V Depkene

VAROVÁNÍ

Život ohrožující nežádoucí účinky

Hepatotoxicita

Obecná populace

U pacientů, kteří dostávali valproát a jeho deriváty, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být provedeny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců [viz varování a OPATŘENÍ ].

Děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména u dětí na více antikonvulzivech, které mají vrozené metabolické poruchy, které mají těžké poruchy záchvatů doprovázeny mentální retardací a těmi s organickou mozkovou chorobou. Když se v této skupině pacientů používají produkty Depakene, měly by být použity s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. Incidence fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje ve progresivně starších skupinách pacientů.

Pacienti s mitochondriálním onemocněním

U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi DNA mitochondriální DNA polymerázy y (např. Alpers Huttenlocher syndromy způsobené mutace DNA). Depakene je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a dětmi mladšími dvěma roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. U pacientů starších dvou let, kteří jsou klinicky podezřelí z dědičného mitochondriálního onemocnění Depakene, by se měl použít až poté, co jiné antikonvulzivy selhaly. Tato starší skupina pacientů by měla být během léčby depakenem pečlivě sledována pro vývoj akutního poškození jater s pravidelným klinickým hodnocením a testováním jater v séru. Screening mutace Polg by měl být proveden v souladu se současnou klinickou praxí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko plodu

Valproát může způsobit hlavní vrozené malformace, zejména defekty nervové trubice (např. Spina bifida). Kromě toho může valproát způsobit snížené skóre IQ následující v děloze vystavení.

Valproát by se měl používat pouze k léčbě těhotných žen s epilepsií, pokud jiné léky nedokázaly kontrolovat jejich příznaky nebo jsou jinak nepřijatelné.

Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud není droga nezbytná pro řízení jejího zdravotního stavu. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí (např. Migréna). Ženy by měly při používání valproate používat účinnou antikoncepci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pro pacienty je k dispozici průvodce léky popisující rizika valproátu [viz Informace o pacientu ].

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Případy byly hlášeny krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být valproát běžně přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Depakene

Depakene (kyselina valproová) je kyselina karboxylová označená jako kyselina 2-propylpentanová. Je také známá jako kyselina diplopylové. Kyselina valproová má následující strukturu:

Kyselina valproová (PKA 4.8) má molekulovou hmotnost 144 a vyskytuje se jako bezbarvá kapalina s charakteristickým zápachem. Ve vodě je mírně rozpustný (NULL,3 mg/ml) a velmi rozpustný v organických rozpouštědlech.

Depakene tobolky a sirup jsou antiepileptika pro perorální podání. Každá měkká elastická kapsle obsahuje kyselinu valproovou 250 mg. Sirup obsahuje ekvivalent kyseliny 250 mg valproové na 5 ml jako sodíkovou sůl.

Neaktivní ingredience

250 mg tobolek: kukuřičný olej FD

Orální řešení: FD

Použití pro Depakene

Epilepsie

Depakene (kyselina valproová) je indikována jako monoterapie a doplňková terapie při léčbě pacientů s komplexním parciálním záchvaty, ke kterým dochází buď izolovaně, nebo ve spojení s jinými typy záchvatů. Depakene (kyselina valproová) je indikována pro použití jako podrážkou a doplňkovou terapii při léčbě jednoduchých a složitých záchvatů nepřítomnosti a doplněk u pacientů s více typy záchvatů, které zahrnují záchvaty nepřítomnosti.

Jednoduchá nepřítomnost je definována jako velmi krátké zakalení senzoria nebo ztráta vědomí doprovázená určitými zobecněnými epileptickými výbojemi bez jiných detekovatelných klinických příznaků. Složitá nepřítomnost je termín používaný, když jsou přítomny i jiné znaky.

Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Pro prohlášení týkající se fatální jaterní dysfunkce.

Důležitá omezení

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch neuronových trubic a dalších hlavních vrozených malformací, které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměly být použity k léčbě žen s epilepsií nebo bipolární poruchou, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky nedokázaly poskytovat přiměřenou kontrolu příznaků nebo jinak nepřijatelné. Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Informace o poradenství pro pacienta ].

U profylaxe migrénních bolestí hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz Kontraindikace ].

Dávkování pro Depakene

Epilepsie

Depakene je určen pro ústní podávání. Tobolky Depakene by měly být spolknuty celé, aniž by se žvýkaly, aby se zabránilo místnímu podráždění úst a krku.

Pacienti by měli být informováni o tom, aby si depakene užívali každý den podle předepsaného. Pokud je dávka vynechána, měla by se brát co nejdříve, pokud není téměř čas na další dávku. Pokud je dávka přeskočena, neměl by se pacient při další dávce zdvojnásobit.

Depakene je indikována jako monoterapie a doplňková terapie u komplexních částečných záchvatů u dospělých a pediatrických pacientů do věku 10 let a u jednoduchých a složitých nepřítomných záchvatů. Vzhledem k tomu, že dávkování depakenu je titrováno koncentrace klonazepamu diazepam ethosuximid lamotrigin tolbutamid fenobarbital karbamazepin a/nebo fenytoin může být [viz viz viz Lékové interakce ].

Složité částečné záchvaty

Pro dospělé a děti ve věku 10 let nebo starší.

Monoterapie (počáteční terapie)

Depakene nebyl systematicky studován jako počáteční terapie. Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den.

Pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových koncentracích plazmatu varu varud nad 110 mcg/ml u žen a 135 mcg/ml u mužů. Přínos zlepšené kontroly záchvatů s vyššími dávkami by měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nežádoucích účinků.

Konverze na monoterapii

Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50-100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Současná dávka antiepilepsie (AED) může být běžně snížena přibližně o 25% každé 2 týdny. Tato redukce může být zahájena zahájením terapie Depakene nebo zpožděna o 1 až 2 týdny, pokud existuje obava, že záchvaty pravděpodobně dojde ke snížení. Rychlost a trvání stažení doprovodného AED může být velmi variabilní a pacienti by měli být během tohoto období pečlivě sledováni pro zvýšenou frekvenci záchvatů.

Doplňková terapie

Depakene může být přidán do režimu pacienta při dávce 10 až 15 mg/kg/den. Dávka může být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách.

Ve studii doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty, u kterých pacienti dostávali buď karbamazepin nebo fenytoin, kromě tablet Depakote, nebylo nutné úpravy karbamazepinu nebo fenytoinové dávky [viz viz [viz viz [viz Klinické studie ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lékové interakce ].

Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti

Doporučená počáteční dávka se 15 mg/kg/den zvyšuje v týdenních intervalech o 5 až 10 mg/kg/den, dokud nebudou kontrolovány záchvaty nebo další zvýšení vedlejších účinků. Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách.

Dobrá korelace nebyla stanovena mezi koncentracemi denní dávky séra a terapeutickým účinkem. Terapeutická koncentrace séra valproátu pro většinu pacientů se záchvaty nepřítomnosti se však pohybuje v rozmezí od 50 do 100 mcg/ml. Někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími koncentracemi séra [viz Klinická farmakologie ]. As the Depakene dosage is titrated upward blood concentrations of phenobarbital a/or phenytoin may be affected [see Lékové interakce ].

Antiepilepsie léčiva by neměla být náhle přerušena u pacientů, u nichž je lék podáván, aby se zabránilo hlavním záchvatům z důvodu silné možnosti srážení stavu epilepticus s doprovodnou hypoxií a ohrožení života.

Následující tabulka je vodítkem pro počáteční denní dávku depakenu (kyselina valproová) (15 mg/kg/den):

Tabulka 1: Počáteční denní dávka

Obecná dávkovací rada

Dávkování u starších pacientů

V důsledku snížení nevázané vůle valproátu a možná větší citlivosti na somnolenci u starších osob by měla být u těchto pacientů snížena počáteční dávka. Dávkování by se mělo zvyšovat pomaleji a s pravidelným monitorováním pro dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochouncí by mělo být zvažováno snížení dávky nebo přerušení valproátu. Konečná terapeutická dávka by měla být dosažena na základě jak snášenlivosti, tak klinické odpovědi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nežádoucí účinky související s dávkou

Frekvence nepříznivých účinků (zejména zvýšených jaterních enzymů a trombocytopenie) může být související s dávkou. Zdá se, že pravděpodobnost trombocytopenie se výrazně zvyšuje při celkových koncentracích valproátu ≥ 110 mcg/ml (ženy) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Podráždění

Pacienti, kteří zažívají G.I. Podávání léčiva může těžit z podávání léku s potravinami nebo pomalým vytvořením dávky z počáteční nízké úrovně.

Dávkování u pacientů užívajících rufinamid

Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Depakene (kyselina valproová) je k dispozici jako oranžově zbarvené měkké želatinové tobolky 250 mg kyseliny valproové nesoucí ochrannou známku depakene pro identifikaci produktu v lahvích 100 tobolek a jako červený ústní roztok obsahující ekvivalent kyseliny 250 mg valproorové na 5 ml na 5 ml na 5 ml.

Skladování a manipulace

Depakene (kyselina valproová) je k dispozici jako oranžově zbarvené měkké želatinové tobolky 250 mg kyseliny valproové nesoucí ochrannou známku Depakene pro identifikaci produktu v lahvích 100 tobolek ( NDC 0074-5681-13) a jako červený ústní roztok obsahující ekvivalent 250 mg kyseliny valproové na 5 ml jako sodná sůl v lahvích 16 uncí ( NDC 0074-5682-16).

Doporučené úložiště

Ukládejte tobolky při 59-77 ° F (15-25 ° C). Ukládejte perorální roztok pod 86 ° F (30 ° C).

Depakene Capsules: MFD. Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265 USA. Pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Depakene Oral Solution. MFD. Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA nebo DPT Laboratories Ltd. San Antonio TX 78215 USA. Pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revidováno: květen 2020

Vedlejší účinky for Depakene

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vrozené vady [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Snížené IQ následující v děloze expozice [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperammonemická encefalopatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sebevražedné chování a myšlenky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Krvácení a další hematopoetické poruchy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypotermie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivitní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Somnolence u starších lidí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Epilepsie

Data popsaná v následující části byla získána pomocí tablet Depakote (DivalProex sodík).

