Pomoc

VAROVÁNÍ

Pacienti spoluzakládáni virem hepatitidy B (HBV) a virem lidské imunodeficience (HIV-1): Vznik HBV rezistentní na lamivudin a exacerbace HBV

Všichni pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost HBV před nebo při zahájení dovato. Byl popsán vznik variant HBV rezistentních na lamivudin spojený s antiretrovirovými režimy obsahujícími lamivudin. Pokud se Dovato používá u pacientů, kteří jsou infikováni s HIV-1 a HBV Další léčba by měla být zvážena pro vhodnou léčbu chronické HBV; Jinak zvažte alternativní režim.

U pacientů, kteří jsou infikováni s HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace HBV a přerušily lamivudin složku Dovato. Pečlivě sledujte jaterní funkci u těchto pacientů a pokud je to vhodné zahájit léčbu anti-HBV [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Dovato

Dovato je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující dolutegravir (jako sodík dolutegravir) a lamivudin (také známý jako 3TC) a NRTI.

Dovato tablety jsou pro ústní podávání. Každá tableta potažená filmem obsahuje aktivní složky 50 mg dolutegraviru (ekvivalent 52,6 mg sodíku dolutegravir) a 300 mg lamivudinu a neaktivní ingredience magnesium stearátu magnezium mikrokrystalické celulózové celulózy k29/32 sodíku sodíku sodíka sodíka. Tabletové filmové potahování obsahuje neaktivní ingredience hypromelóza polyethylenglylenglykol titaničitá oxid.

Dolutegravir

Chemický název sodíku dolutegravir je sodík (4 R 12a S ) -9-{[(24- difluorofenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl-68-diox-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Olate. Empirický vzorec je C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Oni ₅ a molekulová hmotnost je 441,36 g/mol. Má následující strukturální vzorec:

Dolutegravir sodium is a white to light yellow powder a is slightly soluble in water.

Lamivudin

Chemický název lamivudinu je (2rcis) -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-13-oxathiolan-5-yl)-(1h) -pyrimidin-2-one. Lamivudin je (-) enantiomer dideoxy analogu cytidinu.

Lamivudin has also been referred to as (-)2’3’-dideoxy 3’-thiacytidine. It has a molecular formula of C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 229,3 g/mol. Má následující strukturální vzorec:

Lamivudin is a white to off-white crystalline solid a is soluble in water.

Použití pro Dovato

Dovato je indikováno jako úplný režim pro léčbu infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících 12 let a starších a váží nejméně 25 kg bez historie antiretrovirové léčby nebo pro nahrazení současného antiretrovirového režimu u těch, kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA menší než 50 copis/Ml) na stabilní regim a ne známou regim a regim a nevědomí a bez regimentu a bez regimenů a bez regimeru a bez regimenů a bez regimenů a ne. s odolností vůči jednotlivým složkám Dovato.

Dávkování pro Dovato

Testování před nebo při zahájení léčby dovato

Před nebo při zahájení testovacích pacientů s Dovato pro infekci HBV [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučené dávkování

Dovato je kombinovaný produkt s pevnou dávkou obsahující 50 mg dolutegraviru a 300 mg lamivudinu. Doporučený režim dávkování Dovato u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších a vážení nejméně 25 kg je jeden tablet pořízený orálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla [viz viz Klinická farmakologie ].

Doporučené dávkování With Certain Společný podávání drogys

Dávka dolutegraviru (50 mg) v Dovato je nedostatečná, když se spojí s léky uvedenými v tabulce 1, které mohou snížit koncentrace dolutegraviru; Doporučuje se následující dávkový režim dolutegraviru.

Tabulka 1: Doporučení dávkování pro Dovato s spolupracovními drogami

Jaké vedlejší účinky mají Zoloft

Nedoporučuje se u pacientů s poškozením ledvin

Protože Dovato je tableta s pevnou dávkou a nelze jej upravit dávkou, nedoporučuje se u pacientů s clearance kreatininu menší než 30 ml/min [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením jater

Dovato se nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (skóre CIBL-Pugh C) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pomoc Tablety jsou oválné biconvex bílé tablety potažené filmové filmové odlišení s SV 137 na jedné tváři. Každá tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru a 300 mg lamivudinu.

Skladování a manipulace

Každá tableta Dovato obsahuje 50 mg dolutegraviru jako sodík dolutegravir a 300 mg lamivudinu a je oválným biconvexovým bílým filmem potaženým tabletem s SV 137 na jedné tváři.

Láhev 30 tablet s uzavřením odolném proti dítěti NDC 49702-246-13.
Blistrový balíček 30 tablet s uzavřením odolné vůči dítěti NDC 49702-246-33.

Uložte pod 30 ° C (86 ° F).

Vyrobeno pro: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Dovato

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Pacienti spolu infikováni s HIV-1 a HBV [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hepatotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Klinické studie u dospělých bez historie antiretrovirové léčby

Posouzení bezpečnosti Dovato u dospělých infikovaných HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby a s plazmatickou virovou zátěží ≤ 500 000 HIV-1 RNA kopií/ML při screeningové návštěvě je založeno na sdružených týdnech 144 analýz dat z 2 multicentrických kontrolovaných pokusů gemini-1 a gemini-2. Celkem 1433 dospělých infikovaných HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby dostávalo buď dolutegravir (Tivicay) 50 mg plus lamivudin (epivir) 300 mg jako úplný režim denně nebo tivicay 50 mg plus pevnou dávkovou kombinaci tenofoviru, který byl jednou denně podáván (TRDC) (FTC) (TRUTC) (Truvada) (Truvada) (Truvada) (TRUTC) (Truvada) (TRUTC) (TRUTC) (TRUTC) (TRUTC) (Truvada) (Truvada) (TRUTC) (TRUTC).

Míra nežádoucích účinků vedoucími k přerušení ve sdružené analýze byla 4% subjektů, které obdržely Tivicay plus epivir a 5% u subjektů, které obdržely Tivicay plus Truvada. Nejběžnějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení byly psychiatrické poruchy: 2% subjektů, které obdržely Tivicay plus epivir a 1% u subjektů, které obdržely Tivicay plus Truvada.

