rezistencemi spojené s rezistencemi pozorované u subjektů, které se relapsovaly, M28T/V Q30H/R L31M H58D/P a Y93H/N v genotypu 1A a L28M L31M A92T a Y93H v genotypu 1B. Zdá se, že subjekty s více polymorfismy NS5A v pozicích spojených s rezistencemi mají vyšší míru relapsu.

Genotyp 4 5 nebo 6

Fylogenetická analýza sekvencí HCV z subjektů infikovaných genotypem 4 ve studii 1119 (n = 44) a iontu-4 (n = 8) identifikovala 7 podtypů HCV genotypu 4 (4A 4B 4F 4M 4O a 4R). Většina subjektů byla infikována podtypem 4A (n = 32; 62%) nebo 4d (n = 11; 21%); 1 až 3 subjekty byly infikovány každým z ostatních podtypů genotypu 4. Byly 3 subjekty s podtypem 4R 2 z nichž zažily virologický relaps, a oba měli kombinaci 2 polymorfismů spojených s rezistencí na předběžnou léčbu (L28M/V L30R).

Fylogenetická analýza sekvencí HCV z subjektů infikovaných genotypem 5 ve studii 1119 ukázala, že téměř všechny byly podtypem 5a (n = 39), přičemž jeden subjekt neměl podtyp identifikovaný při screeningu nebo analýzou.

Fylogenetická analýza HCV sekvencí z subjektů infikovaných genotypem 6 v Electron-2 identifikovala 7 HCV genotyp 6 podtypů (6A 6E 6L 6M 6P 6Q a 6R). Třicet dva procent subjektů mělo podtyp 6A a 24% mělo podtyp 6e. Jeden až tři subjekty byly infikovány ostatními podtypy 6l 6m 6p 6q nebo 6r. Jeden subjekt, který nedosáhl SVR12, měl podtyp 6L.

Ačkoli jsou údaje omezeny základní HCV NS5A rezistencí asociované polymorfismy spojené s rezistencí, neočekává se, že ovlivní pravděpodobnost dosažení SVR, když se Hardoni používá jako doporučení k léčbě HCV genotypu 4 5 nebo 6 pacientů infikovaných pacientům na základě nízkého virologického selhání pozorovaného ve studii 1119 a Electron-2. Specifické základní polymorfismy pozorované u subjektů s virologickým selháním byly L28M/V L30R a P58T pro genotyp 4; L31M pro genotyp 5; a Q24K F28V R30A a T58p pro genotyp 6.

Relaps se vyskytl u 2 ze 3 subjektů genotypu 4, kteří měli základní NS5B V321i polymorfismus v poloze spojené s selháním léčby sofosbuviru a jiných inhibitorů nukleosidu; Tyto dva subjekty měly také základní polymorfismy spojené s rezistencí na NS5A. Pro genotyp 5 a 6 byl SVR12 dosažen u subjektů, které měly polymorfismy NS5B v polohách spojených s rezistencí na sofosbuvir a jiné inhibitory nukleosidu (n = 1 s N142T v genotypu 5; n = 1 s M289i v genotypu 5; n = 15 s m289l/i v 6. v 6. 15). Substituce spojená s rezistencí na sofosbuvir S282T nebyla detekována v sekvenci NS5B jakéhokoli subjektu s genotypem 4 5 nebo 6 HCV v klinických studiích populací nebo hlubokou analýzou nukleotidové sekvence.

Pediatrie

Ve studii 1116 přítomnost polymorfismů spojených s rezistencími spojenými s NS5A a NS5B neovlivnila výsledek léčby; Všechny pediatrické subjekty ve věku 3 let a starší s výchozími polymorfismy spojenými s inhibitorem nukleosidu NS5A nebo NS5B (14%; 32/223) dosáhly SVR po 12 týdnech léčby Hardoni.

Křížový odpor

Na základě vzorců rezistence pozorovaných ve studiích replikonu buněčné kultury a HCV infikovaných subjektu se očekává zkřížená rezistence mezi ledipasvirem a jinými inhibitory NS5A. Jak sofosbuvir, tak ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy přímo působících antivirálů s různými mechanismy účinku, jako jsou inhibitory NS5B nenukleosidu a inhibitory proteázy NS3. Účinnost ledipasviru/sofosbuviru nebyla stanovena u pacientů, kteří dříve selhali s jinými režimy, které zahrnují inhibitor NS5A.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Účinnost a bezpečnost Hardoni byla hodnocena ve čtyřech studiích u genotypu 1 HCV mono infikovaných subjektů, včetně jedné studie výhradně u subjektů zaměřených na léčbu s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A); Jedna studie u genotypu 1 nebo 4 HCV/HIV-1 koinfikovaných subjektů; Dvě pokusy u genotypu 4 5 nebo 6 HCV mono infikovaných subjektů; Dvě studie u genotypu 1 nebo 4 HCV infikovaných pretransplantačních subjektů s dekompenzovanou cirhózou (dítě-pugh B a C) nebo posttransplantací s metavirem F0-F3 fibróza kompenzovaná cirhóza dekompenzovaná cirhóza nebo fibrózací cholestatická hepatitida (FCH); dvě pokusy u subjektů s těžkým poškozením ledvin (z nichž jeden zahrnoval subjekty vyžadující dialýzu); a jedna studie v genotypu 1 nebo 4 HCV pediatrické subjekty 3 roky a starší bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, jak je shrnuto v tabulce 10 [viz viz Klinické studie ]:

Tabulka 10: Pokusy prováděné s Hardoni s nebo bez ribavirinu u subjektů s chronickým genotypem HCV 1 4 5 nebo 6 infekce

Hardoni was administered once denní by mouth in these trials. For subjects bez cirhózy or with compensated cirrhosis who received ribavirin the ribavirin dosage was 1000 mg per day for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg per day for subjects weighing at least 75 kg. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 a SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling.

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií pomocí testu COBAS Taqman HCV (verze 2.0) pro použití s ​​vysokým čistým systémem v iont-1 ion-1 ion-2 Sirius a ION-4 studie nebo Cobas Ampliprep/Cobas TAQMAN HCV test (verze 2.0) v Electron-2 1119 SOLAR-1 SOLAR-2 a 1116. Cobas Taqman HCV test (verze 2.0) pro použití s ​​vysokým čistým systémem má dolní mez kvantifikace (LLOQ) 25 IU na ml a Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV test (verze 2.0) má LLOQ 15 IU na ML. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definována jako HCV RNA menší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byl primárním koncovým bodem ve studiích dospělých a klíčovým koncovým bodem účinnosti ve studii u dětských subjektů 12 let a starších. Relaps byl sekundární koncový bod, který byl definován jako HCV RNA větší než nebo stejný jako LLOQ s 2 po sobě jdoucími hodnotami nebo posledním dostupným měřením po ošetření během období po léčbě po dosažení HCV RNA menší než LLOQ na konci léčby.

Klinické studie u subjektů s genotypem 1 HCV

Léčba -neive dospělí bez cirhózy -; ION-3 (studie 0108)

ION-3 was a raomized open-label trial in treatment-naive non-cirrhotic subjects with genotype 1 HCV. Subjects were raomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups a stratified by HCV genotype (1a vs 1b): Hardoni for 8 weeks Hardoni for 12 týdnů or Hardoni ribavirin for 8 weeks.

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Z 647 ošetřených subjektů byl střední věk 55 let (rozmezí: 20 až 75); 58% subjektů byl muž; 78% bylo bílé; 19% bylo černé; 6% bylo hispánských nebo latino; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 18 až 56 kg/m²); 81% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než nebo rovna 800 000 IU na ml; 80% mělo infekci HCV genotypu 1A; 73% mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT).

Tabulka 11 uvádí SVR12 pro léčebné skupiny Hardoni v pokusu ION-3 po 8 a 12 týdnech léčby Hardoni. Nebylo ukázáno, že ribavirin zvyšuje SVR12 pozorovaný u Harmoni. Proto hardoni ribavirinové rameno není uvedeno v tabulce 11.

Tabulka 11: Studie ION-3: SVR12 po 8 a 12 týdnech léčby u léčebných ne-cirhotických subjektů s genotypem 1 HCV

Rozdíl léčby mezi 8týdenní léčbou Hardoni a 12týdenní léčbou Hardoni byl 2,3% (NULL,5% interval spolehlivosti-7,2% až 2,5%). U subjektů s výchozím HCV RNA méně než 6 milionů IU na ml byl SVR12 97% (119/123) s 8týdenním ošetřením Hardoni a 96% (126/131) s 12týdenním ošetřením Hardoni.

Relaps rates by baseline viral load are presented in Table 12.

Tabulka 12: Studie ION-3: Míra relapsu základní virovou zátěží po 8 a 12 týdnech léčby u léčby naivní nekrirhotické subjekty s genotypem 1 HCV

Léčba -naivní dospělí s cirhózou nebo bez něj -; ION-1 (studie 0102)

Ion-1 was a raomized open-label trial that evaluated 12 a 24 weeks of treatment with Hardoni with or without ribavirin in 865 treatment-naive subjects with genotype 1 HCV including those s cirhózou. Subjects were raomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Hardoni for 12 týdnů Hardoni ribavirin for 12 týdnů Hardoni for 24 weeks or Hardoni ribavirin for 24 weeks. Raomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis a HCV genotype (1a vs 1b).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Z 865 ošetřených subjektů byl střední věk 54 let (rozmezí: 18 až 80); 59% subjektů byl muž; 85% bylo bílé; 12% bylo černé; 12% bylo hispánských nebo latino; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 27 kg/m² (rozmezí: 18 až 48 kg/m²); 79% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než nebo rovné 800 000 IU na ml; 67% mělo infekci genotypu 1A HCV; 70% mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); a 16% mělo cirhózu.