Na základě placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů Depakote (divalproex sodík) byla obecně dobře tolerována s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírné až střední závažnosti. Intolerance byla primárním důvodem pro přerušení pacientů ošetřených Depakote (6%) ve srovnání s 1% pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 3 uvádí léčebné nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů s depakotetreted a pro které byl incidence větší než ve skupině s placebem v placebocontrollované studii doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli také léčeni jinými antiepilepsickými léky, ve většině případů není možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci depakote a dalších antiepilepsie.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů léčených depakote během placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou depakote, a pro které byl incidence větší než ve skupině s nízkou dávkou v kontrolované studii monoterapeutického léčby Depakote s komplexními parciálními záchvaty. Protože pacienti byli titrováni z jiného antiepilepsie během první části studie, v mnoha případech není možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci depakote a jiných antiepilepsie.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou v kontrolované studii monoterapie Depakote pro komplexní částečné záchvaty ¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale méně než 5% z 358 pacientů léčených Depakote v kontrolovaných studiích komplexních částečných záchvatů:

Tělo jako celek: Bolest na zádech bolest na hrudi malátnost.

Kardiovaskulární systém: Palpitace hypertenze tachykardie.

Trávicí systém: Zvýšená nadýmání chuti hemateméze Erukce pankreatitidy periodontální absces.

Hemický a lymfatický systém: Petechia.

Metabolické a nutriční poruchy: SGOT zvýšil SGPT se zvýšil.

Muskuloskeletální systém: Myalgia Twitching Artralgia Leg Cramps myasthenia.

Nervový systém: Úzkostná zmatek Abnormální chůze parestézie Hypertonia incoordination Abnormální sny osobnost porucha osobnosti.

Respirační systém: Kašel sinusitidy zvýšil epistaxi pneumonie.

Kůže a přívěsky: Vyrážka Pruritus Dry kůže.

Speciální smysly: Chuť zvrácená zvrácená abnormální vidění hluchota otitis média.

Urogenitální systém: Močová inkontinence vaginitida dysmenorea amenorea močová frekvence.

Mánie

Ačkoli Depakene nebyl hodnocen z hlediska bezpečnosti a účinnosti při léčbě manických epizod spojených s bipolární porucha Následující nežádoucí účinky, které nebyly uvedeny výše, byly hlášeny 1% nebo více pacientů ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií tablet Depakote (divalproex sodík).

Tělo jako celek: Zimnice proti krku rigidita krku.m

Kardiovaskulární systém: Hypotenze posturální hypotenze vazodilatace.

Trávicí systém: Fekální inkontinence Gastroenteritis Glossitis.

Muskuloskeletální systém: Artróza .

Nervový systém: Agitační katatonická reakce Hypokineze Reflexy Zvýšené tardivní dyskinezie Vertigo.

Kůže a přívěsky: Furuncolóza makulopapulární vyrážky Seborroreje.

Speciální smysly: Konjunktivitida bolest očí očí.

Urogenitální systém: Dysurie.

Migréna

Ačkoli Depakene nebyl hodnocen z hlediska bezpečnosti a účinnosti v profylaktické léčbě migrénových bolesti hlavy, následující nežádoucí účinky, které nebyly uvedeny výše, byly hlášeny 1% nebo více pacientů ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií depakote (divalproex sodíku).

Tělo jako celek: Vytvořte otoky.

Trávicí systém: Suchá ústa stomatitida.

Urogenitální systém: Metroragie cystitidy a vaginální krvácení.

Post-Marketing Experience

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Depakote po schválení.

Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Dermatologická: Textura vlasů mění barvu vlasů Změna fotosenzitivity Erythema Multiforme Toxic Epidermal Necrolysis Nail and Nail Bed Poruchy a Stevens-Johnson syndrom.

Psychiatric: Emocionální rozrušení psychózy agrese Psychomotorická hyperaktivita nepřátelství narušení nepřátelství při porušení pozornosti a zhoršení chování.

Neurologické : Paradoxní křeče

Uskutečnilo se několik zpráv o akutním nebo subakutním kognitivním poklesu a změnách chování (apatie nebo podrážděnost) s mozkovou pseudoatrofií při zobrazování spojené s valproátovou terapií; Jak kognitivní/behaviorální změny, tak mozková pseudoatrofie se po přerušení valproátu zvrátily částečně nebo plně.

Byly zprávy o akutní nebo subakutní encefalopatii v nepřítomnosti zvýšených hladin amoniaku zvýšené hladiny valproátu nebo změn neuroimagingu. Encefalopatie se po přerušení valproátu zvrátila částečně nebo plně.

Muskuloskeletální: Zlomeniny snížily osteoporózu a slabost osteopenie kostní minerální osteopenie.

Hematologické: Relativní lymfocytóza Makrocytóza Leukopenie Anémie včetně makrocytární s nebo bez nedostatek folátů potlačení kostní dřeně Pancytopenie Aplastická anémie Agranulocytóza a akutní intermitentní porfyrie.

Endokrinní: Nepravidelné menstruace sekundární amenorea hyperanrogenismus Hirsutismus zvýšil hladinu testosteronu zvětšení prsu Gacakorrhea Bowlid Gland Otok Polycystické vaječní onemocnění snížil koncentrace karnitinu Hyperglycinémie a nevhodnou sekreci Adh.

Byly došlo k vzácným zprávám o Fanconiho syndromu, který se vyskytuje hlavně u dětí.

Metabolismus a výživa: Hmotnost gain.

Reprodukční: Aspermia azoospermie snížila počet spermií sníženou motilitu spermií mužské neplodnosti a abnormální spermatozoa morfologie.

Genitourinární: Infekce enurés a močových cest.

Speciální smysly: Ztráta sluchu.

Ostatní: Alergická reakce anafylaxe vývojová zpoždění bolesti kostí bradykardie a kožní vaskulitida.

Lékové interakce for Depakene

Léky, které ovlivňují úroveň exprese jaterních enzymů, zejména ty, které zvyšují hladiny glukuronosyltransferáz (jako je ritonavir), mohou zvýšit clearance valproátu. Například fenytoin karbamazepin a fenobarbital (nebo primidon) mohou zdvojnásobit vůli valproátu. Pacienti na monoterapii tedy budou mít obecně delší poločas a vyšší koncentrace než pacienti, kteří dostávají polyterapii s antiepilepsii.

Naproti tomu léčiva, která jsou inhibitory izozymů cytochromu P450, např. Lze očekávat, že antidepresiva budou mít malý účinek na clearance valproátu, protože oxidace cytochromu P450 mikrozomální zprostředkovaná je relativně menší sekundární metabolická cesta ve srovnání s glukuronidací a betaoxidací.

Kvůli těmto změnám v clearance monitorování valproátu by měly být zvýšeny koncentrace léčiva, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy léky indukující enzym.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu několika běžně předepsaných léků na farmakokinetiku valproate. Seznam není vyčerpávající ani nemohl být, protože se neustále hlásí nové interakce.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce

Aspirin

Studie zahrnující společné podávání aspirinu při antipyretických dávkách (11 až 16 mg/kg) s valproátem pro pediatrické pacienty (n = 6) odhalila snížení vazby proteinu a inhibici metabolismu valproátu. Frakce bez valproátu byla ve srovnání s valproátem zvýšena 4krát v přítomnosti aspirinu. Dráha β-oxidace sestávající z kyseliny 2-E-Valproové 3-Ohvalproové a kyseliny 3-keto valproové byla snížena z 25% celkových metabolitů vylučovaných na valproátu na 8,3% v přítomnosti aspirinu. Pokud mají být valproát a aspirin, mělo být pozorováno opatrnosti.

Karbapenemová antibiotika

U pacientů dostávajících karbapenemová antibiotika byla hlášena klinicky významná snížení koncentrace kyseliny valproové sérovou valproovou (například ertapenem imipenem meropenem; nejedná se o úplný seznam) a může vést ke ztrátě kontroly záchvatů. Mechanismus této interakce není dobře pochopen. Koncentrace kyseliny valproové v séru by měly být po zahájení karbapenemové terapie často monitorovány. Pokud se koncentrace kyseliny valproové kyseliny sérové ​​valproové významně sníží alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, by se mělo zvážit VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Cholestyramin

Cholestyramin when concurrently administered with valproic acid led to on average a 14% decrease in plasma levels of valproic acid in a study conducted in 6 healthy subjects administered Depakene (valproic acid) a cholestyramine. Delaying the administration of cholestyramine relative to valproic acid administration by 3 hours may lessen the interaction.

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogeny

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogen mohou zvýšit clearance valproátu, což může vést ke snížení koncentrace valproátu a potenciálně zvýšené frekvence záchvatů. Předepsatelé by měli sledovat koncentrace valproátu v séru a klinickou odpověď při přidávání nebo ukončení estrogenu obsahujících produkty.

Felbamát

Studie zahrnující společné podávání 1200 mg/den felbamátu s valproátem na pacienty s epilepsií (n = 10) odhalila zvýšení průměrné koncentrace píku valproátu o 35% (z 86 na 115 mcg/ml) ve srovnání s samotným valproátem. Zvýšení dávky felbamátu na 2400 mg/den zvýšilo průměrnou koncentraci píku valproátu na 133 mcg/ml (další 16% nárůst). Při zahájení terapie felbamátem může být nutné snížení dávky valproátu.

Rifampin

Studie zahrnující podávání jedné dávky valproátu (7 mg/kg) 36 hodin po 5 nocích denního dávkování s rifampinem (600 mg) odhalila 40% zvýšení ústní clearance valproátu. Pokud je společně spravována s rifampinem, může být nutná nastavení dávkování valproátu.

Léky, pro které nebyla pozorována žádná interakce nebo pravděpodobná klinicky nedůležité interakce

Antacidy

Studie zahrnující společné podávání valproátu 500 mg s běžně podávanými antacidami (Maalox Trisogel a Titrac - 160 meq dávek) neprozradila žádný účinek na rozsah absorpce valproátu.

Chlorpromazin

Studie zahrnující podávání 100 až 300 mg/den chlorpromazinu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), odhalila 15% nárůst hladin plazmy valproátu.

Haloperidol

Studie zahrnující podávání 6 až 10 mg/den haloperidolu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), neodhalila žádné významné změny v hladinách plazmy valproátu.

Cimetidin a ranitidin

Cimetidin a ranitidin neovlivňují vůli valproátu.