Nežádoucí účinky (všechny stupně) pozorované u nejméně 2% subjektů v ošetřovatelském rameni 144 sdružených analýz od studií Gemini-1 a Gemini-2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky pozorované pro Tivicay plus epivir v týdnu 144 Analýza sdružených dat z Gemini-1 a Gemini-2 byla obecně konzistentní s profily nežádoucí reakce a závažnosti jednotlivých složek, když byly podávány s jinými antiretrovirovými látkami.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky (všechny známky) uvedené u ≥ 2% subjektů v jakékoli léčebné skupině u dospělých bez historie antiretrovirové léčby u Gemini-1 a Gemini-2 (týden 144 sdružená analýza)

Nežádoucí účinky alespoň stupně 2, které se vyskytují u ≥ 1% subjektů léčených Tivicay plus epivir, byly sebevražedné myšlenky a nespavost (vše na 1%).

Méně běžné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky (všechny známky) se objevily <2% of subjects receiving dolutegravir plus lamivudine or are from studies described in the prescribing information of the individual components TIVICAY (dolutegravir) a EPIVIR (lamivudine). Some events have been included because of their seriousness a assessment of potential causal relationship.

Poruchy krve a lymfatických systémů: Trombocytopenie anémie neutropenie.

Gastrointestinální poruchy: Břišní nepohodlí břišní bolest nadýmání horní břišní bolesti zvracení.

Generál: Horečka.

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida.

Poruchy imunitního systému: Imunitní rekonstituční syndrom hypersenzitivity.

Poruchy muskuloskeletu: Myositis.

Poruchy nervového systému: Spavost.

Psychiatrické poruchy: Abnormální deprese snů. Pokus o sebevražedné myšlenky chování nebo dokončení; Tyto události byly pozorovány především u subjektů s již existující anamnézou deprese nebo jiných psychiatrických onemocnění.

Poruchy ledvin a moči: Poškození ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Tamitus vyrážka.

Klinické studie u virologicky potlačených dospělých

Bezpečnost Dovato u virologicky potlačených dospělých byla založena na údajích o týdnu 144 od 740 subjektů v randomizované paralelní skupině s otevřenou skupinou multicentrickou neinferioritskou kontrolovanou studií (Tango). Subjekty, které byly na stabilním potlačujícím režimu tenofovir alafenamidu (TBR), byly randomizovány, aby dostávaly Dovato jednou denně nebo pokračovaly ve svém TBR po dobu až 148 týdnů; V týdnu 148 byly subjekty randomizované, aby pokračovaly s jejich TBR, přepnuty na Dovato jednou denně. Všechny subjekty jsou sledovány až do týdne 200. Celkově bezpečnostní profil Dovato ve virologicky potlačených dospělých subjektech ve studii Tango byl podobný profilu Tivicay plus epivir u subjektů bez historie antiretrovirové léčby v pokusech s gemini [viz viz Klinické studie ]. Adverse reactions observed in at least 2% of subjects in the TANGO trial who were treated with Pomoc were weight increased (3%) a nespavost (2%).

Laboratorní abnormality

Vybrané laboratorní abnormality se zhoršujícím se stupněm ze základní linie a představující toxicitu nejhoršího stupně jsou uvedeny v tabulce 3. Průměrná změna z výchozí hodnoty pozorovaná pro vybrané hodnoty lipidů je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 3: Vybrané laboratorní abnormality (stupně 2 až 4; týden 144 sdružených analýz) v pokusech Gemini-1 a Gemini-2

Tabulka 4: Průměrná změna z výchozí hodnoty v hodnotách lipidů na hlavně (týden 144 sdružených analýz ^a ) v pokusech Gemini-1 a Gemini-2

Změny v séru kreatininu

Dolutegravir has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting renal glomerular function [see Klinická farmakologie ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment in both arms a remained stable through 144 weeks. A mean change from baseline of 0.144 mg/dL a 0.176 mg/dL was observed after 144 weeks of treatment with Tivicay plus epivir a Tivicay plus Truvada respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Zkušenosti s klinickým hodnocením u dospívajících

Bezpečnost Dovato byla hodnocena u HIV-1 infikovaných léčebných subjektů ve věku od 12 do méně než 18 let a vážení nejméně 25 kg (n = 32) až 48 v klinickém tanci s otevřeným štítkem (pokus 205861). Celkově byl pozorovaný bezpečnostní profil u dospívajících subjektů podobný profilu viděným u dospělých [viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během zkušeností s postmarketingem u pacientů, kteří dostávali režim obsahující dolutegravir nebo lamivudin. Vzhledem k tomu, že postmarketingové reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Tělo jako celek

Redistribuce/akumulace tělesného tuku.

Endokrinní a metabolický

Hyperglykémie.

Generál

Slabost.

Hemic a lymfatický

Anémie (včetně čisté aplazie červených buněk a těžkých anémií postupujících v terapii).

Jaterní a pankreatická

Acidóza mléčné a jaterní steatóza [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] pankreatitida po ošetření exacerbace HBV [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hepatobiliární poruchy

Akutní selhání jater Hepatotoxicita.

Přecitlivělost

Anafylaxe Urticaria.

Vyšetřování

Hmotnost se zvýšila.

Muskuloskeletální

Artralgia kreatinin fosfokináza (CPK) Zvýšení svalové slabosti myalgia rhabdomyolýza.

Nervový systém

Periferní neuropatie parestezie.

Kůže

Alopecie.

Lékové interakce for Dovato

Souvislost s jinými antiretrovirovými léky

Pomoc is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration with Další antiretrovirová léčiva pro léčbu infekce HIV-1 is not recommended [see Indikace a použití ]. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral drugs is not provided [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Potenciál pro Dovato ovlivňovat jiné drogy

Dolutegravir a component of Pomoc inhibits the renal organic cation transporters (OCT)2 a multidrug a toxin extrusion transporter (MATE)1; thus it may increase plasma concentrations of drugs eliminated via OCT2 or MATE1 such as Dofetils dalfampridine a metformin [see Kontraindikace Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Potenciál pro jiné drogy ovlivňující komponenty Dovato

Dolutegravir is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Dolutegravir is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) a P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes a transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations a reduce the therapeutic effect of Pomoc [see Lékové interakce Klinická farmakologie ]. Coadministration of Pomoc a other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Společné podávání dolutegraviru s produkty obsahujícími polyvalentní kationty může vést ke snížení absorpce dolutegraviru [viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

pět dní v Amsterdamu

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami

S Dovato nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva. Popsané interakce léčiva jsou založeny na studiích prováděných s dolutegravirem nebo lamivudinem, pokud jsou podány samostatně [viz Klinická farmakologie ]. Information regarding potential drug interactions with Pomoc are provided in Table 5. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction a potential for serious adverse events or loss of efficacy [see Kontraindikace Klinická farmakologie ].