Tabulka 13 představuje SVR12 pro léčebnou skupinu Hardoni po dobu 12 týdnů ve studii ION-1. Ukázalo se, že ribavirin zvyšuje SVR12 pozorovaný u Harmoni. Proto hardoni ribavirinové rameno není uvedeno v tabulce 13.

Tabulka 13: Studie ION-1: SVR12 Po 12 týdnech léčby u subjektů s naivním léčbou s genotypem 1 HCV s cirhózou a bez něj a bez cirhózy

SVR12 for selected subgroups are presented in Table 14.

Tabulka 14: Studie ION-1: SVR12 pro vybrané podskupiny po 12 týdnech léčby u subjektů s naivním léčbou genotypem 1 HCV s a bez cirhózy

Dříve ošetření dospělí s cirhózou nebo bez něj -; ION-2 (Studie 0109)

Ion-2 was a raomized open-label trial that evaluated 12 a 24 weeks of treatment with Hardoni with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects s cirhózou nebo bez něj who failed prior therapy with an interferon-based regimen including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were raomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Hardoni for 12 týdnů Hardoni ribavirin for 12 týdnů Hardoni for 24 weeks or Hardoni ribavirin for 24 weeks. Raomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis HCV genotype (1a vs 1b) a response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Ze 440 ošetřených subjektů byl střední věk 57 let (rozmezí: 24 až 75); 65% subjektů bylo mužů; 81% bylo bílé; 18% bylo černé; 9% bylo hispánských nebo latino; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 19 až 50 kg/m²); 89% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než nebo rovné 800 000 IU na ml; 79% mělo infekci HCV genotypu 1A; 88% mělo alely non-C/c IL28B (CT nebo TT); a 20% mělo cirhózu. Čtyřicet sedm procent (47%) subjektů selhalo v předchozí terapii pegylovaného interferonu a ribavirinu. Mezi těmito subjekty bylo 49% relaps/průlom a 51% bylo odpovědí. Padesát tři procent (53%) subjektů selhalo v předchozí terapii pegylovaného interferonu a ribavirinu s inhibitorem HCV proteázy. Mezi těmito subjekty bylo 62% relaps/průlom a 38% nebylo odpovědí.

Tabulka 15 představuje SVR12 pro léčebné skupiny Hardoni v pokusu ION-2. Ukázalo se, že ribavirin zvyšuje SVR12 pozorovaný u Harmoni. Zračky harmonů ribavirinu proto nejsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Studie ION-2: SVR12 Po 12 a 24 týdnech léčby u subjektů s genotypem 1 HCV s cirhózou nebo bez něj, kteří selhali předchozí terapií

Mezi subjekty s dostupnými daty SVR12 a SVR24 (206/218) všechny subjekty, které dosáhly SVR12 ve studii ION-2, také dosáhly SVR24.

SVR12 a relapse rates for selected subgroups are presented in Tables 16 a 17.

Tabulka 16: Studie ION-2: SVR12 pro vybrané podskupiny po 12 a 24 týdnech léčby u subjektů s genotypem 1 HCV, kteří selhali předchozí terapií

Tabulka 17: Studie ION-2: Míra relapsu pro vybrané podskupiny po 12 a 24 týdnech léčby u subjektů s genotypem 1 HCV, kteří selhali předchozí terapií

Dříve ošetření dospělí s cirhózou -; Sirius (Studie 0121)

SÍRIUS was a raomized double-blind a placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of Hardoni ribavirin for 12 týdnů or Hardoni without ribavirin for 24 weeks in genotype 1 HCV-infected subjects with compensated cirrhosis who failed prior therapy with a Peg-IFn + ribavirin regimen followed by a subsequent Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor regimen. Subjects were raomized in a 1:1 ratio to receive placebo for 12 týdnů followed by Hardoni ribavirin for 12 týdnů or Hardoni for 24 weeks. Raomization was stratified by HCV genotype (1a vs 1b) a response to prior HCV therapy (never achieved HCV RNA less than LLOQ vs achieved HCV RNA less than LLOQ).