Účinky valproátu na jiné léky

Bylo zjištěno, že valproát je slabým inhibitorem některých izozymů epoxidu hydrázy P450 a glukuronosyltransferáz.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu souběžného podávání valproátu na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku několika běžně předepsaných léků. Seznam není vyčerpávající, protože nové interakce se neustále hlásí.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce valproátu

Amitriptylin/Nortriptylin

Podávání jediné perorální dávky 50 mg amitriptylinu na 15 normálních dobrovolníků (10 mužů a 5 žen), kteří obdrželi valproát (500 mg BID), vedlo k 21% poklesu plazmatické vůle amitriptylinu a 34% snížení čisté clearance nortriptyliny. Byly obdrženy vzácné poštovní zprávy o souběžném používání valproátu a amitriptylinu, které vedly ke zvýšené úrovni amitriptylinu. Souběžné použití valproátu a amitriptylinu bylo jen zřídka spojeno s toxicitou. Monitorování hladin amitriptylinu by mělo být zváženo u pacientů užívajících valproát souběžně s amitriptylinem. Mělo by být zváženo snížení dávky amitriptylin/nortriptylin v přítomnosti valproátu.

Karbamazepin/karbamazepin-1011-epoxid

Hladiny karbamazepinu v séru (CBZ) se snížily o 17%, zatímco hladiny karbamazepinu-1011-epoxidu (CBZ-E) se po společné podávání valproátu a CBZ zvýšily o 45% na epileptické pacienty.

Clonazepam

Současné použití valproátu a klonazepamu může vyvolat stav nepřítomnosti u pacientů s anamnézou záchvatů typu nepřítomnosti.

Diazepam

Valproát posune diazepam z plazmatických vazebných míst albuminu a inhibuje jeho metabolismus. Společné podávání valproátu (1500 mg denně) zvýšila volný zlomek diazepamu (10 mg) o 90% u zdravých dobrovolníků (n = 6). Plazmatická clearance a objem distribuce pro volný diazepam byly v přítomnosti valproátu sníženy o 25% a 20%. Eliminační poločas diazepamu zůstal po přidání valproátu nezměněn.

Ethosuximid

Valproát inhibuje metabolismus ethosuximidu. Podávání jediné dávky ethosuximidu 500 mg s valproátem (800 až 1600 mg/den) pro zdravé dobrovolníky (n = 6) bylo doprovázeno 25% zvýšením eliminačního poločasu ethosuximidu a 15% snížením jeho celkového odběru ve srovnání s ethosuximidem. Pacienti, kteří dostávají valproát a ethosuximid, zejména spolu s dalšími antikonvulzivy, by měli být sledováni z hlediska změn v sérových koncentracích obou léčiv.

Lamotrigin

Ve studii v ustáleném stavu zahrnující 10 zdravých dobrovolníků se eliminační poločas lamotriginu zvýšil z 26 na 70 hodin se společnou přijímání valproátu (zvýšení 165%). Dávka lamotriginu by měla být snížena, když je podávána ko-podávání s valproátem. Se souběžným podáním lamotriginu a valproátu byly hlášeny vážné kožní reakce (jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Podrobnosti o dávkování lamotriginu naleznete v příloze lamotriginu s doprovodným podáváním valproátu.

Fenobarbital

Bylo zjištěno, že valproát inhibuje metabolismus fenobarbitálu. Společné podávání valproátu (250 mg nabídky po dobu 14 dnů) s fenobarbitalem pro normální subjekty (n = 6) vedlo k 50% nárůstu poločasu a 30% pokles plazmatické clearance fenobarbitalu (60 mg singled). Frakce fenobarbitální dávky vylučované nezměněné se zvýšila o 50% v přítomnosti valproátu.

Existují důkazy pro závažnou depresi CNS s významným zvýšením koncentrací barbiturátu nebo valproátu. Všichni pacienti, kteří dostávají doprovodnou barbiturátovou terapii, by měli být pečlivě sledováni na neurologickou toxicitu. Pokud je to možné, měly by se získat koncentrace barbiturátu v séru a v případě potřeby se dávkování barbiturátu snížilo.

Primidon, který je metabolizován na barbiturátu, může být zapojen do podobné interakce s valproátem.

Phable

Valproát posune fenytoin z míst vazebných albuminu v plazmě a inhibuje jeho metabolismus jater. Společné podávání valproátu (400 mg TID) s fenytoinem (250 mg) u normálních dobrovolníků (n = 7) bylo spojeno s 60% zvýšením volného frakce fenytoinu. Celková plazmatická clearance a zjevný objem distribuce fenytoinu se zvýšil o 30% v přítomnosti valproátu. Jak clearance, tak zjevný objem distribuce volného fenytoinu byly sníženy o 25%.

U pacientů s epilepsií se objevily zprávy o průlomových záchvatch, ke kterému došlo s kombinací valproátu a fenytoinu. Dávkování fenytoinu by mělo být upraveno podle potřeby v klinické situaci.

Propofol

Současné použití valproátu a propofolu může vést ke zvýšené hladině propofolu v krvi. Snižte dávku propofolu při spolupráci s valproátem. Pečlivě monitorujte pacienty na příznaky zvýšené sedace nebo kardiorespirační deprese.

Rufinamid

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla valproát snížena rufinamidová clearance. Koncentrace rufinamidu byly zvýšeny o <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Dávkování a podávání ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

je pro vás špatný uhličitan vápenatý

Tolbutamid

Z in vitro Experimenty Nevázaná frakce tolbutamidu byla zvýšena z 20% na 50%, když byla přidána do vzorků plazmy odebraných od pacientů léčených valproátem. Klinický význam tohoto posunu není znám.

Warfarin

V in vitro Studie Valproate zvýšila nevázanou zlomek warfarinu až o 32,6%. Terapeutický význam tohoto není znám; Pokud je však u pacientů užívajících antikoagulanty zavedena koagulační testy.

Zidovudin

U šesti pacientů, kteří byli séropozitivní pro HIV, byla po podání valproátu snížena o 38% (250 nebo 500 mg Q8H); Poločas Zidovudinu nebyl ovlivněn.

Léky, pro které nebyla pozorována žádná interakce nebo pravděpodobná klinicky nedůležité interakce

Acetaminofen

Valproát neměl žádný účinek na žádný z farmakokinetických parametrů acetaminofenu, když byl současně podáván třem epileptickým pacientům.

Klozapin

U psychotických pacientů (n = 11) nebyla pozorována žádná interakce, když byl valproát spolupracován s klozapinem.

Lithium

Společné podávání valproátu (500 mg BID) a lithného uhličitanu (300 mg TID) pro normální mužské dobrovolníky (n = 16) nemělo žádný účinek na kinetiku lithia v ustáleném stavu.

Lorazepam

Současné podávání valproátu (500 mg BID) a Lorazepamu (1 mg BID) u normálních mužských dobrovolníků (n = 9) bylo doprovázeno 17% poklesem plazmatické vůle lorazepamu.

Olanzapin

Pokud je olanzapin podáván souběžně s valproátem, není nutná žádná úprava dávky pro olanzapin. Společné podávání valproátu (500 mg BID) a olanzapinu (5 mg) pro zdravé dospělé (n = 10) způsobily 15% snížení CMAX a 35% snížení AUC olanzapinu.

Orální antikoncepční steroidy

Podávání jedné dávky etinyloestradiolu (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) až 6 ženám na valproátu (200 mg BID) terapie po dobu 2 měsíců neodhalila žádnou farmakokinetickou interakci.

Topiramate

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií i bez ní [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Depakene

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Depakene

Hepatotoxicita

Obecné informace o hepatotoxicitě

U pacientů, kteří dostávali valproát, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být prováděny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců valproátní terapie. Poskytovatelé zdravotní péče by se však neměli spoléhat zcela na biochemii v séru, protože tyto testy nemusí být ve všech případech neobvyklé, ale měli by také zvážit výsledky pečlivé prozatímní anamnézy a fyzikálního vyšetření.

Při podávání produktů valproátu by měla být pozorována opatrnost pacientům s předchozí anamnézou jaterního onemocnění. Pacienti s více antikonvulzivními dětmi, kteří mají vrozené metabolické poruchy pacientů s těžkými poruchami záchvatů doprovázených mentální retardací a pacienti s organickým mozkovým onemocněním, mohou být na zvláštním riziku. Viz níže pacienty se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění.

Zkušenosti naznačily, že děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména těch, které mají výše uvedené podmínky. Když se v této skupině pacientů používají produkty Depakene, měly by být použity s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. V progresivně starších skupinách pacientů zkušenosti s epilepsií naznačily, že výskyt fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje.

Pacienti se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění

Depakene je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a dětmi mladšími dvěma roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. Valproate-induced acute liver failure a liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children a adolescents.

U pacientů s rodinnou anamnézou by měly být podezřelé poruchy související s POLG nebo sugestivní symptomy poruchy související s Polg, včetně, ale ne omezeného na nevysvětlitelnou encefalopatii refrakterní epilepsie (fokální myoclonic) Status Epilepticus v prezentaci vývojové zpoždění psychomotorické regrese axonal Sensonal Neuropatie Myopatie Ataxie OpHompleopleopleophias OpHomPothias OpHompleople OpHompleopleopleova Opholthals OpHompleopleople OpHompleopleople OpHompheople OpHompheothia OpHompleopleopleova. Okcipitální aura. Testování mutace Polg by mělo být provedeno v souladu se současnou klinickou praxí pro diagnostické hodnocení těchto poruch. Mutace A467T a W748S jsou přítomny přibližně u 2/3 pacientů s autosomálně recesivními poruchami souvisejícími s POLG.

U pacientů starších dvou let, kteří jsou klinicky podezřelí z dědičného mitochondriálního onemocnění Depakene, by se měl použít až poté, co jiné antikonvulzivy selhaly. Tato starší skupina pacientů by měla být během léčby depakenem pečlivě sledována pro vývoj akutního poškození jater s pravidelným klinickým hodnocením a monitorováním jaterních testů v séru.

Lék by měl být okamžitě přerušen za přítomnosti významné jaterní dysfunkce podezřelé nebo zjevné. V některých případech pokračovala jaterní dysfunkce navzdory přerušení léku [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Strukturální vrozené vady

Valproát může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Údaje o registru těhotenství ukazují, že užívání valproátu matek může způsobit defekty nervové trubice a další strukturální abnormality (např. Kraniofaciální defekty malformace hypospadias malformace hypospadií). Míra vrozených malformací u dětí narozených matkám používajícím valproate je asi čtyřikrát vyšší než míra u dětí narozených epileptickým matkám pomocí jiných monoterapií anti-záchvatů. Důkazy naznačují, že doplnění kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Snížené IQ po expozici děloze

Valproát může způsobit snížené skóre IQ po expozici dělohy. Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší kognitivní skóre testu než děti vystavené v děloze dalšímu antiepileptickému léčivu nebo žádné antiepileptické léky. Největší z těchto studií ¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101]) než děti s prelatálním expozicí vůči jinému antiepileptickému léčbě: lamotrigin (108 [95%]. Karbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny antiepileptickým lékům, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství.