Tabulka 5: Zavedené a další potenciálně významné interakce léčiva pro Dovato: Změny v dávce mohou být doporučeny na základě studií interakce léčiva nebo předpokládaných interakcích

Varování pro Dovato

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Dovato

Pacienti spolu infikováni HIV-1 a HBV: Vznik HBV rezistentní na lamivudin a riziko zhoršení po ošetření HBV

Všichni pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost HBV před nebo při zahájení dovato.

Vznik HBV rezistentního na lamivudin

Bezpečnost a účinnost lamivudinu nebyla stanovena pro léčbu chronického HBV u subjektů duálně infikovaných HIV-1 a HBV. U HIV-1 infikovaných subjektů, kteří dostávali antiretrovirové režimy obsahující lamivudin, v přítomnosti souběžné infekce HBV, byl hlášen vznik variant HBV spojených s rezistencí na lamivudin.

Je-li rozhodnuto o podávání Dovato pacientům, které jsou infikovány s HIV-1 a HBV Další léčba, by měla být zvážena pro vhodnou léčbu chronické HBV; Jinak zvažte alternativní režim.

Těžké akutní exacerbace HBV u pacientů infikovaných HIV-1 a HBV

U pacientů, kteří jsou infikováni s HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace HBV a ukončené produkty obsahující lamivudin a mohou se vyskytnout při přerušení Dovato. Pacienti, kteří jsou koinfikováni s HIV-1 a HBV, kteří přerušili Dovato, by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby Dovato. Pokud může být vhodné zahájení terapie anti-HBV zaručeno zejména u pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou, protože po ošetření exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater a selhání jater.

Přecitlivělost Reactions

Přecitlivělost reactions have been reported with the use of dolutegravir a component of Pomoc a were characterized by rash constitutional findings a sometimes organ dysfunction including liver injury. These events were reported in <1% of subjects receiving dolutegravir in Phase 3 clinical trials.

Okamžitě přestaňujte dovato, pokud se vyvinou příznaky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí (včetně, ale nejen na těžkou vyrážku nebo vyrážku, doprovázenou horečku Obecná nevášková únava nebo boty kloubů nebo loupání kožních puchýřů nebo lézí konjunktivititidy obličejové edémy Eosinofilií Angiodemas). Klinický stav včetně jaterních aminotransferáz by měl být monitorován a zahájena vhodná terapie. Zpoždění při zastavení léčby dovato nebo jinými podezřelými agenty po nástupu přecitlivělosti může vést k reakci ohrožující život [viz Kontraindikace ].

Hepatotoxicita

U pacientů, kteří dostávali režim obsahující dolutegravir, byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky [viz viz Nežádoucí účinky ]. Patients with underlying hepatitis B or C may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations with use of Pomoc [see Nežádoucí účinky ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or HBV reactivation particularly in the setting where antihepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis a acute liver failure have also been reported in patients receiving a dolutegravir-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir a lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně lamivudinu (složka dovato). Většina z těchto případů byla u žen. Ženské pohlaví a obezita mohou být rizikovými faktory pro vývoj laktánové acidózy a těžké hepatomegálie s steatózou u pacientů léčených analogy antiretrovirových nukleosidů. Při podávání Dovato pečlivě monitorujte jakémukoli pacientovi se známými rizikovými faktory pro onemocnění jater. Léčba Dovato by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující laktátovou acidózu nebo vyslovenou hepatotoxicitu, která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových zvýšení.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Společná podávání dovato a dalších léků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k [viz viz Kontraindikace Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku dovato a možný vývoj odporu.
• Možné klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic na společně podávané léky.

Kroky viz tabulka 5, abyste zabránili nebo spravovali tyto možné a známé významné lékové interakce, včetně doporučení dávkování. Zvažte potenciál pro interakce léčiva před a během léčby a během revize Dovato Conminitered léčiva během terapie s Dovato a sledujte nežádoucí účinky spojené s spolupracovními léky.

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně Dovato. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systémy reagují, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako je cytomegalovirus infekce mycobacterium avium Pneumocystis jirovecii Pneumonie [PCP] nebo tuberkulóza), která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Při stanovování imunitní rekonstituce se také objevilo autoimunitní poruchy (jako je Gravesova polymyositida a syndrom Guillain-Barrã ©); Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Vznik HBV rezistentního na lamivudin In Hepatitis B Co-infection

Doporučujte, aby všichni pacienti s HIV-1 byli testováni na přítomnost HBV před nebo při zahájení dovato. Poraďte se, že pacientům je infikováno HIV-1 a HBV, že vznik variant HBV spojených s rezistencí na lamivudin byl hlášen u HIV-1 infikovaných subjektů, kteří obdrželi antiretrovirové režimy obsahující lamivudin. Poraďte se s pacienty, kteří jsou infikováni s HIV-1 a HBV, kteří jsou léčeni Dovato, aby diskutovali se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud by měla být zvážena další léčba pro vhodnou léčbu chronického HBV [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těžké akutní exacerbace hepatitidy u pacientů s koinfekcí HBV

Doporučujte, aby všichni pacienti s HIV-1 byli testováni na přítomnost HBV před nebo při zahájení dovato. Poraďte se, že pacienty infikované HIV-1 a HBV, že zhoršení onemocnění jater došlo v některých případech, kdy byla léčba lamivudinem přerušena. Poraďte pacientům, aby diskutovali o jakýchkoli změnách v režimu se svým poskytovatelem zdravotní péče [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Přecitlivělost Reactions

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou vyrážku. Poskytněte pacientům, aby okamžitě přestali brát dovato a hledali lékařskou péči, pokud si vyvinou vyrážku spojenou s některým z následujících příznaků, protože to může být známkou vážnější reakce, jako je závažná přecitlivělost: horečka; obecně nemocný; extrémní únava; bolesti svalu nebo kloubů; puchýře nebo loupání kůže; ústní puchýře nebo léze; zánět očí; otok obličeje; Otok očí jazyk nebo ústa; Dýchací potíže; a/nebo příznaky a symptomy problémů s jatery (např. Žutání kůže nebo bělochů očí; tmavá nebo čajová moč; palekorovaná stolička nebo pohyby střev; nevolnost; zvracení; ztráta chuti k jídlu nebo bolest bolesti nebo citlivost na pravé straně žeber). Doporučujte pacientům, že pokud dojde k přecitlivělosti, budou nařízeny pečlivě sledovány laboratorní testy a bude zahájena vhodná terapie [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hepatotoxicita

Informujte pacienty, že hepatotoxicita byla hlášena s Dolutegravirem složkou Dovato [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity during therapy with Pomoc is recommended.