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Ze 155 randomizovaných subjektů byl střední věk 56 let (rozmezí: 23 až 77); 74% subjektů byl muž; 97% bylo bílé; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 27 kg/m² (rozmezí: 19 až 47 kg/m²); 63% mělo infekci genotypu 1A HCV; 94% mělo alely non-C/c IL28B (CT nebo TT). Jeden subjekt ukončil terapii na placebu a nebyl zahrnut do analýzy účinnosti.

SVR12 byl 96% (74/77) a 97% (75/77) u subjektů ošetřených hardoni ribavirinem po dobu 12 týdnů a Hardoni po dobu 24 týdnů bez ribavirinu. Všech 5 subjektů, které nedosáhly SVR12, se relapsovalo.

Klinické studie u subjektů s genotypem 4 5 nebo 6 HCV

Níže jsou uvedeny popisy pokusů SVR12 a data relapsu v populacích genotypu 4 5 a 6 HCV. Výsledky studie v populaci genotypu 4 5 a 6 HCV jsou založeny na omezeném počtu subjektů v některých podskupinách, zejména u subjektů, které byly dříve léčeny a subjekty s cirhózou.

Genotyp 4

Ve dvou studiích s otevřenými značkami (Studie 1119 a ION-4) byl Hardoni podáván po dobu 12 týdnů na dozvědě a dříve ošetřené dospělé subjekty s infekcí HCV genotypu 4. Studie 1119 Zařadila se 44 léčebných nebo dříve ošetřených subjektů s genotypem 4 HCV s cirhózou nebo bez něj. ION-4 zařadil 4-naivní léčbu a 4 dříve ošetřené subjekty s infekcí genotypu 4 HCV, kteří byli koinfikováni HIV-1, z nichž nikdo neměl cirhózu.

Ve studii 1119 byla celková míra SVR12 93% (41/44). SVR12 byl podobný na základě předchozí historie léčby HCV a stavu cirhózy. U ION-4 všech 8 subjektů dosáhlo SVR12.

Genotyp 5

V pokusu s otevřenou značkou 1119 byl Hardoni podáván po dobu 12 týdnů až 41 léčby nebo dříve léčených dospělých subjektů infekcí genotypu 5 HCV s cirhózou nebo bez cirhózy. Celkový SVR12 byl 93% (38/41). SVR12 byl podobný na základě předchozí historie léčby HCV a stavu cirhózy.

Genotyp 6

V pokusu s otevřeným značkou Electron-2 byl Harmoni podáván po dobu 12 týdnů až 25 léčebných nebo dříve léčených dospělých subjektů s infekcí genotypu 6 HCV s cirhózou nebo bez cirhózy. Celkový SVR12 byl 96% (24/25). SVR12 byl podobný na základě předchozí historie léčby HCV a stavu cirhózy. Jediný subjekt, který relaps relaps ukončil léčbu studie brzy (přibližně v týdnu 8).

Klinické studie u subjektů koinfikovaných HCV a HIV-1

ION-4 was an open-label clinical trial that evaluated the safety a efficacy of 12 týdnů of treatment with Hardoni without ribavirin in HCV treatment-naive a previously treated adult subjects with genotype 1 or 4 HCV infection who were coinfected with HIV­-1.Zkušenosti léčby subjects had failed prior treatment with Peg-IFn + ribavirin Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor or Sofosbuvir + ribavirin. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate administered with efavirenz rilpivirine or raltegravir.

Z 335 ošetřených subjektů byl střední věk 52 let (rozmezí: 26 až 72); 82% subjektů byl muž; 61% bylo bílé; 34% bylo černé; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 27 kg/m² (rozmezí: 18 až 66 kg/m²); 75% mělo infekci HCV genotypu 1A; 2% mělo infekci genotypu 4; 76% mělo alely non-C/c IL28B (CT nebo TT); a 20% kompenzovalo cirhózu. Padesát pět procent (55%) subjektů bylo zkušenosti s léčbou.

Tabulka 18 uvádí SVR12 v pokusu o ION-4 po 12 týdnech ošetření Hardoni.

Tabulka 18: Studie ION-4: SVR12 u subjektů s genotypem 1 nebo 4 HCV koinfikovaným HIV-1

SVR12 rates were 94% (63/67) in subjects s cirhózou a 98% (46/47) in subjects who were previously treated a had cirrhosis. The relapse rate in the ION-4 trial in Black subjects was 9% (10/115) all of whom were IL28B non-CC genotype a none in non-Black subjects (0/220). In the Ion-1 Ion-2 a ION-3 HCV mono-infection studies relapse rates were 3% (10/305) in Black subjects a 2% (26/1637) in non-Black subjects.

Žádný subject had HIV-1 rebound during the study. The percentage of CD4+ cells did not change during treatment. Median CD4+ cell count increase of 29 cells/mm³ was observed at the end of treatment with Hardoni for 12 týdnů.