Ačkoli všechny dostupné studie mají metodologická omezení, hmotnost důkazů podporuje závěr, že expozice valproátu v děloze může způsobit snížení IQ u dětí.

Vimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those seen in humans a demonstrated neurobehavioral deficits [see Použití v konkrétních populacích ].

Použití u žen s plodným potenciálem

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch a hlavních vrozených malformací (včetně defektů nervové trubice), které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměl být podáván ženě potřísňovacího potenciálu, ledaže by jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrénních bolesti hlavy [viz Kontraindikace ].

Ženy by měly při používání valproátu používat účinnou antikoncepci. Ženy s plodným potenciálem by měly být pravidelně poskytovány ohledně relativních rizik a výhod užívání valproátu během těhotenství. To je zvláště důležité pro ženy, které plánují těhotenství a pro dívky na začátku puberty; U těchto pacientů by měly být zváženy alternativní terapeutické možnosti [viz Varování v krabici a Použití v konkrétních populacích ].

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, které by valproát neměl být náhle přerušen, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové by měla být u pacientů používajících valproát rutinně doporučena.

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Některé případy došlo krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Míra založená na hlášených případech přesahuje míru očekávané v běžné populaci a existovaly případy, kdy se pankreatitida znovu objevila po opakování valproátu. V klinických studiích existovaly 2 případy pankreatitidy bez alternativní etiologie u 2416 pacientů představujících 1044 pacientských zkušeností. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měl by být depakene obvykle přerušen. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz Varování v krabici ].

Poruchy cyklu močoviny

Depakene je kontraindikována u pacientů se známými poruchami cyklu močoviny (UCD).

Hyperammonemická encefalopatie Někdy byla popsána fatální po zahájení valproátové terapie u pacientů s poruchami cyklu močoviny skupinu neobvyklých genetických abnormalit, zejména nedostatku ornithinové transkarbamylázy. Před zahájením hodnocení depakenové terapie pro UCD by mělo být u následujících pacientů zváženo: 1) ti s anamnézou nevysvětlitelné encefalopatie nebo koma encefalopatie spojené s proteinovou zatížením těhotenství nebo poporodní encefalopatie nebo anamnézou plazmatického amonianu; 2) ti s cyklickým zvratem a letargií epizodické extrémní podrážděnosti ataxie nízká buchta nebo vyhýbání se proteinu; 3) ti s rodinnou anamnézou UCD nebo rodinné anamnézy nevysvětlitelných kojeneckých úmrtí (zejména mužů); 4) Ti s jinými příznaky nebo příznaky UCD. Pacienti, kteří se rozvíjejí příznaky nevysvětlitelné hyperammonemické encefalopatie při přijímání valproátních terapie, by měli mít rychlou léčbu (včetně přerušení terapie valproátu) a být hodnoceni na základní poruchy cyklu močoviny [viz viz Kontraindikace ].

Sebevražedné chování a myšlenky

Antiepileptická léčiva (AED) včetně depakenu zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů, kteří tyto léky užívají pro jakoukoli indikaci. Pacienti léčeni jakýmkoli AED pro jakoukoli indikaci by měli být sledováni z hlediska vzniku nebo zhoršení sebevražedných myšlenek nebo chování deprese a/nebo neobvyklých změn v náladě nebo chování.

Společné analýzy 199 klinických studií s placebem kontrolovanými (mono- a doplňkovou terapií) 11 různých AED ukázaly, že pacienti randomizovaní k jednomu z AED měli přibližně dvojnásobek rizika (upravené relativní riziko 1,8 95% CI: 1,2 2.7) sebevražedného myšlení nebo chování mělo ve srovnání s pacienty náhodně náhodně na placebo. V těchto studiích, které měly střední dobu léčby po 12 týdnech, byla odhadovaná míra sebevražedného chování nebo myšlenky u 27863 pacientů léčených AED o 0,43% ve srovnání s 0,24% u 16029 placebem ošetřených pacientů, kteří představují přibližně jeden případ sebevražedného myšlení nebo chování u každých 530 pacientů. U pacientů léčených léčivem byly čtyři sebevraždy ve studiích a u pacientů ošetřených placebem, ale počet je příliš malý na to, aby umožnil jakýkoli závěr o drogovém účinku na sebevraždu.

Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s AED bylo pozorováno již v týdnu po zahájení léčby s AED a přetrvávalo po celou dobu hodnocené léčby. Protože většina studií zahrnutých do analýzy nepřesahovala více než 24 týdnů, nebylo možné posoudit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech.

Riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo obecně konzistentní mezi drogami v analyzovaných datech. Zjištění zvýšeného rizika u AED různých mechanismů účinku a v celé řadě indikací naznačuje, že riziko se vztahuje na všechna AED používaná pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích podstatně nelišilo podle věku (5-100 let).

Tabulka 2 ukazuje absolutní a relativní riziko podle indikací pro všechny hodnocené AED.

Tabulka 2: Riziko indikací antiepileptických léků ve sdružené analýze

Relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo vyšší v klinických studiích pro epilepsii než v klinických studiích pro psychiatrické nebo jiné podmínky, ale absolutní rozdíly v riziku byly podobné pro epilepsii a psychiatrické indikace.

Každý, kdo uvažuje o předepisování Depakene nebo jakéhokoli jiného AED, musí vyrovnat riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčené nemoci. Epilepsie a mnoho dalších nemocí, pro které jsou předepisovány AED, jsou samy spojeny s morbiditou a úmrtností a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Pokud by se během léčby objevily sebevražedné myšlenky a chování, musí předepisující lékař zvážit, zda vznik těchto příznaků u daného pacienta může souviset s léčenou nemocí.

Krvácení a další hematopoetické poruchy

Valproát je spojen s trombocytopenií související s dávkou. V klinické studii Depakote (DivalProex sodík) jako monoterapie u pacientů s epilepsií 34/126 (27%) dostávajících přibližně 50 mg/kg/den měla v průměru alespoň jednu hodnotu destiček ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Přibližně polovina z těchto pacientů měla léčbu přerušeno s návratem počtu destiček do normálu. U zbývajících pacientů se počítá počet destiček normalizovaný s pokračující léčbou. V této studii se zdálo, že pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových valproátních koncentracích ≥ 110 mcg/ml (samice) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži). Terapeutický přínos, který může doprovázet vyšší dávky, by proto měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nepříznivých účinků. Použití valproátu bylo také spojeno se snížením jiných buněčných linií a myelodysplazie.

Z důvodu zpráv o inhibici cytopenií sekundární fáze agregace destiček a abnormální koagulační parametry (např. Nedoporučení s nízkým fibrinogenovým koagulačním faktorem získané před zahájením terapií a při pravidelných intervalech a při pravidelných intervalech. Doporučuje se, aby byli pacienti dostávající depakene (kyselina valproová) monitorováni z hlediska krevního počtu a koagulačních parametrů před plánovaným chirurgickým zákrokem a během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy a may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy a zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated a such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikace ].

Asymptomatické zvýšení amoniaku jsou běžnější a pokud je přítomen, vyžaduje podrobné sledování hladiny amoniaku v plazmě. Pokud by nadmořská výška přetrvávala přerušení terapie valproátu.

Hyperammonémie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramate Use

Současné podávání topiramátu a valproátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali samotnou lék. Klinické příznaky hyperammonemické encefalopatie často zahrnují akutní změny v úrovni vědomí a/nebo kognitivní funkce s letargií nebo zvratem. Hypotermie může být také projevem hyperammonémie. Ve většině případů symptomy a příznaky zmizely s přerušením jednoho léku. Tato nežádoucí reakce není způsobena farmakokinetickou interakcí. Pacienti s vrozenými chybami metabolismu nebo sníženou jaterní mitochondriální aktivitou mohou být vystaveni zvýšenému riziku hyperammonémie s encefalopatií nebo bez něj. Ačkoli to, že nebyla studována interakce topiramátu a valproátu, může u vnímavých osob zhoršovat stávající vady nebo odmaskové nedostatky. U pacientů, kteří se vyvinou nevysvětlitelné zvracení letargie nebo změny duševního stavu hyperammonemická encefalopatie, by měla být zvážena a měla by být měřena hladina amoniaku [viz viz Kontraindikace ].

Podchlazení

Podchlazení defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with a in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Lékové interakce ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma a significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular a respiratory systems. Clinical management a assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivita reakce

U pacientů užívajících valproátu byla hlášena reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) známé také jako multiorganská hypersenzitivita. Šaty mohou být fatální nebo život. Obvykle, i když to není výhradně výhradně s horečkou vyrážkou lymfadenopatie a/nebo otoky obličeje ve spojení s jiným zapojením orgánových systémů, jako je hepatitida nefritida hematologické abnormality myokarditidy nebo myositida, někdy připomínající akutní virovou infekci. Eosinofilie je často přítomna. Protože tato porucha je variabilní ve své expresi, které zde nejsou uvedeny, mohou být zapojeny jiné orgánové systémy. Je důležité si uvědomit, že

Interakce s antibiotiky karbapenem

Karbapenemová antibiotika (například ertapenem imipenem meropenem; Toto není úplný seznam) mohou snížit koncentrace valproátu v séru na subterapeutické úrovně, což má za následek ztrátu kontroly záchvatů. Koncentrace valproátu v séru by měly být monitorovány často po zahájení karbapenemové terapie. Pokud by se koncentrace valproátu v séru významně poklesly alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, pokud se koncentrace valproátu séra zhoršují [viz viz [viz Lékové interakce ].

Somnolence u starších lidí

V dvojitě slepé multicentrické studii valproátu u starších pacientů s demencí (průměrný věk = 83 let) byly dávky zvýšeny o 125 mg/den na cílovou dávku 20 mg/kg/den. Výrazně vyšší podíl pacientů s valproátem měl ve srovnání s placebem somnolenci, a přestože nebyl statisticky významný, byl vyšší podíl pacientů s dehydratací. Diskontinuace somnolence byla také výrazně vyšší než u placeba. U některých pacientů se somnolencí (přibližně polovinou) byl spojen s sníženým příjmem výživy a úbytku hmotnosti. Pacienti, kteří zažili tyto události, měl trend, aby měly koncentraci albuminu s nižší základní linií nižší clearance valproátu a vyšší buchtu. U starších pacientů by se dávkování mělo zvyšovat pomaleji a při pravidelném sledování na dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochousností by mělo být zváženo snížení dávky nebo přerušení valproátu [viz viz pacienty s nadměrnou somnolencí [viz Dávkování a podávání ].