Mléčná acidóza/hepatomegalie s steatózou

Informujte pacienty, že některé léky na HIV, včetně Dovato VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce

Pomoc may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích a symptomech infekce, protože zánět z předchozí infekce může dojít brzy po spuštění kombinované antiretrovirové terapie včetně Dovato [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Registr těhotenství

Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr pro sledování výsledků plodu u těch, které byly vystaveny Dovato během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Informujte jednotlivce s infekcí HIV-1, že potenciální rizika kojení zahrnují: (1) přenos HIV-1 (u HIV-1 negativních kojenců) (2) vývoj virové rezistence (u HIV-1 pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí účinky u kojeného ukazatele podobného u dospělých [viz [viz [viz [viz [viz u dospělých [ Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, že pokud jim chybí dávka Dovato, aby si ji vzali, jakmile si pamatují. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku ani nebrali více než předepsaná dávka [viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenita

Dolutegravir

Dvouleté studie karcinogenity u myší a potkanů ​​byly provedeny s dolutegravirem. Myši byly podány dávky až 500 mg/kg a potkany byly podány dávky až 50 mg/kg. U myší nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšších testovaných dávkách, což by mělo za následek expozice dolutegraviru AUC přibližně 26krát vyšší než u lidí v doporučené dávce. U potkanů ​​nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšší testované dávce, což by mělo za následek expozice dolutegraviru 17krát vyšší než u lidí v doporučené dávce.

Lamivudin

Dlouhodobé studie karcinogenity s lamivudinem u myší a potkanů ​​neprokázaly žádný důkaz karcinogenního potenciálu při expozicích až 12krát (myši) a 57krát (potkanů), které lidské expozice při doporučené dávce.

Mutagenita

Dolutegravir

Dolutegravir was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay in a mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Lamivudin

Lamivudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay a clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudin was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay a in an assay for unscheduled DNA synthesis in rat liver.

Poškození plodnosti

Dolutegravir or lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 44 or 112 times respectively higher than the exposures in humans at the recommended dose.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených dovato během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Údaje ze dvou probíhajících studií pro průběžné výsledek narození v Botswaně a Eswatini, které společně zahrnují více než 14 000 jedinců hodnocených během těhotenství, ukazují podobnou prevalenci defektů nervové trubice mezi kojenci narozenými jednotlivcům, kteří v době početí v době početí, ve srovnání s těmi, kteří se narodili jednotlivcům, kteří se netýkají ne-dolutegravirské režimy, vidí jednotlivci, kteří jsou vidí jednotlivci. Data ).

Neexistují dostatečné údaje o lidském použití dovato během těhotenství k definitivnímu posouzení rizika spojeného s drogami pro vrozené vady a potrat. Dostupná lidská data z APR však s jednotlivými součástmi Dovato neznamenají zvýšené riziko vrozených vad (viz Data ). The background risk for major birth defects for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major birth defects a miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% a 15% to 20% respectively.

Ve studiích reprodukce zvířat nebyl pozorován žádný důkaz nepříznivých vývojových výsledků (včetně defektů nervové trubice) u dolutegraviru při systémových expozicích (AUC) méně než (králíků) a 50krát (potkanů) expozice u lidí při doporučené dávce lidské (RHD) (viz viz Data ). Oral administration of lamivudine to pregnant rabbits during organogenesis resulted in embryolethality at systemic exposure (AUC) similar to the RHD; however no adverse developmental effects were observed with oral administration of lamivudine to pregnant rats during organogenesis at plasma concentrations (CMAX) 35 times the RHD (see Data ).

Alergická reakce na tylenol Extra síla

Data

Lidské údaje:

Dolutegravir

Observační studie: První prozatímní analýza z probíhající studie o výsledku narození v Botswaně identifikovala souvislost mezi dolutegravirem a zvýšeným rizikem defektů nervové trubice, když byl dolutegravir podáván v době početí a v časném těhotenství. Následná analýza byla provedena na základě větší kohorty ze studie výsledek narození v Botswaně a zahrnovala více než 9460 jedinců vystavených dolutegraviru na početí 23664 jedinců vystavených režimům neobsahujícím dopolegraviru a 170723 HIV-negativní těhotní jedinci. Prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím dolutegravir při početí byla 0,11% (95% CI: 0,05-0,19%). Pozorovaná míra prevalence se významně nelišila od míry kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím režimy neobsahující dolutegravir (NULL,11% 95% CI: 0,07-0,16%) nebo pro HIV negativní jedinci (NULL,06% 95% CI: 0,05–0,08%).

Studie výsledných dohledu nad narozením Eswatini zahrnuje 9743 jedinců vystavených dolutegraviru na početí 1838 jednotlivců vystavených režimům neobsahujícím dopolegraviru a 32259 těhotným jedincům negativním HIV. Prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím dolutegravir na početí byla 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Pozorovaná míra prevalence se významně nelišila od míry kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím režimy neobsahující dolutegravir (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) nebo HIV negativním jedincům (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Pozorovaná prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům, kteří užívají režimy obsahující dolutegravir, měla v důsledku nízké velikosti vzorku široký interval spolehlivosti.

Omezení těchto výsledků narození narození zahrnují nedostatečné údaje, aby se určilo, zda byly základní charakteristiky vyváženy mezi studijními skupinami nebo posouzení dalších faktorů, jako je použití kyseliny listové během předkoncepce nebo období prvního trimestru.

Antiretrovirový registr těhotenství

Na základě prospektivních zpráv na APR 1377 expozic dolutegraviru během těhotenství, které vedly k živě porodům (včetně 874 vystavených v prvním trimestru), byla prevalence defektů v živě narozených rodích 3,3% (95% CI: 2,2% až 4,7%) po prvním tremotním expozici vůči Dolutegravirkontingu a 5,0% (95% CI: 3,2% na 73%): 3,2% až 73%). Expozice druhého/třetího trimestru expozici režimům obsahujícím dolutegravir. V americké referenční populaci programu Metropolitan Atlanta vrozené defekty (MACDP) byla míra vrozených vad pozadí 2,7%.

Dolutegravir has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Ugaa a South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg jednou denně the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51to 2.11) (n = 15).

Lamivudin: Based on prospective reports to the APR of exposures to lamivudine during pregnancy resulting in live births (including over 5600 exposed in the first trimester a over 7500 exposed in the second/third trimester) there was no difference between the overall risk of birth defects for lamivudine compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. The prevalence of defects in live births was 3.1% (95% CI: 2.6% to 3.6%) following first trimester exposure to lamivudine-containing regimens a 2.9% (95% CI: 2.5% to 3.3%) following second/third trimester exposure to lamivudine-containing regimens.