Klinické studie u příjemců transplantace jater a/nebo subjektů s dekompenzovanou cirhózou

Solar-1 a SOLAR-2 were two open-label trials that evaluated 12 a 24 weeks of treatment with Hardoni in combination with ribavirin in HCV treatment-naive a previously treated adult subjects with genotype 1 a 4 infection who had undergone liver transplantation a/or who had decompensated liver disease. The two trials were identical in study design. Subjects were enrolled in one of the seven groups in the trials based on liver transplantation status a severity of hepatic impairment (see Table 19). Subjects with a CPT score greater than 12 were excluded. Within each group subjects were raomized in a 1:1 ratio to receive Hardoni ribavirin for 12 týdnů or Hardoni ribavirin for 24 weeks. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 a SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling [see Klinické studie ].

Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami. Z 670 ošetřených subjektů byl střední věk 59 let (rozmezí: 21 až 81); 77% subjektů byl muž; 91% bylo bílé; Průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 18 až 49 kg/m²); 94% a 6% mělo infekci genotypu 1 a 4 HCV; 78% subjektů selhalo v předchozí terapii HCV.

Tabulka 19 uvádí sdružené sazby SVR12 pro SOLAR-1 a SOLAR-2 u subjektů s genotypem 1 HCV ošetřeným hardoni ribavirinem po dobu 12 týdnů. Rychlosti SVR12 pozorované u 24 týdnů hardoni ribavirinu byly podobné rychlosti SVR12 pozorované při 12 týdnech léčby. Výsledky pro hardoni ribavirin 24 týdnů ramene nejsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Studie SOLAR-1 a SOLAR-2: SVR12 a Míra relapsu po 12 týdnech léčby Hardoni a ribavirinem u subjektů s genotypem 1 HCV, kteří byli po transplantaci jater a/nebo kteří dekompenzovali onemocnění jater

U 12týdenní léčebné ramene bylo 7 subjektů s fibrózační cholestatickou hepatitidou a všechny subjekty dosáhly SVR12.

U genotypu 4 HCV po transplantaci bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou léčenou hardoni ribavirin po dobu 12 týdnů (n = 12) byla míra SVR12 podobná míře hlášeným u genotypu 1; žádné předměty se relapsují. Dostupné údaje u subjektů s genotypem 4 HCV, které dekompenzovaly cirhózu (pre-a po jádro transplantace), nebyla dostatečná pro dávkovací doporučení; Tyto výsledky proto nejsou prezentovány.

Klinické studie u dospělých s těžkým poškozením ledvin, včetně těch, které vyžadují dialýzu

Pokus 0154 was an open-label clinical trial that evaluated 12 týdnů of treatment with Hardoni in 18 treatment-naive a treatment-experienced (subjects with prior exposure to an HCV NS5B polymerase inhibitor were excluded) genotype 1 HCV-infected adults with severe renal impairment not requiring dialysis. At baseline two subjects (11%) had cirrhosis a the mean eGFR was 24.9 mL/min (range: 9.0 to 39.6). The SVR rate was 100% (18/18).

Jak je uvedeno v tabulce níže, studie 4063 byla otevřenou tříbodovou klinickou studií, která hodnotila 8 12 a 24 týdnů léčby Hardoni u celkem 63 dospělých s chronickou HCV infekcí a ESRD vyžadující dialýzu. Ze 63 subjektů mělo 10% cirhózu 24% bylo zkušenosti s léčbou 95% na hemodialýze a 5% bylo na peritoneální dialýze; Průměrná doba trvání dialýzy byla 12 let (rozmezí: 0,2 až 43 let). Sazby SVR pro 8 12 a 24týdenní léčebné skupiny Hardoni jsou uvedeny v tabulce 20.

Tabulka 20: Zkušební hodnota 4063: SVR12 Po 8 12 a 24 týdnech léčby u dospělých s HCV s cirhózou nebo bez ní a se závažným poškozením ledvin vyžadující dialýzu

Klinické hodnocení u dětských subjektů

Účinnost Hardoni byla hodnocena v otevřené studii (studie 1116) ve 224 HCV-naive (n = 186) a zkušenosti s léčbou (n = 38) pediatrickými subjekty ve věku 3 let nebo starších. Tato studie hodnotila 12 týdnů léčby Hardoni jednou denně v genotypu 1 (n = 183) nebo genotypu 4 (n = 3) léčebné subjekty bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou; Subjekty zkušené s léčbou 1 bez cirhózy (n = 37); a vyhodnotil 24 týdnů léčby Hardoni jednou denně v jednom subjektu genotypu 1, který byl zkušeným a cirhotickým léčbou.