Monitorování: Koncentrace plazmy léčiva

Protože valproát může interagovat se souběžně podávanými léky, které jsou schopny enzymové indukce periodické stanovení koncentrace plazmy u valproátu a doprovodných léčiv během raného průběhu terapie [viz viz Lékové interakce ].

Účinek na testy funkcí ketonu a štítné žlázy

Valproát je částečně eliminován v moči jako keto-metabolit, který může vést k falešné interpretaci testu ketonu moči.

Byly zprávy o změněných testech funkce štítné žlázy spojené s valproátem. Jejich klinický význam není znám.

Účinek na replikaci virů HIV a CMV

Existují studie in vitro, které naznačují, že Valproát stimuluje replikaci virů HIV a CMV za určitých experimentálních podmínek. Klinický důsledek, pokud vůbec není znám. Relevance těchto nálezů in vitro je navíc nejistá u pacientů, kteří dostávají maximálně potlačující antiretrovirovou terapii. Tyto údaje by však měly být na paměti při interpretaci výsledků pravidelného sledování virové zátěže u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali valproát nebo při klinicky sledování CMV infikovaných pacientů.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Hepatotoxicita

Varujte pacienty a opatrovníci, že nevolnost zvracení břišní bolesti anorexie Průjem astea a/nebo žloutenka může být příznaky hepatotoxicity, a proto vyžadují rychle další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Varujte pacienty a opatrovníci, že zvracení a/nebo anorexie břišní bolesti břicha může být příznaky pankreatitidy, a proto vyžaduje rychlé další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vrozené vady a snížené IQ

Informujte těhotné ženy a ženy o plodném potenciálu (včetně dívek začínajících nástup puberty), že použití valproátu během těhotenství zvyšuje riziko vrozených vad snížených IQ a neurodevelopmentálních poruch u dětí, které byly vystaveny v děloze. Radí ženám, aby při užívání valproátu používaly účinnou antikoncepci. V případě vhodného poradenství těmto pacientům o alternativních terapeutických možnostech. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrény bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Advise patients to read the Průvodce léky which appears as the last section of the labeling [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Registr těhotenství

Doporučujte ženám o porodu potenciálu pro porod, aby diskutovaly o plánování těhotenství se svým lékařem a okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si myslí, že jsou těhotná.

Povzbuďte ženy, které berou Depakene, aby se přihlásily do registru těhotenství v severoamerickém antiepileptickém léčivi (NAAED), pokud otěhotní. Tento registr shromažďuje informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství. Chcete-li přihlásit pacienty, můžete volat bezplatné číslo 1-888-233-2334 nebo navštívit web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Sebevražedné myšlení a chování

Poradenství pacientům s jejich pečovateli a rodinami, že AED, včetně Depakene, mohou zvýšit riziko sebevražedných myšlenek a chování a být ostražití pro vznik nebo zhoršení příznaků deprese jakékoli neobvyklé změny v chování nebo chování nebo vznik sebevražedných myšlenek nebo myšlenek o sebepoškozování. Pokyn pacientům pečovatelům a rodinám, aby okamžitě nahlásili chování poskytovatelů zdravotní péče [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hyperammonémie

Informujte pacienty o příznacích a symptomech spojených s hyperammonemickou encefalopatií a o upozornění předepisujícího lékaře, pokud dojde k některému z těchto příznaků [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

CNS deprese

Protože produkty valproátu mohou produkovat depresi CNS, zejména v kombinaci s jiným depresivním (např. Alkoholem), doporučují pacientům, aby se nezabývali nebezpečnými činnostmi, jako je řízení automobilu nebo provozování nebezpečných strojů, dokud není známo, že se nestanou ospalým z léčiva.

Reakce přecitlivělosti multiorganu

Poskytněte pacientům, že horečka spojená s jiným zapojením orgánového systému (vyrážka lymfadenopatie atd.) Může být související s drogami a měla by být okamžitě nahlášena lékaři [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Valproát byl podáván perorálně potkanům a myším v dávkách 80 a 170 mg/kg/den (méně než maximální doporučená dávka lidské na bázi Mg/m²) po dobu dvou let. Primárními nálezy bylo zvýšení výskytu subkutánních fibrosarkomů u vysokodávkových samců potkanů ​​dostávajících valproát a trend související s dávkou pro benigní plicní adenomy u samců myší dostávajících valproát.

Mutageneze

Valproát nebyl mutagenní v bakteriálním testu in vitro (Ames Test) nevytvořil dominantní smrtící účinky u myší a nezvýšil frekvenci aberace chromozomu v in vivo cytogenetické studii u potkanů. Ve studii epileptických dětí užívajících valproát byly hlášeny zvýšené frekvence sesterské výměny chromatid (SCE); Tato asociace nebyla pozorována v jiné studii provedené u dospělých.

Poškození plodnosti

Ve studiích chronické toxicity u juvenilních a dospělých potkanů ​​a podávání psů vedla podávání valproátu k atrofii varlat a sníženou spermatogenezi při perorálních dávkách 400 mg/kg/den nebo větší u potkanů ​​(přibližně rovnající se nebo větší než u pgů (přibližně rovnající se na pgs (přibližně rovnající se pgům na mg/m²)) Mg/m² základ). Studie plodnosti u potkanů ​​neprokázaly žádný účinek na plodnost při perorálních dávkách valproátu až do 350 mg/kg/den (přibližně rovný MRHD na základě mg/m²) po dobu 60 dnů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených antiepileptickým lékům (AED) včetně depakenu během těhotenství. Povzbuzujte ženy, které berou Depakene během těhotenství, aby se přihlásily do registru těhotenství v severoamerickém antiepileptickém léčivi (NAAED), voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo návštěvou webových stránek https://www.aedpregnancyregistry.org/. To musí udělat sama pacientkou.

Shrnutí rizika

Pro použití v profylaxi migrénní bolesti hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s porochovým potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz viz Kontraindikace ].

Pro použití v epilepsii nebo bipolární poruše by neměl být používán valproát k léčbě žen, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal a fetal hypoxia a threat to life.

Použití mateřského valproátu během těhotenství pro jakoukoli indikaci zvyšuje riziko vrozených malformací, zejména defektů nervové trubice, včetně spina bifida, ale také malformací zahrnující jiné tělesné systémy (např. Kraniofaciální defekty včetně ústních cardiovaskulárních malformací malformací limb). Toto riziko je závislé na dávce; Nicméně prahová dávka, pod níž nelze stanovit žádné riziko. Při expozici dělohy může také vést k poškození sluchu nebo ztrátě sluchu. Polyterapie valproátu s jinými AED byla spojena se zvýšenou frekvencí vrozených malformací ve srovnání s monoterapií AED. Riziko hlavních strukturálních abnormalit je největší během prvního trimestru; Při použití valproátu však během těhotenství mohou dojít k dalším vážným vývojovým účinkům. Ukázalo se, že míra vrozených malformací u dětí narozených epileptickým matkám, které používaly valproát během těhotenství VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (Člověk)].

Epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ a vyšší riziko neurodevelopmentálních poruch ve srovnání s dětmi vystavenými buď dalšímu AED v děloze, nebo žádné AED v děloze [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (Člověk)].

Observační studie naznačila, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra [viz data (lidská)].

Vimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans a neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [see Data (Zvíře)].

V novorozenkách a fatálních případech selhání jater u kojenců po použití valproátu během těhotenství se objevily zprávy o hypoglykémii.

Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia hypofibrinogenemia and/or decrease in other coagulation factors which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dostupné prenatální diagnostické testování pro detekci nervové trubice a další defekty by měly být nabídnuty těhotným ženám pomocí valproátu.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové, jak před početí, tak během těhotenství by měla být běžně doporučena pro pacienty používající valproát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, že ženy s epilepsií by neměly náhle přerušit valproát, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život. Dokonce i drobné záchvaty mohou představovat určité nebezpečí pro vyvíjející se embryo nebo plod [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to a during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity a frequency do not pose a serious threat to the patient.

Nežádoucí účinky matky

Těhotné ženy, které užívají valproát, se mohou vyvinout srážení abnormalit, včetně trombocytopenie hypofibrinogenemie a/nebo snížení dalších koagulačních faktorů, které mohou vést k hemoragickému komplikacím u novorozence včetně smrti [viz viz Viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz úmrtí [viz viz smrti [viz viz smrti [viz Viz úmrtí [viz viz smrti VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Pacienti užívající valproát se mohou vyvinout selhání jater [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate v děloze have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykémie byla hlášena u novorozenců, jejichž matky vzaly valproát během těhotenství.

Data

Člověk

Defekty nervové trubice a další strukturální abnormality

Existuje rozsáhlé množství důkazů, které prokazují, že expozice valproátu v děloze zvyšuje riziko defektů nervové trubice a dalších strukturálních abnormalit. Na základě zveřejněných údajů z národní sítě prevence vrozených vad CDC je riziko spina bifida v běžné populaci asi 0,06 až 0,07% (6 až 7 v 10000 narození) ve srovnání s rizikem po expozici utero valproátu odhadované na přibližně 1 až 2% (100 až 200 v 10000 narození).

Registr těhotenství NAAED uvádí hlavní malformační míru 9-11% u potomků žen vystavených průměrně 1000 mg/den valproátu monoterapie během těhotenství. Tato data ukazují až pětinásobné zvýšené riziko pro jakékoli velké malformace po expozici valproátu v děloze ve srovnání s rizikem po expozici v děloze jiným AED pořízeným jako monoterapií. Mezi hlavní vrozené malformace patřily případy defektů nervové trubice kardiovaskulární malformace kraniofaciálních defektů (např. Orální rozštěpy craniosynostózy) Hypospadias malformace končetin (např. Clubfoot polydactyly) a další malformace závažných závažností zapojujících jiné tělesné systémy [viz viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinek na IQ a neurodevelopmentální účinky

Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ než děti vystavené buď jinému AED v děloze nebo žádné AED v děloze. Největší z těchto studií1 je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 let (95% C.I. 94-101]) než děti s prenatální expozicí vůči druhému antiepileptické léčivé léčivo (95% C.I. 105-110]) karbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny AED, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ačkoli dostupné studie mají metodologická omezení, váha důkazů podporuje kauzální souvislost mezi expozicí valproátu v děloze a následné nepříznivé účinky na neurodevelopment, včetně zvýšení poruch autistického spektra a poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD). Observační studie naznačila, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra. V této studii měly děti narozené matkám, které během těhotenství používaly produkty valproátu, 2,9krát větší než riziko (95% interval spolehlivosti [CI]: 1,7-4,9) vývoje poruch autistického spektra ve srovnání s dětmi narozenými matkám, které nebyly během těhotenství vystaveny výrobkům valproátu. Absolutní rizika poruch autistického spektra byla 4,4% (95% CI: 2,6%-7,5%) u dětí a 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) u dětí, které nebyly vystaveny valproátním produktům. Další observační studie zjistila, že děti, které byly vystaveny valproátu v děloze, měly zvýšené riziko ADHD (upravené HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) ve srovnání s neexponovanými dětmi. Protože tyto studie byly observační v přírodních závěrech týkajících se kauzální asociace mezi expozicí utero valproátu a zvýšeným rizikem poruchy autistického spektra a ADHD nelze považovat za definitivní.