Lamivudin pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trials assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg dvakrát denně with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg dvakrát denně with zidovudine a 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal a umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes a confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9-fold (1.2- to 12.8-fold) greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Údaje o zvířatech

Dolutegravir: Dolutegravir was administered orally to pregnant rats a rabbits (up to 1000 mg/kg/day) on Gestation Days 6 to 17 a 6 to 18 respectively a also to rats on Gestation Day 6 to Laktace/Postpartum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats a rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans at the RHD a in rats were approximately 50 times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study decreased body weight of the developing offspring was observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 50 times human exposure at the RHD).

Lamivudin: Lamivudin was administered orally to pregnant rats (at 90 600 a 4000 mg/kg/day) a rabbits (at 90 300 a 1000 mg/kg/day a at 15 40 a 90 mg/kg/day) during organogenesis (on Gestation Days 7 through 16 [rat] a 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats a rabbits at doses producing plasma concentrations (CMAX) approximately 35 times higher than human exposure at the RHD. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at systemic exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (CMAX) 35 times higher than human exposure at the RHD. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- a postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 a 4000 mg/kg/day (from prior to mating through Postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility a reproductive performance was not affected by the maternal administration of lamivudine.

Laktace

Shrnutí rizika

Dolutegravir a lamivudine are present in human milk. There is no information on the effects of Pomoc or the components of Pomoc on the breastfed infant or the effects of the drugs on milk production.

Mezi potenciální rizika kojení patří: (1) přenos HIV-1 (u negativních kojenců HIV-1) (2) vyvinutí virové rezistence (u HIV-1 pozitivních kojenců) a (3) nežádoucích účinků u kojeného dítěte podobného těm, které byly pozorovány u dospělých.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Dovato pro léčbu infekce HIV-1 byla stanovena u adolescentů ve věku 12 let a starších a vážících nejméně 25 kg. Použití Dovato pro tuto indikaci je podporováno tanečním pokusem v adolescenty léčby-ne adolescenty a důkazy od přiměřených a dobře kontrolovaných pokusů u dospělých gemini-1 gemini-2 (léčba-ne dospělí) a tanga (virologicky potlačené dospělé) Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ]. Overall the safety a efficacy data in adolescent subjects from the DANCE trial were comparable to those observed in adults a there was no clinically significant difference in exposure for the components of Pomoc [see Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost Dovato nebyla stanovena u pediatrických pacientů mladších 12 let nebo o hmotnosti méně než 25 kg.

Geriatrické použití

Klinické studie Dovato nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání Dovato u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Pomoc is not recommended for patients with creatinine clearance <30 mL/min because Pomoc is a fixed-dose combination a the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of lamivudine a component of Pomoc is required for patients with creatinine clearance <30 mL/min then the individual components should be used.

Pacienti s cacerancem kreatininu mezi 30 a 49 ml/min přijímání dovato mohou zažít 1,6 až 3,3krát vyšší expozici lamivudinu (AUC) než pacienti s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti z randomizovaných kontrolovaných studií srovnávajících Dovato s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin upravený dávkou. V původních registračních pokusech s lamivudinem v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicity (neutropenie a anémie), i když se v důsledku neutropenie nebo anémie vyskytly v důsledku neutropenie nebo anémie <1% of subjects. Patients with a sustained creatinine clearance between 30 a 49 mL/min who receive Pomoc should be monitored for hematologic toxicities. If new or worsening neutropenia or anemia develop dose adjustment of lamivudine per lamivudine prescribing information is recommended. If lamivudine dose adjustment is indicated Pomoc should be discontinued a the individual components should be used to construct the treatment regimen.

Poškození jater

U pacientů s mírným nebo středním poškozením jater není nutné žádné úpravy dávkování Dovato (skóre Child-Pugh A nebo B). Dolutegravir nebyl studován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (skóre CIBL-PUGH C); Proto se Dovato nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater.

Informace o předávkování pro Dovato

Neexistuje žádná známá specifická léčba předávkování s Dovato. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a podle potřeby je použito standardní podpůrné léčby.

Dolutegravir

Protože dolutegravir je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn dialýzou.

Lamivudin

Protože zanedbatelné množství lamivudinu bylo odstraněno prostřednictvím (4hodinové) hemodialýzy kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy a automatizovaná peritoneální dialýza, není známo, zda by kontinuální hemodialýza poskytla klinickou přínos při předávkové události lamivudinu.

Kontraindikace pro Dovato

Pomoc is contraindicated in patients:

• s předchozí reakcí přecitlivělosti na dolutegravir [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] nebo lamivudin.
• Přijímání dofetilidu z důvodu potenciálu pro zvýšené koncentrace dofetilidu a riziku závažných a/nebo život ohrožujících událostí [viz viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Dovato

Mechanismus působení

Pomoc is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir a lamivudine [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek kombinované terapie jako dovato nebo lamivudin dávající samostatně na QT interval nebyl studován. Při dávce suspenze 250 mg (expozice přibližně 3krát dávka 50 mg jednou denně v ustáleném stavu) dolutegravir samostatně neprodloužil interval QTC v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Účinky dolutegraviru na funkci ledvin

Nebyl pozorován žádný klinicky významný vztah depozice-reakce na expozici dolutegraviru na glomerulární filtraci nebo účinný tok ledvin v plazmě. Účinek dolutegraviru na funkci ledvin byl vyhodnocen v otevřené randomizované 3-ramene paralelním placebem kontrolované studii u zdravých subjektů (n = 37), kteří dostávali dolutegravir 50 mg jednou denně (n = 12) dolutegravir 50 mg dvakrát denně (n = 13) nebo placebo jednou denně (n = 12).

Farmakokinetika

Parametry CMAX Ctrough a Auctau složek Dovato jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: â

Absorpční distribuce a eliminační farmakokinetické parametry složek Dovato jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Farmakokinetické vlastnosti složek Dovato

Konkrétní populace

Na základě věkového pohlaví nebo rasy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice složek dovato. Farmakokinetická data pro dolutegravir a lamivudin u subjektů ve věku 65 let a starších jsou omezená.

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika pro jednotlivé složky Dovato byla hodnocena u pacientů s poškozením ledvin. Viz informace o předepisování USA pro jednotlivé komponenty Tivicay (Dolutegravir) a Epivir (lamivudin).

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika pro jednotlivé složky Dovato byla hodnocena u pacientů s různým stupněm jaterního poškození. Viz informace o předepisování USA pro jednotlivé komponenty Tivicay (Dolutegravir) a Epivir (lamivudin).