Předměty 12 let tto <18 Years Of Age

Hardoni was evaluated in 100 subjects 12 years to <18 years of age with HCV genotype 1 infection. Demographics a baseline characteristics were balanced across treatment-naive a treatment-experienced subjects (patients had failed an interferon based regimen with or without ribavirin). The median age was 15 years (range: 12 to 17); 63% of the subjects were female; 91% were White 7% were Black a 2% were Asian; 13% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13.1 to 36.6 kg/m²); mean weight was 61 kg (range 33 to 126 kg); 55% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 81% had genotype 1a HCV infection. One subject (treatment-naive) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (84%) had been infected through vertical transmission.

Míra SVR12 byla celkově 98% (98% [78/80] u subjektů s léčbou a 100% [20/20] u subjektů se zkušenostmi s léčbou). Žádný subjekt zažil virologické selhání nebo relaps při léčbě. Dva subjekty byly ztraceny na sledování.

Předměty 6 let <12 Years Of Age

Hardoni was evaluated in 90 subjects 6 years to <12 years of age with HCV genotype 1 or 4 infection. Among these subjects 72 (80%) were treatment-naive a 18 (20%) were treatment-experienced. Eighty-nine of the subjects (87 with genotype 1 HCV infection a 2 with genotype 4 HCV infection) were treated with Hardoni for 12 týdnů 1 subject with genotype 1 HCV infection was treated with Hardoni for 24 weeks. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 59% of the subjects were male; 79% were White 8% were Black a 6% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 18 kg/m² (range: 13 to 31kg/m²); mean weight was 33 kg (range 18 to 76 kg); 59% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 86% had genotype 1a HCV infection; 2 subjects (1 treatment-naive 1 treatment-experienced) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (97%) had been infected through vertical transmission.

Míra SVR12 byla 99% (86/87) u subjektů s infekcí genotypu 1 HCV a 100% (2/2) u subjektů s infekcí HCV genotypu 4. Jeden subjekt genotypu 1 ošetřený Hardoni po dobu 24 týdnů také dosáhl SVR12. Jeden subjekt (genotyp 1), který nedosáhl SVR12 a relapsu, byl léčen Hardoni po dobu 12 týdnů.

Předměty 3 roky <6 Years Of Age

A <6 years of age with HCV genotype 1 (N = 33) or genotype 4 (N = 1) infection. All of the subjects were treatment-naive a treated with Hardoni for 12 týdnů. The median age was 5 years (range: 3 to 5); 71% of the subjects were female; 79% were White 3% were Black a 6% were Asian; 18% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 25 kg/m²); mean weight was 19 kg (range 11 to 34 kg); 56% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 82% had genotype 1a HCV infection; no subjects had known cirrhosis. All subjects (100%) had been infected through vertical transmission.

Rychlost SVR12 byla 97% (32/33) u subjektů s infekcí genotypu 1 HCV a jeden subjekt s infekcí HCV genotypu 4 také dosáhl SVR12. Jeden subjekt předčasně ukončený studijní léčbu v důsledku nežádoucí události.

Informace o pacientovi pro Hardoni

Hardoni®
(Love-Voe-nee)
(Ledipasvir a Sofosbuvir) tablety

Hardoni®
(Love-Voe-nee)
(Ledipasvir a Sofosbuvir) Orální pelety

Důležité: Pokud berete Hardoni s ribavirinem, měli byste si také přečíst průvodce medikací pro ribavirin.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Harmoni?

Hardoni can cause serious side effects including

Reaktivace viru hepatitidy B: Před zahájením léčby Hardoni váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval infekci viru hepatitidy B. Pokud jste někdy měli infekci viru hepatitidy B, virus hepatitidy B by se mohl opět aktivní během nebo po léčbě viru hepatitidy C hartoni. Virus hepatitidy B se opětovným aktivním (nazývaným reaktivace) může způsobit vážné problémy s jatery, včetně selhání jater a smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče vás bude sledovat, pokud vám bude během léčby ohroženo reaktivací viru hepatitidy B a poté, co přestanete brát Hardoni. Další informace o vedlejších účincích naleznete v části Jaké jsou možné vedlejší účinky Hardoni?

Co je Hardoni?

Hardoni is a prescription medicine used to treat adults a children 3 years of age a older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV):

• genotyp 1 4 5 nebo 6 infekce bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou
• Infekce genotypu 1 s pokročilou cirhózou (dekompenzováno) v kombinaci s ribavirinem
• Infekce genotypu 1 nebo 4 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří měli transplantaci jater v kombinaci s ribavirinem

Není známo, zda je Hardoni bezpečný a efektivní u dětí s HCV do 3 let.