Ostatní

U potomků žen, které během těhotenství používaly valproát, existují zveřejněné případy fatálního jaterního selhání.

Zvíře

Ve studiích vývojové toxicity prováděné u myší potkanů ​​králíky a opice zvýšily míru fetálních strukturálních abnormalit intrauterinního růstu a zpomalení embryí-fetálního došlo po podání valproátu těhotným zvířatům během organogeneze při klinicky relevantních dávkách (na základě povrchu těla [Mg/m²]). Valproát vyvolaly malformace více orgánových systémů včetně kosterních srdečních a urogenitálních defektů. U myší kromě jiných malformací byly popsány defekty fetální nervové trubice po podání valproátu během kritických období organogeneze a teratogenní odpověď korelovala s maximálními hladinami mateřského léčiva. Abnormality chování (včetně kognitivních lokomotorických a deficitů sociální interakce) a histopatologické změny mozku byly také hlášeny u myší a potomků potkanů ​​exponované prenatálně klinicky relevantním dávkám valproátu.

Laktace

Shrnutí rizika

Valproát se vylučuje v lidském mléce. Data v publikované literatuře popisují přítomnost valproátu v lidském mléce (rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) odpovídající 1% až 10% hladin mateřského séra. Koncentrace séra valproátu shromážděné od kojených kojenců ve věku 3 dnů postnatální do 12 týdnů po porodu se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 4 mcg/ml, které byly 1% až 6% hladin valproátu v séru. Publikovaná studie u dětí do šesti let nehlásila nepříznivé vývojové nebo kognitivní účinky po expozici valproátu prostřednictvím mateřského mléka [viz data (lidská)].

Neexistují žádná data pro posouzení účinků depakenu na produkci nebo vylučování mléka.

Klinické úvahy

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou depakenu matky a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z depakenu nebo ze základního mateřského stavu.

Monitorujte kojené dítě na známky poškození jater, včetně žloutenky a neobvyklé modřiny nebo krvácení. Zprávy o selhání jater a srážení abnormalit u potomků žen, které během těhotenství používaly valproát [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Data

Člověk

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Koncentrace mateřské plazmy (rozmezí: 2,7% až 7,4%). U všech pacientů (z nich 7, z nichž 7, z nichž přijali jiné AED souběžně) podobné výsledky byly získány pro koncentraci mateřského mléka (NULL,8 mcg/ml rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) a poměr mateřských plazmy (NULL,1% rozmezí: 1,3% až 9,6%).

Publikovaná studie 6 párů kojení matky-infantu měřila hladiny valproátu v séru během léčby mateřství u bipolární poruchy (750 mg/den nebo 1000 mg/den). Žádná z matek nedostala během těhotenství valproát a kojenci byli v době hodnocení ve věku od 4 týdnů do 19 týdnů. Hladiny kojeneckého séra se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 1,5 mcg/ml. S hladinami valproátu mateřského séra v blízkosti nebo v rámci expozice kojenecké expozice terapeutického rozsahu byla 0,9% až 2,3% hladiny matky. Podobně ve 2 publikovaných případových zprávách s dávkami matek 500 mg/den nebo 750 mg/den během kojení kojenců ve věku 3 měsíců a 1 měsíce expozice kojence byla 1,5% a 6% expozice matky.

Prospektivní observační multicentrická studie hodnotila dlouhodobé neurodevelopmentální účinky používání AED na děti. Těhotné ženy, které dostávaly monoterapii pro epilepsii, byly zapsány s hodnocením jejich dětí ve věku 3 let a 6 let. Matky pokračovaly v terapii AED během období kojení. Upravené IQ měřené po 3 letech u kojených a neřestových dětí byly 93 (n = 11) a 90 (n = 24). Po 6 letech bylo skóre kojených a nereálních dětí 106 (n = 11) a 94 (n = 25) (p = 0,04). U jiných kognitivních domén hodnocených po 6 letech nebyly pozorovány žádné nepříznivé kognitivní účinky pokračující expozice AED (včetně valproátu) prostřednictvím mateřského mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy potenciálu porodu by měly při užívání valproátu používat účinnou antikoncepci [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine bolest hlavys [see Kontraindikace ].

Neplodnost

Byly zprávy o mužské neplodnosti shodné s terapií valproate [viz Nežádoucí účinky ].

Vimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Zkušenosti naznačily, že pediatričtí pacienti mladší dva roky jsou vystaveni výrazně zvýšenému riziku vzniku fatální hepatotoxicity, zejména pacientů s výše uvedenými podmínkami [viz viz Varování v krabici ]. When Depakene is used in this patient group it should be used with extreme caution a as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Mladší děti, zejména ty, které dostávají léky vyvolávající enzymy, budou vyžadovat větší dávky údržby k dosažení cílených celkových a nevázaných koncentrací valproátu. Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Variabilita volné frakce omezuje klinickou užitečnost monitorování celkových koncentrací kyseliny valproové sérové. Interpretace koncentrací kyseliny valproové u dětí by měla zahrnovat zvážení faktorů, které ovlivňují metabolismus jater a vazbu proteinu.

Pediatrické klinické studie

Depakote byl studován v sedmi dětských klinických studiích.

Dvě z pediatrických studií byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost depakote ER pro indikace mánie (150 pacientů ve věku 10 až 17 let 76, z nichž bylo na depakote ER) a migréna (304 pacientů ve věku 12 až 17 let 231, z nichž bylo na depakote). Účinnost nebyla stanovena ani pro léčbu migrény ani pro léčbu mánie. Nejběžnějšími nežádoucími reakcemi souvisejícími s léky (uváděné> 5% a dvojnásobek rychlosti placeba) uvedené ve studii kontrolované pediatrické mánie byly nevolnost horní břišní bolest, která byla solence amoniaku zvýšila gastritida amonia.

Zbývajících pět studií bylo dlouhodobé bezpečnostní studie. Byly provedeny dvě šestiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci mánie (292 pacientů ve věku 10 až 17 let). Byly provedeny dvě dvanáctiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci migrény (353 pacientů ve věku 12 až 17 let). Byla provedena jedna dvanáctiměsíční studie za účelem zhodnocení bezpečnosti depakote posype kapsle v indikaci částečných záchvatů (169 pacientů ve věku 3 až 10 let).

V těchto sedmi klinických studiích se ukázalo, že bezpečnost a snášenlivost depakote u pediatrických pacientů je srovnatelná s pacienty u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxikologie mladistvých zvířat

Ve studiích valproátu u nezralých zvířat Toxické účinky, které nebyly pozorovány u dospělých zvířat, zahrnovala dysplazie sítnice u potkanů ​​léčených během novorozeneckého období (od postnatálního dne 4) a nefrotoxicitu u potkanů ​​léčených během novorozeneckého a mladistvého (od postnatálního dne 14) období. Dávka bez efektu pro tato zjištění byla menší než maximální doporučená dávka člověka na základě mg/m².

Geriatrické použití

Žádní pacienti nad 65 let nebyli zapsáni do dvojitě zaslepených potenciálních klinických studií mánie spojených s bipolárním onemocněním. V případové recenzi bylo studie 583 pacientů 72 pacientů (12%) vyšší než 65 let. Vyšší procento pacientů ve věku 65 let uvedlo bolest infekce náhodného zranění a třes.

Přerušení valproátu bylo občas spojeno s posledními dvěma událostmi. Není jasné, zda tyto události naznačují další riziko nebo zda jsou vyplývající z již existujícího lékařského onemocnění a doprovodných léků mezi těmito pacienty.

Studie starších pacientů s demencí odhalila somnolenci a přerušení související s drogami pro somnolenci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The starting dose should be reduced in these patients a dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dávkování a podávání ].

Reference

1.Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetální antiepileptická léčiva expozice a kognitivní výsledky ve věku 6 let (studie NEAD): prospektivní observační studie. Neurologie Lancet 2013; 12 (3): 244-252.

Klinická farmakologie for Depakene

Mechanismus působení

Kyselina valproová se disocituje na valproátní ion v gastrointestinálním traktu. Mechanismy, kterými valproát vyvíjí své terapeutické účinky, nebyly stanoveny. Bylo navrženo, že jeho aktivita v epilepsii souvisí se zvýšenou koncentrací mozku kyseliny gama-aminobutylové (GABA).

Farmakodynamika

Vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickou odpovědí není dobře zdokumentován. Jedním z faktorů přispívajících je nelineární vazba proteinu závislá na koncentraci valproátu, která ovlivňuje clearance léčiva. Sledování celkového valproátu v séru tedy nemůže poskytnout spolehlivý index bioaktivního druhu valproátu.

Například proto, že vazba proteinu valproátu v plazmě je závislá na koncentraci, volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vyšší než očekávané frakce volných frakcí se vyskytují u starších pacientů u hyperlipidemických pacientů a u pacientů s jaterními a ledvinovými chorobami.

Epilepsie

Terapeutický rozsah v epilepsii je obvykle považován za 50 až 100 mcg/ml celkového valproátu, i když někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími plazmatickými koncentracemi.

Farmakokinetika

Absorpce/biologická dostupnost

Ekvivalentní perorální dávky depakote (divalproex sodíkových) produktů a tobolek depakene (kyselina valproová) poskytují ekvivalentní množství valproátu iontu systematicky. Ačkoli rychlost absorpce iontů valproátu se může lišit podle podávaných formulace (kapalina pevná nebo posypaní) podmínek používání (např. Půst nebo postprandiální) a metoda podávání (např. Zda je obsah kapsle posypán na potravinách nebo je to kapslí), by měly být tyto rozdíly v menších klinických důležitostech v ustáleném stavu v léčebném stavu v důsledku ustáleného stavu.