Dětské předměty

U adolescentů, kteří dostávali expozice dolutegraviru a lamivudinu, byly ve srovnání s dospělými vyšší; Rozdíly v expozici však nebyly považovány za klinicky významné. Expozice lamivudinu a dolutegraviru byly v pozorovaných rozsazích v doporučených dávkách u dospělých a pediatrie, která dostávala jednotlivé složky Dovato (tabulka 8).

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry po Dovato u dospívajících subjektů ve věku 12 až méně než 18 let vážící nejméně 25 kg (n = 32)

Těhotné ženy

Lamivudin: Lamivudin pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudin pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults a in postpartum women. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal a umbilical cord serum samples.

Studie interakce léčiva

Klinické studie

S Dovato nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva. Níže uvedené studie interakce léčiva byly provedeny s dolutegravirem nebo lamivudinem, pokud byly použity samostatně. Tabulka 9 shrnuje účinky dolutegraviru na farmakokinetiku léčiv codministered. Tabulka 10 shrnuje účinek jiných léčiv na farmakokinetiku dolutegraviru, pokud je použita samostatně a tabulka 11 shrnuje účinek sorbitolu na farmakokinetiku lamivudinu, pokud se používá samostatně.

Tabulka 9: Účinek dolutegraviru na farmakokinetiku léků na podávání

Byly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofoviru (organický aniontový transportér [OAT] a OAT3) nebo para-amino hippurát (substráty OAT1 a OAT3).

Při souběžném podání s lamivudinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice trimethoprim/sulfamethoxazolu.

Tabulka 10: Vliv souběžných léků na farmakokinetiku dolutegraviru

Tabulka 11: Vliv sorbitolu na farmakokinetiku lamivudinu

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lamivudinu, když se jedná o související s inhibitorem trimethoprimu (mate1 mate2-k a OCT2)/sulfamethoxazolem interferonem alfa nebo ribavirinem.

Studie in vitro, kde potenciál interakce léčiva nebyl klinicky dále hodnocen

Dolutegravir: Dolutegravir does not inhibit CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4.

Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 a UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Dolutegravir is a substrate of BCRP a P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp BCRP bile salt export pump (BSEP) organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 OCT1 multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudin: Lamivudin is a substrate of P-gp a BCRP. Lamivudin does not inhibit OATP1B1/3 BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OCT1 OCT2 or OCT3.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Dolutegravir

Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site a blocking the stra transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Stra transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase a pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM a 12.6 nM.

Lamivudin

Lamivudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Dolutegravir

Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to affect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) a MT-4 cells.

Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A-G] a 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC50 values against three HIV- 2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudin

Antivirová aktivita lamivudinu proti HIV-1 byla hodnocena v řadě buněčných linií včetně monocytů a PBMC pomocí standardních testů citlivosti. Hodnoty EC50 byly v rozmezí 3 až 15 000 nm (1 nm = 0,23 ng/ml). Hodnoty EC50 lamivudinu proti různým virům HIV-1 (A-G) a skupiny O se pohybovaly od 1 do 120 nm a proti izolátům HIV-2 od 3 do 120 nm v PBMC.

Antivirová aktivita v kombinaci s jinými antivirovými látkami

Ani dolutegravir ani lamivudin nebyli antagonistický vůči všem testovaným anti-HIV látkám.

Odpor

Buněčná kultura

Dolutegravir: Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains a clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold while substitutions E92Q S153F or Y G193E or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudin: HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture a in HIV-1â€infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Klinické subjekty: V týdnu 144 Žádný z 12 subjektů ve skupině dolutegravir plus lamivudin nebo 9 subjektů ve skupině dolutegravir plus TDF/FTC, kteří splnili protokol definované potvrzené kritéria pro stažení v rámci sdružených gemini-1 a gemini-2 a 2 institucí.

Žádný subjekt, který obdržel Dovato v pokusu o tango, nesplnil protokol definovaný potvrzený virologická kritéria pro stažení prostřednictvím týdne 144. Genotypová nebo fenotypová analýza posledního izolátu na odběru nebo NRTI o ≥ 400 kopírování/ML. Žádná vznikající rezistence nebyla detekována genotypovou nebo fenotypovou analýzou HIV-1 integrázové proteázy nebo reverzní transkriptázy v době virologického selhání u 3 subjektů v rameni TBR, které splnily potvrzené virologické stahování.

Cross-Resistence

Dolutegravir

Susceptibilita dolutegraviru byla testována proti 60 instizitivním mutantním virům HIV-1 (28 s jednotlivými substitucemi a 32 s 2 nebo více substitucemi). Jednotlivé substituce rezistence na instituci T66K I151L a S153Y udělily> 2krát pokles citlivosti dolutegraviru (rozmezí: 2,3krát až 3,6krát od reference). Kombinace vícenásobných substitucí T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H R nebo K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 a substituce na E138/G140/Q148 vykazovaly> 2násobné snížení citlivosti dolutegraviru (rozmezí: 2,5krát až 21krát od reference).

Lamivudin

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R L74V and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV- 1 harboring only the M184V or I substitution.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Účinnost a bezpečnost Dovato byla hodnocena ve studiích shrnutých v tabulce 12.

Tabulka 12: Pokusy prováděné s Dovato u HIV-1 infikovaných subjektů

Výsledky klinického hodnocení v HIV-1 infikované dospělé subjekty bez historie antiretrovirové léčby

Gemini-1 a Gemini-2 jsou identické 148týdenní fáze 3 randomizované multicentrické paralelní skupiny bez inferiority. Celkem 1433 HIV-1 infikovaných dospělých bez historie antiretrovirové léčby bylo léčeno v pokusech. Subjekty byly zapsány s screeningovou plazmatickou HIV-1 RNA 1000 až ≤ 500 000 kopií/ml a bez důkazu o hlavních rezistenčních mutacích nebo důkazech infekce HBV. Subjekty byly randomizovány, aby dostávali režim 2-léčiv Tivicay 50 mg plus epivir 300 mg podávaný jednou denně nebo Tivicay 50 mg plus pevnou dávku Truvada podávaný jednou denně. Primárním koncovým bodem účinnosti pro každou zkoušku Gemini byl podíl subjektů s plazmovou HIV-1 RNA <50 copies/mL at Týden 48 (Snapshot algorithm) who were raomized a treated.

Na základní úrovni ve sdružené analýze byl střední věk subjektů 33 let 15% žen 69% bílé 9% bylo CDC Stage 3 (AIDS) Střední plazmatická HIV-1 RNA byla 4,4 log 4,4 log ₁₀ Kopie/ML 20% měly HIV-1 RNA> 100 000 kopií/ml Medián CD4 buněk byl 432 buněk/mm³ a 8% mělo počet buněk CD4 ≤ 200 buněk/mm³; Tyto vlastnosti byly podobné mezi pokusy a léčebnými rameny v každém pokusu.