Než si vezmete Hardoni, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• někdy měl infekci viru hepatitidy B
• mají jiné problémy s jatery než infekce hepatitidy C
• měli transplantaci jater
• mít problémy s ledvinami nebo jste na dialýze
• mít infekci HIV
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Hardoni poškodí vaše nenarozené dítě.
  • Samci a ženy, kteří berou Hardoni v kombinaci s ribavirinem, by si také měli přečíst průvodce medikací ribavirinu pro důležitou antikoncepci těhotenství a informace o neplodnosti.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Hardoni prochází do mateřského mléka.
  • Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Hardoni.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Hardoni a další léky se mohou navzájem ovlivnit. To může způsobit, že ve vašem těle budete mít příliš mnoho nebo nedostatek harmonů nebo jiných léků. To může ovlivnit způsob, jakým Hardoni nebo vaše jiné léky fungují nebo mohou způsobit vedlejší účinky. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukážete svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léčivých přípravků, které interagují s Hardoni.

Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Hardoni s jinými léky.

Jak mám brát Hardoni?

• Vezměte Hardoni přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali. Neměňte svou dávku, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát Hardoni, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte si tablety Hardoni nebo ústní pelety ústy s jídlem nebo bez jídla.
• Je důležité, abyste během léčby nezmeškali ani nevyskočili dávky Hardoni.
• Pro dospělé je obvyklou dávkou Hardoni jeden tablet 90/400 mg každý den.
• Pro děti ve věku 3 let a starší váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje správnou dávku tablet harmonů nebo ústních pelet na základě tělesné hmotnosti vašeho dítěte.
  • Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud má vaše dítě problémy s polykání tabletů.
  • Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje ústní pelety Hardoni pro vaše dítě, jak mám dát svému dítěti ústní pelety Hardoni.
• Nenechte si ujít dávku Hardoni. Chybějící dávka snižuje množství léku v krvi. Doplňte svůj předpis Hardoni, než vám dojde lék.

Pokud si vezmete příliš mnoho Harmoni, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jak mám dát svému dítěti ústní pelety Hardoni?

Vidět the detailed Instructions for Use for information about how to give or take a dose of Hardoni oral pellets.

• Spravujte hardoni ústní pelety přesně tak, jak to použil váš poskytovatel zdravotní péče.
• Neotevírejte paket, dokud není připraven k použití.
• Držte balíček Hardoni Pelets s řezanou čárou nahoře.
• Jemně protřepejte pelety Hardoni Pelety, aby se pelety usadily.
• Roztrhněte nebo nařízněte Hardoni Packet podél řezané čáry.
• Hardoni oral pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Pokud jsou pelety Hardoni odebrány s jídlem posypeme pelety na jedné nebo více lžičkách nekysových měkkých potravin při nebo pod teplotou místnosti. Příklady nekysových potravin zahrnují pudink čokoládový sirup brambor a zmrzlinu. Vezměte pelety Hardoni do 30 minut od jemného míchání s jídlem a spolkněte celý obsah bez žvýkání, abyste se vyhnuli hořké chuti.
• Neukládejte žádnou zbylou směs Hardoni (orální pelety smíchané s jídlem) pro použití později. Vyhoďte jakoukoli nepoužitou část.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Hardoni?

Hardoni can cause serious side effects including:

• Reaktivace viru hepatitidy B. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Harmoni?
• Pomalá srdeční frekvence (bradycardia). Hardoni treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart pacemaker when amiodarone is taken with Hardoni. Get medical help right away if you take amiodarone with Hardoni a get any of the following symptoms:
  • mdloby nebo blízké fallování
  • slabost
  • bolesti na hrudi
  • závratě nebo lehkost
  • Extrémní únava
  • zmatek
  • Necítím se dobře
  • dušnost
  • Problémy s pamětí

Mezi nejčastější vedlejší účinky Hardoni patří:

• • únava
  • bolest hlavy
  • slabost

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Hardoni. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Hardoni?

• Uložte hardoni tablety nebo pelety pod 86 ° F (30 ° C).
• Udržujte tablety Hardoni v původním kontejneru.
• Pokud je těsnění nad láhve otevírá nebo chybí, nepoužívejte harmonové tablety.
• Nepoužívejte pelety Hartoni, pokud je těsnění evidentního těsnění kartonu nebo pelety nebo poškozené těsnění pelety.

Udržujte Hardoni a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Harmoni

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Hardoni pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Hardoni jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Harmoni, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Hardoni?

Aktivní složky: Ledipasvir a Sofosbuvir

Neaktivní ingredience tablety 90/400 mg: Koloidní křemíkový oxid copovidon croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Filmový koat tablet obsahuje: FD

Neaktivní ingredience tablety 45/200 mg: Koloidní křemíkový oxid copovidon croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Tabulka filmového koatonu obsahuje: polyethylenglykol polyvinylalkohol částečně hydrolyzovaný mastek a titaničitý oxid.