Je však možné, že rozdíly mezi různými produkty valproátu v TMAX a CMAX by mohly být důležité při zahájení léčby. Například ve studiích jedné dávky měl účinek krmení větší vliv na rychlost absorpce tabletu Depakote (zvýšení TMAX ze 4 na 8 hodin) než na absorpci tobolek Depakote (zvýšení TMAX z 3,3 na 4,8 hodiny).

Zatímco absorpční rychlost z G.I. Trakt a fluktuace v plazmatických koncentracích valproátu se liší v závislosti na dávkování a formulaci, je nepravděpodobné, že by účinnost valproátu jako antikonvulzivum při chronickém použití byla nepravděpodobná. Zkušenosti s využitím dávkovacích režimů od jednou denně do čtyřkrát denně a studií v modelech epilepsie primátů zahrnující infuzi konstantní rychlosti naznačují, že celková denní systémová biologická dostupnost (rozsah absorpce) je primárním determinantem kontroly záchvatů a praktické klinické stanoviště a praktické klinické stanoviště.

Společné podávání produktů orálních valproátu s potravinami a substitucí mezi různými formulacemi Depakote a Depakene by neměly způsobit žádné klinické problémy při léčbě pacientů s epilepsií [viz viz Dávkování a podávání ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status a valproate plasma concentrations.

Rozdělení

Vazba proteinu

Vazba valproátu v plazmě je závislá na koncentraci a volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vazba proteinu valproátu je u starších pacientů s chronickými jaterními chorobami snížena u pacientů s poruchou ledvin a v přítomnosti jiných léků (např. Aspirin). Naopak valproát může vytlačit určitá léčiva vázaná na proteiny (např. Fenytoin karbamazepin warfarin a tolbutamid) [viz viz Lékové interakce Podrobnější informace o farmakokinetických interakcích valproátu s jinými léky].

Distribuce CNS

Koncentrace valproátu v mozkomíšním moku (CSF) se přibližují nevázané koncentrace v plazmě (asi 10% celkové koncentrace).

Metabolismus

Valproát je metabolizován téměř výhradně játry. U dospělých pacientů na monoterapii se 30-50% podávané dávky objevuje v moči jako glukuronidový konjugát. Mitochondriální β-oxidace je další hlavní metabolická cesta, která obvykle představuje více než 40% dávky. Obvykle méně než 15-20% dávky je eliminováno jinými oxidačními mechanismy. Méně než 3% podávané dávky se vylučuje v moči.

Vztah mezi dávkou a celkovou koncentrací valproátu je nelineární; Koncentrace se nepoměrně zvyšuje s dávkou, ale spíše se zvyšuje v menší míře v důsledku nasycené vazby proteinu v plazmě. Kinetika nevázané drogy je lineární.

Odstranění

Průměrná plazmatická clearance a objem distribuce pro celkový valproát je 0,56 l/h/1,73 m² a 11 l/1,73 m². Průměrná plazmatická vůle a objem distribuce pro volný valproát jsou 4,6 l/h/1,73 m² a 92 l/1,73 m². Průměrný poločas terminálu pro monoterapii valproátu se pohyboval od 9 do 16 hodin po perorálním dávkovacím režimech 250 až 1000 mg.

Citované odhady se vztahují především na pacienty, kteří neužívají léky, které ovlivňují jaterní metabolizující enzymové systémy. Například pacienti užívající antiepileptická léčiva indukující enzym (karbamazepin fenytoin a fenobarbital) budou vyčistit valproát rychleji. Vzhledem k těmto změnám v monitorování clearance valproátu by měly být zesíleny, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy doprovodné antiepileptika.

Speciální populace

Účinek věku

Novorozenci

Děti během prvních dvou měsíců života mají výrazně sníženou schopnost eliminovat valproát ve srovnání se staršími dětmi a dospělými. Jedná se o výsledek snížené clearance (snad kvůli zpoždění ve vývoji glukuronosyltransferázy a dalších enzymových systémů zapojených do eliminace valproátu) a také zvýšeného objemu distribuce (částečně v důsledku snížené vazby proteinu v plazmě). Například v jedné studii se poločas u dětí do 10 dnů pohyboval od 10 do 67 hodin ve srovnání s rozsahem 7 až 13 hodin u dětí delší než 2 měsíce.

Děti

Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Starší

Ukázalo se, že kapacita starších pacientů (věkové rozmezí: 68 až 89 let) k odstranění valproátu se ve srovnání s mladšími dospělými (věkové rozmezí: 22 až 26 let) sníží. Vnitřní clearance je snížena o 39%; Frakce volného se zvyšuje o 44%. V souladu s tím by se u starších osob měla snížit počáteční dávka [viz Dávkování a podávání ].

Účinek pohlaví

Neexistují žádné rozdíly v povrchové ploše těla upravené nevázané vůle mezi muži a ženami (NULL,8 ± 0,17 a 4,7 ± 0,07 l/h na 1,73 m²).

Účinek rasy

Účinky rasy na kinetiku valproátu nebyly studovány.

Účinek nemoci

Onemocnění jater

Onemocnění jater zhoršuje schopnost eliminovat valproát. V jedné studii byla clearance volného valproátu snížena o 50% u 7 pacientů s cirhózou a o 16% u 4 pacientů s akutní hepatitidou ve srovnání se 6 zdravými subjekty. V této studii byl poločas valproátu zvýšen z 12 na 18 hodin. Onemocnění jater je také spojeno se sníženými koncentracemi albuminu a většími nevázanými frakcemi (zvýšení 2 až 2,6krát) valproátu. Sledování celkových koncentrací tedy může být zavádějící, protože volné koncentrace mohou být podstatně zvýšeny u pacientů s jaterním onemocněním, zatímco celkové koncentrace se mohou jevit jako normální [viz viz Varování v krabici Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Onemocnění ledvin

U pacientů s selháním ledvin bylo hlášeno mírné snížení (27%) v neváděné vůli valproátu (clearance kreatininu (clearance kreatininu (kreatinin <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Klinické studie

Studie popsané v následující části byly provedeny za použití tablet Depakote (Divalproex sodík).

Epilepsie

Ve dvou kontrolovaných studiích byla stanovena účinnost Depakote při snižování výskytu komplexních částečných záchvatů (CPS), které se vyskytují izolovaně nebo ve spojení s jinými typy záchvatů.

In one multi-clinic placebo-controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the therapeutic range were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Randomizovaní pacienti měli být sledováni celkem 16 týdnů. Následující tabulka představuje zjištění.

Tabulka 5: Adjunctive Therapy Study Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 1 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii doplňkové terapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro efektivní ošetření posune doleva od křivky pro placebo. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně zlepšení, byl pro Depakote trvale vyšší než u placeba. Například 45% pacientů léčených Depakote mělo ≥ 50% snížení komplexní míry částečného záchvatů ve srovnání s 23% pacientů léčených placebem.

Obrázek 1

Druhá studie hodnotila schopnost Depakote snížit výskyt CPS, když je podána jako jediný AED. Studie porovnávala výskyt CP u pacientů randomizovaných na rameni s vysokou nebo nízkou dávkou. Pacienti se kvalifikovali pro vstup do randomizované srovnávací fáze této studie, pouze pokud 1) nadále zažívali 2 nebo více CPS za 4 týdny během 8 až 12 týdnů dlouhé období monoterapie s adekvátními dávkami AED (tj. Fenytoin karbamazepin fenobarbital nebo primidon) a 2) provedli úspěšný přechod na depukotu. Pacienti vstupující do randomizované fáze byli poté přivedeni k jejich přiřazené cílové dávce, která se postupně zužovala z jejich souběžné AED a následovala interval po 22 týdnech. Méně než 50% pacientů randomizováno však studii dokončilo. U pacientů přeměněných na monoterapii Depakote byly průměrné celkové koncentrace valproátu během monoterapie 71 a 123 mcg/ml ve skupinách s nízkou dávkou a vysokou dávkou.

Následující tabulka představuje zjištění pro všechny pacienty randomizované, kteří měli alespoň jedno postrandomizační hodnocení.

Tabulka 6: Studie monoterapie Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 2 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii monoterapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro účinnější ošetření posune doleva od křivky pro méně účinnou léčbu. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně redukce, byl trvale vyšší u vysoké dávky depakote než u nízké dávky depakote. Například při přechodu z karbamazepinu fenytoinu fenobarbital nebo monoterapie primidonem na vysokou dávkovou monoterapii 63% pacientů došlo k žádné změně nebo snížení komplexního částečného záchvatu ve srovnání s 54% pacientů, kteří dostávali nízkou dávku depakote.

Obrázek 2

Informace o dětských studiích jsou uvedeny v části 8.

Informace o pacientovi pro Depakene

Depakote je
(Dep-a-location)
(DivalProex sodík) Tablety s prodlouženým uvolňováním

Depakote
(Dep-a-location)
(DivalProex sodík) tablety

Depakote
(Dep-a-location)
(Divalproex sodík zpožděné uvolňování tobolek) Posypte tobolky

V Depkene
(dep-a-keen)
(kyselina valproová) tobolky a ústní roztok

Než začnete užívat Depakote nebo Depakene, přečtěte si tento průvodce léky a pokaždé, když dostanete doplnění. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Depakote a Depakene?

Nepřestaňte brát Depakote nebo Depakene, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.

Zastavení Depakote nebo Depakene může náhle způsobit vážné problémy.

Depakote a Depakene can cause serious side effects including:

1. Poškození poškození jater, které může způsobit smrt, zejména u dětí mladších než 2 let. Riziko toho, že se toto vážné poškození jater dostane, je pravděpodobnější během prvních 6 měsíců léčby.

Pokud získáte některý z následujících příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• nevolnost nebo zvracení, které nezmizí
• Ztráta chuti k jídlu
• Bolest na pravé straně žaludku (břicho)
• Tmavá moč
• Otok tvé tváře
• Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí

V některých případech může poškození jater pokračovat i přes zastavení léku.

2.Depakote nebo Depakene mohou poškodit vaše nenarozené dítě.