V tabulce 13 jsou uvedeny v tabulce 13, výsledky sdružené analýzy jsou uvedeny v poměru sdružených subjektů s plazmou HIV-1 RNA jsou uvedeny v tabulce 13 jsou uvedeny v poměru sdružených subjektů s Plasma HIV-1 RNA jsou uvedeny výsledky z jednotlivých pokusů, které jsou v souladu s výsledky sdružených analýzy, uvedeny v týdnu 144. <50 copies/mL at Týden 144 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus epivir versus Tivicay plus Truvada. The proportions of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL in the group receiving Tivicay plus epivir versus Tivicay plus Truvada were 79% a 83% respectively in GEMINI-1 a 84% in both treatment arms of GEMINI-2. The adjusted difference was -3.6% (95% CI: -9.4% 2.1) for GEMINI-1 a 0.0% (95% CI: -5.3% 5.3%) for GEMINI-2. At Týden 144 no subjects who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria had any treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Tabulka 13: Souhrnné virologické výsledky randomizované léčby dospělých infikovaných HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby v pokusech Gemini-1 a Gemini-2 v týdnech 48 a 144 (algoritmus Snapshot)

Primární koncový bod byl hodnocen v týdnu 48 a virologická úspěšnost byla 91% ve skupině, která dostávala Tivicay plus epivir a 93% ve skupině, která dostávala Tivicay plus Truvada s rozdílem léčby -1,7% (95% CI: -4,4% 1,1%) ve skupině. Výsledky sdružené analýzy jsou podobné jednotlivým pokusům, pro které primární koncový bod (podíl subjektů s plazmovou HIV-1 RNA <50 copies/mL at Týden 48 based on the Snapshot algorithm for Tivicay plus epivir versus Tivicay plus Truvada) was met.

boston tours

Upravený rozdíl byl -2,6% (95% CI: -6,7% 1,5%) pro Gemini -1 a -0,7% (95% CI: -4,3% 2,9%) pro Gemini -2.

Upravená průměrná změna z výchozí hodnoty v počtu buněk CD4 na základě sdružené analýzy v týdnu 144 byla 302 buněk/mm³ pro skupinu, která dostávala Tivicay plus epivir a 300 buněk/mm³ pro skupinu, která dostávala Tivicay plus Truvada.

Výsledky klinické studie na infikované HIV-1 virologicky potlačené dospělé subjekty, kteří přešli na Dovato

The efficacy of DOVATO in HIV-1â€infected antiretroviral treatment-experienced virologically suppressed subjects is supported by data from a 200-week Phase 3 randomized open-label multicenter parallel-group non-inferiority controlled trial (TANGO). A total of 741 adult HIV-1â€infected subjects who were on a stable suppressive TBR received treatment in the trial. Subjects were randomized in a 1:1 ratio to receive DOVATO once daily or continue with their TBR for up to 148 weeks; at Week 148 the subjects randomized to continue with their TBR were switched to DOVATO once daily. All subjects are followed up to Week 200. Randomization was stratified by baseline third-agent class (protease inhibitor [PI] INSTI or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). The primary efficacy endpoint was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL (virologic non-response) at Week 48 (Snapshot algorithm adjusting for randomization stratification factor).

Na začátku byl střední věk subjektů 39 let 8%, že ženy 21% nebílých 5% bylo CDC třídy C (AIDS) a 98% subjektů mělo počet CD4 buněk ≥ 200 buněk/mm³; Tyto vlastnosti byly podobné mezi léčebnou ramena. Subjekty, které dostávaly Dovato a TBR, byly na antiretrovirovém režimu pro medián 2,8 a 2,9 let před 1. dnem. Většina subjektů byla na TBR na bázi inhibitoru na integrázu (78% a 80% subjektů, které dostávaly Dovato a TBR).

V analýze primární 48 týdnů <1% of subjects in both arms experienced virologic failure (HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) at Týden 48 based on the Snapshot algorithm. Based on a 4% noninferiority margin Pomoc was non-inferior to Tbr in the primary analysis (proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL) as the upper bound of the 95% CI for the adjusted treatment difference (-1.2% 0.7%) was less than 4%.

V týdnu 144 byl podíl subjektů s HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml (snímek) 0,3% a 1,3% v léčebných ramenech Dovato a TBR (tabulka 14).

Tabulka 14: Virologické výsledky randomizované léčby v pokusu o tango ve 48 a 144 u virologicky potlačených subjektů, kteří přešli na Dovato

In TANGO treatment outcomes between treatment arms were similar across the stratification factor baseline third-agent class (PI INSTI or NNRTI) and across subgroups by age sex race baseline CD4+ cell count CDC HIV disease stage and countries. The median change from baseline in CD4+ T-cell count at Week 144 was 36.0 cells/mm³ in the DOVATO arm and 35.0 cells/mm³ in the TBR arm.

Výsledky klinické studie u dospívajících subjektů

48týdenní účinnost Dovato byla hodnocena v otevřeném bojovém multicentrickém pokusu (Dance) ve 30 hodnotících léčbě na infikovaných dospívajících HIV-1 ve věku 12 let na méně než 18 let a vážení nejméně 25 kg. Osmdesát sedm procent (26/30) subjektů dosáhlo HIV-1 RNA <50 copies/mL at Týden 48 a the mean increase from baseline in CD4+ cell count was 234 cells/mm³ at Týden 48 [see Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Informace o pacientech pro Dovato

Pomoc
(Doe vah toe)
(Dolutegravir a Lamivudine) tablety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Dovato?

Pokud máte jak infekci viru lidské imunodeficience-1 (HIV-1), tak infekce viru hepatitidy B (HBV), může dovato způsobit vážné vedlejší účinky včetně:

• Odolný HBV. Váš poskytovatel zdravotní péče vás vyzkouší na infekci HBV před zahájením léčby Dovato. Pokud máte HIV-1 a hepatitidu B, HBV se může během léčby dovato změnit (mutovat) a bude těžší léčit (rezistentní). Není známo, zda je Dovato bezpečný a efektivní u lidí, kteří mají infekci HIV-1 a HBV.
• Zhoršení infekce HBV. Pokud máte infekci HBV a vezměte si Dovato, vaše HBV se může zhoršit (vzplanutí), pokud přestanete brát dovato. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve.
  • Nedocházíte z Dovato. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, než je váš Dovato pryč.
  • Nezastavte Dovato, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
  • Pokud přestanete užívat Dovato, váš poskytovatel zdravotní péče bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy po dobu několika měsíců, aby se vaše funkce jater a sledovala infekci HBV. Může být nutné poskytnout vám lék k léčbě hepatitidy B. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli nových nebo neobvyklých příznacích, které můžete mít po přestali brát dovato.