Neaktivní ingredience Orální pelety: Amino-methakrylát Kopolymer Koloidní křemíkový oxid oxid kopovidon croscarmellosa sodný hypromelóza oxidu železa červená oxid železa žlutá laktóza monohydrát Magnesium Stearát Mikrokrystalická celulóza polyethylenoglykol talc a dioxid titan.

Pokyny pro použití

Hardoni®
(Love-Voe-nee)
(Ledipasvir a Sofosbuvir) Pelety pro ústní použití

Přečtěte si informace o pacientech, které přicházejí s ústními peletami Hardoni pro důležité informace o Harmoni.

Tyto pokyny pro použití obsahují informace o tom, jak užívat pelety Hardoni Oral. Ujistěte se, že rozumíte a postupujete podle pokynů. Máte -li jakékoli dotazy, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Důležité informace, které potřebujete vědět, než si vezmete pelety Hardoni

• Pouze pro ústní použití (vezměte ústy s jídlem nebo bez jídla).
• Neotevřete balení perorální pelety Hardoni, dokud nejsou připraveny k použití.
• Hardoni oral pellets are orange pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Ne Použijte hardoni perorální pelety, pokud je narušena nebo poškozená peleta, která je evidentní těsnění manipulovače nebo pelety.

Příprava dávky perorálních pelet harmonů, které mají být užívány s jídlem:

Než připravíte dávku perorálních pelet harmonů, které mají být užívány s jídlem, shromáždíte následující zásoby:

• Daily Hardoni Oral Pellet Packet (s), jak je předepsáno váš poskytovatel zdravotní péče
• Jedna nebo více lžiček nekopekturního měkkého jídla, jako je pudink čokoládový sirup, bramborová kaše nebo zmrzlina
• Miska
• Lžíce
• Nůžky (volitelné)

Krok 1: Nejprve přidejte jednu nebo více lžiček nekysových měkkých jídel.

Krok 2: Držte balíček perorálních pelet Hardoni s řezanou čárou nahoře (viz obrázek A).

Obrázek a

Krok 3: Jemně protřepejte paket, abyste pelety usadili na dno paketu (viz obrázek B).

Obrázek b

Krok 4: Vyřízněte paket podél řezané čáry nůžkami (viz obrázek C) nebo složte paket zpět na slznou linii (viz obrázek D) a slz otevřený (viz obrázek E).

Obrázek C D a E

Krok 5: Pečlivě nalijte celý obsah předepsaného počtu balíčků peletových pelet Hardoni na jídlo v misce a jemně smíchejte lžičkou (viz obrázek F). Ujistěte se, že v balíčcích nezůstaly žádné pelety Hardoni.

Obrázek f

Krok 6: Vezměte ústní pelety a směs potravin do 30 minut bez žvýkání, abyste se vyhnuli hořké chuti. Zajistěte, aby byly odebrány všechny pelety Hardoni.

Příprava dávky peronských pelet harmonů, které mají být užívány bez jídla:

Než připravíte dávku perorálních pelet harmonů, které mají být odebrány bez jídla, shromáždit následující zásoby:

• Daily Hardoni Oral Pellet Packet (s), jak je předepsáno váš poskytovatel zdravotní péče
• Nůžky (volitelné)
• Voda (volitelné)

Krok 1: Držte balíček perorálních pelet Hardoni s řezanou čárou nahoře (viz obrázek G).

Obrázek g

Krok 2: Jemně protřepejte paket, abyste pelety usadili na dno paketu (viz obrázek H).

Obrázek h

Krok 3: Vyřízněte paket podél řezané čáry nůžkami (viz obrázek I) nebo složte paket zpět na slznou linii (viz obrázek j) a slz otevřený (viz obrázek k).

Obrázek I J a K

Krok 4: Nalijte celý obsah balíčku ústních pelet Hardoni přímo do úst a polykáte bez žvýkání, abyste se vyhnuli hořké chuti (viz obrázek L). V případě potřeby může být voda odebrána po polykání pelet. Ujistěte se, že v balíčku nezůstaly žádné pelety Hardoni. Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepsal více než jeden paket pelety Hardoni Oral Packet, opakujte kroky 1 až 4.

Obrázek l

Skladování ústních pelet harmonů

• Ukládejte pelety Hardoni pod 86 ° F (30 ° C).
  • Udržujte ústní pelety Hardoni a všechny léky mimo dosah dětí.

Likvidace harmonů ústních pelet

• Vyhoďte jakoukoli nepoužitou část. Neukládejte a znovu nepoužívejte žádnou zbylou směs Hardoni (pelety smíchané s jídlem).

Pro více informací volejte 1-800-445-3235 nebo přejděte na www.harvoni.com.

Tyto pokyny pro použití byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.