• Pokud vezmete Depakote nebo Depakene během těhotenství pro jakýkoli zdravotní stav, vaše dítě je ohroženo vážnými vrozenými vadami, které ovlivňují mozek a míchu a nazývají se spina bifida nebo defekty nervové trubice. Tyto vady se vyskytují u 1 až 2 z každých 100 dětí narozených matkám, které tento lék používají během těhotenství. Tyto vady mohou začít v prvním měsíci ještě předtím, než víte, že jste těhotná. Mohou se také vyskytnout i další vrozené vady, které ovlivňují struktury nohou zbraní srdce a otvor, kde vyjde moč (močová trubice) na dně penisu. Může dojít také ke snížení sluchu nebo ztráty sluchu.
• Vrozené vady se mohou vyskytnout i u dětí narozených ženám, které neužívají žádné léky a nemají jiné rizikové faktory.
• Užívání doplňků kyseliny listové před otěhotněním a během časného těhotenství může snížit šanci mít dítě s defektem nervové trubice.
• Pokud vezmete Depakote nebo Depakene během těhotenství pro jakýkoli zdravotní stav, je vaše dítě ohroženo nižší IQ a může být ohroženo rozvojem autismu nebo poruchy pozornosti/hyperaktivity.
• Mohou existovat další léky k léčbě vašeho stavu, které mají nižší šanci způsobit vrozené vady snížené IQ nebo jiné poruchy u vašeho dítěte.
• Ženy, které jsou těhotné, nesmí brát Depakote nebo Depakene, aby se zabránilo migrénám hlavy.
• Všechny ženy v porodu (včetně dívek od začátku puberty) by měly mluvit se svým poskytovatelem zdravotní péče o využití jiných možných ošetření místo Depakote nebo Depakene. Pokud je rozhodnuto používat Depakote nebo Depakene, měli byste použít efektivní kontrolu antikoncepce (antikoncepce).
• Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte při užívání Depakote nebo Depakene. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda budete i nadále brát Depakote nebo Depakene, když jste těhotná.
• Registr těhotenství: Pokud otěhotníte, když si vezmete Depakote nebo Depakene, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o registraci v severoamerickém registru těhotenství antiepileptic drog. Do tohoto registru se můžete přihlásit voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo na webu https://www.aedpregnancyregistry.org/. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství.

3. zánět pankreatu, který může způsobit smrt.

Pokud máte některý z těchto příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• Těžká bolest žaludku, kterou můžete také cítit v zádech
• nevolnost nebo zvracení, které nezmizí

4. Stejně jako jiné antiepileptické léky Depakote nebo Depakene mohou způsobit sebevražedné myšlenky nebo činy u velmi malého počtu lidí asi 1 z 500.

Okamžitě zavolejte poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z těchto příznaků, zejména pokud jsou nové horší nebo se obáváte:

• myšlenky na sebevraždu nebo umírání
• Pokusy o spáchání sebevraždy
• Nová nebo horší deprese
• nová nebo horší úzkost
• Cítit se rozrušený nebo neklidný
• panické útoky
• Potíže se spánkem (nespavost)
• Nová nebo horší podrážděnost
• jednat agresivní být naštvaný nebo násilný
• působí na nebezpečné impulsy
• extrémní zvýšení aktivity a mluvení (mánie)
• další neobvyklé změny v chování nebo náladě

Jak mohu sledovat časné příznaky sebevražedných myšlenek a akcí?

• Věnujte pozornost jakýmkoli změnám, zejména náhlým změnám v chování nálady, myšlenky nebo pocity.
• Udržujte všechny následné návštěvy u svého poskytovatele zdravotní péče podle plánu.

Podle potřeby zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče mezi návštěvami, zejména pokud se obáváte příznaků.

Nezastavujte Depakote nebo Depakene, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.

Zastavení Depakote nebo Depakene může náhle způsobit vážné problémy. Stopping a seizure medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause seizures that will not stop (status epilepticus).

Sebevražedné myšlenky nebo činy mohou být způsobeny jinými věcmi než léky. Pokud máte sebevražedné myšlenky nebo akcí, váš poskytovatel zdravotní péče může zkontrolovat další příčiny.

Co jsou Depakote a Depakene?

Depakote a Depakene come in different dosage forms with different usages.

Depakote Tablets a Depakote Extended-Release Tablets are prescription medicines used:

• léčit manické epizody spojené s bipolární poruchou
• sám nebo s jinými léky k léčbě:
  • Složité částečné záchvaty u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších
  • jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti s jinými typy záchvatů nebo bez něj
• Aby se zabránilo bolesti migrény

Depakene (roztok a kapalné tobolky) a depakote posypeme tobolky jsou léky na předpis používané samostatně nebo s jinými léky k léčbě:

Složité částečné záchvaty u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších

jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti s jinými typy záchvatů nebo bez něj

Kdo by neměl brát Depakote nebo Depakene?

Neberete Depakote nebo Depakene, pokud:

• mít problémy s jatery
• Máte nebo si myslíte, že máte genetický problém jater způsobený mitochondriální poruchou (např. Alper-Huttenlocher Syndrom)
• jsou alergičtí na divavalproex sodíku sodíku valproovou sodný valproát nebo některou ze složek v Depakote nebo Depakene. Úplný seznam složek v Depakote a Depakene naleznete na konci tohoto letáku.
• mít genetický problém zvaný porucha cyklu močoviny
• berou to, aby se zabránilo migréně hlavy a jsou buď těhotné, nebo mohou otěhotnět, protože nepoužíváte účinnou antikoncepci (antikoncepce)

Co bych měl před přijetím Depakote nebo Depakene říct svému poskytovateli zdravotní péče?

Než vezmete Depakote nebo Depakene, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud:

• Mít genetický problém s jatery způsobený mitochondriální poruchou (např. Alper-Huttenlocher Syndrom)
• Pijte alkohol
• jsou těhotné nebo kojení. Depakote nebo Depakene mohou přejít do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Depakote nebo Depakene.
• mít nebo mít problémy s depresí nebo sebevražedné myšlenky nebo chování
• mít jakékoli jiné zdravotní stavy

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisů a prepciptiption Medicines Vitamins bylinné doplňky a léky, které užíváte na krátkou dobu.

Užívání Depakote nebo Depakene s některými jinými léky může způsobit vedlejší účinky nebo ovlivnit, jak dobře fungují. Nezačínejte ani nezastavte jiné léky, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci pokaždé, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Depakote nebo Depakene?

• Vezměte Depakote nebo Depakene přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik Depakote nebo Depakene je třeba vzít a kdy to vzít.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit vaši dávku.
• Neměňte dávku Depakote nebo Depakene, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát Depakote nebo Depakene, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče. Zastavení Depakote nebo Depakene může náhle způsobit vážné problémy.
• Swallow Depakote tablety depakote er tablety nebo depakene capsules celé. Nedržte ani žvýkajte tablety depakote depakote er tablety nebo depakene tobolky. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud nemůžete polykat Depakote nebo Depakene Celkově. Možná budete potřebovat jiný lék.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or they may be opened a the contents may be sprinkled on a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Vidět the Administration Guide at the end of this Průvodce léky for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Depakote nebo Depakene, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo místní středisko pro kontrolu jezdů hned.

Co bych se měl vyhnout při užívání Depakote nebo Depakene?

• Depakote a Depakene can cause ospalost a závrať. Do not Pijte alkohol or take other medicines that make you sleepy or dizzy while taking Depakote or Depakene until you talk with your doctor. Taking Depakote or Depakene with alcohol or drugs that cause ospalost or závrať may make your ospalost or závrať worse.
• Nejezděte auto nebo nepracujte nebezpečné stroje, dokud nevíte, jak vás Depakote nebo Depakene ovlivňuje. Depakote a Depakene mohou zpomalit vaše myšlení a motorické dovednosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Depakote nebo Depakene?

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Depakote nebo Depakene?

Depakote or Depakene can cause serious side effects including:

• Problémy s krvácením: Červená nebo fialová skvrna na vaší kůži modřina bolest a otoky do vašich kloubů kvůli krvácení nebo krvácení z vašich úst nebo nosu.
• Vysoká hladina amoniaku ve vaší krvi: Cítit unavené zvracení změn v duševním stavu.
• Nízká tělesná teplota (podchlazení): Pokles teploty těla na méně než 95 ° F Cítím unavené zmatení kóma.
• Alergické (hypersenzitivita) Reakce: horečka kůže vyrážka úly v bolách v ústech puchýře a loupání vaší kůže otoku vašich lymfatických uzlin otoku vašich obličejových očí rty jazyk nebo krk potíže polykání nebo dýchání.
• Ospalost nebo ospalost u starších lidí. Tato extrémní ospalost může způsobit, že budete jíst nebo pít méně, než byste normálně. Řekněte svému lékaři, pokud nejste schopni jíst nebo pít tak, jak normálně děláte. Váš lékař vás může začít při nižší dávce Depakote nebo Depakene.

Pokud máte výše uvedené příznaky uvedené, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.

Mezi běžné vedlejší účinky Depakote a Depakene patří:

• nevolnost
• bolest hlavy
• ospalost
• zvracení
• slabost
• tremor
• závrať
• bolest žaludku
• rozmazané vidění
• Double Vision
• průjem
• zvýšená chuť k jídlu
• přibývání na váze
• Vypadávání vlasů
• Ztráta chuti k jídlu
• Problémy s chůzí nebo koordinací

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Depakote or Depakene. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Depakote nebo Depakene?

• Ukládejte tablety depakote s rozšířeným uvolňováním mezi 59 ° F až 86 ° F (15 ° C až 30 ° C).
• Uložte depakote zpožděné uvolnění tablet pod 86 ° F (30 ° C).
• Uložte depakote posypeme tobolky pod 77 ° F (25 ° C).
• Ukládejte tobolky Depakene při 59 ° F až 77 ° F (15 ° C až 25 ° C).
• Uložte ústní roztok depakenu pod 86 ° F (30 ° C).

Udržujte Depakote nebo Depakene a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Depakote nebo Depakene

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Depakote nebo Depakene pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte depakote nebo depakene jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento průvodce medikací shrnuje nejdůležitější informace o Depakote nebo Depakene. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Depakote nebo Depakene, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Další informace naleznete na adrese www.rxabbvie.com nebo volejte na číslo 1-800-633-9110.

Jaké jsou složky v Depakote nebo Depakene?

Depakote:

Aktivní složka: Divalproex sodík

Neaktivní ingredience:

• Depakote Extended-Release Tablets: Fd
• Depakote Tablets: Celulózové polymery Diecetylované monoglyceridy Povidon Pregelatinizovaný škrob (obsahuje kukuřičný škrob) silikagelový oxid titaničitý oxid a vanillin.
  • Jednotlivé tablety také obsahují:
    125 mg tablet: Fd
    250 mg tablet: Fd
    500 mg tablet: D
• Depakote Sprinkle Capsules: celulózové polymery d

V depkene:

Aktivní složka: Kyselina valproová

Neaktivní ingredience:

• Depakene Capsules: kukuřičný olej FD
• Ústní řešení Depakene: Fd

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.