Další informace o vedlejších účincích viz, jaké jsou možné vedlejší účinky Dovato?

Co je Dovato?

Pomoc is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults a adolescents 12 years of age a older who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• kteří v minulosti neobdrželi léky proti HIV-1 nebo
• Nahradit své současné léky na HIV-1, když jejich poskytovatel zdravotní péče zjistí, že splňují určité požadavky.

HIV-1 je virus, který způsobuje syndrom získaného imunitního nedostatku (AIDS).

Není známo, zda je Dovato bezpečný a účinný u dětí mladších 12 let nebo váží méně než 55 liber (25 kg).

Neberete Dovato, pokud:

• někdy měli alergickou reakci na lék, který obsahuje dolutegravir nebo lamivudin. Úplný seznam složek v Dovato naleznete na konci této informace o pacientech.
• Vezměte dofetilid. Užívání dovato a dofetilidu může způsobit vedlejší účinky, které mohou být vážné nebo životnosti.

Než vezmete Dovato, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech svých zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mají nebo měly problémy s jatery, včetně infekce hepatitidy B nebo C.
• mít problémy s ledvinami.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o výhodách a rizicích léčby s Dovato během těhotenství.
• Registr těhotenství. Existuje registr těhotenství pro ty, kteří berou dovato během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Dovato předává vašemu dítěti ve svém mateřském mléce. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o následujících rizicích pro vaše dítě z kojení během léčby Dovato:
  • Virus HIV-1 může přejít na vaše dítě, pokud vaše dítě nemá infekci HIV-1.
  • Virus HIV-1 může být těžší léčit, pokud má vaše dítě infekci HIV-1.
  • Vaše dítě může získat vedlejší účinky od Dovato.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Některé léky interagují s Dovato. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Dovato.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Dovato s jinými léky.

Jak mám vzít dovato?

• Vezměte dovato 1 čas denně přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Vezměte Dovato s jídlem nebo bez něj.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Dovato bez rozhovoru se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Pokud užíváte laxativa nebo jiných léků, které obsahují hliníkové hořčík nebo pufrované léky dovato, by se měly brát nejméně 2 hodiny před nebo 6 hodin po užívání těchto léků.
• Pokud potřebujete užívat doplňky železa nebo vápníku včetně multivitaminů, které obsahují železo nebo vápník ústy během léčby dovato:
  • Tyto doplňky můžete vzít současně s tím, že si vezmete Dovato s jídlem.
  • Pokud tyto doplňky neberete s Dovato a jídlo vezměte dovato alespoň 2 hodiny před nebo 6 hodin po užívání těchto doplňků.
• Nenechte si ujít dávku Dovato. Pokud vám chybí dávka Dovato, vezměte ji, jakmile si pamatujete. Neužívejte 2 dávky současně ani neberte více než předepsaná dávka.
• Zůstaňte pod péčí poskytovatele zdravotní péče během léčby s Dovato.
• Nedocházíte z Dovato. Virus ve vaší krvi se může zvýšit a virus může být těžší léčit. Když vaše nabídka začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele nebo lékárny.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Dovato, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Dovato?

Pomoc can cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Dovato?
• Alergické reakce. Pokud si vyvinete vyrážku s Dovato, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. Přestaňte brát Dovato a okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud vyvinete vyrážku s některým z následujících příznaků nebo příznaků:
  • horečka
  • obecně nemocný pocit
  • únava
  • Bolí svaly nebo kloub
  • puchýře nebo vředy v ústech
  • puchýře nebo loupání kůže
  • zarudnutí nebo otok očí
  • Otok úst obličeje rty nebo jazyk
  • problémy s dýcháním
• Problémy s jatery. Lidé s historií viru hepatitidy B nebo C mohou mít zvýšené riziko rozvoje nových nebo zhoršujících se změn v určitých jaterních testech během léčby Dovato. Problémy s jatery včetně selhání jater se také staly u lidí bez anamnézy onemocnění jater nebo jiných rizikových faktorů. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést krevní testy, aby zkontroloval vaše játra. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte některý z následujících příznaků nebo příznaků problémů jater:
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí se na žlutá (žloutenka)
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
  • nevolnost or zvracení
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku
• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza). Příliš mnoho kyseliny mléčné je vážná lékařská pohotovost, která může vést k smrti.

Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte některý z následujících příznaků, které by mohly být známkami acidózy laktát:

• • cítit se velmi slabý nebo unavený
  • neobvyklá (ne normální) bolest svalů
  • potíže s dýcháním
  • bolest žaludku with nevolnost a zvracení
  • Cítíte se chladno, zejména v pažích a nohou
  • Cítíte závratě nebo světlo
  • mít rychlý nebo nepravidelný srdeční rytmus
• Acidóza mléčného může také vést k závažným problémům s jatery, které mohou vést k smrti. Vaše játra se mohou stát velkými (hepatomegalie) a můžete si vyvinout tuk v játrech (steatóza). Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud dostanete některé z příznaků nebo příznaků problémů jater, které jsou uvedeny výše pod problémy s jatery. Pokud jste ženská nebo velmi nadváha (obézní), možná budete častěji získat laktátovou acidózu nebo závažné problémy s jatery.
• Když začnete užívat léky na HIV-1, mohou dojít ke změnám ve vašem imunitním systému (syndrom imunitní rekonstituce). Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nové příznaky poté, co začnete užívat Dovato.
• Mezi nejčastější vedlejší účinky Dovato patří:
  • bolest hlavy
  • nevolnost
  • průjem
  • potíže se spánkem
  • únava
  • úzkost

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Dovato.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Dovato?

• Ukládejte Dovato pod 86 ° F (30 ° C).
• Pomoc comes in a child-resistant package.

Udržujte Dovato a všechny léky mimo dosah dětí.

Generál information about the safe a effective use of Pomoc.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Dovato pro podmínku, pro které nebyl předepsán. Nedávejte dovato jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Dovato, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Dovato?

Aktivní složky: Dolutegravir a lamivudin.

Neaktivní ingredience: Magnesium Stearate Mannitol Mikrokrystalická celulóza Povidon K29/32 Sodný škrob glykolát sodný stearyl fumarát.

Tabletové filmové potahování obsahuje: Hypromelóza polyethylenglykol titaničitá oxid.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.